專(zhuān)利名稱(chēng)：伏立康唑及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種伏立康唑及其中間體a- (5-氟嘧啶-4-基)_2，4- 二氟苯丙酮(III)和1_( 1,2,4-三氮唑-I-基)-2-( 2，4- 二氟苯基)-3-( 5-氟嘧啶-4-基)-2- 丁醇(IV)的制備方法。
背景技術(shù)：
伏立康唑(voriconazole)(2R,3S) -I- (I, 2，4_ 三氮唑-I-基)_2_ (2，4_ 二氟苯基)-3- (5-氟嘧啶-4-基)-2- 丁醇為輝瑞公司研制開(kāi)發(fā)的新一代三唑類(lèi)廣譜抗真菌藥物，主要用于如曲霉、隱球菌及念珠菌等引起的全身深部真菌感染性疾病的治療。伏立康唑因?yàn)楠?dú)特的藥效特點(diǎn)和良好的臨床使用效果被認(rèn)為具有極其廣闊的市場(chǎng)前景。該化合物用下式(I)表示
權(quán)利要求
1.一種伏立康唑的制備方法，其特征在于先采用式(II)化合物4-(1-鹵代乙基)-5-氟嘧啶與2，4-二氟苯甲醛反應(yīng)生成式(III)化合物a - (5-氟嘧啶-4-基)-2，4_二氟苯丙酮，再與式(VI)化合物I-鹵甲基_1，2，4-三氮唑反應(yīng)生成式(IV)化合物I- (1，2，4_三氮唑-I-基)-2- (2，4-二氟苯基)-3- (5-氟嘧啶-4-基)-2-丁醇，最后經(jīng)拆分得到伏立康唑，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于在制備式(III)化合物時(shí)，將式(II)化合物制備成有機(jī)鋅試劑，然后或同時(shí)與2，4-二氟苯甲醛進(jìn)行加成反應(yīng)，再進(jìn)行氧化反應(yīng)制得，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于式(II)化合物與2，4-二氟苯甲醛進(jìn)行加成反應(yīng)時(shí)，二者的摩爾比為I :1.4 I :1，反應(yīng)溫度為-5 50°C，反應(yīng)時(shí)間為I 20h，反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基甲烷、二甲基亞砜中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)中的氧化劑選自高錳酸鉀、二氧化錳、鉻酸吡啶絡(luò)合物、鉻酐吡啶絡(luò)合物、三氧化鉻吡啶或高氯酸中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述氧化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為20 50°C，反應(yīng)時(shí)間為0. 5 24h。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于在式(II)化合物制成有機(jī)鋅試劑的反應(yīng)中，所采用的催化劑選自碘、銅粉、氯化高汞、乙酰乙酸酯銅鹽、溴化鋅中的一種或幾種，所采用的溶劑為四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于在制備式(IV)化合物時(shí)，將式(VI)化合物制備成有機(jī)鋅試劑，然后或同時(shí)與式(III)化合物進(jìn)行加成反應(yīng)制得，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于在式(VI)化合物制成有機(jī)鋅試劑的反應(yīng)中，所采用的催化劑選自碘、銅粉、氯化高汞、乙酰乙酸酯銅鹽、溴化鋅中的一種或幾種，所采用的溶劑為四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于式(VI)化合物與式(III)化合物的加成反應(yīng)中，式(m)化合物與式(VI)化合物的摩爾比為1:1.5 I :i. 1，式(m)化合物與式(Vi)化合物的反應(yīng)溫度為O 30°C，反應(yīng)時(shí)間為2 10h，反應(yīng)溶劑選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、二甲氧基甲烷、二甲基亞砜中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于式(IV)化合物經(jīng)由(-)-10-樟腦磺酸拆 分而得到伏立康唑，拆分時(shí)的溶劑選自丙酮、乙醇、二氯甲烷或水中的一種或幾種。
11.一種伏立康唑中間體的制備方法，其特征在于先采用式(II)化合物4-(1-鹵代乙基)-5-氟嘧啶與2，4-二氟苯甲醛反應(yīng)生成式(III)化合物a-(5-氟嘧啶-4-基)_2，4-二氟苯丙酮，再與式(VI)化合物I-鹵甲基-1，2，4-三氮唑反應(yīng)，合成式(IV)化合物I- (1，2，4-三氮唑-I-基)-2- (2，4-二氟苯基)-3- (5-氟嘧啶-4-基)-2-丁醇，即伏立康唑中間體，
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種伏立康唑及其中間體的制備方法，先采用式(II)化合物4-(1-鹵代乙基)-5-氟嘧啶與2,4-二氟苯甲醛反應(yīng)生成式(III)化合物α-(5-氟嘧啶-4-基)-2,4-二氟苯丙酮，再與式(VI)化合物1-鹵甲基-1,2,4-三氮唑反應(yīng)生成式(IV)化合物1-(1,2,4-三氮唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-丁醇，最后經(jīng)拆分得到伏立康唑，其中，R1和R2分別為鹵素。本發(fā)明的制備伏立康唑的方法，其起始原料易得，反應(yīng)條件溫和，路線簡(jiǎn)短，各步反應(yīng)為成熟的有機(jī)反應(yīng)，在工業(yè)上應(yīng)用很廣，具有一定的工業(yè)化生產(chǎn)條件。
文檔編號(hào)C07D403/06GK102807563SQ20121030674
公開(kāi)日2012年12月5日 申請(qǐng)日期2012年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月27日
發(fā)明者蔣玉偉, 包金遠(yuǎn), 張孝清, 肖濤 申請(qǐng)人:南京華威醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司