專利名稱：一種利用含水氨噻肟酸合成ae-活性酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，適用于抗生素中間體的生產(chǎn)過程。
背景技術(shù)：
AE-活性酯，又稱為2-(2-氨基-4-噻唑基)_2_(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酉旨，英文名為:2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic, thiobenzothiazole ester，簡稱為 MAEM，CAS 編號為 80765-85-0，分子式為C13H10N302S3，分子量為；350. 44， 熔點在1 130°C，為類白色或淡黃色針狀結(jié)晶粉末。氨噻肟酸，又稱為2-甲氧亞胺基-2-(2 -氨基噻唑)_ 4 -乙酸，其英文名稱為(Z) -2-(2 - aminothiazol-4-yl)-2-meth oxyiminoacetic acid，簡稱為 ATMAA，CAS 編號為 65872-41-5，分子式為 C6H7N3O3S,分子量為201. 21。無水氨噻肟酸為白色或類白色粉末狀晶體，熔點182 184°C。含水氨噻肟酸為白色或類白色針狀晶體，分子式為C6H7N3O3S* 1. 5H20，熔點167 170°C。第四代頭孢菌素的迅速發(fā)展，也加快了與其配套的中間體行業(yè)的發(fā)展。受頭孢菌素巨大市場的刺激和推動，使得國內(nèi)藥物中間體的需求成倍增長，產(chǎn)量得到迅速發(fā)展。目前，我國已逐漸成為世界上最主要的醫(yī)藥中間體生產(chǎn)國。氨噻肟酸和AE-活性酯作為頭孢菌素類藥物重要的中間體，可以合成包括頭孢曲松、頭孢匹羅、頭孢噻肟等多種重要頭孢菌素。我國是AE-活性酯的主要生產(chǎn)國，年產(chǎn)量超過2000噸，仍不能滿足國際和國內(nèi)市場的需要。目前生產(chǎn)AE-活性酯的工藝普遍采用的是以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過肟化、甲基化、溴化、蒸餾、環(huán)合反應(yīng)得到氨噻肟酸乙酯，在堿性水溶液中水解，通過調(diào)酸結(jié)晶得到含水氨噻肟酸。經(jīng)過溶劑脫水精制得到無水氨噻肟酸，用無水氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑在三苯基膦和三乙胺催化下縮合反應(yīng)，再經(jīng)過提純得到AE-活性酯。反應(yīng)原理如下
權(quán)利要求
1.一種利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，其特征在于包括以下步驟將含水氨噻肟酸溶解在能夠與水形成共沸物的溶劑中，然后進行共沸，從而將水除去。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于溶劑選自乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、 二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、吡啶或其混合物組成的溶劑體系，或選自所述溶劑體系與丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺形成的混合體系。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，在進行共沸之前還存在在35 90°C的溫度下攪拌以使氨噻肟酸中的結(jié)晶水轉(zhuǎn)移到溶劑中的步驟。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項所述的方法，其特征在于，在35 90°C的溫度下攪拌的同時加熱回流，回流時間不超過2個小時。
5.如權(quán)利要求1-4任意一項所述的方法，其特征在于，溶劑重量為含水氨噻肟酸重量 1 5倍。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的方法，其特征在于，在共沸除水過程中，若溶劑量不足，則再補充溶劑。
7.如權(quán)利要求1-6任意一項所述的方法，其特征在于，通過共沸除水使最終溶液中的水分含量低于0. lwt%。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項所述的方法，其特征在于，共沸除水后，降溫到0 10°C， 加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺攪拌下反應(yīng)3小時，過濾得到AE-活性酯。
全文摘要
一種利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法。在一個反應(yīng)器內(nèi)使用含水氨噻肟酸，使用溶劑進行共沸脫水，然后直接合成AE-活性酯的工藝路線，減少了原生產(chǎn)過程中的過濾和烘干工序，提高了氨噻肟酸的利用率，節(jié)省了投資，可以降低AE-活性酯的生產(chǎn)成本，具有極高的工業(yè)推廣價值。
文檔編號C07D277/74GK102336721SQ20111020449
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月21日
發(fā)明者劉振強, 周志茂, 屈一新, 王際東, 董永利 申請人:北京化工大學(xué), 石家莊合佳保健品有限公司