專利名稱：六氫-1-(5-異喹啉磺酰基)-1(h)-1,4-二氮雜卓鹽酸鹽無定型化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及六氫-1- (5-異喹啉磺酰基)-1 (H) -1，4- 二氮雜卓鹽酸鹽(鹽酸法舒地爾)的無定型形化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種無定型化合物態(tài)制造改善和預(yù)防由多種原因引起的缺血性腦血管疾病，諸如腦梗塞、椎基底動(dòng)脈供血不足、蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的遲發(fā)性腦血管病、腦外科手術(shù)后及介入治療后引起的腦血管痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作等腦缺血相關(guān)疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
鹽酸法舒地爾是目前唯一臨床可用的Iih0激酶抑制劑即新型細(xì)胞內(nèi)Ca拮抗劑，主要藥理作用具有抗血管痙攣的效應(yīng)，其明顯強(qiáng)于維拉帕米(verapamil)、尼莫地平 (nimodipine)等的擴(kuò)血管作用。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，法舒地爾能有效抑制由Ca2+、高鉀、去甲腎上腺素(noradrenaline)、組胺(histamine)、血管緊張肽 II (angiotensin II)、5_ 前列腺素(prostaglandin，PG) F2 α等誘發(fā)的血管收縮，其效應(yīng)不被阿托品(atropine)、普萘洛爾 (propranolol)、茶堿(theophylline)、吲哚美辛(indomethacin)等影響，明確了鹽酸法舒地爾對(duì)血管平滑肌的直接松弛作用。鹽酸法舒地爾在無Ca2+、高Ca2+時(shí)仍能發(fā)揮抗血管收縮的作用，但不降低Ca2+，表明其作用不依賴于細(xì)胞外Ca2+，而是拮抗胞內(nèi)Ca2+，完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞膜鈣通道阻滯藥。腦血管作用，鹽酸法舒地爾強(qiáng)效擴(kuò)張腦實(shí)質(zhì)動(dòng)脈(主要擴(kuò)張中、小動(dòng)脈，如Willis 環(huán)等)，而對(duì)全身血壓影響輕微，提示其擴(kuò)血管作用有腦血管選擇性，且其對(duì)腦循環(huán)的效應(yīng)明顯強(qiáng)于臨床現(xiàn)有的鈣通道阻滯劑。心血管作用，法舒地爾能逆轉(zhuǎn)粥樣硬化冠脈的痙攣、損傷、壓力重構(gòu)等心血管疾病的發(fā)展，對(duì)抗心肌缺血。法舒地爾能明顯降低心室肥厚指數(shù)、改善血流動(dòng)力學(xué)和心臟功能， 可降低病理性高血壓并抑制相關(guān)血管損傷的形成，而不影響正常血壓，法舒地爾亦有心肌保護(hù)效應(yīng)。心臟移植術(shù)后，法舒地爾長(zhǎng)期應(yīng)用以能顯著抑制心臟同種異體移植物的血管內(nèi)膜增厚及管周纖維化。法舒地爾還能改善糖尿病等所致的血管內(nèi)皮功能障礙。鑒于上述藥理作用，鹽酸法舒地爾作為一個(gè)新型、高效的血管擴(kuò)張藥物，可以有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下隙出血(SAH)患者的預(yù)后，是一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，在防治心腦血管疾病及其他疾病方面具有巨大的潛力，有望成為頗具前景的新型腦、 心血管活性藥物。該藥于1995年6月在日本由旭化成公司上市，目前國(guó)內(nèi)已能生產(chǎn)。鹽酸法舒地爾(Fasudilhydrochloride,又名 HA1077，AT877),化學(xué)名為六氫-1- (5-異喹啉磺?；?-1 (H)-l，4_ 二氮雜卓鹽酸鹽，hexahydro-1-
(5-isoquinolylsulfony) -1H-1, 4-diazepime hydrochloride,分子式:C14H17N302S. HCl，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.式I所示的鹽酸法舒地爾化合物的無定型形態(tài)，(I )其特征在于它的粉末X—射線衍射圖譜存在明顯的無定型特征峰，即沒有尖銳的吸收峰存在，為彌散型。
2.權(quán)利要求1所述鹽酸法舒地爾的無定型形態(tài)，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測(cè)定， 在 3449 士 5CHT1 ；3293 士 5CHT1 ；2958 士 Scnf1 ；2935 士 Scnf1 ；2873 士 Scnf1 ；1702±2cm_1 ； 1552 士 2CHT1處有特征峰。
3.權(quán)利要求1所述鹽酸法舒地爾的無定型形態(tài)的制備方法，通過將鹽酸法舒地爾溶于水中，過濾，濾液攪拌下加入異丙醚一二氯甲烷混合溶液中，再保溫一段時(shí)間得到。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其特征在于包括下列步驟鹽酸法舒地爾加入3-4倍的水中，過濾，濾液攪拌下加入25—30倍0°C -10°C異丙醚一二氯甲烷=8 1的混合液中，再保溫 1-1. 5小時(shí)，過濾，經(jīng)干燥得到。
5.一種含有權(quán)利要求1所述鹽酸法舒地爾的無定型形態(tài)與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的無定型鹽酸法舒地爾的組合物。
6.權(quán)利所要求5所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑、注射劑。
7.權(quán)利要求1所述鹽酸法舒地爾的無定型形態(tài)在制造治療腦梗塞、椎基底動(dòng)脈供血不足、蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的遲發(fā)性腦血管病、腦外科手術(shù)后及介入治療后引起的腦血管痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及無定型鹽酸法舒地爾化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的無定型鹽酸法舒地爾化合物，純度高，穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯；具有良好的成型性；較晶態(tài)的鹽酸法舒地爾溶出度高。本發(fā)明還涉及使用這種無定型鹽酸法舒地爾化合物制造改善和預(yù)防由多種原因引起的缺血性腦血管疾病，諸如腦梗塞、椎基底動(dòng)脈供血不足、蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的遲發(fā)性腦血管病、腦外科手術(shù)后及介入治療后引起的腦血管痙攣、短暫性腦缺血發(fā)作等腦缺血相關(guān)疾病藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102229601SQ20111012140
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月12日
發(fā)明者嚴(yán)潔, 黃欣 申請(qǐng)人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司