專利名稱：治療暈動病和嘔吐的6-雜環(huán)-4-氨基-1,2,2a,3,4,5-六氫化苯并[cd]吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療嘔吐暈動病的方法以及合適的藥物配方。
Flaugh在美國專利No.4，576，959(1986年公開)中公開了一組作為中樞5-羥色胺興奮劑的6-取代-4-二烷氨基-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚化合物。Leander在美國專利No.4，745，126(1988)中公開了用4-取代-1，3，4，5-四氫化苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治療人焦慮癥的方法。
歐洲專利申請399，982公開了一些雜環(huán)取代的氨基1，2，3，4-四氫化萘。這些化合物被公開作為5-羥色胺興奮劑，不完全興奮劑或拮抗劑。
盡管有如上文所述的科學(xué)進(jìn)步，但許多哺乳動物，人和動物，仍遭受嘔吐和暈動病的折磨。因此，至今仍需要更有選擇性的用于治療嘔吐和暈動病的藥劑。因此本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供適用于上文陳述方法的新配方，以及可用于所述方法的新化合物。
本發(fā)明提供一種治療哺乳動物嘔吐或暈動病的方法，包括給需要上述治療的哺乳動物施用有效量的式1化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中R1是氫，C1-C4烷基，C3-C4鏈烯基，環(huán)丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4，-(CH2)nC(O)NR5R6;
R2是氫，C1-C4烷基，環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;
R3是氫，C1-C4烷基或氨基保護(hù)基;
n是1-4;
R4是氫，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分別是氫，C1-C4烷基，或C5-C8環(huán)烷基，前提是當(dāng)R5或R6中的有一個是環(huán)烷基時，另一個是氫;
HET是四唑基環(huán)，取代的四唑基環(huán)或芳香的5或6員雜環(huán)，所述雜環(huán)具有一個至3個相同或不同的雜原子，它們選自硫，氧，氮，條件是6員雜環(huán)只能含有碳和氮，且進(jìn)一步的條件是5員環(huán)至多只能含有一個氧或一個硫，且不能同能含有氧和硫。
至此式1化合物還能被用于治療嘔吐或暈動病，因此，本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是適于治療嘔吐或暈動病的藥物配方，包括式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑相混合。
式1一些化合物，即其中HET是四唑基環(huán)或取代的四唑基環(huán)且R1，R2，R3如式1中所定義的那些化合物是新的。因此本發(fā)明最后實(shí)施方案是這樣的新化合物，制備這些新化合物的方法及其使用它們的方法。
這里所使用的術(shù)語“烷基”代表具有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。例如，“C1-C4烷基”是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基?！癈1-C8烷基”包括C1-C4烷基中所列的基團(tuán)以及正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，正庚基，3-乙基戊基，2-甲基己基，2，3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲基庚基等等。
術(shù)語“C3-C4鏈烯基”指烯屬的不飽和烴基例如-CH2CH＝CH2，-CH2CH2CH＝CH2，-CH(CH3)CH＝CH2等等。
術(shù)語“芳基”指具有6至10個碳原子的芳香碳環(huán)結(jié)構(gòu)，這樣環(huán)結(jié)構(gòu)的例子是苯基，萘基等等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指環(huán)中具有指定數(shù)目碳原子的脂肪碳環(huán)結(jié)構(gòu)。例如術(shù)語“C3-C7環(huán)烷基”指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
術(shù)語“芳基(C1-C4烷基)”指與一個C1-C4烷基相連接的一個芳香結(jié)構(gòu)。這種基團(tuán)的例子是芐基，苯乙基，α-甲基芐基，3-苯丙基，α-萘甲基，β-萘甲基，4-苯丁基等等。相似術(shù)語“芳基(C1-C3烷基)”指與C1-C3烷基相連接的芳香碳環(huán)結(jié)構(gòu)。
C1-C8烷基，芳基，芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)基團(tuán)可以被一個或兩個基團(tuán)取代。典型的芳基和/或烷基取代基是C1-C3烷氧基，鹵素，羥基，C1-C3硫烷基，硝基，等等。而且，芳基，芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)也可以被一個C1-C3烷基或一個三氟甲基所取代。
前文中術(shù)語“C1-C3烷基”指甲基，乙基，正丙基和異丙基中的任一個;術(shù)語“C1-C3烷氧基”指甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基中的任一種;術(shù)語“鹵素”指氟，氯，溴，碘中的任一個;術(shù)語“C1-C3硫烷基”指甲硫基，乙硫基，正丙硫基和異丙硫基中的任一個。
取代的C1-C8烷基的例子是甲氧基甲基，三氟甲基，6-氯己基，2-溴丙基，2-乙氧基-4-碘代丁基，3-羥基戊基，甲硫基甲基等等。
取代的芳基的例子是p-溴苯基，m-碘苯基，p-甲苯基，o-羥基苯基，β-(4-羥基)-萘基，p-甲硫基苯基，m-三氟甲基苯基，2-氯代-4-甲氧基苯基，α-(5-氯代)萘基等等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子是p-氯代芐基，o-甲氧基芐基，m-甲硫基-α-甲基芐基，3-(4′-三氟甲基苯基)丙基，o-碘代芐基，p-甲基芐基等等。
這里所用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”正如它經(jīng)常用于合成有機(jī)化學(xué)中的那樣是指在一個反應(yīng)中所用的，涉及阻止氨基參與分子中其它功能基的反應(yīng)，但在需要時又可從胺上除去的基團(tuán)。T.W.Greene在Protecteve Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，New York，1981中第7章以及J.W.Barton在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum出版，New York，1973中的第2章中討論了這些基團(tuán)，本申請將它們?nèi)恳氡疚淖鳛閰⒖?。這樣的基團(tuán)包括芐基和取代的芐基例如3，4-二甲氧基芐基，o-硝基芐基，和三苯甲基;式-COOR基團(tuán)，其中R包括基團(tuán)例如甲基，乙基，丙基，異丙基，2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-苯乙基，異丁基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，乙烯基，苯基，芐基，p-硝基芐基，o-硝基芐基，和2，4-二氯芐基;?；腿〈孽；缂柞；阴；?，氯代乙?；?，二氯乙酰基，三氯乙?；?，三氟乙酰基，苯甲酰基，和p-甲氧基苯甲?；?以及其它基團(tuán)例如甲基磺?；?，p-甲苯磺?；?，p-溴苯磺?；?，p-硝基苯基乙基，及p-甲苯磺?；被驶?。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是芐基(-CH2C6H5)，酰基[C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基，鹵甲基，或2-鹵-取代的-(C2-C4烷氧基)。
術(shù)語“芳族5或6員雜環(huán)”指含有1至3個雜原子的環(huán)，雜原子可以是氮，氧或硫。5員雜環(huán)可以含有碳和氮原子以及最多一個氧或一個硫，但不是每個都有一個。在不含有氧或硫的5員環(huán)中，一個氮原子可以被氫，C1-C3烷基，苯基中的一個或(C1-C3烷基)苯基之中之一取代。6員雜環(huán)可以只含有碳和氮原子。5員或6員環(huán)中可以含有一個或兩個分別被C1-C3烷基，鹵素，OH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，NH2，CN或苯基取代的碳原子。雜環(huán)環(huán)中相鄰的碳原子可以通過-CH＝CH-CH＝CH-橋相連生成雜環(huán)上的苯并稠合環(huán)。
這些芳族5或6員雜環(huán)化合物可以被取代或不被取代，且包括呋喃，噻吩，噻唑，噁唑，異噁唑，異噻唑，噁二唑，噻二唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吡咯，吡唑，咪唑，和三唑。雜環(huán)可通過雜環(huán)中任何碳與苯環(huán)相連例如2或3-呋喃。
術(shù)語“取代的四唑基環(huán)”是指在環(huán)中2位氮原子上有-C1-C3烷基或苯基取代基的四唑基環(huán)系統(tǒng)。
本文所使用的下面的術(shù)語指所指結(jié)構(gòu)及包括所有的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體
在認(rèn)為本文所描述的所有化合物可用于本文所提供的治療嘔吐和暈動病的方法的同時，一些上述化合物對于這樣的用途是優(yōu)選的。優(yōu)選的R1和R2兩者都是C1-C4烷基，特別是正丙基，R3是氫，且HET是異噁唑，噁唑，吡唑，吡啶，噻唑，呋喃，噻吩或噁二唑中的一種。本發(fā)明其它優(yōu)選方面在下文中陳述。
本發(fā)明的化合物，及用于本發(fā)明方法的化合物至少有兩個手性中心，因此每個至少能存在四種立體異構(gòu)體。手性中心存在于式1的2a和4位。如果一個取代基含有一個手性中心，則存在其它的立體異構(gòu)體。外消旋混合物以及基本上純的式1的立體異構(gòu)體被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“基本上純的”是指所需的異構(gòu)體與其它可能的立體異構(gòu)體相比至少占大約90摩爾百分比，更優(yōu)選的是至少占大約95摩爾百分比，最優(yōu)選的是至少98摩爾百分比。特別優(yōu)選的是式1的立體異構(gòu)體，其中2a位上手性中心的構(gòu)型是S，4位上的是R，即2aS，4R，或2a位上手性中心的構(gòu)型是R，4位上是S，即2aR，4S。
本文所用的術(shù)語“R”和“S”正如有機(jī)化學(xué)中通常使用的一樣，用于說明手性中心的特別構(gòu)型。術(shù)語“R”指“右旋”，是指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先基團(tuán)的鍵的方向看時基團(tuán)優(yōu)先(最高到次最低)呈順時針的手性中心構(gòu)型。術(shù)語“S”或“左”指的是沿鍵向最低優(yōu)先基團(tuán)方向看時基團(tuán)優(yōu)先(最高到次最低)呈逆時針的手性中心構(gòu)型。
基團(tuán)的優(yōu)先基于它們的原子序數(shù)(最重的同位素在前)。部分優(yōu)先序列和立體化學(xué)的討論包括在書中The Vocabulary of Organic Chemistry，Orchin，等人.，John Wiley and Sons Inc.，出版本第126頁。本文將其引入作為參考。
如上所述，本發(fā)明包括式1化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。因?yàn)槭?化合物是胺，它們是堿性，因此能和任何的無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)生成藥學(xué)上可接受的鹽，使用的酸例如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸及其它，以及由非毒性有機(jī)酸生成的鹽，有機(jī)酸包括脂肪單和雙羧酸，氨基酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸和羥基鏈烷雙酸，芳香酸，脂肪和芳香磺酸。上述藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸-氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯鹽，溴鹽，碘鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，丙烯酸鹽，甲酸鹽，酒石酸鹽，異丁酸鹽，癸酸鹽，庚酸鹽，丙炔酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，富馬酸鹽(反式)，順丁烯二酸鹽，扁桃酸鹽，丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽，馬尿酸鹽，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，對苯二甲酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，氯苯磺酸鹽，二甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，苯基丙酸鹽，苯基丁酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，β-羥基丁酸鹽，甘醇酸鹽，苯甲酸鹽，萘-1-磺酸鹽，萘-2-磺酸鹽和甲磺酸鹽。
用于本文公開的治療嘔吐和暈動病方法的優(yōu)選的式1化合物包括其中R3是氫，R1和R2是正丙基或甲基的兩者其一，并且HET是3-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，5-噁唑基，3-異噻唑基，5-異噻唑基，2-咪唑基或4-咪唑基的化合物。這些化合物包括可能的立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及基本上純的在2a和4位上具有不同構(gòu)型的立體異構(gòu)體，即2aR，4R或2aR，4S或2aS，4R或2aS，4S。
如圖Ⅰ所描述，用于本發(fā)明方法中的化合物，以及本發(fā)明的化合物，可以通過使結(jié)構(gòu)2所代表的4-氨基-6-金屬取代的六氫化苯并[cd]吲哚與結(jié)構(gòu)4所代表的雜環(huán)化合物反應(yīng)而制得。結(jié)構(gòu)2中，M代表金屬部分如鋰，鎂，鋅，錫，汞，硼酸(-BO2H2)等等，且Z是一個氨基保護(hù)基。當(dāng)金屬部分是多價的時，通常與其它基團(tuán)相連，例如鹵與鎂(格林試劑)和烷基與錫(三烷基錫)。結(jié)構(gòu)4代表的雜環(huán)含有一個離去基團(tuán)“L”，例如氯，溴或三氟甲基磺酰氧基，它可以被金屬-吲哚取代。如上文所述雜環(huán)可以被取代。


圖1
金屬-二氫吲哚2和雜環(huán)4的反應(yīng)是在鈀或鎳催化劑，例如Pd[P(C6H5)3]4，PdCl2，Pd[P(C6H5)3]2Cl2，Ni(acac)2，NiCl2[P(C6H5)3]2等等存在的情況下進(jìn)行的，其中“acac”代表乙酰丙酮化物，“C6H5”代表一個苯基。有機(jī)金屬試劑2可用本領(lǐng)域常規(guī)制備方法制備，例如在溶劑例如乙醚或四氫呋喃中鋰或鎂試劑可通過將適當(dāng)?shù)?-氯，6-溴或6-碘取代的六氫苯并吲哚與有機(jī)鋰試劑或鎂金屬反應(yīng)制備?？墒褂闷渌挠袡C(jī)金屬衍生物例如鋅，錫，汞或硼酸(-BO2H2)。鋅，錫，和汞試劑可通過將鋰鹽化苯并吲哚與鋅，錫或汞衍生物例如氯化鋅，氯代三烷基錫烷或氯化汞反應(yīng)而制得。硼酸衍生物可通過使鋰試劑與三甲基硼酸酯反應(yīng)，然后將所得硼酸酯水解而制得。將醋酸汞直接與六氫苯并吲哚反應(yīng)得到汞化產(chǎn)物。
1-氮六氫苯并吲哚優(yōu)選用基團(tuán)例如三苯甲基(trityl)，芐基或苯甲酰基保護(hù)。在結(jié)構(gòu)2中這些保護(hù)基團(tuán)用Z表示。偶聯(lián)反應(yīng)完成后可以除去保護(hù)基團(tuán)得到1-氫化苯并吲哚化合物。
制備式1化合物的另一方法包括將由雜環(huán)化合物制備的有機(jī)金屬試劑與6-溴或6-碘-4-氨基苯并吲哚反應(yīng)。反應(yīng)是在存在例如圖1反應(yīng)中所使用的催化劑的情況下完成的。雜環(huán)有機(jī)金屬衍生物中的金屬可以是鋰，鎂(格林試劑)，鋅，錫，汞，或硼酸(-BO2H2)?？捎脴?biāo)準(zhǔn)方法如制備上文中苯并吲哚的方法制備這些有機(jī)金屬化合物?；蛘?，可通過用強(qiáng)堿例如烷基鋰或二烷基氨化鋰處理雜環(huán)制備鋰鹽化雜環(huán)化合物。
除非特別指明，下面制備方法中，Ra和Ra′可以分別為氫，C1-C3烷基，鹵素，OH，O(C1-C3烷基)，S(C1-C3烷基)，NH2，CN或苯基。Rb可以是氫，C1-C3烷基，苯基，或(C1-C3烷基)苯基。Rc可以是氫或C1-C3烷基。Rd可以是OH，O(C1-C3烷基)，O(苯基)，O(C1-C3烷基苯基)，鹵素，S(C1-C3烷基)，S(苯基)，S(C1-C3烷基苯基)，NH2，NH(C1-C3烷基)，N(C1-C3烷基)2，OCO(C1-C3烷基)，OCO(苯基)，OCO(C1-C3烷基苯基)等等。
在另一制備方法中，在6位上具有一個5員雜環(huán)的式1化合物可通過結(jié)構(gòu)8代表的化合物，其中R1和R2如上文定義，且B是一個氨基保護(hù)基或氫，與+T＝U-V-類型的1，3-二偶極進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)而制備，其
中T，U和V選自下表(a)至(i)。
T U V(a) CRa N CHRa(b) CRa N NRb(c) CRa N O(d) N N O(e) CRa CRa' NRb(f) CRa CRa' O(g) N CRa' CHRa(h) N CRa' NRb(i) N CRa' O在這個表中Ra和Ra′不是OH或NH2，N代表氮，O代表氧。環(huán)加成反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)10的產(chǎn)物，其中R1和R2如上文定義，且B是氨基保護(hù)基或氫。
可用標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選的是(C2H5)2NC(O)-，三異丙基甲硅烷基，苯甲?；?，或苯磺?；Ｗo(hù)結(jié)構(gòu)8和10中的1-氮，或者，式8的6-炔-取代的吲哚與+T-U＝V-類型的的二偶極反應(yīng)，其中T，U，V選自下表中的(j)和(k)T U V(j) CHRa N N(k) NRb N N在表中Ra不是OH或NH2，而N是氮。這個反應(yīng)得到式12產(chǎn)物，
12
其中R1，R2，Ra和B如上文定義。
在下文圖2至19中列出了用于本發(fā)明方法的某些化合物的其它制備方法。特別是公開了制備本發(fā)明新的四唑基和取代的四唑基化合物。在這些反應(yīng)圖中，“Ar”是指1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，在其6位上有指定的取代基。在這些圖中，“Me”是甲基，“Et”是乙基，“NBS”代表N-溴代琥珀酰亞胺，Ra，Rb，Rc和Rd如上定義，“MsCl”代表甲磺酰氯，“△”代表加熱，“φ”和“Ph”代表苯基，“DMF”代表二甲基甲酰胺，“DMS”甲硫醚，“TMS”代表三甲基甲硅烷基，“[O]”代表一個氧化劑，Lawesson′s試劑是p-甲氧基苯基硫羰基膦化硫二聚物，“Ac”代表乙?；?，“NCS”代表N-氯代琥珀酰亞胺，“DCC”代表二環(huán)己基羰二亞胺，“Im”代表1-咪唑基，且“[H]”代表還原劑。如上所述，通常用氨基保護(hù)基優(yōu)選的是三異丙甲硅烷基保護(hù)苯并[cd]吲哚中的1-氮。
圖4
圖5
圖6
例如，DCC或Im2CO.
圖7
＊當(dāng)Rd是OH時，也優(yōu)選應(yīng)用偶聯(lián)劑如DCC或IM2CO。
圖8
圖
圖10
圖11
圖12 ＊，例如，SOCl2或SCl2或S2Cl2或SO2Cl2
圖19
其中R是氫，C1-C3烷基或苯基圖20例證說明反應(yīng)圖1中原料的制備方法。
圖20
在圖20中，式16的環(huán)氧化物是本領(lǐng)域公知的或從本領(lǐng)域公知的化合物用一般試劑和技術(shù)能制備出來，參見Flaugh，et al.，J.Med.Chem.，31，1746(1988);Nichols et al.，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977);and Leanna et al.，Teh.Lett.，30，No.30，3935(1989)，公開了用不同實(shí)施例制備結(jié)構(gòu)16的化合物。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟練人員公知式16有4種立體異構(gòu)體
結(jié)構(gòu)16a和16b兩者是外型異構(gòu)體;同樣，結(jié)構(gòu)16c和16d是內(nèi)型異構(gòu)體。上文Leanna等人研究了按需要制備基本都是外型或基本上都是內(nèi)型的結(jié)構(gòu)16環(huán)氧化物的方法。優(yōu)選的起始原料是結(jié)構(gòu)16的化合物，其中Z是苯甲?；襒是氫，最優(yōu)選的起始物是其基本都是外型異構(gòu)體的混合物。
結(jié)構(gòu)16的環(huán)氧化物與式R10NH2的胺反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)18的氨基醇。上述胺是容易獲得的。環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)實(shí)質(zhì)上是與5位上的氨基和4位上的羥基是配向性的。在這種意義上說反應(yīng)是立體有擇的，結(jié)構(gòu)18a-d立體異構(gòu)體分別由結(jié)構(gòu)16a-d立體異構(gòu)體生成的。
用基本上純的式R10NH2胺的對映體，其中R10含有至少一個手性中心，能影響結(jié)構(gòu)18氨基醇的立體選擇合成，以及相應(yīng)的圖20中的中間體和產(chǎn)物?？捎帽绢I(lǐng)域公知的幾種方法例如色譜法和結(jié)晶分離所得氨基醇的非對映異構(gòu)體。用于重結(jié)晶的適當(dāng)溶劑包括例如二乙醚，正丁醇，及己烷和乙酸乙酯的混合物。在圖20中描述了實(shí)現(xiàn)立體有擇合成的另一種方法，包括將結(jié)構(gòu)18所有非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)20相應(yīng)的非對映異構(gòu)體，然后將結(jié)構(gòu)20非對映異構(gòu)體分離。下面討論了另外的方法。如果不要求立體有擇合成，則不要求分離結(jié)構(gòu)18氨基醇的立體異構(gòu)體，則也不需要胺R10NH2具有有旋光性。
一種非常優(yōu)選的結(jié)構(gòu)18化合物，1-苯甲?；?4-羥-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并吲哚的特別有效的立體有擇合成方法包括在溶劑正丁醇中使式結(jié)構(gòu)16環(huán)氧化物相應(yīng)的基本都是外型的異構(gòu)體的混合物，或結(jié)構(gòu)16環(huán)氧化物相應(yīng)的基本都是內(nèi)型的異構(gòu)體的混合物與基本上純的1-苯乙胺對映體反應(yīng)，然后有選擇地結(jié)晶兩種氨基醇異構(gòu)體中的一種。反應(yīng)溫度可從大約50℃至大約150℃，優(yōu)選的是大約80℃至約100℃。
反應(yīng)完全后，象例如用薄層色譜或液體色譜測定那樣，所需的氨基醇要在大約-20°至約40℃結(jié)晶;優(yōu)選的結(jié)晶溫度是大約0℃至約15℃。因?yàn)榉磻?yīng)和立體異構(gòu)體的分離是在一個步驟中有效完成的，所以這種方法有意義。根據(jù)環(huán)氧化物異構(gòu)體外型或內(nèi)型以及1-苯乙胺R或S對映體的適當(dāng)選擇，可確定從反應(yīng)混合物中沉淀出哪種結(jié)構(gòu)18化合物的立體異構(gòu)體來。
本領(lǐng)域公知許多從氨基醇例如結(jié)構(gòu)18化合物生成氮丙啶例如結(jié)構(gòu)20化合物的方法。兩個例子是偶氮二羧酸乙酯和三苯基膦的使用(O.Mitsunobu，Synthesis，January，1981，page 1)，和用溴和三苯基膦的使用(J.P.Freemer和P.J.Mondron，Synthesis，December，1974，page894)。
可替代上述方法的一種特別有效的方法是包括在惰性溶劑中用叔胺處理結(jié)構(gòu)18中的化合物，然后加入氯化甲磺酰。下面是在保留取代基Z，R10或X中任何手性中心構(gòu)象下由相應(yīng)式18a-d立體異構(gòu)體衍生的式20，20a-d氮丙啶立體異構(gòu)體
適當(dāng)?shù)氖灏肪哂惺?R11)3N，其中R11獨(dú)立地為C1-C4烷基。適當(dāng)?shù)娜軇┦锹然療N，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，和二氯乙烷;芳烴例如苯，甲苯，和二甲苯;醚例如四氫呋喃，二乙醚，和甲基t-丁基醚。反應(yīng)可在大約-35℃至大約45℃的溫度下進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在約-20°至大約0℃的二氯甲烷中用三乙胺處理氨基醇，然后將反應(yīng)混合物的溫度提高到大約15°至大約35℃以便完成反應(yīng)。如果需要，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)20的氮丙啶可在水液后處理后用適當(dāng)溶劑例如乙腈或異丙醇結(jié)晶。結(jié)果在基本上純的立體構(gòu)型中Z含有至少一個手性中心，且合成出的結(jié)構(gòu)20氮丙啶是立體異構(gòu)體混合物，則可用例如色譜法和結(jié)晶法分離所需立體異構(gòu)體，從而提供結(jié)構(gòu)20氮丙啶及隨后產(chǎn)物的立體有擇合成。
可打開氮丙啶環(huán)生成結(jié)構(gòu)22仲胺中間體。公知許多打開氮丙啶環(huán)的方法。然而關(guān)鍵是打開氮丙啶開環(huán)生成式22仲胺的方法實(shí)際是區(qū)域?qū)Ｒ坏?。必須將氮丙啶開環(huán)生成基本都是4-氨基化合物而不是5-氨基化合物。一種方法是按照Y.Sugi和S.Mitsui，Bull.Chem.Soc.Jap.，43，1489～1496頁(1970)進(jìn)行催化氫解。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┦峭ǔ浠蜌浣獯呋瘎├缳F金屬催化劑;優(yōu)選的催化劑是鈀。適當(dāng)?shù)娜軇┌N例如己烷和庚烷;芳烴例如苯，甲苯，二甲苯，乙苯，和叔丁基苯;醇例如甲醇，乙醇和異丙醇;和例如乙酸與所述醇的混合溶劑。用于制備結(jié)構(gòu)22化合物的優(yōu)選溶劑是四氫呋喃和磷酸或乙酸的混合物，結(jié)構(gòu)22中Z是苯甲?；?，X是氫，R10是1-苯乙基。氫的來源可以是一個氣壓或更高些氣壓的元素氫氛圍，或者氫的來源也可以是適在催化轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)中適于作為氫供體的化合物，例如甲酸，肼，環(huán)己烯。優(yōu)選氫源是約1至大約10個氣壓提供的氫氣氛圍。反應(yīng)溫度可以從大約-20℃至大約80℃;其中Z是苯甲酰，X是氫，且R10是1-苯乙基的氮丙啶的氫解反應(yīng)優(yōu)選的溫度是大約-20℃至大約0℃。
由結(jié)構(gòu)20化合物至結(jié)構(gòu)22化合物的反應(yīng)沒有改變結(jié)構(gòu)22中2a-或4位手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型或在自取代基中存在的手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型。
如果需要，可用通常的方法例如結(jié)晶法分離結(jié)構(gòu)22的化合物?？赏ㄟ^用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的許多方法可將結(jié)構(gòu)22的仲胺轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)24的伯胺，或者也可將仲胺本身分離。
然而優(yōu)選的由結(jié)構(gòu)22仲胺轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)24伯胺的方法是不分離仲胺，而是不中斷生成結(jié)構(gòu)22化合物的氫解反應(yīng)而將反應(yīng)簡單地直接進(jìn)行。因此，其優(yōu)選的試劑和催化劑是與用于制備結(jié)構(gòu)22仲胺的反應(yīng)相同。與結(jié)構(gòu)20氮丙啶的氫解反應(yīng)相比，結(jié)構(gòu)22仲胺的氫解需要在與結(jié)構(gòu)20氮丙啶氫解不同的溫度或不同的壓力或者不同的溫度和不同的壓力下進(jìn)行。對于結(jié)構(gòu)22優(yōu)選化合物的氫解其中Z是苯甲?；?，X是氫，且R10是1-苯乙基，其優(yōu)選的溫度和壓力是大約50℃至大約60℃且大約1至大約20大氣壓。在這樣的條件下由結(jié)構(gòu)22化合物氫解至結(jié)構(gòu)24化合物的過程不改變4位手性中心的立體化學(xué)構(gòu)型。
用通常的方法例如結(jié)晶分離結(jié)構(gòu)24化合物。如果需要可將結(jié)構(gòu)24化合物進(jìn)一步純化，例如重結(jié)晶。
當(dāng)然本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道圖20的變異對于本發(fā)明特定實(shí)施例方案來講是令人滿意或需要的。例如不期望X是鹵素的化合物經(jīng)圖20的催化氫解步驟，因?yàn)椴槐匾柠u素取代反應(yīng)會與所需要的碳-氮鍵氫解反應(yīng)競爭。另一方法是延緩鹵化反應(yīng)直至氫解以后。另外可選擇的辦法是用溫和的方法使適當(dāng)位置的鹵素離去。第三種選擇是當(dāng)鹵素是一個離去基團(tuán)的情況下，在氫解前完成所需的鹵素取代。
不管其是作為立體異構(gòu)體混合物還是基本上純的對映體，可以用本領(lǐng)域公知的普通試劑和方法由結(jié)構(gòu)24化合物制備式1的化合物。本發(fā)明化合物優(yōu)選的中間體是6-溴代衍生物。優(yōu)選的Z是氨基保護(hù)基例如苯甲酰基。優(yōu)選的將溴取代基引入6位的方法是在用醋酸鈉緩沖的與冰醋酸中的溴反應(yīng)。如果需要，可用上文Geene和Barton公開的那些方法在4-位氨基取代基上引入氨基保護(hù)基。如果需要，用通常方法，例如Morrison和Boyd，第22章，Organic Chemistry，第三版，Allyn和Bacon，Boston，1973中討論的適當(dāng)鹵化物的氨解反應(yīng)，在4-氨基取代基上引入烷基，給出結(jié)構(gòu)26化合物，其中R1和R2如上文所定義的。如果需要，用公知方法離去1-位上的苯甲?；?，而用其它氨基保護(hù)基任意取代。優(yōu)選的是在金屬取代生成結(jié)構(gòu)2之前用三苯甲基取代用Z代表的苯甲?；０葱枰梢栽阡寤盎蜾寤笠氚被Ｗo(hù)基和烷基。
可以用其它方法例如反應(yīng)圖2中描述的公開于美國專利No.4，576，959，F(xiàn)laugh的方法，(這里將其作為參考)用4-氨基-6-溴代六氫化苯并[cd.]吲哚制備式1的化合物。
圖20的方法提供了用4，5-環(huán)氧化物制備式1化合物的旋光活性異構(gòu)體的方便途徑。這樣的異構(gòu)體也可以通過拆分外消旋混合物進(jìn)行分離。拆分可以在拆解試劑存在下通過色譜法或重復(fù)結(jié)晶進(jìn)行。特別有用的拆解試劑是d-和l-酒石酸，d-和l-二甲苯酰酒石酸等等。
圖2-19描述的制備方法提供了雜芳環(huán)可以被取代或不被取代的化合物。下面提供了雜芳環(huán)上化合，互變和離去基的一般反應(yīng)。完成這些轉(zhuǎn)變的其它方法見Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations VCH出版公司，New York(1989)，(這里將其引入本文作為參考)。“HET”指與六氫化苯并[cd]吲哚的C-6位相連接的雜芳族基團(tuán)。
1.鹵取代(X)HET-OH→HET-X POX3，PX3，SOX2，PPh3·X2，或P(OR)3·X2HET-NH2→HET-X 1.HONO;2.CuX，或KI，或HBF4，加熱2.O(C1-C3烷基)，即[OR)HET-X→HET-OR RO-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，加熱HET-OH→HET-OR 堿RX;或CH2N23.羥基取代HET-NH2→HET-OH 1.HONO;2.H3O+，加熱HET-OMe→HET-OH 48%HBr，加熱，或BBr34.氰基取代HET-NH2→HET-CN 1.HONO;2.CuCNHET-X→HET-CN CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，△;或CN-，△5.S(C1-C3烷基)，即[SR]HET-NH2→HET-SR 1.HONO;2.RSH，堿HET-X→HET-SR RS-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△
6.氨基取代HET-NO2→HET-NH2H2，催化劑(即，Pt或Pd)7.氫取代HET-X→HET-H H2，催化劑;或R3SnH，2，2′-偶氮(2-甲基)-丙腈)，△HET-OH→HET-H 1.5-氯代-1-苯基四唑，2.H2，催化劑HET-NH2→HET-H 1.HONO，2.H3PO2HET-CH2Ph→HET-H H2催化劑(即Pd)(適應(yīng)于當(dāng)芐基與雜環(huán)中的氮相連接時)HET-SR→HET-H 阮內(nèi)鎳6-?；〈?六氫化苯并[cd]吲哚是優(yōu)選的制備某些式1化合物的中間體，特別是6-異噁唑-吲哚和6-吡唑吲哚。如圖21中所描述用結(jié)構(gòu)30的6-碘取代二氫吲哚通過幾條途徑以制備6-?；〈亩溥胚?，其中R1，R2和Z如上文定義。
圖21
圖21中描述的優(yōu)選的制備方法是在標(biāo)準(zhǔn)條件下使腈化合物32與有機(jī)金屬試劑例如格林試劑反應(yīng)得到6-?；苌?4。在這一反應(yīng)中優(yōu)選的Z是苯甲?；蛉郊谆??；蛘咧苽浣Y(jié)構(gòu)36的6-炔基中間體，然后水解得到其酰基衍生物38。由這種方法得到與羰基相鄰的亞甲基。盡管未被保護(hù)的1-氮是優(yōu)選的，即Z是氫，在這一方法中Z也可以是氨基保護(hù)基例如苯甲?；?。結(jié)構(gòu)30化合物能在鈀催化劑Pd(PPh3)4(其中Ph是苯基)存在下與錫炔化合物R12-C≡C-Sn(CH3)3反應(yīng)，其中R12是C1-C7烷基，取代的C1-C7烷基。芳基(C1-C3烷基)，取代的芳基(C1-C3烷基)，或C3-C7環(huán)烷基。這個反應(yīng)通常是在例如甲苯的溶劑中在高溫度例如100℃下進(jìn)行的。對于30化合物，其有代表性的情況是將典型過量的錫炔與0.25當(dāng)量的以化合物30為基礎(chǔ)的鈀化合物一起使用。然后式36 6-炔基化合物在水中與HgSO4反應(yīng)得到式38酮化合物。
在圖22中描述的另一種制備方法是直接用30的6-碘代衍生物制備6-?；衔?。這個反應(yīng)按關(guān)于鹵代芳基的文獻(xiàn)中所描述的在鈀催化劑Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]存在下使6-碘代化合物與三烷基錫烷基復(fù)合物與一氧化碳反應(yīng)而完成的該反應(yīng)。[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3327(1974);和A.Schoenberg，I.Bartoletti，和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3318(1974)]。盡管在這種方法中可使用例如二乙基氨甲酰的保護(hù)基團(tuán)Z，在Z代表氫時這種反應(yīng)也可完成，或者可離去保護(hù)基團(tuán)得到結(jié)構(gòu)式40的化合物，其中R1，R2和R12如上文所定義。
圖22
下面的實(shí)施例進(jìn)一步說明了用于本發(fā)明方法的化合物的制備。這些實(shí)施例只為了說明的目的而不在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
除特別標(biāo)明，用于本發(fā)明實(shí)施例的術(shù)語和縮寫具有它們通常的意義。例如“C”指攝氏溫度;“N”指當(dāng)量或當(dāng)量濃度;“mmol”指毫摩爾;“g”指克;“mL”指毫升;“M”指摩爾濃度;“min”指分鐘;“hr”指小時;“NMR”指核磁共振;“MS”指質(zhì)譜法。
實(shí)施例1A.制備(±)-1-苯甲?；?6-氰-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚氮?dú)獗Ｗo(hù)下向(±)-1-苯甲?；?6-溴-4-(二正丙氨基)六氫化苯并[cd]吲哚(5.5g，12.5mmol)的DMF(100mL)溶液中加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI。在140℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。將反應(yīng)混合物倒在冰中用水稀釋，加入CH2Cl2并攪拌30分鐘，用硅藻土柱過濾反應(yīng)混合物，濾液用CH2Cl2提取兩次。用飽和NaCl溶液兩次洗滌有機(jī)溶液。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，然后蒸發(fā)溶劑得到4g固體。用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)品，用1∶19 MeOH/CH2Cl2洗脫，得到3g(62%)產(chǎn)品。mp＝122-124℃。
B.制備(-)-(2aS，4R)-1-苯甲?；?6-氰-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚向500ml(-)-(2aS，4R)-6-溴代化合物(30.0g;0.068mol)的DMF溶液中加入CuCN(18.3g;0.2mol)和CuI(38.0g;0.2mol)。在140℃下將反應(yīng)混合物攪拌6小時，將反應(yīng)混合物倒入4L水中。收集沉淀并用水洗滌數(shù)次。沉淀物懸浮在稀釋的NH4OH中再用乙酸乙酯沉淀(泥狀物)。將全部混合物用硅藻土層過濾。將乙酸乙酯溶液分離出并用鹽水溶液洗滌。將乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)并濃縮至干燥，得到21.3g(-)-6-腈。
C.制備實(shí)施例1B的(+)(2aR，4S)-6-氰類似物用與上文實(shí)施例1B類似的方法，在300ml DMF中使(+)-(2aR，4S)-6-溴代化合物(17.1g，0.039mol)與CuCN(10.75g，0.12mol)及CuI(22.8g，0.12mol)反應(yīng)，得到11.6g(+)-6-氰代化合物。
實(shí)施例2制備(±)-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將攪拌著的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲?；?6-氰-4-(二正丙氨基)1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的THF(200mL)溶液冷卻至-78℃，并加入16mL(0.025mol)1.6M的正丁基鋰己烷溶液。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后升溫至-20℃。向反應(yīng)混合物中加入100mL的1N HCl。用乙醚一次萃取混合物。加入冷的5N NaOH，使酸性溶液變?yōu)閴A性。用CH2Cl2兩次萃取堿性混合物。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)溶液。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，蒸發(fā)溶劑得到4g油狀物。硅膠色譜法純化油狀物，用乙酸乙酯洗脫，得到3g(85%)油狀產(chǎn)物，該油放置后固化。
實(shí)施例3制備(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚室溫下，向(+)(2aS，4R)-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(12.8g，0.045mol)和三乙胺(4.5g，0.045mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加三苯甲基氯(trityl chloride)(12.6g，0.045mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時。用水和冷的1N HCl萃取反應(yīng)混合物。用飽和的NaHCO3溶液和飽和的鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液。用MgSO4干燥有機(jī)層，真空濃縮并干燥得到殘余物。用溫的己烷將殘余物調(diào)為泥漿狀，冷卻并濾去不溶物，濾液濃縮得到油狀物。用色譜法(硅膠，20%乙酸乙酯的己烷)純化得到20.6g(+)-三苯甲基腈化合物。
實(shí)施例4制備(+)(2aS，4R)-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚用25mL 2.0M溴甲基鎂的二乙醚溶液處理2.4g(4.6mmol)(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的THF(100mL)溶液。將反應(yīng)混合物回流16小時。將反應(yīng)混合物冷卻，加入飽和NH4Cl溶液分解過量的格林雅試劑。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。蒸發(fā)有機(jī)溶液得到一油狀物。將油狀物溶于25mL 5N HCl中，在室溫下將這一溶液攪拌30分鐘。加入過量濃縮的NH4OH溶液，使酸性溶液變?yōu)閴A性。用乙酸乙酯兩次萃取堿性混合物，用飽和NaCl溶液洗滌一次合并的有機(jī)溶液，并用MgSO4干燥。將該乙酸乙酯溶液蒸發(fā)得到1.4g的油狀物。用硅膠色譜法純化油狀物，用乙酸乙酯洗脫，得到1.2g(87%)產(chǎn)物。用己烷重結(jié)晶，得到840mg(+)酮產(chǎn)物。
mp＝121-122℃[α]D+67.40°(甲醇)。
實(shí)施例5制備(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚用5mL 2.0M溴甲基鎂的二乙醚溶液處理0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的苯(75mL)溶液。將反應(yīng)混和物回流2天。將反應(yīng)混合物冷卻并加入飽和NH4Cl溶液分解過量的格氏試劑，分出苯層并以飽和NaCl溶液洗滌一次。蒸發(fā)有機(jī)溶液得到一油狀物。在25mL的5N HCl中重新溶解油狀物，在室溫下攪拌溶液30分鐘。加入過量濃NH4OH溶液使酸性溶液變?yōu)閴A性。用CH2Cl2萃取堿性混合物兩次。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機(jī)溶液一次，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)CH2Cl2溶液得到0.5g油狀物。用硅膠色譜法純化油狀物，以乙酸乙酯為洗脫劑，得到0.4g(75%)產(chǎn)品油狀物，該油放置后固化。
mp＝76-77℃實(shí)施例6制備(+)(2aS，4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚·2HCl使(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(1.67g，3mmol)和3mL三(二甲氨基)甲烷的甲苯(50mL)溶液回流5小時。真空下濃縮反應(yīng)物，并將殘余物重新溶于100mL甲醇中。向甲醇溶液中加入2mL 85%的肼，在室溫下攪拌混合物16小時。向反應(yīng)混合物中加入50ml 1N HCl后再攪拌1小時。真空下濃縮溶液，除去CH3OH，并用乙酸乙酯萃取酸性溶液。分離酸性溶液，并加入過量的濃NH4OH使之變?yōu)閴A性。用乙酸乙酯萃取堿性混合物，用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并真空下濃縮得到900mg油狀物，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(快速柱，乙酸乙酯)得到700mg吡唑化合物。再將油狀物溶解于50mL CH3OH中，并加入2克當(dāng)量的0.1N HCl。真空下濃縮所得溶液，殘余物用乙醇/二乙醚結(jié)晶。
產(chǎn)量-400mgmp＝260dMSm/e 324(FD)[α]D+19.84°(甲醇)C20H28N4·2HCl的計算分析理論值 C，60.45;H，7.61;N，14.10;
實(shí)際值 C，60.21;H，7.60;N，14.26。
實(shí)施例7制備(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚·2HCl氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向(±)-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(2.3g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)的CH2Cl2(90ml)溶液中滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯溶液。室溫下攪拌混合物1小時。用水和1N HCl萃取CH2Cl2溶液。用飽和NaHCO3溶液和鹽水溶液洗滌有機(jī)溶液。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，真空下濃縮得到3.3g 1-氨甲酰二氫吲哚。
回流溫度下，將此1-氨甲酰二氫吲哚(3.3g，7.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5mL)的甲苯(70mL)溶液攪拌16小時。真空下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解于50mL乙酸中，并加入鹽酸羥胺(2.5g，36mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時，然后真空濃縮至干燥。殘余物懸浮于水中并加入過量濃NH4OH。用CH2Cl2萃取堿性混合物。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)并真空下濃縮得到3.1g油狀物，粗產(chǎn)品用色譜法純化(快速柱，硅膠，20%己烷的乙酸乙酯溶液)得到2.0g(±)-1-氨甲酰-6-異噁唑基二氫吲哚。
將所得異噁唑氨基甲酸酯溶解于20mL乙酸中并立刻一次加入1g鋅粉。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。用硅藻土層過濾反應(yīng)混合物，真空下將濾液濃縮至干燥。將殘余物懸浮在飽和的NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)，濃縮成油狀物。粗產(chǎn)物用色譜法純化(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)得到500毫克異噁唑二氫吲哚。將產(chǎn)物溶于50mL CH3OH中并加入2克當(dāng)量0.1N HCl。濃縮溶液至干燥，用乙醇/二乙醚結(jié)晶殘余物得到85mg異噁唑取代的二鹽酸產(chǎn)物。
mp＝226℃dMSm/e 325(FD)C20H27N3O·2HCl分析計算理論值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
實(shí)驗(yàn)值C，58.83;H，7.18;N，10.01。
實(shí)施例8制備(+)(2aS，4R)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚·2HCl將(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(3.33g，6mmol)，5g鹽酸羥胺，20mL吡啶和30mL乙醇溶液回流16小時。真空下將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，將殘余物溶解于5N HCl中。用乙酸乙酯萃取酸性混合物。加入過量NH4OH使酸性溶液變?yōu)閴A性并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)，真空下濃縮得到1.5g粗產(chǎn)品，色譜法純化(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)得到1.2g肟。
mp＝129-130℃。
N2氣保護(hù)下，將所得肟(1.2g，3.8mmol)的100mLTHF溶液冷卻至-5℃，攪拌下向其中滴加7.5mL正丁基鋰(1.6M己烷溶液)。冷卻下將反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中一次加入2mL(26mmol)DMF，然后室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入50mL 1N H2SO4中，在蒸汽浴中加熱此酸性溶液1小時。將此酸性溶液冷卻，用二乙醚萃取，用過量5N NaOH使其變?yōu)閴A性。用乙酸乙酯萃取所得堿性混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，真空下濃縮得到1g油狀油。色譜法(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)純化油狀物得到500mg油狀產(chǎn)物。將油狀物溶解于50mL CH3OH中并加入2克當(dāng)量0.1N HCl。真空下將溶液濃縮并干燥，殘余物用乙醇/二乙醚結(jié)晶。結(jié)晶作用得到300mg 6-異噁唑基二鹽酸鹽產(chǎn)物。
mp＝215℃dMSm/e 325(FD)[α]D+26.4°(MeOH)。
實(shí)施例9制備(±)-1-苯甲酰基-6-[4-(2-氨基-噻唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚向(±)-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(205mg，0.7mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)的CH2Cl2(20mL)中加入苯甲酰氯(112g，0.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。用水，飽和NaHCO3溶液，鹽水洗滌反應(yīng)混合物，并干燥(MgSO4)。真空下將有機(jī)層濃縮并干燥得到200mg 1-苯甲?；苌?。
用HBr(氣體)飽和所得N-苯甲?；衔?200mg，0.5mmol)的20mL乙酸溶液。向此溶液中滴加Br2(0.2mL)的5mL乙酸溶液。室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后在真空下濃縮至干燥。將殘余物溶解于30mL乙醇中，向其中加入500mg硫脲，反應(yīng)物回流16小時。真空下將反應(yīng)物濃縮至干燥，并將殘余物溶于水中。加入NH4OH濃溶液使上述溶液變?yōu)閴A性。用CH2Cl2萃取所得堿性混合物。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑至干燥得到200mg油狀物。油狀物用色譜法純化(快速柱，硅膠，乙酸乙酯)得到140mg上述6-氨基噻唑化合物。
MSm/e 460(FD)實(shí)施例10制備(+)(2sS，4R)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚·2HCl向(+)(2aS，4R)-6-乙?；?4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(0.8mL，6mmol)的90ml CH2Cl2溶液中滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.3g，6mmol)10ml CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用水和1N HCl萃取，用飽和NaHCO3溶液，飽和鹽水洗滌有機(jī)溶液，用MgSO4干燥，真空下濃縮至干燥得到2.5g 1-氨基甲酰二氫吲哚。
將所得1-氨基甲酰二氫吲哚(2.5g，5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)的100mL甲苯溶液攪拌回流16小時。反應(yīng)16小時后在真空下濃縮反應(yīng)混合物至干燥。將所得殘余物溶解于50ml乙酸中并加入1.5g(22mmol)鹽酸羥胺溶液。室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物16小時，并在真空下濃縮至干燥。所得殘余物懸浮在水中并向其中加入過量濃NH4OH溶液。用CH2Cl2萃取堿性混合物，用飽和鹽水洗滌所得有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，真空下濃縮得到2.1g油狀物。色譜法純化(快速柱，硅膠，EtOAc)得到1.9g(+)(2aS，4R)-6-(5-異噁唑基二氫吲哚)。將異噁唑基二氫吲哚溶解于30ml乙酸中并立即加入全部1.5g鋅粉。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，并用硅藻土層過濾。所得濾液在真空下濃縮至干燥。將所得殘余物懸浮在飽和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用MgSO4干燥，真空下濃縮得一油狀物。色譜法純化油狀物(快速柱，硅膠，EtOAc)得到400mg異噁唑基二氫吲哚。將此化合物溶解于50ml甲醇中并加入2克當(dāng)量0.1N HCl。真空下濃縮所得溶液至干燥，用乙醇/二乙醚結(jié)晶得到170mg標(biāo)題化合物。
mp＝235℃dMSm/e325(FD)[α]D+27.29°(甲醇)C20H27N3O·2HCl計算分析理論值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
實(shí)際值C，60.53;H，7.54;N，10.26。
實(shí)施例11制備(-)-(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚·2HCl基本上根據(jù)上文實(shí)施例10的描述的方法制備標(biāo)題化合物，使2.5g(8.3mmol)(-)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(實(shí)質(zhì)上參照實(shí)施例4描述的方法制備)和1.5g(22mmol)鹽酸羥胺溶液反應(yīng)，得到500mg標(biāo)題化合物。
m.p.235℃dMSm/e325(FD)[α]D-29.18°(甲醇)C20H27N3O·2HCl分析計算理論值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
實(shí)際值C，60.11;H，7.41;N，10.43。
實(shí)施例12制備2aR，4S)-6-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚將49mg(2.1mmol)Na溶解于35ml乙醇中制備乙氧基鈉溶液。向乙氧化物溶液中加入苯羥基脒(1.73g，12.71mmol)和6-乙氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(890mg，2.1mmol)，所得溶液加熱回流并在此溫度下攪拌6.25小時，然后在室溫下攪拌過夜。第二天早晨再加入乙氧化鈉溶液(50mg Na溶于10ml乙醇中)，再將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。第二天早晨向反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取所得溶液。依次用水和飽和鹽水洗滌有機(jī)萃取液，用硫酸鈉干燥，然后真空下濃縮得到2.33g棕色油狀物。用快速色譜法純化所得油狀物(2.5%氯仿中的異丙醇加0.5%氫氧化銨)得到260mg淺黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。用己烷重結(jié)晶純化所得產(chǎn)物。
C25H30N4O的分析計算理論值C，74.59;H，7.51;N，13.92;
實(shí)際值C，74.59;H，7.52;N，13.90。
實(shí)施例13制備(-)(2aR，4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚向含有13ml干燥四氫呋喃的膠線密封試管中加入1.2g(2.46mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，968mg(2.71mmol)2-(三丁基甲錫烷基)呋喃和200mg雙(三苯基膦)Pd(Ⅱ)氯化物。用氬氣除去空氣15分鐘。除去空氣后，用聚四氟乙烯蓋密封試管并將其加熱至100℃保持24小時。24小時以后，將反應(yīng)混合物冷卻，用硅藻土板過濾，真空下濃縮濾液得到粘稠狀橙色油狀物。用色譜法純化該油狀物，用60%乙酸乙酯/己烷加0.5%氫氧化銨洗脫硅膠柱，得到61%產(chǎn)率的標(biāo)題化合物的保護(hù)的類似物。
將上述保護(hù)的類似物(635mg，1.4mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，并將所得溶液冷卻至-78℃。一旦冷卻，用注射管滴加1.5ml(2.39mmol)1.7M正丁基鋰的己烷溶液。一旦加完正丁基鋰，將反應(yīng)混合物升至室溫，用飽和NaHCO3溶液中止反應(yīng)，反應(yīng)混合物于乙酸乙酯和水中分配。用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)相，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空下濃縮得到粘狀橙色油狀物。用硅膠色譜法純化(用20%乙酸乙酯/己烷加0.5%氫氧化銨洗脫)得到161mg淡黃色油狀物。
MSm/e324(FD)[α]D-45.63°(甲醇)C21H28N2O計算分析理論值C，77.74;H，8.70;N，8.63;
實(shí)際值C，78.74;H，8.82;N，8.27。
實(shí)施例14制備(+)(2aS，4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚基本上參照上文實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物，用1.5g(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲?；?6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，250mg雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)氯化物和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲錫烷基)呋喃反應(yīng)，得到592mg粘狀棕色油狀標(biāo)題化合物。
MSm/e325.22(FD)D+42.0°(甲醇)C21H28N2O計算分析理論值C，77.74;H，8.70;N，8.63;
實(shí)際值C，77.59;H，8.10;N，8.83。
實(shí)施例15制備(+)(2aS，4R)-6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚基本上參照上文實(shí)施例13描述的方法制備標(biāo)題化合物，用1.50g(3.07mmol)(+)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，1.21g(3.38mmol)3-(三丁基甲錫烷基)呋喃和250mg雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)氯化物反應(yīng)，得到711mg淺黃色粘稠油狀標(biāo)題產(chǎn)物。
MSm/e324(FD)C21H28N2O計算分析理論值C，77.24;H，8.70;N，8.63;
實(shí)際值C，77.49;H，8.68;N，8.45。
實(shí)施例16制備(+)(2aS，4R)-6-(2-噻吩基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚基本上參照上文實(shí)施例13中的方法制備標(biāo)題化合物，用1.5g(3.1mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲?；?6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，150mg雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)氯化物和1.27g(3.41mmol)2-(三丁基甲錫烷基)噻吩反應(yīng)，得到719mg淺棕色粘稠狀油狀物的標(biāo)題化合物。
MSm/e341(FD)C21H28N2S計算分析理論值C，74.07;H，8.29;N，18.60;S，9.42;
實(shí)際值C，74.24;H，8.60;N，17.52;S，9.15。
實(shí)施例17制備(+)(2aS，4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚基本上參照上面實(shí)施例13的方法制備標(biāo)題化合物，用1.50g(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲?；?6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，250mg雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)氯化物和1.24g(3.38mmol)2-(三丁基甲錫烷基)吡啶反應(yīng)，得到474mg無色泡沫狀標(biāo)題化合物。將所得泡沫狀化合物溶解于二乙醚中，然后用飽和的鹽酸甲醇溶液處理制備標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。真空濃縮后得到黃色泡沫狀鹽。
MSm/e336.24(FD)C22H29N3·HCl計算分析理論值C，71.04;H，8.13;N，11.30;
實(shí)際值C，70.60;H，8.46;N，10.58。
實(shí)施例18制備(+)(2aS，4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚基本上參照上文實(shí)施例13中的方法合成標(biāo)題化合物，用1.50g(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚，250mg雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)氯化物和1.24g(3.38mmol)3-(三丁基甲錫烷基)吡啶反應(yīng)，得到475mg淺黃色油狀標(biāo)題產(chǎn)物。將此油狀物溶解于二乙醚中并滴加飽和的鹽酸甲醇溶液制備標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。一旦加入過量的鹽酸，真空下濃縮混合物得到淺黃色泡沫物。
MSm/e336.24(FD)C22H29N3·2HCl計算分析理論值C，64.70;H，7.65;N，10.29;
實(shí)際值C，65.84;H，7.55;N，9.76。
實(shí)施例19制備(-)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚A.2-三丁基甲錫烷基噁唑在-78℃下，用10.21ml(14.6mmol)的1.43M丁基鋰己烷溶液處理1.00g(14.5mmol)噁唑的THF(25ml)溶液。攪拌30分鐘后，再加入3.93ml(14.5mmol)三丁基錫氯化物，將溶液升至室溫。真空下蒸發(fā)大部分溶劑后繼續(xù)再攪拌1小時。用50ml己烷溶解所得殘余物。用濾槽過濾分離沉淀。將濾液溶劑蒸發(fā)得到5.13g無色油狀物，用NMR分析是2-甲錫烷基衍生物及少量四丁基甲錫烷。
B.(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚用0.7g(0.6mmol)四個三苯膦基鈀處理5.0g(13.8mmol)上面制備的粗產(chǎn)物2-三丁基甲錫烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的甲苯(100ml)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流20小時。冷卻后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)混和物然后用Na2SO4干燥。真空下濃縮得到粘稠油狀物，過硅膠色譜柱，用甲苯至1∶1甲苯/乙酸乙酯梯度洗脫，得到的產(chǎn)物溶解于1M HCl中。用醚洗滌該溶液，用5M NaOH使其變?yōu)閴A性，用CH2Cl2萃取。真空下濃縮萃取液得到約4g棕色油狀物。將該油狀物溶解于戊烷，少量紅/棕樹脂分離出，得清澈黃色溶液。將樹脂分離，蒸發(fā)戊烷得到殘留物。將殘留物溶解于少量CH2Cl2中并緩慢加入異辛烷結(jié)晶。四次結(jié)晶出的(-)(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚總和重量2.63g.mp 103-104℃。
C.(-)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚在-78℃，攪拌下向1.00g(2.33mmol)上述1-苯甲酰化合物的25ml THF溶液中加入3.0ml(4.29mmol)1.43M丁基鋰己烷溶液。將所得溶液升至0℃，然后倒入水中用CH2Cl2萃取。然后用1M HCl萃取CH2Cl2萃取液。用1M NaOH使所得水溶液萃取液變?yōu)閴A性，然后用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥后，真空下濃縮萃取液，得到粘稠油狀標(biāo)題化合物。m.p.103-104℃MSm/e326(FD)[α]D＝-60°(甲醇)。
C20H27N3O計算分析理論值C，73.81;H，8.36;N，12.91;
實(shí)際值C，73.37;H，8.26;N，12.09。
實(shí)施例20制備(-)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)-4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚向(-)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-[二(環(huán)丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(2.5g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)的90ml CH2Cl2溶液中滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.7g，8mmol)10ml CH2Cl2溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后用水和1N HCl萃取。用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水洗滌有機(jī)溶液，用MgSO4干燥，真空下濃縮干燥得到3.1g 1-氨基甲?；溥胚帷?br> 將1-氨基甲?；溥胚?3.1g，6.2mmol)和3個(二甲氨基)甲烷(5ml)的100ml甲苯溶液回流下攪拌16小時。16小時后真空濃縮反應(yīng)混合物至干燥。將所得殘余物溶解于50ml乙酸中并加入2.0g(29mmol)鹽酸羥胺溶液。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后真空濃縮干燥。所得殘余物懸浮于水中，加入過堿濃NH4OH溶液堿化混合物。用CH2Cl2萃取堿性混合物，用飽和鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空下濃縮得到2.1g油狀物。用色譜法純化(快速柱，硅膠，EtOAc)油狀物得到1.7g保護(hù)的(+)(2aR，4S)-6-(5-異噁唑基)二氫吲哚。
將上面化合物(1.7g，3.2mmol)溶于30ml乙酸中并立即全加入1.5g鋅粉。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后用硅藻土板過濾。真空下濃縮濾液至干燥。殘余物懸浮于飽和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。用飽和鹽水洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥，真空下濃縮得一油狀物。色譜法純化油狀物(快速柱，硅膠，EtOAc)得660mg標(biāo)題化合物。
實(shí)施例21制備(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚A.(-)(2aR，4S)-6-溴代-1-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻至-78℃，向攪拌著的12.8g(29mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲?；?6-溴-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚的200ml四氫呋喃溶液中加入20ml(32mmol)1.6M正丁基鋰己烷溶液。在-78℃將反應(yīng)混和物攪拌30分鐘，然后升溫至-20℃。向反應(yīng)混合物中加入50ml 1N鹽酸溶液。用乙酸乙酯一次萃取混合物。加入冷的5N氫氧化鈉溶液使酸性溶液變?yōu)閴A性。用二氯甲烷兩次萃取堿性混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)溶液。用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，蒸發(fā)溶劑得到9.6g(-)(2aR，4S)-6-溴-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚。
室溫下向上面產(chǎn)物(9.6g，0.028mol)和三乙胺(3.03g，0.03mol)的100ml二氯甲烷溶液中滴加三苯甲基氯(7.8g，0.028mol)的100ml二氯甲烷溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時。用水和冷的1N鹽酸溶液萃取反應(yīng)混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水溶液洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)溶液。真空下濃縮至干燥得殘余物。殘余物用溫?zé)峒和槿艹蓾{狀，冷卻，過濾除去不溶物。濾液濃縮得一油狀物。油狀物用色譜法純化(硅膠，20%乙酸乙酯己烷溶液)得到12.7g標(biāo)題化合物B.(-)(2aR，4S)-6-甲酰-1-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚
N2氣保護(hù)下，冷卻至-78℃，向(-)(2aR，4S)-6-溴-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(6.8g，12mmol)的100ml四氫呋喃中滴加1.6M正丁基鋰己烷溶液。在-18℃攪拌反應(yīng)混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入Dimethyltomamide(3ml)且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用水終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥并濃縮至干得5.6g油狀標(biāo)題化合物。
C.(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)混合物(-)(2aR，4S)-6-甲?；?1-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(1.06g，2mmol)，甲苯磺酰基甲基異氰化物(390mg，2mmol)及鉀(304mg，2.2mmol)的100ml甲醇溶液回流攪拌16小時。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并將水加入殘余物。用乙酸乙酯萃取水溶液混合物。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，濃縮至干燥得1g油狀物。將油狀物溶解于20ml四氫呋喃和50ml 5N鹽酸溶液中。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用乙酸乙酯兩次萃取反應(yīng)混合物，加入過量濃氫氧化銨溶液使酸性溶液變?yōu)閴A性。用乙酸乙酯兩次萃取堿性混合物。用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥，并濃縮至干得到0.5g油狀物。用硅膠色譜法純化油狀物，用乙酸乙酯洗脫，得到0.3g標(biāo)題化合物。
MS(FD)m/e 325
實(shí)施例22制備(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚A.3-吡啶基硼酸向4.0ml(6.56g，42mmol)3-溴代吡啶和9ml(8mmol)三甲基硼酸酯的100ml二乙醚溶液中(冷卻至-70℃)緩慢加入33ml(83.8mmol)2.54M叔丁基鋰的戊烷溶液。將所得泥狀物升至室溫后，真空下蒸發(fā)溶劑。小心地用50ml 1M鹽酸溶液處理殘余油狀物。加入幾毫升二氯甲烷，攪拌混合物直到油狀物溶解。用新鮮的二氯甲烷洗滌水層。用5M氫氧化鈉溶液使水溶液的pH值升至12。重復(fù)洗滌。用濃鹽酸溶液使水溶液pH降低至6。冷卻后過濾，用氯化鈉飽和，然后用2∶1的二乙醚與異丙醇的混合物萃取幾次。蒸發(fā)萃取液得到無色固體。將粗產(chǎn)物溶于甲醇進(jìn)一步純化，蒸發(fā)得稠漿，加入幾毫升水，真空下進(jìn)一步濃縮，冷卻后收集結(jié)晶產(chǎn)物。母液中的產(chǎn)品通過重復(fù)這一方法分離。在0.1mm壓力下干燥這種水合產(chǎn)物得到2.2g細(xì)粉末。元素分析和質(zhì)譜表明這樣分離出的產(chǎn)品基本上是酐(三吡啶基硼氧烷)。
B.(2aR，4S)-1-苯甲?；?7-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚使4.00g(2aS，4R)-1-苯甲?；?6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚和0.60g(0.525mmol)四(三苯膦)鈀的50mL甲苯與10ml 2M碳酸氫鈉溶液反應(yīng)。用1.1g(9.0mmol)上述3-吡啶基硼酸酐。氮?dú)獗Ｗo(hù)下于105℃劇烈攪拌24小時。反應(yīng)未完全時再加入1.0g 3-吡啶基硼酸酐，再繼續(xù)加熱24小時?；旌衔锢鋮s后用濾槽過濾。用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層。蒸發(fā)甲苯，將殘余物溶于1M鹽酸溶液和二氯甲烷中，用5M氫氧化鈉溶液堿化水相，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)二氯甲烷得到粘稠油狀物。粗產(chǎn)物用硅膠色譜柱純化，洗脫液依次是10%乙酸乙酯的甲苯溶液，25%乙酸乙酯的甲苯溶液，最后是1∶1乙酸乙酯/甲苯。純化的(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚是一油狀物，重2.99g。
C.(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚在-78℃下攪拌2.75g(6.26mmol)上述1-苯甲?；衔锏?0ml四氫呋喃溶液，向其中加入7.7ml(11.3mmol)1.47M丁基鋰己烷溶液。將溶液升至0℃，倒入水中，用二氯甲烷萃取，蒸發(fā)二氯甲烷。用50g硅酸鎂載體色譜柱純化殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到淺黃色2.0g油狀標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23制備(-)(2aR，4S)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚向冷的(-5℃)2.6g(3.6mmol)(-)(2aR，4S)-1-三苯甲基-6-(1-aximidoethane)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚(基本上參照實(shí)施例8制備肟的方法制備)的100ml四氫呋喃溶液中加入6.9ml 1.6M正丁基鋰己烷溶液。所得溶液在-5℃下攪拌1小時，然后立即一次加入2ml(26mmol)二甲基甲酰胺。所得溶液升至室溫，再攪拌1小時。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)液倒入50ml 1N硫酸溶液中。酸性溶液在蒸汽浴上加熱1小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取除去雜質(zhì)。用過量5N氫氧化鈉溶液使酸性溶液變?yōu)閴A性，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，用硫酸鎂干燥，真空下濃縮得到1g油狀物。用快速色譜法純化油狀物(用乙酸乙酯洗脫)得到400mg油狀標(biāo)題化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式1化合物對大腦中的5HT受體具有選擇性親合性，而對其它受體幾乎沒有親合性。因?yàn)槭?化合物能選擇性地與5HT受體結(jié)合，因此它可用來治療需要改變5-HT受體功能的疾病尤其是5-HT1A，和/或5HT1D而沒可能與較低選擇性化合物相關(guān)的副作用。這種改變包括再造(興奮劑)或抑制(拮抗劑)血清素的功能。這些疾病包括焦燥癥，抑郁癥，胃酸分泌過剩，暈動病，高血壓，惡心嘔吐，性機(jī)能障礙，識別，老年性癡呆，偏頭痛，耗損疾病例如食欲障礙，酒精中毒和吸煙。前提條件是用藥物有效量的式1化合物或其藥物學(xué)可接受的鹽治療。
術(shù)語“藥物有效量”在這里代表能減少特定疾病(例如暈動病或嘔吐)不利癥狀的本發(fā)明化合物的量。服用根據(jù)本發(fā)明化合物特殊劑量的當(dāng)然由周圍特殊環(huán)境而定，包括服用的化合物，給藥途徑，特殊治療條件及其它。本發(fā)明化合物可以通過各種途徑給藥，包括口服，直腸，經(jīng)皮膚傳遞，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或鼻內(nèi)途徑。典型的預(yù)防治療單劑量，在口服時，含有大約0.01mg/Kg至約50mg/Kg本發(fā)明的活性化合物。優(yōu)選口服劑量為大約0.01至約3.0mg/Kg，理想的是大約0.01至大約0.1mg/Kg。若口服本發(fā)明化合物時，需要每日服用幾次，例如每八小時一次。一天四次服用大藥丸，其劑量是大約10μg/Kg至大約300μg/Kg，優(yōu)選的是大約20μg/Kg至大約50μg/Kg。
完成下面實(shí)驗(yàn)以證明式1化合物與5-HT受體結(jié)合的能力。這樣的實(shí)驗(yàn)證明了式1化合物在治療需要改變5-HT受體功能的疾病中(例如嘔吐和暈動病)的用途。
根據(jù)Taylor等.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，236，118-125(1986)描述的結(jié)合分析的方法，測定式1化合物在中樞5-HT1A受體上的親合力。從雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)身上制得結(jié)合分析用膜。去頭宰殺動物，將其大腦快速淬冷并解剖得到海馬狀突起。或是當(dāng)天制備海馬皮層。要在當(dāng)天制備來自海馬的膜組織或是將海馬冷凍儲存(-70℃)至制備的那天。用Techmar Tissumizer(設(shè)定于65，15秒)在40體積的冰冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4，22℃)中勻漿組織制備膜，將勻漿物在39800×g下離心10分鐘。將所得小丸狀物重新懸浮在相同的緩沖液中，將離心再懸浮再重復(fù)三次以洗滌膜。在第二次和第三次之間，將懸浮膜溫育10分鐘(37℃)以利于除去內(nèi)源配體。將最后的丸狀物再懸浮于67mM Tris-HCl，pH7.4，得到濃度2mg原組織濕重量/200μl。冷凍保存(-70℃)勻漿物至結(jié)合分析那天。每個用于結(jié)合分析的試管的最后體積是800μl，含有下列成分Tris-HCl(50mM)，甲丙芐胺(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，適當(dāng)?shù)乃杷巹┫♂寗喈?dāng)于2mg原組織濕重量的膜懸浮體，最后pH值為7.4。將分析試管于37℃下溫育10分鐘，然后將內(nèi)裝物快速通過GF/B過濾器(預(yù)先用0.5%聚乙烯亞胺處理)過濾，然后用冰緩沖液洗滌4次(每次1ml)。被過濾器截留的放射性用液體閃爍譜測量法定量測出。將與5-HT1A位點(diǎn)結(jié)合的特異性[3H]8-OH-DPAT定義為存在或不存在10μM 5-HT的情況下結(jié)合的[3H]8-OH-DPAT之間的不同。
上文描述的試驗(yàn)系統(tǒng)中對不同式1化合物的評價結(jié)果見下面表1。在表1中第一欄是評價化合物的實(shí)施例序號，第二欄是抑制50%(以IC50計)[3H]8-OH-DPAT結(jié)合需要試驗(yàn)化合物的量(以毫微摩爾濃度表示)。
表1在5HT1A受體上的體外結(jié)合活性實(shí)驗(yàn)序號 5-HT1A體外結(jié)合(IC50,nM)6 6.377 1.958 0.9110 0.7311 2.0812 105.0013 21.0914 5.3015 2.7417 17.3418 1.92參照Heuring和Peroutka，J.Neurosci.，7，894(1987)中描述的結(jié)合分析方法的改進(jìn)測定式1化合物在中樞5-HT1D結(jié)合位點(diǎn)的親合力。選用牛腦并去除尾狀核，在-70℃下冷凍至為結(jié)合分析制備膜的那天。屆時，用Techmar Tissumizer(置于65經(jīng)15秒)在40體積的冰冷Tris-HCl緩沖液(50mM，PH7.4，22℃)中勻漿組織，在39800×g將勻漿物離心10分鐘。然后將所得丸狀物重新懸浮于相同的緩沖液中，將離心和再懸浮過程重復(fù)三次以洗滌膜。在第二次和第三次洗膜之間，將懸浮膜在37℃溫育10分鐘以利于去除內(nèi)源5-HT。最后的丸狀物再懸浮在緩沖液中得到25mg原組織濕重量/ml的濃度以用于結(jié)合分析。每個用于結(jié)合分析的試管的最后體積為800μl，含有下列成分Tris-HCl(50mM)，甲丙芐胺(10μM)，抗壞血酸(5.7mM)，CaCl2(3mM)，8-OH-DPAT(100nM掩蔽5-HT1A受體)，mesulergine(100mM掩蔽5-HT1C受體)，[3H]5-HT(1.7-1.9nM)，所涉及藥劑的適當(dāng)稀釋，相當(dāng)于5mg原組織濕重量的膜懸浮液，最后pH值為7.4。將分析試管在37℃下溫育10分鐘，然后快速通過GF/B過濾器(預(yù)先用0.5%聚乙烯亞胺處理)過濾，用冰緩沖液洗滌4次(每次1ml)。用液體閃爍譜定量測出過濾器截留的放射活性。因此可以確定將與5-HT1D位點(diǎn)結(jié)合的特異性[3H]5-HT定義為存在或不存在10μM5-HT的情況下結(jié)合的[3H]5-HT之間的不同。
在上文描述的試驗(yàn)體系中不同式1化合物的評價結(jié)果列于下面表2。在表2中，第一欄是被評價化合物的實(shí)驗(yàn)序號，第二欄是抑制50%(以IC50標(biāo)記)[3H]5-HT結(jié)合作用需要的試驗(yàn)化合物的量(以毫微摩爾濃度表示)。
表2體外5-HT·1D受體結(jié)合活性實(shí)驗(yàn)序號 5-HT1D體外結(jié)合(IC50,nM)6 30.007 23.588 9.1210 11.2411 1375.0013 1887.6214 43.1415 19.4017 163.0218 40.29表1和表2中的數(shù)據(jù)說明式1化合物可以被用來治療嘔吐或暈動病。用于本發(fā)明目的中的術(shù)語“嘔吐”意為嘔吐(將胃中的東西倒出)和干嘔(沒有物質(zhì)溢出的嘔吐動作)。因此，式1化合物可以用來抑制對于劇烈暈動(暈動病)和各種化學(xué)刺激物例如溶癌試劑(例如順氯氨鉑)或其它對精神起顯著作用的試劑(例如二甲苯腈，止痛的，麻醉試劑，多巴胺能的(dopaminergic)試劑)等等的反應(yīng)。
本發(fā)明方法涉及用預(yù)防手段(即在實(shí)際發(fā)生或再發(fā)生之前給對上述條件敏感的哺乳動物敏感，使用式1化合物以防止嘔吐或暈動病)治療嘔吐或暈動病。這種服藥預(yù)防方法特別適用于，對有暈動病敏感而又打算出門乘船，汽車或飛機(jī)旅行的病人，通常會引發(fā)病人的暈動病或者病人要經(jīng)歷使用能引起嘔吐的各種化學(xué)刺激劑(癌化療和放射治療，止痛的，麻醉的試劑等)進(jìn)行治療。
本發(fā)明的化合物，用于本發(fā)明方法的化合物最好在給藥之前配制。因此本發(fā)明另外的實(shí)施方案是含有式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑相混合的藥物配方。
用已知和易于得到的成份通過已知方法制備本發(fā)明藥物制劑。為制備本發(fā)明組合物，通常使活性成份與賦形劑相混合，用賦形劑稀釋，或被作為載體的賦形劑包裹，可以是以膠囊，香囊，紙或其它包裹物的形式。當(dāng)賦形劑作為稀釋劑時，它可以是作為活性成份的賦形劑，載體或介質(zhì)的固體，半固體或液體材料。因此組合物的形態(tài)可以是片劑，丸劑，粉劑，錠劑，香囊，扁形膠囊劑，酏劑，懸浮劑，乳狀劑，溶液，糖漿，氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)，含有例如多至10%重量活性化合物的軟膏，軟和硬明膠膠囊，栓劑，無菌注射溶液和無菌包裝的粉末。
一些適合的賦形劑的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，金合歡膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，和甲基纖維素。制劑中另外還可含有潤滑劑例如滑石，硬脂酸鎂和礦物油，潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯和丙酯，甜味劑或香味劑。用本領(lǐng)域公知的方法配制本發(fā)明組合物以便給病人服用后，活性成份效果快速，持續(xù)或延緩釋放活性組分。
最好將組合物配制成單位劑量形式，每一劑量含有大約0.5至大約50mg，更通常是大約1至大約10mg的活性成份。術(shù)語“單位劑量形式”是指對于人或其它哺乳動物不同生理學(xué)單位適合的單元劑量，每個單位含有預(yù)計能達(dá)到所期望治療效果的預(yù)先測定量的活性成份以及適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑。
下面制劑實(shí)施例只是陳述本發(fā)明但在任何方法不限制本發(fā)明的范圍。
制劑1用下面組成制備用于治療暈動病的硬明膠膠囊(量mg/膠囊)(+)-6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 25干燥的淀粉 425硬脂酸鎂 10總量 460mg以460mg的量把上面各成份混合并裝填硬明膠膠囊。
制劑2用下面各成份制備片劑 量(mg/片)(±)-6-[3-(5-乙基四唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 25微晶纖維素 625二氧化硅膠體 10硬脂酸 5
將各成份混合，壓制成片，每片665mg。
制劑3制備含有下面成份，用于治療嘔吐的干燥粉末吸入劑重量%(±)-6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 5乳糖 95使活性化合物與乳糖混合，將混合物加至干燥粉末吸入器中。
制劑4每片含有60mg活性成份適于治療嘔吐的片劑其組成如下(+)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉鹽 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 150mg將活性成份，淀粉和纖維素過No.20目U.S.篩并充分混合，使所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后過No.4目U.S.篩。將所得顆粒在50-60℃下干燥，并通過No.16目U.S.篩。預(yù)先將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石通過No.30目U.S.篩，然后加入上述顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓片，每片重150mg。
制劑5每個含有20mg活性成份，按如下制備用于治療暈動病的膠囊(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸鎂 1mg總計 190mg將活性成份，淀粉和硬脂酸鎂混合，過No.20目U.S.篩，填入硬硅膠膠囊，每個膠囊的量是190mg。
制劑6每個含有225mg活性成份，適于治療暈動病的栓劑的制備如下(+)-6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚 255mg飽和脂肪酸甘油酯 2，000mg
使活性成份通過No.60目U.S.篩，并懸浮于事先微熱融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入2g容量的栓劑模具中，讓其冷卻。
制劑7每5ml劑量含有50mg藥物的懸浮劑如下制得(+)-6-(2-四唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 50mg黃原膠 4mg羧甲基纖維素鈉鹽(11%) 50mg微晶纖維素(89%)蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10mg香料 適量色劑 適量純化的水至 5ml將藥物，蔗糖和黃原膠混合，通過No.10目U.S.篩，然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉鹽的水溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉，香料，色劑，攪拌下加入。然后加入足量水得到所需的體積。
制劑8每個含有50mg藥物，用于治療嘔吐的膠囊如下制得(+)-6-(5-異噁唑基)-4-(二甲基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚 50mg淀粉 507mg硬脂酸鎂 3mg總計 560mg將活性成份，淀粉和硬脂酸鎂混合，通過No.20目U.S.篩，填入硬明膠膠囊。
權(quán)利要求
1.一種制備適用于治療嘔吐或暈動病的藥物組合物的方法，包括使下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑相混合，
其中R1是氫原子，C1-C4烷基，C3-C4鏈烯基，環(huán)丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6；R2是氫原子，C1-C4烷基，環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基；R3是氫原子，C1-C4烷基或氨基保護(hù)基；n是1-4；R4是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6分別是氫，C1-C4烷基，或C5-C8環(huán)烷基，前提是當(dāng)R5或R6中的有一個是環(huán)烷基時，另一個是氫原子；HET是四唑環(huán)，取代的四唑環(huán)或芳香的5-或6-員雜環(huán)，所述環(huán)狀物具有一至三個相同或不同的雜原子，選自S，O，和N，條件是6員雜環(huán)只能含有碳和氮，進(jìn)一步的條件是5員環(huán)只能含有一個氧或一個硫原子，而不能同時含有O或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是其中R1和R2分別為C1-C3烷基時的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中的化合物是其中R3是氫的化合物。
4.權(quán)利要求1，2或3中的方法，其中的化合物是其中HET為異噁唑，噁唑，吡唑或噁二唑的化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自6-(3-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(5-異噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(3-吡唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[cd]吲哚;6-(4-吡唑基)-4-(二甲基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(2-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(3-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(2-噻唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(5-噻唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(2-噁二唑)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚;6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求5的方法，其中的化合物是6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求5的方法，其中的化合物是6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氫化苯并[cd]吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.制備式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中R1是氫原子，C1-C4烷基，C3-C4鏈烯基，環(huán)丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氫原子，C1-C4烷基，環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;R3是氫原子，C1-C4烷基或氨基保護(hù)基;n是1-4;R4是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4鹵烷基，C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6分別為氫原子，C1-C4烷基，或C5-C8環(huán)烷基，前提是當(dāng)R5和R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫原子;HET是四唑環(huán)或取代的四唑環(huán);包括a)使具有下式的4-氨基-6-金屬取代的六氫化苯并[cd]吲哚
其中R1和R2如上文所定義;Z是氨基保護(hù)基，且M是金屬部分，與下式雜環(huán)化合物反應(yīng)HET-L，其中HET如上文所定義且L是離去基團(tuán);b)下式化合物的去保護(hù)
其中HET，R1和R2如上文所定義，且R3是氨基保護(hù)基，從而得到R3是氫原子的式Ⅰ化合物;c)使下式4-氨基-6-鹵代六氫化苯并[cd]吲哚
其中R1，R2和R3與上文定義相同，且X是鹵原子，與下式有機(jī)金屬衍生物反應(yīng)M-HET其中HET如上文定義且M是鋰，鎂，鋅，錫，汞或硼酸;d)在催化劑存在下使下式4-氨基-6-鹵代六氫化苯并[cd]吲哚
其中R1，R2和R3如上文所定義，且X是鹵原子，與下式化合物反應(yīng)H-HET其中HET如上文所定義且H是氫原子;e)下式腈化合物
其中R1，R2，和R3如上文定義，與疊氮化物反應(yīng)得到其中HET是四唑環(huán)的化合物，f)使下式化合物
其中R1，R2和R3如上文所定義，與疊氮化物反應(yīng)，得到其中HET是四唑環(huán)的化合物;或g)使下式化合物
其中HET，R1，R2和R3如上文所定義，與藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，得到所述化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
9.制備藥物組合物的方法包括使下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或幾種藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑混合，
其中R1是氫原子，C1-C4烷基，C3-C4鏈烯基，環(huán)丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氫原子，C1-C4烷基，環(huán)丙甲基或C3-C4鏈烯基;R3是氫原子，C1-C4烷基或氨基保護(hù)基;n是1-4;R4是氫原子，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6各自獨(dú)立地為氫原子，C1-C4烷基，或C5-C8環(huán)烷基，條件是當(dāng)R5或R6中的一個是環(huán)烷基時，另一個是氫原子;HET是四唑基環(huán)或取代的四唑基環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種應(yīng)用6-雜環(huán)-4-氨基-1，2，2a，3，4，5，-六氫化苯并[cd]吲哚及其適當(dāng)?shù)乃幬镏苽鋭┲委焽I吐和暈動病的方法。用于本發(fā)明方法的化合物是新的，因此本發(fā)明公開了這些化合物的制備方法，使用方法及其藥物制劑。
文檔編號A61K31/404GK1092423SQ9311960
公開日1994年9月21日 申請日期1993年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月30日
發(fā)明者R·N·布赫, M·E·弗勞, D·E·羅霍恩, M·J·馬丁奈利, 小C·J·帕蓋特, J·M·肖斯 申請人:伊萊利利公司