專利名稱：新的(1-雜唑基-1-雜環(huán)基)烷烴衍生物及其作為神經(jīng)保護(hù)劑所用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療活性的新的雜環(huán)化合物，其制備方法和所用的中間體，含有所述化合物的藥物制劑和所述化合物的藥物用途。
背景技術(shù)：
目前有許多不能安全和有效地治療的急性和慢性神經(jīng)精神疾病。多種疾病包括廣譜的初始事項(xiàng)，其特征在于初始的進(jìn)行性過程，其較早地或者較遲地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或機(jī)能障礙。中風(fēng)、腦局部缺血、外傷或神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏癥或帕金森氏病均是與腦和/或脊髓神經(jīng)變性有關(guān)的經(jīng)常發(fā)生的疾病。
正在進(jìn)行的對(duì)于神經(jīng)變性疾病治療的可能性的研究包括興奮性氨基酸拮抗劑、脂過氧化抑制劑、鈣通道拮抗劑、花生四烯酸鏈鎖的特定途徑抑制劑、Kappa opioid拮抗劑、腺甙拮抗劑、PAF拮抗劑和各種其它拮抗劑的研究。目前，對(duì)于這些一般類型的化合物所起的重要作用是不一致的。
在與吡咯染料化學(xué)有關(guān)的一系列文章中，A.Treibs和他的合作者(Leibig′s Ann.Chem.1957，602，153-183和1958，612，242-264)給出了許多下式1，1-二吡咯烷烴的特征 n＝1或2R＝不同的基團(tuán)在有關(guān)亞甲基環(huán)戊二烯與1，3-二極性化合物的反應(yīng)的文章(Leibi g′s Ann.Chem.1981，491-501)中公開了下列化合物 然后上述化合物沒有藥理活性。這些化合物的取代模式不包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
EP293220和J.Heterocyclic Chem.，1990，27，1933-40公開了下式的1，5-二芳基吡唑 X＝O或S
所述化合物是可能的抗炎劑。這種活性需要1，5-芳基取代基的存在，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物不包括這一特征。
EP 351194中公開了作為5-脂氧合酶抑制劑的下列通式化合物 其中Q是噻唑基，Ar1是最多10個(gè)碳原子的芳基，Ar2是6元芳基，包括吡啶基，X是O、S、SO、SO2或NH，并且A直接與X連結(jié)或者是(1-6C)亞烷基、(3-6C)亞烯基、(3-6C)亞炔基或環(huán)(3-6C)亞烷基。本發(fā)明權(quán)利要求1的R1中不包括取代基Ar1-A-X。
Monat sh.Chem.1987，118，1031-1038公開了下式化合物 J.Het ercyclic Chem.，1989，26，1869-1873公開了下式化合物 和 這兩篇文章中公開的化合物都沒有藥理活性。通過權(quán)利要求1中的放棄，將這三類具體的化合物從本發(fā)明的范圍中刪除。
在Zh.Obshch.Khim.，1962，32，2664-2670(Chem.Abs.589057h)中，公開了1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。在Zh.Obshch.Khim.，1963，33，825-828(Chem.Abs.598722a)中，公開了1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。這些化合物均無藥理活性。通過權(quán)利要求1中的放棄，將這兩類具體的化合物從本發(fā)明的范圍中刪除。
本發(fā)明本發(fā)明主要的目的是提供新結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物，預(yù)期這些化合物在治療急性和慢性神經(jīng)精神疾病方面具有有價(jià)值的藥理活性，所述疾病的特征在于進(jìn)行性過程，其較早地或者較遲地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或機(jī)能障礙。這些疾病包括中風(fēng)；腦局部缺血；腦和/或脊柱外傷引起的機(jī)能障礙；缺氧如淹溺，并且包括產(chǎn)期和新生期缺氧窒息腦損傷；多梗塞癡呆；AIDS癡呆；神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、癲癇、多硬化和肌肉萎縮側(cè)硬化；與體外循環(huán)手術(shù)或與腦外科手術(shù)(包括頸動(dòng)脈的動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù))有關(guān)的腦機(jī)能障礙；因接觸神經(jīng)毒素或輻射而引起的CNS機(jī)能障礙。例如，這些化合物在沙土鼠雙側(cè)閉合局部缺血模型中抑制延遲的神經(jīng)元死亡的能力表明了該應(yīng)用。
本發(fā)明涉及通式(1)的化合物，其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4獨(dú)立地為N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是選自下列的一種或多種基團(tuán)H、低級(jí)烷基、低級(jí)?；?、鹵素、低級(jí)烷氧基或CF3或者R1與環(huán) 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并環(huán)；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3，并且當(dāng)存在多于一個(gè)的R2基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以獨(dú)立地選則；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基，R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；琑4是低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)丙基或低級(jí)全氟烷基，或者R3和R4一起形成環(huán) 其中n是2、3或4，R5和R6獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；條件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一個(gè)是氮，且環(huán) 不是1-甲基-2-咪唑基；條件是不包括下列化合物1-(3-吲哚基)-1-(2，5-二甲基-3-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇；1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇；1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”包括、但不限于下列鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙二磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽和琥珀酸鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案涉及通式(2)的化合物 其中X是O或S；并且A、Z、R1和R2如上所定義。
本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案涉及通式(3)的化合物 其中X和Z獨(dú)立地為O或S；W是O；并且R1、R2、R3、R4如上所定義；和通式(4)化合物 其中X和Z獨(dú)立地為O或S；并且R1、R2、R5和R6如上所定義。
其中X是Se的類似化合物，例如1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-硒唑基)乙醇和1-(2-硒唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇尤其包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在整個(gè)說明書和所附權(quán)利要求書中，所給出的結(jié)構(gòu)式或名稱應(yīng)包括其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及外消旋混合物(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物，例如水合物。
下列定義將應(yīng)用于整個(gè)說明書和所附的權(quán)利要求書中。
除非另外說明或指明，術(shù)語“低級(jí)烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和直鏈或支鏈戊基或己基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“低級(jí)全氟烷基”是指具有完全被氟取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級(jí)全氟烷基的實(shí)例包括三氟甲基、五氟乙基和七氟異丙基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“低級(jí)?；笔侵妇哂?-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?。所述低級(jí)?；膶?shí)例包括甲?；⒈；?、異丁?；?、戊?；托挛祯；?。
除非另外說明或指明，術(shù)語“低級(jí)烷氧基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述低級(jí)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈或支鏈戊氧基和己氧基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“羥基低級(jí)烷基”是指如上定義的、被羥基取代的低級(jí)烷基。所述羥基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括羥甲基、1-羥乙基和2-羥乙基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基”是指如上定義的、被帶有如上定義的低級(jí)?；难跞〈牡图?jí)烷基。所述低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和2-乙酰氧基乙基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
除非另外說明或指明，術(shù)語“低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基”是指被如上定義的低級(jí)烷氧基取代的、如上定義的低級(jí)烷基。所述低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧乙基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“芳基”是指苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，這些基團(tuán)可以任意地被取代。
除非另外說明或指明，術(shù)語“芳基-低級(jí)烷基”是指被上述定義的芳基取代的、如上定義的低級(jí)烷基。所述芳基-低級(jí)烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、苯丙基、4-氟苯甲基、糠基、3-呋喃基甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
除非另外說明或指明，術(shù)語“稠合的苯并環(huán)”是指含有1個(gè)與苯環(huán)稠合的雜原子的完全不飽和五元雜環(huán)。所述稠合苯并環(huán)的實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基和吲哚基。
本發(fā)明最優(yōu)選的式(1)化合物是下列-些化合物及其可藥用酸加成鹽或其溶劑化物1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇；1-(5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烯；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-丙烯；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙烯；1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(4-甲基-2-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙胺。
本發(fā)明還涉及式(1)化合物的制備方法?？梢岳斫?，在整個(gè)下面對(duì)該方法的一般性描述中，如果需要，應(yīng)該按照有機(jī)合成領(lǐng)域的專業(yè)人員易于理解的方式在各個(gè)反應(yīng)物和中間體上加上合適的保護(hù)基，然后將其除去。使用該保護(hù)基的常規(guī)方法描述于例如“有機(jī)合成中的保護(hù)基”中(T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，1981)。
通過下述方法，可以制備其中A是 的所述化合物(a)將通式(5)化合物與通式(6)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng) 或者(b)將通式(7)化合物與通式(8)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng) 或者(c)將通式(9)化合物與通式R4M的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng) 并且用質(zhì)子源(R3是H)或烷基化試劑(R3是低級(jí)烷基)或酰基化試劑(R3是低級(jí)?；?使反應(yīng)混合物淬火；或者(d)特別是當(dāng)R4是全氟烷基時(shí)，將通式(9)化合物與通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反應(yīng)。
或者，可以首先如上所述得到其中A是 和R3是H的式(1)化合物，然后將其轉(zhuǎn)化為其中R3是低級(jí)烷基或低級(jí)?；幕衔?。
例如，通過結(jié)構(gòu)(5)或(7)或(9)的酮與預(yù)先形成的(6)或(8)或R4M的有機(jī)金屬衍生物分別在合適的無水溶劑或其混合中反應(yīng)，可以完成本發(fā)明的方法(a)、(b)或(c)。所述反應(yīng)應(yīng)該在合適的溫度、一般為-100℃至+50℃之間，優(yōu)選在惰性氣氛、一般為氮或氬氣氛下進(jìn)行。在具體的變化中，分別在無水乙醚或四氫呋喃或己烷或其混合物中，在約-50℃至-78℃的溫度下，以及在氮?dú)夥障?，向有機(jī)金屬衍生物(6)或(8)或R4M中滴加在無水乙醚或四氫呋喃中的結(jié)構(gòu)(5)或(7)或(9)的酮溶液。經(jīng)過適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后加入水或低?jí)醇終止反應(yīng)。然后分離其中A是 的所需產(chǎn)物(1)，進(jìn)行純化，并采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)確定其特征。
例如，通過用氟化四丁基銨處理酮(9)和甲硅烷基衍生物R4SiMe3在合適的無水溶劑如乙醚或四氫呋喃中的溶液，可以完成方法(d)。所述反應(yīng)應(yīng)該在合適的溫度、一般為-100℃至+50℃下，優(yōu)選在惰性氣氛、一般為氮或氬氣氛下進(jìn)行。經(jīng)過適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?M鹽酸處理。分離其中A是 的所需產(chǎn)物(1)，進(jìn)行純化，并采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)確定其特征。
通式(5)或(7)或(9)的酮或者是市售產(chǎn)品，或者是在先前的文獻(xiàn)中所述的化合物，或者是可以直接采用已知方法進(jìn)行制備的化合物。
因此，本發(fā)明還涉及新的中間體，即分別是通式(5)和(9)的4或5?；〈幕衔?其中X是O、S或Se；Y1是C-H、C-低級(jí)烷基或C-CF3；Y2是N；
Y3或Y4是CH2并且?；B結(jié)在這些位置的其它位置上；R4是C2-C6烷基或全氟烷基；并且R1、R2和Z如上所定義，條件是當(dāng)X是O時(shí)，?；慌cY3連結(jié)，并且不包括下列四種化合物乙基4-噻唑基酮；叔丁基5-噻唑基酮；叔丁基5-噁唑基酮；叔丁基4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮。
在通式(6)或(8)或R4M的有機(jī)金屬衍生物中，M表示金屬基團(tuán)，例如鋰或Mg-鹵素。這些化合物或者是市售產(chǎn)品，或者是在先前的文獻(xiàn)中所述的，或者可以直接采用已知的有機(jī)金屬化學(xué)方法進(jìn)行制備。
式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物或者是市售產(chǎn)品，例如CF3SiMe3，或者是在先前的文獻(xiàn)中所述的，或者可以直接采用已知方法進(jìn)行制備。
其中A是 的式(1)化合物可以通過下列方法制備(a)從其中A是 的式(1)化合物中消除HWR3，或者(b)如對(duì)標(biāo)準(zhǔn)鏈烯物質(zhì)所述，采用通式(9)化合物進(jìn)行例如Wittig反應(yīng)、Peterson反應(yīng)或McMurry反應(yīng)。
例如，通過用酸或堿或例如亞硫酰氯或磷酰氯等試劑處理其中A是 的式(1)化合物在合適的惰性溶劑中的溶液，可以完成方法(a)。所述反應(yīng)應(yīng)該在合適的溫度、一般為-20℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。在優(yōu)選的具體方案中，在0℃至10℃的溫度下，用酸如無水氯化氫或?qū)妆交撬峄蛘哂脕喠蝓Ｂ忍幚碓谌軇├缍燃淄榛蚵确轮械钠渲蠥是 的式(1)化合物的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝鼗蚋哂谑覝?。然后分離其中A是 的所需產(chǎn)物(1)，進(jìn)行純化，并采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)確定其特征。其中A是 的式(1)化合物可以通過下述方法制備(a)用其中A是 或 的通式(1)化合物作為Ritter反應(yīng)底物，或者(b)通過使用其中A是 的通式(1)化合物作為Mitsunobu型反應(yīng)的底物，或者(c)在Lewis酸如二乙醚合三氟化硼存在下，將其中A是 的通式(1)化合物與三甲基甲硅烷基疊氮化物Me3SiN3反應(yīng)，得到其中A是 的通式(1)疊氮化物，然后例如在鈀或鉑催化劑存在下用氫還原所述疊氮化物。
某些通式(1)化合物含有不對(duì)稱中心，因此以對(duì)映體的形式存在。這些對(duì)映體可以采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員眾所周知的方法進(jìn)行分離。所述方法包括，例如(i)通過手性色譜直接分離，例如通過使用手性柱的HPLC；或者(ii)將通過堿(1)與旋光活性的酸反應(yīng)形成的非對(duì)映的鹽重結(jié)晶；或者(iii)通過與旋光活性試劑反應(yīng)將式(1)化合物衍生化，通過例如結(jié)晶或色譜法分離所得到的非對(duì)映體衍生物，然后將式(1)化合物再生。
或者，可以通過采用不對(duì)稱合成的化學(xué)或酶促方法直接以旋光活性形式得到式(1)化合物。其中A是 的某些式(1)化合物可以以E和Z(反式和順式)異構(gòu)體的形式存在。這些異構(gòu)體可以采用標(biāo)準(zhǔn)方法分離，例如結(jié)晶或色譜，這對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。藥理通過式(1)化合物在沙土鼠雙側(cè)閉合局部缺血模型中抑制延遲的神經(jīng)元死亡的能力，舉例說明其神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)。
所使用的動(dòng)物是雄性Mongolian沙土鼠(60-80g)。將藥物溶于含有二甲基亞砜的等滲鹽水中。
按照R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neuroscience.1987，7，3343-3349所述方法，通過將雙側(cè)頸動(dòng)脈閉合5分鐘造成沙土鼠局部缺血。在整個(gè)試驗(yàn)中，保持體溫為37℃。肉眼檢查閉合后恢復(fù)的血流，并使動(dòng)物存活4天。然后評(píng)價(jià)在海馬中神經(jīng)元變性的程度。在閉合后60分鐘，單次施用(腹膜內(nèi))實(shí)驗(yàn)化合物。在局部缺血損傷后，式(1)化合物降低對(duì)沙土鼠中CA1/CA2海馬神經(jīng)元損傷的有效性清楚地表明這些化合物可有效地預(yù)防神經(jīng)變性。因此，可以預(yù)料，這些化合物在治療以進(jìn)行性過程、其或者較早地或者較遲地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或機(jī)能障礙為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病方面是有價(jià)值的。藥物制劑在本發(fā)明新的治療方法中，通常是以例如約0.01-1000mg/kg、優(yōu)選約1.0-500mg/kg、特別是約5.0-200mg/kg的劑量水平經(jīng)口、直腸、局部或非腸道給藥，每天可以分1-4次給藥或治療。劑量取決于給藥途徑，優(yōu)選經(jīng)口服或靜脈注射途徑給藥。顯然，疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和其它通常由醫(yī)生考慮的因素將會(huì)影響具體的給藥方案和對(duì)具體患者的最適劑量。
含有本發(fā)明化合物的藥物制劑通常為用于口服的片劑、丸劑、膠囊、糖漿、粉末或顆粒劑；用于非腸道給藥的無菌非腸道溶液或懸浮液；或者適用于局部給藥的形式。選擇和制備合適的藥物制劑的常規(guī)方法描述于例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage From Design”，M.E.Aulton，ChurchillLivingstone，1988中。
對(duì)于制備口服施用的、單位劑型的、含有本發(fā)明化合物的藥物制劑來說，將活性物質(zhì)與輔劑/載體(例如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉，纖維素衍生物)、粘合劑(如明膠或聚乙烯吡咯烷酮)和潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟和石蠟等)混合，然后壓成片。如果需要包衣片，則可以將按上述方法制備的片芯用濃糖溶液(該溶液可以含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈦等)包衣?；蛘?，可以用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的、溶于易揮發(fā)有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物中的聚合物將片劑包衣?？梢栽诎轮屑尤肴玖弦员阌趨^(qū)分含有不同活性物質(zhì)的或者含有不同含量活性化合物的片劑。
對(duì)于制備軟明膠膠囊來說，可以將活性物質(zhì)與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可以含有采用上述片劑所用賦形劑制成的活性物質(zhì)的顆粒，所述賦形劑是例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠。還可以將液體或半固體藥物裝入硬明膠膠囊中。
直腸給藥的單位劑型可以是溶液或懸浮液，或者可以制備成栓劑，該栓劑含有與天然脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)，或者可以制成明膠直腸膠囊，該膠囊含有與植物油或石蠟油混合的活性物質(zhì)。
口服液體制劑可以是糖漿或懸浮液的形式，例如含有約0.02％至約20％(重量)本文所述活性物質(zhì)和余量的糖及甲醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。這種液體制劑可以任意地含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或其它本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的賦形劑。
經(jīng)注射給藥的溶液可以制備成活性物質(zhì)的水溶性可藥用鹽的水溶液，優(yōu)選的濃度為約0.5％至約10％(重量)。這些溶液還可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可以使用表面活性劑以改善溶解性。它們可以方便地制成不同的劑量單位安瓿。
除了下列原料之外，所有制備和實(shí)施例中必需的原料均是市售的。4-甲基-5-噁唑甲酰氯(Indian J.Chem.，Sect.B.1985，24B，535-8)；2，4-二甲基-5-噁唑甲酰氯(EP154132)；5-乙?；?4-甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998-2001)；5-乙酰基-4-甲基噻唑(J.Agr.Food Chem.，1974，22，264-9)；5-乙?；?2，4-二甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998-2001)；4-乙?；?2，5-二甲基噁唑(J.Am.Chem.Soc.，1975，97，6484-6491)；5-乙?；?3-甲基異噁唑和3-乙?；?5-甲基異噁唑(J.Org.Chem.，1989，54，2646-2650)。
制備1N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺將在無水氯仿(100ml)中的4-甲基-5-噁唑羰基氯(15g)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(11g)冷卻至0℃，加入無水吡啶(28.5g)。將混合物溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入碳酸氫鈉水溶液，并分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)閃式色譜純化，得到白色固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)59-60℃。1H Nmr(CDCl3)2.5，3.34和3.82(各3H，s)和7.86(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，49.0 ；H，5.6；N，16.4.C7H10N2O3理論值C，49.4 ；H，5.9；N，16.5％制備2N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺按照制備1的一般方法，由2，4-二甲基-5-噁唑羰基氯開始，得到蠟狀固體的標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.42，2.5，3.32和3.8(各3H，s)ppm.
制備33-呋喃基4-甲基-5-噁唑基酮將3-溴呋喃(2.5g)在無水乙醚中攪拌，并在干燥的氮?dú)夥障吕鋮s至-70℃，滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，6.8ml)。30分鐘后，滴加在無水乙醚中的N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺(2.89g)。30分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。加入乙?5ml)，然后加入飽和氯化鈉水溶液。用二氯甲烷萃取該混合物，所得物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)82-83.5℃。1H Nmr(CDCl3)2.62(3H，s)，7.01，7.52，7.95和8.42(各1H)ppm.實(shí)測(cè)值C，60.8 ；H，4.4；N，8.0.C9H7NO3理論值C，61.0；H，4.0；N，7.9％
制備45-乙酰基-2-乙基-4-甲基噁唑?qū)?-氯戊烷-2，4-二酮(46.5g)、丙酰胺(50g)和丙酸(151g)在145℃加熱5小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，然后用10M氫氧化鈉水溶液堿化至pH10，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥并除去溶劑，得到棕色的油，該油經(jīng)真空蒸餾純化，在2mbar的沸點(diǎn)為70℃。13C Nmr(CDCl3)10.6，13.4，21.6，27.2，144.7，145.0，166.4和187.2ppm.
制備54-甲基-5-丙?；鶉f唑在氮?dú)夥蘸?40℃下，將N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺(5g)在無水四氫呋喃中攪拌，滴加溴化乙基鎂(在四氫呋喃中的1M溶液，35ml)。30分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后再攪?小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，用乙醚萃取水層。如此得到的物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，得到淡黃色液體，冷卻使其固化。1H Nmr(CDCl3)1.22(3H，t)，2.53(3H，s)，2.85(2H，q)和7.84(1H，s)ppm.
制備62，4-二甲基-5-丙酰基噁唑按照制備5的一般方法，只是由N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺開始，得到低熔點(diǎn)固體狀的標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)1.21(3H，t)，2.48和2.52(各3H，s)和2.84(2H，q)ppm.
制備74-甲基-2-三甲基甲硅烷基噻唑在-70℃和干燥的氮?dú)夥障?，?-甲基噻唑(1.0當(dāng)量)在無水乙醚中的溶液中滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，1.1當(dāng)量)。30分鐘后，滴加三甲基甲硅烷基氯(1.0當(dāng)量)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。按常規(guī)方法進(jìn)行處理并真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物。在1mmHg的沸點(diǎn)為42℃。
制備82，4-二甲基-5-噁唑基3-呋喃基酮按照制備3的方法，只是用N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)73.5-74.5℃。實(shí)測(cè)值C，62.6；H，4.7；N，7.45.C10H9NO3理論值C，62.8；H，4.75；N，7.3％制備9環(huán)丙基4-甲基-5-噁唑基酮按照制備3的方法，只是用溴化環(huán)丙基鎂制備標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)1.06和1.25(各2H，m)，2.53(3H，s)，2.65(1H，m)和7.91(1H，s)ppm.
制備10叔丁基2，4-二甲基-5-噁唑基酮按照制備3的一般方法，用N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺和叔丁基鋰制備標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)13.7，13.9，26.0，43.3，144.2，147.1，160.8和19 5.1ppm.
制備112，4-二甲基-5-噁唑基2-丙基酮按照制備3的一般方法，用N-甲氧基-N-甲基-2，4-二甲基-5-噁唑甲酰胺和氯化2-丙基鎂制備標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)13.3，13.9，17.9，36.8，144.3，145.3，161.6和193.8ppm.
制備123-三氟乙酰呋喃在-70℃，向正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，60ml)在乙醚(200ml)中的溶液中加入3-溴呋喃(20g)。30分鐘后，緩緩加入三氟乙酸乙酯(28.6g)。1小時(shí)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜。加入1M鹽酸(100ml)并攪拌該混合物5分鐘。分離有機(jī)層，洗滌，干燥并蒸發(fā)。蒸餾殘余物，得到標(biāo)題化合物。沸點(diǎn)118℃。13C Nmr(CDCl3)109.0，116.2(q，J 290Hz)，121.0，144.9，150.6和175.5(q，J 37Hz)ppm.
制備133-三氟乙酰噻吩按照制備12的方法，只是用3-溴噻吩制備標(biāo)題化合物。在10mbar的沸點(diǎn)為48℃。13C Nmr(CDCl3)116.8(q，J 290Hz)，127.4，127.9，134.5，137.3和174.8(q，J 37Hz)ppm.
制備145-乙?；?2-氨基-4-三氟甲基噻唑向1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮在丙腈(500ml)中的溶液中加入羥基(甲苯磺酰氧基)碘苯(78.5g)。將該混合物加熱45分鐘，然后冷卻，并加入硫脲(15.2g)。將該混合物加熱回流4小時(shí)，然后放置過夜。蒸發(fā)，并將殘余物從二氯甲烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(d6-DMSO)29.5，120.1，(q，J 270Hz)，125.5，141.1，(q，J35Hz)，170.3和187.2ppm.
制備155-乙?；?4-三氟甲基噻唑向硝酸(69％，10ml)和磷酸(85％，48ml)的混合物中加入制備14的產(chǎn)物(7g)。攪拌該懸浮液并將其冷卻至-20℃，滴加在水(30ml)中的亞硝酸鈉(3.6g)。在-20℃保持30分鐘后，滴加次磷酸(50％，19.5ml)。15分鐘后，將混合物溫?zé)嶂?℃。1小時(shí)后，用40％氫氧化鈉水溶液將該混合物堿化，并用二氯甲烷萃取。將萃取液洗滌，干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)閃式色譜純化，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)30.3，120.2(q，J 270Hz)，140.2，144.0(q，J 38Hz)，155.6和189.2ppm.
制備164-溴-1，3，5-三甲基吡唑在0℃，向在無水二甲基甲酰胺中的氫化鈉(1.8g)懸浮液中加入在無水二甲基甲酰胺(50ml)中的4-溴-3，5-二甲基吡唑(10g)。當(dāng)氫氣釋放完后，滴加碘甲烷(8.9g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀?0分鐘后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)。在高真空下蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.2，2.22和3.73(各3H，s)ppm.
制備174-甲基-2-三氟乙酰噁唑在0℃和干燥的氮?dú)夥障拢蛟谝颐?100ml)中的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噁唑(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1984，258)(9.95g)加入1-三氟乙酰咪唑(10g)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水，分離有機(jī)層，洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)閃式色譜得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(d6-DMSO)(水合物)11.0，89.5，(q，J 33Hz)，122.3(q，J 287Hz)，136.0，136.1和158.6ppm.
制備185-甲氧基甲基-4-甲基噻唑用在2-丙醇中的異丙醇鋁還原4-甲基-5-噻唑甲醛(J.Amer.Chem.Soc.，1982，104，4934-4943)。所得醇用在二甲氧基乙烷中的氫化鈉處理，加入碘甲烷。蒸餾，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)14.2，57.0，64.9，127.2，149.9和150.5ppm.
實(shí)施例11-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇a)在-70℃和氮?dú)夥障拢蛟跓o水四氫呋喃(25ml)中的3-溴呋喃(7.6g)中滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，20.8ml)進(jìn)行處理。30分鐘后，滴加5-乙?；?4-甲基噁唑(5g)。在-70℃再保持30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪?0分鐘。加入乙醇(12ml)，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。如上得到的產(chǎn)物在硅膠或中性氧化鋁上經(jīng)色譜純化。從乙醚中結(jié)晶，得到1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇，為白色固體，熔點(diǎn)102-103℃。1H Nmr(CDCl3)1.9(3H，s)，2.1(3H，s)，6.36(1H，q)，7.37-7.41(2H，m)和7.67(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.4，28.9，68.4，108.8，130.7，131.1，138.8，143.5，148.4和149.0ppm.實(shí)測(cè)值C，62.3；H，5.7；N，7.3.C10H11NO3理論值C，62.2；H，5.7；N，7.25％b)在-70℃和氮?dú)夥障?，向在無水乙醚(15ml)中的3-呋喃基4-甲基-5-噁唑基酮(1g)中滴加甲基鋰(在乙醚中的1.5M溶液，4.1ml)進(jìn)行處理。45分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并加入乙?2ml)。將混合物倒入飽和氯化鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。進(jìn)行色譜和結(jié)晶，得到與上述(a)中所得物質(zhì)相同的1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇。
實(shí)施例21-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇在-70℃和氮?dú)夥障?，將在無水乙醚(10ml)中的3-溴噻吩(4.23g)滴加至在無水乙醚(20ml)中的正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，10.4ml)中。3小時(shí)后，滴加在乙醚(10ml)中的5-乙?；?4-甲基噁唑(2.5g)。在-70℃再保持2.5小時(shí)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后放置過夜。將混合物倒入水中，用乙醚萃取。所得產(chǎn)物從乙醚中結(jié)晶，得到1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇，熔點(diǎn)87-89℃。1H Nmr(CDCl3)1.93(3H，s)，2.0(3H，s)，7.05(1H，m)，7.2-7.35(2H，m)和7.66(1H，s)ppm.13C Nmr(CDC13)12.2，29.3，71.0，120.8，125.9，126.3，131.0 146.9，148.5和149.3ppm.實(shí)測(cè)值C，57.2；H，5.3；N，6.6；S，15.1.C10H11NO2S理論值C，57.4；H，5.3；N，6.7；S，15.3％。
實(shí)施例31-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇攪拌在無水四氫呋喃(20ml)中的噻吩(3.36g)，并在干燥的氮?dú)夥障吕鋮s至-40℃，滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，16ml)。將該混合物溫?zé)嶂?20℃，1小時(shí)后冷卻至-70℃。滴加在無水四氫呋喃(15ml)中的5-乙?；?4-甲基噁唑(5g)。1小時(shí)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪?小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取該混合物。如此得到的物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)84-85℃。1H Nmr(CDCl3)2.04和2.1(各3H，s)，2.87(1H，brs)，6.96(2H，m)，7.29(1H，m)和7.72(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，57.1；H，5.2；N，6.5.C10H11NO2S 理論值C，57.4；H，5.3；N，6.7％實(shí)施例41-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇在-70℃和氮?dú)夥障?，將在乙?15ml)中的3-溴呋喃(6.8g)滴加至在乙醚(20ml)中的正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，18.4ml)中。1小時(shí)后，滴加在乙醚(15ml)中的5-乙?；?4-甲基噻唑(5g)。在-70℃再保持3小時(shí)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠓胖眠^夜。將混合物倒入水中，用乙醚萃取。從乙醚中結(jié)晶得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)102-104℃。1H Nmr(CDCl3)1.94(3H，s)，2.25(3H，s)，6.35(1H，m)，7.35(2H，m)和8.47(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)15.9，30.2，69.2，109.0，131.9，139.0，139.7，143.5，147.3和149.0pm.實(shí)測(cè)值C，57.4；H，5.4；N，6.7.C10H11NO2S理論值C，57.4；H，5.3；N，6.7％
實(shí)施例51-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)93-95℃。1H Nmr(CDCl3)1.88(3H，s)，2.0(3H，s)，2.35(3H，s)，3.5(1H，s)，6.36(1H，m)和7.4(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.3，13.6，29.0，68.3，108.9，130.8，131.4，138.8，143.3，148.4和158.8ppm.實(shí)測(cè)值C，63.8；H，6.4；N，6.7.C11H13NO3理論值C，63.75；H，6.3；N，6.8％實(shí)施例61-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用5-乙?；?2，4-二甲基噻唑開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)104-105℃。1H Nmr(CDCl3)1.9(3H，s)，2.15(3H，s)，2.55(3H，s)，3.85(1H，s)，6.33(1H，m)和7.38(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)15.95，18.5，30.6，69.3，108.95，132.1，138.3，138.9，143.4，146.25和161.9ppm.實(shí)測(cè)值C，59.2；H，5.9；N，6.1；S，14.2.C11H13NO2S理論值C，59.2；H，5.9；N，6.3；S，14.4％實(shí)施例71-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，只是用3-溴噻吩制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)149-151℃。1H Nmr(d6-DMSO)1.96(3H，s)，2.16(3H，s)，6.2(1H，s)，7.08(1H，m)，7.5(2H，m)和8.8(1H，s)ppm.13C Nmr(d6-DMSO)15.8，30.5，70.4，120.6，125.95，126.8，140.8，146.5，148.8和149.2ppm.實(shí)測(cè)值C，52.9；H，5.0；N，6.0.C10H11NOS2理論值C，53.3；H，4.9；N，6.2％用在乙醚中的無水氯化氫處理在無水四氫呋喃中的上述化合物，得到1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇鹽酸鹽，熔點(diǎn)111-112℃。1H Nmr(d6-DMSO)2.04和2.26(各3H，s)，6.0(br s)，7.16(1H，m)，7.62(2H，m)和9.5(1H，s)ppm.
實(shí)施例81-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴噻吩和5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)132-113℃。1HNmr(CDCl3)1.86，1.92和2.35(各3H，s)，3.23(1H，br s)和7.05，7.27和7.31(各1H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.2，13.8，29.4，71.0，120.8，126.1，126.2，131.3，147.1，148.6和158.9ppm.
實(shí)施例91-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴噻吩和5-乙?；?2-乙基-4-甲基噁唑開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)77.5-79℃。1H Nmr(CDCl3)1.23(3H，t)，1.77(3H，s)，1.9(3H，s)2.6(2H，q)，5.15(1H，s)，7.0(1H，m)和7.23(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)10.7，11.5，20.9，29.0，70.1，120.1，125.4，125.8，130.3，147.3，148.5和162.6ppm.
實(shí)施例101-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)丙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴呋喃和4-甲基-5-丙?；鶉f唑開始制備標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)0.92(3H，t)，2.0-2.3(2H，m)，2.15(3H，s)，6.36(1H，m)，7.4(2H，m)和7.66(1H，s)ppm.
實(shí)施例111-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴呋喃和5-乙酰基-2-乙基-4-甲基噁唑開始制備標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)1.32(3H，t)，1.88和2.04(各3H，s)，2.73(2H，q)，2.82，(1H，br s)，6.38(1H，m)和7.4(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)11.1，12.5，21.5，29.1，68.6，108.9，130.9，131.4，138.9，143.4，148.0和163.2ppm.
實(shí)施例121-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)丙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴噻吩和2，4-二甲基-5-丙?；鶉f唑開始制備標(biāo)題化合物。經(jīng)預(yù)備的HPLC進(jìn)行純化，得到白色固體。熔點(diǎn)81-83℃。13C Nmr(CDCl3)8.0，12.4，13.8，3 5.1，74.5，124.0，124.9.126.8，132.5，147.7，149.9和159.0ppm.實(shí)測(cè)值C，60.6；H，6.2；N，5.7.C12H15NO2S理論值C，60.7；H，6.4；N，5.9％實(shí)施例131-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴呋喃和4-乙?；?2，5-二甲基噁唑開始制備標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)1.8，2.12和2.34(各3H，s)，3.6(1H，br s)，6.38(1H，m)和7.32(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)11.1，13.6，29.2，68.1，109.1，132.1，138.7，142.4，143.1和158.2ppm.
實(shí)施例141-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，用3-溴噻吩和4-乙?；?2，5-二甲基噁唑開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)83-84℃。1H Nmr(CDCl3)1.88，1.98和2.35(各3H，s)，3.85(1H，br s)，7.08(1H，m)和7.26(2H，m)ppm.13C Nmr(CDCl3)10.8，13.5，29.6，70.6，120.4，125.6，126.4，139.1，142.5，148.2和158.2ppm.
實(shí)施例151-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇在干燥的氮?dú)夥障聰嚢柙跓o水四氫呋喃(50ml)中的4-甲基噻唑(6.51g)，并將其冷卻至-70℃，滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，29ml)。30分鐘后，加入三甲基甲硅烷基氯(7.14g)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，將該混合物再次冷卻至-70℃，滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，29ml)。30分鐘后，滴加3-乙?；?2，5-二甲基呋喃(10g)。在-70℃攪拌該混合物1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取該混合物。將合并的萃取液洗滌，干燥并蒸發(fā)，從乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)100.5-101.5℃。1H Nmr(CDCl3)1.9，2.06和2.24(各3H，s)，2.42(1H，br s)，5.94(1H，s)和8.57(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，60.6；H，6.5；N，5.9.C12H15NO2S理論值C，60.7；H，6.4；N，5.9％.
實(shí)施例161-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇按照實(shí)施例15的一般方法，用4-甲基噻唑和2-乙酰呋喃開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)127-128℃。1H Nmr(CDCl3)1.97和2.18(各3H，s)，3.3(1H，brs)，6.32，6.39和7.41(各1H，m)和8.56(1H，s)實(shí)測(cè)值C，57.3；H，5.2；N，6.6.C10H11NO2S理論值C，57.4 ； H，5.3；N，6.7％實(shí)施例171-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例15的一般方法，用4-甲基噻唑和2-乙酰噻吩開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)146.5-147.5℃。1H Nmr(CDCl3)2.08和2.23(各3H，s)，3.14(1H，brs)，6.9 6(2H，m)，7.3(1H，m)和8.54(1H，s)ppm.實(shí)測(cè)值C，53.0；H，5.0；N，6.0.C10H11NOS2理論值C，53.3；H.4.9；N.6.2％用在乙醚中的無水氯化氫處理在無水四氫呋喃中的上述化合物，得到1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇鹽酸鹽。熔點(diǎn)109.5-110.5℃。1H Nmr(d6-DMSO)1.84和1.95(各3H，s)，3.87(br s)，6.65，6.73和7.13(各1H，m)和8.84(1H，s)ppm.
實(shí)施例181-(5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇在-70℃和氮?dú)夥障聰嚢柙谝颐?25ml)中的正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，5.6ml)，并滴加在乙醚(25ml)中的2-三甲基甲硅烷基噻唑(2g)。30分鐘后，滴加在乙醚(25ml)中的3-乙酰噻吩(1.93g)。45分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤贁嚢?小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層，水層用乙醚萃取。將有機(jī)層合并，洗滌，干燥并蒸發(fā)，殘余物經(jīng)閃式色譜純化，得到油狀標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.02(3H，s)，3.82(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.28(2H，m)，7.56(1H，s)和8.63(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)32.3，71.8，120.8，126.0，126.4，139.3，147.9，148.3和152.9ppm.
實(shí)施例191-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烯用在乙醚(1.1當(dāng)量)中的1M無水氯化氫處理在無水氯仿中的1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇(900mg)。在室溫保持10分鐘后，加入碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取該混合物。所得物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，得到幾乎無色的液體標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)2.22(3H，s)，5.42和5.59(各1H，s)，6.55和7.44(各1H，m)和7.52和7.81(各1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)13.0，109.2，115.0，123.9，128.1，133.2，140.9，143.2，145.4和148.9ppm.
實(shí)施例201-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-丙烯按照實(shí)施例19的方法，由1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)丙醇開始，制備標(biāo)題化合物，為E和Z異構(gòu)體的混合物。1H Nmr(CDCl3)1.8和1.92(總共3H，d)，2.02和2.12(總共3H，s)，6.1-6.3(總共1H，m)，6.37和6.5(總共1H，m)，7.18和7.43(總共1H，s)，7.38和7.5(總共1H，m)和7.74和7.89(總共1H，s)ppm.
實(shí)施例211-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙烯鹽酸鹽用在乙醚(1.2當(dāng)量)中的1M無水氯化氫處理在無水乙醚中的1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-1-甲氧基乙烷(790mg)。由此得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，將其過濾、洗滌并干燥。熔點(diǎn)為128.5-130℃。13C Nmr(d6-DMSO)12.7，13.7，109.5，114.8，123.8，127.8，132.7，141.5，144.0，144.6和159.7ppm.實(shí)測(cè)值C，58.3；H，5.3；N，5.9.C11H11NO2.HCl理論值C，58.5；H，5.4；N，6.2％實(shí)施例221-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇在-20℃，向攪拌著的2-鋰呋喃(1當(dāng)量)在乙醚中的溶液中滴加在無水乙醚中的5-乙?；?4-甲基噁唑(4g)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蠓胖眠^夜。進(jìn)行處理和閃式色譜，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)73-75℃。1H Nmr(CDCl3)1.93和1.95(各3H，s)，2.92(1H，s)，6.30(1H，m)，6.38(1H，m)，7.41和7.71(各1H，s)ppm.
實(shí)施例231-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(3-吡啶基)乙醇在-70℃，向攪拌著的、3-鋰吡啶(由3.5g 3-溴吡啶得到)的乙醚溶液中滴加在無水乙醚(10ml)中的5-乙?；?2，4-二甲基噻唑(2.5g)。3小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?。再過1小時(shí)后，加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)層。水層用乙醚萃取。從合并的有機(jī)層中得到的物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)107.5-109℃。13C Nmr(CDCl3)16.3，18.7，32.7，71.9，123.1，133.5，137.9，142.4，146.9，148.0和162.2ppm.
實(shí)施例241-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(2-吡啶基)乙醇采用實(shí)施例23的一般方法，只是用2-鋰吡啶制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)104-105℃。13C Nmr(CDCl3)16.2，18.8，31.9，72.5，120.1.，122.4，136.9，137.2，147.3，148.6，161.8和163.5ppm.
實(shí)施例251-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，只是用4-乙?；?3，5-二甲基異噁唑(J.Am.Chem.Soc.，1975，97，6484-6491)開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)88-90℃。1H Nmr(CDCl3)1.83，2.11和2.33(各3H，s)，6.33和7.38(各1H，dd)和7.42(1H t)ppm.
實(shí)施例261-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例4的一般方法，只是用4-乙酰基-3，5-二甲基異噁唑和3-溴噻吩開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)93.5-95℃。13C Nmr(CDCl3)11.8，12.7，30.3，70.1，119.3，120.8，126.4，126.5，148.4，158.9和164.8ppm.
實(shí)施例271-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙基甲基醚在0℃，向攪拌著的氫化鈉(80％，300mg)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中加入在無水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的1-(3-呋喃基)-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)乙醇(2g)。20分鐘后，滴加碘甲烷(1.5g)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝兀?0分鐘后，加入碳酸氫鈉水溶液。然后將該混合物蒸發(fā)至干。殘余物用水處理，并用乙醚萃取。所得物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)12.5，13.8，24.8，50.9，73.4，109.3，129.1，132.7，139.7，143.1，146.5和159.2ppm.
實(shí)施例281-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙基甲基醚采用實(shí)施例27的一般方法，由1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇制備標(biāo)題化合物。1H Nmr(CDCl3)1.81，2.14和3.16(各3H，s)，6.32和7.74(各1H，br s)和7.4(1H，m)ppm.
實(shí)施例291-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇在-70℃和干燥氮?dú)夥障?，向攪拌著的、在乙?50ml)中的2-溴噻唑(5g)溶液中滴加在無水乙醚(25ml)中的正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，13.4ml)。30分鐘后，滴加在乙醚(25ml)中的2-乙酰噻吩(3.85g)。再過1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^夜。加入水?；旌衔镉靡颐演腿?，從乙醚中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)112-113℃。13C Nmr(CDCl3)31.6，74.8，119.7，124.1，125.3，126.8，142.2，150.5和177.1ppm.
按照實(shí)施例29的一般方法，采用合適的酮制備實(shí)施例30-35的化合物。
實(shí)施例301-(2-呋喃基)-1-(2-噻唑基)乙醇M.p.91-92℃.13C Nmr(CDCl3)28.3，72.7，106.4，110.3，119.7，142.1，142.4，156.6和175.4ppm.
實(shí)施例311-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇M.p.107-108℃.13C Nmr(CDCl3)30.6，74.6，119.3，121.1，126.0，126.1，142.2，147.3和177.8ppm.鹽酸鹽，熔點(diǎn)120-122℃。13C Nmr(d6-DMSO)30.2，73.8，120.2，120.6，125.9，126.3，141.1，148.1 and 179.8ppm.
實(shí)施例321-(1-甲基-2-吡咯基)-1-(2-噻唑基)乙醇M.p.143-144℃.13C Nmr(CDCl3)31.8，35.4，72.9，106.3，108.4，119.9，124.9，134.2，141.7和177.6ppm.
實(shí)施例331-(2-苯并呋喃基)-1-(2-噻唑基)乙醇M.p.120-121℃.13C Nmr(CDCl3)28.3，73.2，103.0，111.3，119.9，121.3，122.9，124.5，128.0，142.1，155.0，159.3和174.7ppm.
實(shí)施例341-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)-2，2，2-三氟乙醇M.p.96-97℃.實(shí)測(cè)值C，40.6；H，2.1；N，5.2.C9H6F3NOS2理論值C，40.75；H，2.3；N，5.3％實(shí)施例351-(3-呋喃基)-1-(2-噻唑基)-2，2，2-三氟乙醇M.p.106-107℃.實(shí)測(cè)值C，43.6；H，2.3；N，5.5.C9H6F3NO2S理論值C，43.4；H，2.4；N，5.6％
實(shí)施例361-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇在-70℃和干燥的氮?dú)夥障拢驍嚢柚?、在無水乙醚(30ml)中的4，5-二甲基噻唑(2.5g)溶液中滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，9.7ml)。30分鐘后，滴加在乙醚(20ml)中的2-乙酰噻吩(3.1g)。再過1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓蟀闯Ｒ?guī)方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。M.p.129-130℃.13C Nmr(CDCl3)11.2，14.6，31.6，74.3，123.9，124.9，126.6，127.2，147.3，151.2和171.7ppm.
實(shí)施例372-(4-甲基-2-噻唑基)-2-(2-噻吩基)四氫呋喃采用實(shí)施例36的一般方法，由4-甲基噻唑和4-氯-1-(2-噻吩基)-1-丁酮制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)59-60℃。13C Nmr(CDCl3)17.4，26.2，41.2，69.3，86.2，113.9，124.2，124.7，126.8，148.9，153.1和175.6ppm.
實(shí)施例381-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)-2，2，2-三氟乙醇采用實(shí)施例36的一般方法，由3-(2，2，2-三氟乙?；?噻吩開始制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)90-92℃。實(shí)測(cè)值C，45.1；H，3.2；N，4.6.C11H10F3NOS2理論值C，45.0；H，3.4；N，4.8％
按照實(shí)施例4的一般方法，采用合適的酮制備實(shí)施例39-45的化合物。
實(shí)施例391-(3-呋喃基)-1-(3-甲基-5-異噁唑基)乙醇13C Nmr(CDCl3)11.3，28.4，68.5，101.2，108.5，130.2，139.0，143.3，159.6和175.9ppm.
實(shí)施例401-(3-呋喃基)-1-(5-甲基-3-異噁唑基)乙醇M.p.49-52℃.13C Nmr(CDCl3)12.2，29.1，68.7，99.8，108.7，131.4，138.8，143.3，169.3和169.6ppm.
實(shí)施例411-(3-呋喃基)-1-(4-三氟甲基-5-噻唑基)乙醇M.p.84-85℃.1H Nmr(CDCl3)1.95(3H，s)，3.15(1H，s)，6.27(1H，m)，7.32(2H，m)和8.56(1H，s)ppm.
實(shí)施例421-環(huán)丙基-1-(3-呋南基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)甲醇M.p.85-86℃.13C Nmr(CDCl3)1.3，1.5，12.5，20.4，70.3，109.3，129.9，131.5，139.8，143.2，148.4和148.6ppm.
實(shí)施例432，2-二甲基-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-1-丙醇M.p.163-164℃.13C Nmr(CDCl3)13.2，13.8，25.3，40.2，78.2，111.0，128.6，132.9，140.3，141.8，147.3和158.4ppm.
實(shí)施例441-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2-甲基-1-丙醇13C Nmr(CDCl3)12.6，13.8，16.9，36.9，75.3，109.3，129.5，132.0，139.6，142.8，143.0和158.9ppm.
實(shí)施例451-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇1H Nmr(CDCl3)2.18(3H，s)，6.16(1H，s)和6.67，7.42，7.46和7.68(each 1H，m)ppm.
實(shí)施例461-(4-甲基-2-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例2的一般方法，采用2-乙酰基-4-甲基噁唑，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)11.4，28.5，71.7，120.8，125.7，126.1，134.8，136.3，146.1和166.8ppm.
實(shí)施例471-(2-苯并呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇在-70℃和干燥的氮?dú)夥障?，向在無水乙醚中的4-甲基-2-三甲基甲硅烷基噻唑(1當(dāng)量)溶液中滴加正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，1當(dāng)量)。30分鐘后，加入在乙醚中的2-乙?；讲⑦秽?1當(dāng)量)。1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀ㄟ^加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。按常規(guī)方法進(jìn)行處理并在硅膠上進(jìn)行柱色譜，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)139-140℃。實(shí)測(cè)值C，64.65；H，5.0；N，5.3.C14H13NO2S理論值C，64.85；H，5.1；N，5.4％按照實(shí)施例47的一般方法，采用合適的酮制備實(shí)施例48-50的化合物。
實(shí)施例481-(5-甲基-2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇M.p.120-123℃.13C Nmr(CDCl3)13.4，15.8，28.5，70.3，106.2，107.5，138.3，147.9，149.3，152.3和155.0ppm.
實(shí)施例491-(1-甲基-3-吡咯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇M.p.116-117℃.13C Nmr(CDCl3)16.2，30.2，36.4，70.9，106.5，119.2，122.2，130.4，141.4，147.0和148.5ppm.
實(shí)施例502-(4-甲基-5-噻唑基)-2-(2-噻吩基)四氫呋喃采用4-氯-1-(2-噻吩基)-1-丁酮。1H Nmr(CDCl3)2.0-2.16(2H，m)，2.33(3H，s)，2.5-2.62和2.68-2.8(各1H，m)，4.06(2H，m)，6.9(2H，m)，7.24(1H，m)和8.57(1H，s)ppm.
按照實(shí)施例27的一般方法，采用合適的醇制備實(shí)施例51-53的化合物。
實(shí)施例511-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙基乙基醚13C Nmr(CDCl3)12.4，13.8，15.5，25.4，58.6，72.9，109.3，129.5，132.4，139.5，142.0，146.9和158.9ppm.
實(shí)施例521-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙基甲基醚13C Nmr(CDCl3)25.3，51.3，79.8，119.5，125.5，125.7，126.5，142.3，147.8和176.2ppm.
實(shí)施例531-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙基甲基醚M.p.49-50℃.實(shí)測(cè)值C，55.1；H，5.2；N，5.8.C11H13NOS2理論值C，55.2；H，5.5；N，5.85％采用與實(shí)施例19-21中所用的相似方法，通過將相應(yīng)的叔醇酸催化脫氫制備實(shí)施例54-57的化合物。
實(shí)施例541-(3，5-二甲基-4-異噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙烯M.p.35-36℃.實(shí)測(cè)值C，64.5；H，5.4；N，6.7.C11H11NOS理論值C，64.4；H，5.4；N，6.8％實(shí)施例551-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯13C Nmr(CDCl3)15.5，19.0，34.7，107.5，110.2，117.5，123.9，131.7，132.0，133.4，148.8和163.3ppm.
實(shí)施例561-(1-甲基-3-吡咯基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯13C Nmr(CDCl3)16.1，36.2，106.6，112.7，121.2，122.7，125.1，131.9，133.6，149.8和149.9ppm.
實(shí)施例571-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2-甲基-1-丙烯鹽酸鹽M.p.125-126℃.13C Nmr(CDCl3)9.2，13.4，22.6，23.1，111.0，112.1，122.0，125.4，141.3，143.4，145.0，149.4和162.4ppm.
實(shí)施例581-(2-呋喃基)-1-(1，3，5-三甲基-4-吡唑基)乙醇將4-溴-1，3，5-三甲基吡唑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-鋰化合物，然后就地與2-乙?；秽磻?yīng)。M.p.102-105℃.實(shí)測(cè)值C，65.1；H，7.4；N，12.5.C12H16N2O2理論值C，65.4；H，7.3；N，12.7％實(shí)施例591-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇在-10℃，在30ml無水四氫呋喃中，向攪拌著的2，4-二甲基-5-噁唑基3-呋喃基酮(1.7g)和(三氟甲基)三甲基硅烷(1.9g)的溶液中加入氟化四丁基鋰(250mg)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?5分鐘后，加入6M鹽酸(30ml)。1小時(shí)后，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將該混合物堿化，然后用二氯甲烷萃取。所得物質(zhì)經(jīng)閃式色譜純化，并從乙醚中重結(jié)晶。熔點(diǎn)129-130.5℃。實(shí)測(cè)值C，50.45；H，3.7；N，5.3.C11H10F3NO3理論值C，50.6；H，3.9；N，5.4％實(shí)施例601-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇在干燥的氮?dú)夥障?，將在無水乙醚中的正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，20ml)冷卻至-70℃，加入TMEDA(5.8g)。5分鐘后，滴加在乙醚中的1-甲基吡咯(5.4g)。15分鐘后，滴加5-乙?；?2，4-二甲基噻唑(4.5ml)。30分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后按常?guī)方法進(jìn)行處理。熔點(diǎn)194-197℃(分解)。13C Nmr(CDCl3)14.4，18.8，31.6，35.5，70.7，106.1，108.0，124.7，135.0，137.5，145.7和162.5ppm.
實(shí)施例611-(5-(2-羥乙基)-4-甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇在-70℃和干燥的氮?dú)夥障?，向攪拌著的、在無水四氫呋喃(80ml)中的5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑(35mmol)溶液中加入正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，75mmol)。30分鐘后，加入在無水四氫呋喃(10ml)中的3-乙?；绶?38mmol)。1小時(shí)后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓髷嚢柽^夜。經(jīng)柱色譜后按常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)127-129℃。13C Nmr(d6-DMSO)15.7，30.3，30.8，62.1，74.5，120.9，126.4，127.4，129.0，148.0，149.6和175.4ppm.
實(shí)施例621-(5-(2-乙酰氧乙基)-4-甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇在室溫和在三乙胺存在下，用乙酰氯處理實(shí)施例61的化合物。13C Nmr(CDCl3)14.9，20.9，26.0，30.7，64.0，74.4，121.1，126.0，126.1，127.5，147.5，148.6，170.7和173.7ppm.實(shí)測(cè)值C，54.1；H，5.6；N，4.45.C14H17NO3S2理論值C，54.0 ；H，5.5，N，4.5％實(shí)施例631-(4-溴-3-呋喃基)-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)乙醇按照實(shí)施例1a的一般方法，只是用5-乙?；?2，4-二甲基惡唑和4-溴-3-鋰呋喃(Liebigs Ann.Chem.，1986，625-637)制備標(biāo)題化合物。M.p.124-125℃.13C Nmr(CDCl3)12.3，13.7，27.6，68.5，99.0，129.9，132.0，140.4，142.7，146.9和159.0ppm.
實(shí)施例641-(5-甲氧基甲基-4-甲基-2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例36的一般方法，只是用3-乙?；绶院?-甲氧基甲基-4-甲基噻唑制備標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)71-73℃。
13C Nmr(CDCl3)15.1，30.7，57.9，65.9，74.4，121.1，125.9，126.0，128.5，147.3，149.5和175.4ppm.
實(shí)施例651-疊氮基-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇將1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇(1g)懸浮于苯(4ml)中。加入三甲基甲硅烷基疊氮化物(822μl)，然后加入乙醚合三氟化硼(770μl)。在室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜，倒入水中并萃取，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)12.4，25.9，59.9，108.8，127.4，132.5，139.6，143.9，146.1和149.0ppm.
實(shí)施例661-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺在10％披鈀活性炭存在下，在乙醇中，將實(shí)施例65的產(chǎn)物氫化，得到標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)82.5-83.5℃。13C Nmr(CDCl3)12.7，29.9，50.5，109.0，129.5，132.4，138.4，143.3，148.0和150.6ppm.
實(shí)施例671-疊氮基-1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇按照實(shí)施例65的一般方法，用1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇開始制備標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)26.8，66.2，119.8，122.4，126.0，126.6，143.0，143.2和173.4ppm.
實(shí)施例681-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙胺按照實(shí)施例66所述的方法，將實(shí)施例67的產(chǎn)物還原，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)31.6，57.4，118.8，120.3，125.8，126.0，142.4，148.4 and 179.7ppm.
實(shí)施例691-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙胺在室溫下，將1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇(160mg)懸浮于苯(2ml)中。加入二苯基磷酰疊氮化物(156μl)，然后加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(112μl)。將該混合物攪拌20小時(shí)，然后用乙酸乙酯和水稀釋。進(jìn)行常規(guī)處理，得到1-疊氮基-1-(2，4-二甲基-5-噁唑基-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙烷。采用實(shí)施例66的方法將該疊氮化物還原，得到標(biāo)題化合物。13C Nmr(CDCl3)12.4，13.8，58.0，(q，J 30Hz)，109.9，122.8，125.7，(q，J 286Hz)，135.0，141.0，141.3，143.4and 159.8ppm.
實(shí)施例70N-[1-1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙基)]乙酰胺在三乙胺存在下，用乙酰氯處理實(shí)施例66的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。l3C Nmr(CDCl3)12.6，23.8，25.6，52.5，108.9，129.4，130.8，139.5，143.6，147.1 148.0 and 168.9ppm.
藥劑實(shí)施例下列實(shí)施例說明了用于本發(fā)明方法的合適的藥物組合物。組合物1-片劑實(shí)施例5的化合物10g乳糖 94g微晶纖維素 86g聚乙烯吡咯烷酮 8g硬脂酸鎂 2g將實(shí)施例5的化合物、乳糖、纖維素和聚乙烯吡咯烷酮過篩并混合。將硬脂酸鎂過篩，然后摻入上述混合物中。用合適的壓片機(jī)壓片，得到1000片，每片含有10mg活性成分。如果需要，將所得片劑進(jìn)行膜包衣。組合物2-片劑實(shí)施例46的化合物10g乳糖80g微晶纖維素 20g土豆淀粉40g聚乙烯吡咯烷酮 8g硬脂酸鎂 2g將實(shí)施例46的化合物、乳糖、纖維素和部分淀粉混合，并用10％的淀粉糊制粒。將所得混合物干燥，并與剩余的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和過篩的硬脂酸鎂攙和。然后將所得混合物壓片，得到1000片，每片含有50mg活性成分。組合物3-膠囊實(shí)施例31的化合物100g預(yù)膠凝的淀粉 98g硬脂酸鎂 2g
將實(shí)施例31的化合物和淀粉過篩，混合在一起，并用過篩的硬脂酸鎂潤(rùn)滑。然后將該混合物裝入1000粒合適尺寸的硬明膠膠囊中。每粒膠囊含有100mg活性成分。組合物4-注射制劑實(shí)施例66的化合物0.5-10g聚乙氧基化蓖麻油15g注射用水適量 至 100g可以加入氯化鈉以調(diào)節(jié)溶液的張力，并且可以通過加入稀酸或稀堿或者加入合適的緩沖鹽調(diào)節(jié)pH，以使本發(fā)明化合物的溶解度最大和/或?qū)Ρ景l(fā)明化合物的溶液有利。還可以包括抗氧劑和金屬螯合鹽。
制備溶液，使其澄清，裝入合適大小的瓶中并密封。在高壓滅菌器中加熱使該制劑滅菌?；蛘?，經(jīng)過濾將該溶液滅菌，并在無菌條件下裝入無菌瓶中。在氮套中包裝該溶液。組合物5-注射制劑實(shí)施例5的化合物 0.5-10g聚乙氧基化蓖麻油 10g丙二醇 20g聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic F68) 10g注射用水適量 至100g
將本發(fā)明化合物加入聚乙氧基化蓖麻油、丙二醇和Pluronic F68的混合物中。溫和地加熱該混合物，直至得到澄清的溶液。在高壓滅菌器中加熱使該溶液滅菌，或者，經(jīng)過濾將該溶液滅菌。由此得到濃縮的無菌溶液，用無菌水將其適當(dāng)?shù)叵♂?，以得到適于經(jīng)非腸道施用的組合物。組合物6-注射制劑實(shí)施例59的化合物 0.5-10g羥丙基-3-環(huán)糊精 10g注射用水適量 至100g向本發(fā)明化合物和羥丙基-β-環(huán)糊精的混合物中加入注射用水。輕輕地?cái)嚢柙摶旌衔?，直至得到澄清的溶液。將該溶液裝入瓶中，然后密封，并在高壓滅菌器中加熱使該溶液滅菌，或者，經(jīng)過濾將該溶液滅菌。
權(quán)利要求
1.通式(1)的化合物，其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和外消旋體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4獨(dú)立地為N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是選自下列的一種或多種基團(tuán)H、低級(jí)烷基、低級(jí)?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基或CF3或者R1與環(huán) 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并環(huán)；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3，并且當(dāng)存在多于一個(gè)的R2基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以獨(dú)立地選則；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基，R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?，R4是低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)丙基或低級(jí)全氟烷基，或者R3和R4一起形成環(huán) 其中n是2、3或4，R5和R6獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；條件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一個(gè)是氮，且環(huán) 不是1-甲基-2-咪唑基；條件是不包括下列化合物1-(3-吲哚基)-1-(2，5-二甲基-3-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙烯；1-(1-甲基-2-吲哚基)-1-(1-甲基-2-吡咯基)乙醇；1-(4-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇；1-(2-吡啶基)-1-(2-噻唑基)乙醇。
2.通式(2)的化合物 其中X是O或S；并且A、Z、R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
3.通式(3)的化合物 其中X和Z獨(dú)立地為O或S；W是O；并且R1、R2、R3、R4如權(quán)利要求1所定義.
4.通式(4)化合物 其中X和Z獨(dú)立地為O或S；并且R1、R2、R5和R6如權(quán)利要求1所定義。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是下列化合物或其可藥用酸加成鹽或其溶劑化物1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(2，4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(2，4二甲基-5-噻唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2-乙基-4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，5-二甲基-4-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-(2-噻吩基)乙醇；1-(5-噻唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烯；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-丙烯；1-(2，4-甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)乙烯；1-(2-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(2-噻吩)乙醇；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-2-噁唑基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(4-甲基-2-噁唑基)-1-(3-噻吩基)乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-(3-呋喃基)-2，2，2-三氟乙醇；1-(3-呋喃基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺；1-(2-噻唑基)-1-(3-噻吩)乙胺。
6.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，該方法是通過(I)如果其中A是 的所述化合物，則(a)將通式(5)化合物與通式(6)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng) 或者(b)將通式(7)化合物與通式(8)的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng) 或者(c)將通式(9)化合物與通式R4M的有機(jī)金屬衍生物反應(yīng) 并且用質(zhì)子源(R3是H)或烷基化試劑(R3是低級(jí)烷基)或?；噭?R3是低級(jí)?；?使反應(yīng)混合物淬火；或者(d)將通式(9)化合物與通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反應(yīng)；(II)如果R3是低級(jí)烷基或低級(jí)酰基，則可以首先如上所述得到其中A是 和R3是H的化合物，然后將其轉(zhuǎn)化為其中R3是低級(jí)烷基或低級(jí)?；幕衔?；(III)如果其中A是 則通過(a)從其中A是 的式(1)化合物中消除HWR3，或者(b)采用通式(9)化合物作為標(biāo)準(zhǔn)鏈烯形成反應(yīng)的底物；或者(IV)如果其中A是 則通過(a)用其中A是 或 的通式(1)化合物作為Ritter反應(yīng)底物，或者(b)通過使用其中A是 的通式(1)化合物作為Mitsunobu型反應(yīng)的底物，或者(c)將其中A是 的通式(1)化合物與三甲基甲硅烷基疊氮化物和Lewis酸反應(yīng)，然后還原所得疊氮化物。
7.通式(5)或(9)的化合物 其中X是O、S或Se；Y1是C-H、C-低級(jí)烷基或C-CF3；Y2是N；或Y3或Y4是CH2并且?；B結(jié)在這些位置的其它位置上；R4是C2-C6烷基或全氟烷基；并且R1、R2和Z如上所定義，條件是當(dāng)X是O時(shí)，?；慌cy3連結(jié)，并且不包括下列四種化合物乙基4-噻唑基酮；叔丁基5-噻唑基酮；叔丁基5-噁唑基酮；叔丁基4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮。
8.藥物組合物，該組合物含有通式(1)化合物，其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和外消旋體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物作為活性成分和可藥用載體 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4獨(dú)立地為N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是選自下列的一種或多種基團(tuán)H、低級(jí)烷基、低級(jí)?；Ⅺu素、低級(jí)烷氧基或CF3或者R1與環(huán) 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并環(huán)；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3，并且當(dāng)存在多于一個(gè)的R2基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以獨(dú)立地選則；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基，R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?，R4是低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)丙基或低級(jí)全氟烷基，或者R3和R4一起形成環(huán) 其中n是2、3或4，R5和R6獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；條件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一個(gè)是氮，且環(huán) 不是1-甲基-2-咪唑基。
9.用于治療的通式(1)的化合物，其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和外消旋體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4獨(dú)立地為N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是選自下列的一種或多種基團(tuán)H、低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、鹵素、低級(jí)烷氧基或CF3或者R1與環(huán) 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并環(huán)；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3，并且當(dāng)存在多于一個(gè)的R2基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以獨(dú)立地選則；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基，R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基，R4是低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)丙基或低級(jí)全氟烷基，或者R3和R4一起形成環(huán) 其中n是2、3或4，R5和R6獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；條件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一個(gè)是氮，且環(huán) 不是1-甲基-2-咪唑基。
10.權(quán)利要求9的化合物，該化合物用作治療以進(jìn)行性過程、其或者較早地或者較遲地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或機(jī)能障礙為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病的藥物。
11.權(quán)利要求10的化合物，用于治療中風(fēng)；腦局部缺血；腦和/或脊柱外傷引起的機(jī)能障礙；缺氧；多梗塞癡呆；AIDS癡呆；神經(jīng)變性疾?。慌c手術(shù)有關(guān)的腦機(jī)能障礙；和因接觸神經(jīng)毒素或輻射而引起的CNS機(jī)能障礙。
12.通式(1)的化合物，其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和外消旋體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物用于制備治療以進(jìn)行性過程、其或者較早地或者較遲地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或機(jī)能障礙為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病的藥物的用途 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4獨(dú)立地為N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是選自下列的一種或多種基團(tuán)H、低級(jí)烷基、低級(jí)?；?、鹵素、低級(jí)烷氧基或CF3或者R1與環(huán) 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并環(huán)；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3，并且當(dāng)存在多于一個(gè)的R2基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以獨(dú)立地選則；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基，R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)酰基，R4是低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)丙基或低級(jí)全氟烷基，或者R3和R4一起形成環(huán) 其中n是2、3或4，R5和R6獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；條件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一個(gè)是氮，且環(huán) 不是1-甲基-2-咪唑基。
13.權(quán)利要求12的用途，用于制備治療中風(fēng)；腦局部缺血；腦和/或脊柱外傷引起的機(jī)能障礙；缺氧；多梗塞癡呆；AIDS癡呆；神經(jīng)變性疾??；與手術(shù)有關(guān)的腦機(jī)能障礙；和因接觸神經(jīng)毒素或輻射而引起的CNS機(jī)能障礙的藥物的用途。
14.治療以進(jìn)行性過程、其或者較早地或者較遲地導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡或機(jī)能障礙為特征的急性和慢性神經(jīng)精神疾病的方法，其特征在于給需要該治療的宿主施用足夠量的通式(1)的化合物，其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和外消旋體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物 其中X是O、S、Se或NR2；Y1、Y2、Y3、Y4獨(dú)立地為N或CR2；Z是O、S、Se、NR2或C＝N；R1是選自下列的一種或多種基團(tuán)H、低級(jí)烷基、低級(jí)酰基、鹵素、低級(jí)烷氧基或CF3或者R1與環(huán) 一起表示任意地被取代或不取代的稠合苯并環(huán)；R2是H、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)酰氧基-低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基或CF3，并且當(dāng)存在多于一個(gè)的R2基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可以獨(dú)立地選則；A是 或 其中W是O、S、NH或N-低級(jí)烷基，R3是H、低級(jí)烷基或低級(jí)?；?，R4是低級(jí)烷基、芳基-低級(jí)烷基、環(huán)丙基或低級(jí)全氟烷基，或者R3和R4一起形成環(huán) 其中n是2、3或4，R5和R6獨(dú)立地為H、低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷基；條件是X、Y1、Y2、Y3或Y4中至少一個(gè)是氮，且環(huán) 不是1-甲基-2-咪唑基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有治療活性的通式(1)的雜環(huán)化合物、其幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和外消旋體(如果存在這些異構(gòu)體的話)，及其可藥用的酸加成鹽和其溶劑化物，其制備方法和所用的中間體，含有所述化合物的制劑和所述化合物的藥物用途，其中X是O、S、Se或NR
文檔編號(hào)C07D405/06GK1126994SQ9419271
公開日1996年7月17日 申請(qǐng)日期1994年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月6日
發(fā)明者B·R·波爾, A·J·克羅斯, D·A·格雷, A·R·格林 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司