專利名稱：1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8- 二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法。
背景技術(shù)：
3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或效用。如將 3,8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷連接到多巴胺受體亞型D2和D3的選擇性抑制類化合物中， 具有良好的選擇性且活性較高(J.Med. Chem. ； EN ；44 ；11 ；2001 ；1815-1826)。目前，文獻報道的3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷的合成基本都是圍繞橋環(huán)的相對構(gòu)型以及氮上取代化合物的制備。對于橋環(huán)上有取代基化合物的合成報道則很少，1位取代基的引入可增加3， 8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷結(jié)構(gòu)的柔性以及化合物的極性，同時增加分子的多樣性。本發(fā)明在3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷的1位引入甲氧羰基，以期改變分子結(jié)構(gòu)的電子效應以及空間效應來達到改善其類藥性質(zhì)的目的，并提供了這類新型化合物的合成方法。同時有效解決了目前3，8_二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)類化合物合成方法的單一性，以下部分為文獻中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些合成方法。文獻哌嗪雙環(huán)同系物(Bicyclic homologs of piperazine) ；1961 ；2747—2750， 報道了 3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷的制備，見式1，該路線由OR，5S)-2，5-二溴己二酸二乙酯1. 1為起始原料，經(jīng)芐胺烷基化關(guān)環(huán)，再芐胺胺酯交換，高溫關(guān)環(huán)得化合物1. 4，經(jīng)氫化脫芐，四氫鋁鋰還原，叔丁氧羰基保護，再氫化脫芐得目標化合物1. 8，共七步，總收率為 19%。式權(quán)利要求
1. 1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，其結(jié)構(gòu)式如
2.權(quán)利要求1所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1] 辛烷的制備方法，其特征是，包括以下步驟第一步以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷為起始原料，在強堿性條件下用三氟甲磺?；噭┑玫?-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2_庚烯，第二步1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2_庚烯在鈀試劑催化氫化條件下得到1-甲氧羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2_庚烯，第三步1-甲氧羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2-庚烯經(jīng)四氧化鋨催化，在氧化試劑作用下得到1-甲氧羰基_2，3- 二羥基-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]-2-庚烷，第四步1-甲氧羰基_2，3- 二羥基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] -2-庚烷用高碘酸鈉氧化得到1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基_2，5-二甲羰基-吡咯烷，第五步1-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基_2，5- 二甲羰基-吡咯烷與芐胺在硼氫化還原試劑條件下經(jīng)還原氨化反應得到1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所述第一步反應在有機溶劑中反應，所用的三氟甲磺?；噭镹，N-二(三氟甲磺?；?苯胺，或2-N，N-二三氟甲磺酰氨基-5-氯-吡啶中的一種，所用的強堿為二(三甲基硅基)氨基鋰，二(三甲基硅基)氨基鈉，二(三甲基硅基)氨基鈉中的一種，所用的有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、二氧六環(huán)、甲苯中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所用的三氟甲磺?；噭镹，N-二(三氟甲磺?；? 苯胺，所用的強堿為二(三甲基硅基)氨基鋰，所用的有機溶劑為四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3.2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所述第二步反應需在堿化劑存在下，在有機溶劑中進行，所用的堿化劑為三甲胺，三乙胺，三丁胺中的一種或幾種；所用鈀試劑為鈀碳，二氯-二 (三苯基磷)鈀，四(三苯基磷)鈀，醋酸鈀中的一種或幾種；所述氫化用的氫供體試劑為氫氣，甲酸，三丁基硒氫，三乙基硅氫中的一種；所用的有機溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所用的堿化劑為三丁胺，所用鈀試劑為二氯-二(三苯基磷)鈀，所用的氫供體試劑為甲酸，所用的有機溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所述第三步反應在有機溶劑和水的混合溶劑中進行， 所用氧化劑為N-甲基嗎啡啉氧化物，三甲胺氧化物，三乙胺氧化物中的一種；所用的有機溶劑為四氫呋喃，丙酮，甲醇，乙醇，N, N- 二甲基甲酰胺的中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所用氧化劑為N-甲基嗎啡啉氧化物，所用的混合溶劑為四氫呋喃和水的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所述第四步反應在有機溶劑和水的混合溶劑中進行， 所用的有機溶劑為四氫呋喃，甲醇，乙醇，N, N- 二甲基甲酰胺的中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基_3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所用的混合溶劑為四氫呋喃和水的混合溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所述第五步反應在有機溶劑中進行，所用硼氫化還原試劑為硼氫化鈉，硼氫化鋰，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉中的一種；所用的有機溶劑為1， 2- 二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、苯、甲苯、甲酸、乙酸中的一種或幾種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷的制備方法，其特征是，所用的硼氫化還原劑為醋酸硼氫化鈉，所用的有機溶劑為甲醇和1，2_ 二氯甲烷的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷及制備方法?；瘜W結(jié)構(gòu)式如下以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧羰基-7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷為起始原料，經(jīng)烯醇化三氟甲磺?；Ｗo，鈀催化脫三氟甲磺酰氧基，四氧化鋨雙羥化，高碘酸鈉開環(huán)，還原胺化關(guān)環(huán)得到1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，共五步，總收率為23％。
文檔編號C07D487/08GK102311440SQ201010219420
公開日2012年1月11日 申請日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者吳顥, 張鵬, 彭宣嘉, 胡利紅, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司