專利名稱：(s)-2-芐氧基戊-3-酮的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學合成領(lǐng)域，涉及到手性小分子的合成，最終目標物為合成抗真菌藥物泊沙康唑(Posaconazole)的一個很有用的中間體。
背景技術(shù)：
泊沙康唑是一類廣譜抗真菌藥物，與酮康唑、氟康唑、伊曲康唑相比，具有更高的療效和安全性，特別在白血病患者做骨髓移植手術(shù)中預(yù)防真菌感染的效果更加顯著。合成泊沙康唑(Posaconazole)的步驟很多，需要20多步反應(yīng)才能完成。文獻報道最早來自于上個世紀90年代中期的專利W095/17407; US005661151A; US005714490A;W02009/141837A2，往后陸續(xù)報道了相關(guān)中間體的合成。其中，在優(yōu)選的合成路線中，
(S)-2-芐氧基-1-(四氫吡咯-1-基)-丙基-1-酮作為合成泊沙康唑的一個重要中間體，其合成路線為[Tetrahedron Letters, 1997，38 (9): 1633-1636 !Synthesis，2000，11:1608-1614]:
從乳酸乙酯出發(fā)，與四氫吡咯混合，加熱回流24小時，減壓蒸餾得到化合物1，收率100% ;由化合物I合成化合物2的方法為:①以DMF為溶劑，氫氧化鈉水溶液作堿，室溫下滴加芐基氯，反應(yīng)12小時，分離收率60%。②以甲苯作溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，氫氧化鈉水溶液作堿，室溫下滴加芐基氯，反應(yīng)12小時，收率82%。最后，由Grignard試劑乙基溴化鎂往化合物2的四氫呋喃溶液中滴加，0°C下反應(yīng)12小時，得到目標物(S) -2-芐氧基-戊-3-酮，收率90% ο方法I要用到DMF，后處理難，DMF難以回收，廢水的COD高。方法2要用到相轉(zhuǎn)移催化劑，文獻報道收率為82%。根據(jù)方法2的操作方法，經(jīng)過實驗驗證，反應(yīng)12小時，收率只有55%，反應(yīng)48小時，收率也只有60%，經(jīng)分析，反應(yīng)溫度低，反應(yīng)速率慢，同時在于堿性水溶液中芐基氯容易被水解為芐醇，如果升高反應(yīng)溫度，芐基氯水解速率也加快，況且，加入表面活性劑，不利于分層。還有，由Grignard試劑乙基溴化鎂往化合物2的四氫呋喃溶液中滴加，帶來了轉(zhuǎn)移Grignard試劑的危險性,特別是不適合公斤級規(guī)模產(chǎn)品制備。因此，如何提高收率，便于操作，降低成本，成了一個急需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種(S) -2-芐氧基戊-3-酮的合成工藝。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案具體如下:
步驟(I).將乳酸乙酯與四氫吡咯按摩爾比1: (I 3)混合，常壓下，回流反應(yīng)12 48小時后，生成化合物酰胺；將剩余的反應(yīng)液減壓蒸餾，回收過量的四氫吡咯，得到化合物酰胺；
其中，化合物酰胺的轉(zhuǎn)化率為98% 99.5% ;化合物酰胺的分離收率為95% 99%，化合物酰胺的純度為95% 98.5% ；
步驟(2).化合物酰胺與芐基氯、堿、溶劑混合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30 90°C，反應(yīng)時間為I 12小時；反應(yīng)完成后降至常溫，加蒸餾水充分混合后靜置分層，水洗有機層；在真空度為0.05MPa 0.095 MPa下，減壓濃縮有機層，將去除有機層的剩余物置于90 120°C，I 5mmHg壓力的條件下除去前餾分，得到芐基保護的酰胺；
所述的化合物酰胺與芐基氯、堿的混合摩爾比為(1:1: 1.3) (1: 1.5:5);
所述的溶劑可以為甲苯或2-甲基四氫呋喃；
所述的堿可以為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種；
所述的芐基保護的酰胺的分離收率為90 98%，芐基保護的酰胺的純度為92 97% ；步驟(3).往乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液中滴加芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液，在-15 5 °C低溫下反應(yīng)I 24小時；反應(yīng)結(jié)束后，用酸溶液調(diào)PH值為6 7，分層后用有機溶劑萃取水層，合并有機層，干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到(S)-2-芐氧基戊-3-酮；所述的(S)-2-芐氧基戊-3-酮的分離收率為85 95%，(S)-2-芐氧基戊_3_酮的純度為85 92% ；
作為優(yōu)先，步驟(2)中的化合物酰胺與芐基氯、堿、溶劑混合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60 80°C，反應(yīng)時間為2 3小時；
作為優(yōu)先，步驟(2)中的化合物酰胺與芐基氯、堿的混合摩爾比為1:1.1:3 ;
作為優(yōu)先，步驟(2)中的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。本發(fā)明有益效果如下:
本發(fā)明以乳酸乙酯為起始原料合成(S)-2-芐氧基戊-3-酮的路線比較好，因為乳酸乙酯來源廣泛，價廉，每公斤的價格約為25元/Kg (噸位價)，且含有手性中心。它與四氫吡咯混合，回流反應(yīng)24小時，可以達到99.5%轉(zhuǎn)化為酰胺，經(jīng)減壓蒸餾，回收溶劑和過量的四氫吡咯，得到化合物1，分離收率95%以上，化合物酰胺純度最高可以達到98.5%，不用再次純化，直接作為下一步反應(yīng)原料；
合成芐基保護的酰胺時沒有加相轉(zhuǎn)移催化劑，后處理分層容易；采用固-液相反應(yīng)，提高了反應(yīng)溫度，加快了反應(yīng)速率，避開了溫度升高產(chǎn)物水解的問題，控制好溫度，長時間也沒有發(fā)生消旋現(xiàn)象；采用反滴法合成了目標產(chǎn)物，避免了轉(zhuǎn)移Grignard試劑的危險性。整個工藝操作相對簡易，耗時短，安全性能更高，原料成本低，滿足工業(yè)放大的要求。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例1
步驟(I).往IL裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入乳酸乙酯(118g, ImoI)和四氫卩比咯(142g, 2mol),室溫下攪拌30分鐘,接著加熱至回流24小時后，降溫至50°C，減壓蒸除過量的四氫吡咯和副產(chǎn)物乙醇，得到142g化合物酰胺，純度為98%，直接用于下步反應(yīng)。步驟(2) .往2L裝有機械攪拌和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)產(chǎn)物化合物酰胺(lmol, 143g)、氫氧化鉀(1.5mol)、節(jié)基氯(1.3mol)和1000毫升甲苯,80 90 °C下激烈攪拌10小時，GC跟蹤分析，待反應(yīng)達到終點，加200ml水處理分層，水層再用500毫升甲苯萃取，合并有機層，再用300毫升水洗。濃縮有機層，剩余物再于90°C，2mmHg壓力下除去前餾分，得到芐基保護的酰胺，GC分析，純度為97%，收率為98%，測比旋光度Wf (c=l, C2H5OH, 250C )為-63。步驟(3).往2L的裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的四口反應(yīng)瓶中加入鎂屑(14.4g，0.6mol)和200毫升THF，通入氮氣排盡空氣，保證氮氣正壓下加入一粒碘，加熱至40 50°C下引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后降溫至10 20°C,恒溫慢慢滴加400ml溴乙烷的四氫呋喃溶液(54.5g, 0.5mol)，滴加完后繼續(xù)自然攪拌I小時，得到乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液；攪拌下降溫至-10°C，滴加加入200ml芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液(104.8g, 0.45mol)，滴完后繼續(xù)保溫攪拌3 5小時，待達到反應(yīng)終點，加入500毫升甲基叔丁基醚和70毫升乙酸，攪拌10分鐘后再加入300毫升飽和氯化銨溶液，攪拌20分鐘后分層，減壓濃縮有機層，回收大部分溶劑，得到剩余物，水層用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物與萃取甲基叔丁基醚合并，用200毫升IN的鹽酸洗滌，再依次用水、碳酸氫鈉溶液洗滌和水洗滌，干燥有機層，減壓回收溶劑，得到86.5g粗產(chǎn)品，收率為91%。HPLC分析(面積歸一化法)，純度為90%，比旋光度w 為-36 (C=l, CHCl3)，柱層析分離后，得到純度為98%的(S)-2-芐氧基戊-3-酮，比旋光度為-42 (C=I1CHCl3)0與文獻報道的數(shù)據(jù)
(96%ee, [a] J5 (c=l, CHCl3) =_44.I)基本一致以7服2007，N0.5，ρρ 0729 - 0732]。
實施例2
步驟(I).往IL裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入(S)-2-羥基丙酸乙酯(118g, lmol)和四氫卩比咯(213g, 3mol),室溫下攪拌30分鐘,接著加熱至回流約12小時，降溫至60°C，減壓蒸除過量的四氫吡咯和副產(chǎn)物乙醇，得到143g粗產(chǎn)物，純度為98%，直接用于下步反應(yīng)。步驟(2).往2L裝有機械攪拌和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入化合物酰胺(lmol, 143g)、氫氧化鈉(3mol )、芐基氯(1.3mol)和1000毫升2-甲基四氫呋喃，60 80°C下激烈攪拌3小時，GC跟蹤分析，待反應(yīng)達到終點，加200ml水處理分層，水層再用500毫升2-甲基四氫呋喃萃取，合并有機層，再用300毫升水洗。室溫下干燥，過濾，濾液濃縮，剩余物再于100°C，ImmHg壓力下除去前餾分，剩余物直接用于下步反應(yīng)，GC分析，純度為96%，收率為 96%，測比旋光度 Wf5 (C=l, C2H5OH, 250C )為-61。步驟(3).往2L的裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的四口反應(yīng)瓶中加入鎂屑(14.4g, 0.6mol)和200毫升THF，通入氮氣排盡空氣，保證氮氣正壓下加熱至40 50°C下引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后降溫至10 20°C，恒溫慢慢滴加溴乙烷的四氫呋喃溶液(54.5g, 37.3ml, 0.5mol, 400mlTHF),滴加完后繼續(xù)自然攪拌I小時，得到乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液。攪拌下降溫至2°C，滴加加入200毫升芐基保護酰胺的四氫呋喃溶液(104.8g, 0.45mol)，滴完后繼續(xù)保溫攪拌16小時，待達到反應(yīng)終點，用鹽酸調(diào)PH值為6.5，攪拌10分鐘后再加入300毫升飽和氯化銨溶液，攪拌20分鐘后分層，有機層減壓回收大部分溶劑，水層用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物與萃取甲基叔丁基醚合并，再依次碳酸氫鈉溶液洗滌和水洗滌，干燥有機層，減壓回收溶劑，得到(S) -2-芐氧基戊-3-酮，收率為91%，HPLC分析(面積歸一化法)，純度為86%。實施例3步驟(I).往IL裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入乳酸乙酯(118g, lmol)和四氫卩比咯(213g, 3mol),室溫下攪拌30分鐘,接著加熱至回流16小時后，降溫至50°C，減壓蒸除過量的四氫吡咯和副產(chǎn)物乙醇，得到141g化合物酰胺，純度為98.5%，直接用于下步反應(yīng)。步驟(2).往2L裝有機械攪拌和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)產(chǎn)物化合物酰胺(lmol, 143g)、碳酸鈉(3mol)、節(jié)基氯(1.5mol)和1000毫升2-甲基四氫呋喃，60 75°C下激烈攪拌3小時，GC跟蹤分析，待反應(yīng)達到終點，加200ml水處理分層，水層再用500毫升2-甲基四氫呋喃萃取，合并有機層，再用300毫升水洗。濃縮有機層，剩余物再于1200C，5mmHg壓力下除去前餾分，得到芐基保護的酰胺，收率為90%，GC分析，純度為92.5%，測比旋光度 Wf (c=l, C2H5OH, 250C )為-55。步驟(3).往2L的裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的四口反應(yīng)瓶中加入鎂屑(14.4g，0.6mol)和200毫升THF，通入氮氣排盡空氣，保證氮氣正壓下加入一粒碘，加熱至40 50°C下引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后降溫至-10 O°C，恒溫慢慢滴加400ml溴乙烷的四氫呋喃溶液(54.5g，0.5mol)，滴加完后繼續(xù)恒溫攪拌I小時，得到乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液；攪拌下降溫至5°C，滴加加入200ml芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液(104.8g, 0.45mol)，滴完后繼續(xù)保溫攪拌3 5小時，待達到反應(yīng)終點，加入500毫升甲基叔丁基醚和70毫升乙酸，攪拌10分鐘后再加入300毫升飽和氯化銨溶液，攪拌20分鐘后分層，減壓濃縮有機層，回收大部分溶劑，得到剩余物，水層用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物與萃取甲基叔丁基醚合并，用200毫升IN的鹽酸洗滌，再依次用水、碳酸氫鈉溶液洗滌和水洗滌，干燥有機層，減壓回收溶劑，得到(S)-2-芐氧基戊-3-酮，收率為86%。HPLC分析(面積歸一化法)，純度為87%。實施例4 步驟(I).往IL裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入乳酸乙酯(118g，lmol)和四氫吡咯(92.3g, 1.3mol)，室溫下攪拌30分鐘，接著加熱至回流48小時后，降溫至50°C，減壓蒸除過量的四氫吡咯和副產(chǎn)物乙醇，得到142g化合物酰胺，純度為
97.8%，直接用于下步反應(yīng)。步驟(2).往2L裝有機械攪拌和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)產(chǎn)物化合物酰胺(lmol，143g)、碳酸鉀(3mol)和1000毫升甲苯，開動攪拌，80 85°C下滴加芐基氯(1.2mol),滴加完后繼續(xù)保溫反應(yīng)I小時，GC跟蹤分析，待反應(yīng)達到終點，加200ml水處理分層，水層再用500毫升甲苯萃取，合并有機層，再用300毫升水洗。濃縮有機層，剩余物再于IlO0C，3mmHg壓力下除去前餾分，得到芐基保護的酰胺，收率為90%，GC分析，純度為92%。步驟(3).往2L的裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的四口反應(yīng)瓶中加入鎂屑(14.4g, 0.6mol)和200毫升THF，通入氮氣排盡空氣，保證氮氣正壓下加入一粒碘，加熱至40 50°C下引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后降溫至_2°C，恒溫慢慢滴加400ml溴乙烷的四氫呋喃溶液(54.5g, 0.5mol)，滴加完后繼續(xù)恒溫攪拌I小時，得到乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液；攪拌下降溫至_5°C，滴加加入200ml芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液(104.8g, 0.45mol)，滴完后繼續(xù)保溫攪拌3 5小時，待達到反應(yīng)終點，加入稀鹽酸，調(diào)PH=6，攪拌10分鐘后再加入300毫升飽和氯化銨溶液，攪拌20分鐘后分層，減壓濃縮有機層，回收大部分溶劑，得到剩余物，水層用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物與萃取甲基叔丁基醚合并，用200毫升IN的鹽酸洗滌，再依次用水、碳酸氫鈉溶液洗滌和水洗滌，干燥有機層，減壓回收溶齊U，得到(S) -2-芐氧基戊-3-酮，收率為86%。HPLC分析(面積歸一化法)，純度為85%。實施例5
步驟(I).往IL裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入乳酸乙酯(118g, lmol)和四氫卩比咯(149.1g, 2.lmol),室溫下攪拌30分鐘,接著加熱至回流36小時后，降溫至50°C，減壓蒸除過量的四氫吡咯和副產(chǎn)物乙醇，得到141g化合物酰胺，純度為
98.3%，直接用于下步反應(yīng)。步驟⑵.往2L裝有機械攪拌和溫度計的三口反應(yīng)瓶中加入上步反應(yīng)產(chǎn)物化合物酰胺(lmol, 143g)、碳酸銫(5mol)、節(jié)基氯(1.lmol)和1000毫升2-甲基四氫呋喃，75 80°C下激烈攪拌6小時，GC跟蹤分析，待反應(yīng)達到終點，加200ml水處理分層，水層再用500毫升2-甲基四氫呋喃萃取，合并有機層，再用300毫升水洗。濃縮有機層，剩余物再于95°C，4mmHg壓力下除去前餾分，得到芐基保護的酰胺，收率為92%，GC分析，純度為95%。步驟(3).往2L的裝有機械攪拌、回流冷凝管和溫度計的四口反應(yīng)瓶中加入鎂屑(14.4g，0.6mol)和200毫升THF，通入氮氣排盡空氣，保證氮氣正壓下加入一粒碘，加熱至40 50°C下引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)引發(fā)后降溫至-10 O°C，恒溫慢慢滴加400ml溴乙烷的四氫呋喃溶液(54.5g, 0.5mol)，滴加完后繼續(xù)恒溫攪拌I小時，得到乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液；攪拌下降溫至-15°C，滴加加入200ml芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液(104.8g，0.45mol)，滴完后繼續(xù)保溫攪拌3 5小時，待達到反應(yīng)終點，加入稀鹽酸，調(diào)PH=7，攪拌10分鐘后再加入300毫升飽和氯化銨溶液，攪拌20分鐘后分層，減壓濃縮有機層，回收大部分溶劑，得到剩余物，水層用500毫升甲基叔丁基醚萃取一次，剩余物與萃取甲基叔丁基醚合并，用200毫升IN的鹽酸洗滌，再依次用水、碳酸氫鈉溶液洗滌和水洗滌，干燥有機層，減壓回收溶劑，得到(S)-2-芐 氧基戊-3-酮，收率為88%。HPLC分析(面積歸一化法)，純度為90%。
權(quán)利要求
1.(S) -2-芐氧基戊-3-酮的合成工藝，其特征在于包括如下步驟: 步驟(I).將乳酸乙酯與四氫吡咯按摩爾比1: (I 3)混合，常壓下，回流反應(yīng)12 48小時后，生成化合物酰胺；將剩余的反應(yīng)液減壓蒸餾，回收過量的四氫吡咯，得到化合物酰胺； 其中，化合物酰胺的轉(zhuǎn)化率為98% 99.5% ;化合物酰胺的分離收率為95% 99%，化合物酰胺的純度為95% 98.5% ； 步驟(2).化合物酰胺與芐基氯、堿、溶劑混合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30 90°C，反應(yīng)時間為I 12小時；反應(yīng)完成后降至常溫，加蒸餾水充分混合后靜置分層，水洗有機層；在真空度為0.05MPa 0.095 MPa下，減壓濃縮有機層，將去除有機層的剩余物置于90 120°C，I 5mmHg壓力的條件下除去前餾分，得到芐基保護的酰胺； 所述的化合物酰胺與芐基氯、堿的混合摩爾比為(1:1: 1.3) (1: 1.5:5); 所述的溶劑可以為甲苯或2-甲基四氫呋喃； 所述的堿可以為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種；所述的芐基保護的酰胺的分離收率為90 98%，芐基保護的酰胺的純度為92 97% ；步驟(3).往乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液中滴加芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液，在-15 5 °C低溫下反應(yīng)I 24小時；反應(yīng)結(jié)束后，用酸溶液調(diào)PH值為6 7，分層后用有機溶劑萃取水層，合并有機層，干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到(S)-2-芐氧基戊-3-酮；所述的(S)-2-芐氧基戊-3-酮的分離收率為85 95%，(S)-2-芐氧基戊_3_酮的純度為85 92% ； 作為優(yōu)先，步驟(2)中的化合物酰胺與芐基氯、堿、溶劑混合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60 80°C，反應(yīng)時間為2 3小時； 作為優(yōu)先，步驟(2)中的化合物酰胺與芐基氯、堿的混合摩爾比為1:1.1:3 ; 作為優(yōu)先，步驟(2)中的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(S)-2-芐氧基戊-3-酮的合成工藝。本發(fā)明包括如下步驟(1)將乳酸乙酯與四氫吡咯按比例混合，回流反應(yīng)12～48小時后，生成化合物酰胺；(2)化合物酰胺與芐基氯、堿、溶劑混合反應(yīng)，反應(yīng)完成后降至常溫，水洗有機層；在真空度為0.05MPa～0.095MPa下，減壓濃縮有機層，并除去前餾分，得到芐基保護的酰胺；(3)往乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液中滴加芐基保護的酰胺的四氫呋喃溶液進行反應(yīng)，結(jié)束后，用酸溶液調(diào)PH值，分層后萃取水層，合并有機層，干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到(S)-2-芐氧基戊-3-酮。本發(fā)明工藝操作相對簡易，安全性高，原料成本低，滿足工業(yè)放大的要求。
文檔編號C07C49/255GK103193609SQ20131010157
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月27日
發(fā)明者郭命匯, 梁建明, 陳榮偉, 呂東 申請人:浙江麗晶化學有限公司