專利名稱：呋布西林鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備呋布西林鈉的方法，特別是涉及一種制備極高純度的呋布西 林鈉的方法。
背景技術(shù)：
呋布西林(furbenicillin，呋芐青霉素)的化學(xué)名是(2S，5R，6R) _3，3-二甲 基-6-[(2R)-(-)-2-(2-呋喃甲?；被柞；?氨基-2-(苯基)乙?；鵠氨基-7-氧 代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸。呋布西林鈉的分子式=C22H21N4NaO7S,分 子量508. 48，結(jié)構(gòu)式為 該化合物是一種半合成青霉素，與大腸桿菌、綠膿桿菌必需的PBP呈多位點(diǎn)結(jié)合， 且結(jié)合作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌PBP2和PBP3有高度親和力；對(duì)大腸桿菌PBPla和PBPlb也有較 強(qiáng)的親和力；對(duì)綠膿桿菌PBPla、PBp2, PBP3的親和力優(yōu)于哌拉西林，對(duì)PBP2、PBP3的親和力 明顯強(qiáng)于頭孢哌酮，它對(duì)綠膿桿菌具有很高活性，外膜穿透力強(qiáng)，是最具有應(yīng)用價(jià)值的抗綠 膿桿菌的酰脲類抗生素。它與β2內(nèi)酰胺酶抑制劑相匹配還具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)性能。 臨床上主要用于創(chuàng)面感染、敗血癥、呼吸道、泌尿道感染等疾病，用途廣泛。呋布西林鈉的合成路線主要有兩條。路線1是氨芐酸法，這種方法以氨芐青霉素 無水酸和α-呋喃甲酰異氰酸酯為原料，成酸后接鈉得到成品(太原理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2004年 第35卷第5期第575-576頁)。路線2為6-APA法，先合成前體酸鈉的酸酐，再與6-APA鈉 鹽縮合，得到酸后再接鈉而得成品。上述兩種合成路線都存在著不足之處。路線1的合成 步驟復(fù)雜，合成工藝最后在水相中進(jìn)行，產(chǎn)生大量的廢水。路線2的合成路線長，反應(yīng)和處 理步驟多，需要使用大量有機(jī)溶劑，相轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生大量廢水，對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)使用的都是這兩條路線中的一條。我們對(duì)這些廠家上市的產(chǎn)品進(jìn)行 了研究，發(fā)現(xiàn)其高效液相純度都在60% -80%左右。中國專利公開號(hào)CN1854141A中公開了一種制備呋脲芐青霉素鈉的方法，其中使 氨芐青霉素與2-呋喃甲酰異氰酸酯反應(yīng)，隨后加入甲醇鈉_無水乙醇溶液，最終得到呋脲 芐青霉素鈉。這種方法所獲得的產(chǎn)品純度達(dá)到了 88%。為了能提高產(chǎn)品的純度與質(zhì)量，我們對(duì)呋布西林鈉的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了新的探索與 研究，發(fā)現(xiàn)上述路線1中的α-呋喃甲酰異氰酸酯的穩(wěn)定性不強(qiáng)，特別容易吸濕水解，影響
3反應(yīng)的進(jìn)行與終產(chǎn)品的純度，路線2在反應(yīng)過程中有水存在影響酸酐的反應(yīng)，導(dǎo)致成品中 雜質(zhì)較多且不易提純，我們綜合路線1和2的優(yōu)點(diǎn)，并借鑒其他品種的合成經(jīng)驗(yàn)，擬訂了新 的合成路線并進(jìn)行了小試與中試工藝研究，考察了產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，證明新的工藝路 線穩(wěn)定可行，產(chǎn)品質(zhì)量較好且穩(wěn)定，產(chǎn)品的純度可以達(dá)到96%以上，為安全用藥和提高療效 提供了有力的保障。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備呋布西林鈉的新的方法，該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中的生產(chǎn) 方法生產(chǎn)步驟復(fù)雜、產(chǎn)品穩(wěn)定性和純度不高、對(duì)環(huán)境造成污染的缺點(diǎn)，能夠獲得高穩(wěn)定性、 高純度的呋布西林鈉產(chǎn)品，具有重大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。本發(fā)明的方法可以用以下化學(xué)反應(yīng)式來表示 本發(fā)明的制備呋布西林鈉的方法包括以下的步驟(1)在有機(jī)溶劑中使6-氨基青霉烷酸(6-APA)與N，0_雙三甲硅基乙酰胺(BSA) 反應(yīng)；(2)在有機(jī)溶劑中加入前體酸鈉(α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙 酸鈉)和N-甲基嗎啉(NMM)，然后加入氯甲酸烷基酯并攪拌；(3)將步驟(1)的反應(yīng)液流加入步驟(2)的反應(yīng)液中；(4)過濾步驟(3)的合并反應(yīng)液，保留濾液，向?yàn)V液中滴加三乙胺；(5)向反應(yīng)液中加入鈉鹽，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產(chǎn)生的呋布西林鈉。在一種實(shí)施方式中，上述步驟(1)、(2)、(3)或(4)在無水的情況下進(jìn)行。優(yōu)選的， 上述步驟(1)到(4)都在無水的情況下進(jìn)行。
在一種實(shí)施方式中，上述步驟(1)或(2)中的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、二 氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯或DMF。優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃。在一種實(shí)施方式中，上述步驟(1)在室溫(20_25°C )下攪拌進(jìn)行，反應(yīng)物澄清后， 冷卻到o°c備用。在一種實(shí)施方式中，上述步驟(2)在-10°C的溫度下進(jìn)行，步驟(2)中所述的攪拌 的時(shí)間為45分鐘。在一種實(shí)施方式中，上述步驟(2)所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸異 丁酯，優(yōu)選的是氯甲酸乙酯。在一種實(shí)施方式中，在上述步驟(3)中將溫度控制在不超過0°C。優(yōu)選的，步驟(3) 的反應(yīng)時(shí)間是30分鐘。在一種實(shí)施方式中，上述步驟(4)中將溫度控制在不超過0°C。優(yōu)選的，滴加三乙 胺之后的反應(yīng)時(shí)間是30分鐘。在一種實(shí)施方式中，上述步驟(5)中所述的鈉鹽是碳酸鈉或碳酸氫鈉，優(yōu)選的是 碳酸鈉。在可選擇的實(shí)施方式中，本發(fā)明的制備呋布西林鈉的方法包括以下的步驟(1)在二氯甲烷或四氫呋喃中使6-氨基青霉烷酸(6-APA)與N，0_雙三甲硅基乙 酰胺(BSA)反應(yīng)；(2)在二氯甲烷或四氫呋喃中加入前體酸鈉(α-[[[(2_呋喃甲酰)氨基]羰基] 氨基]苯乙酸鈉)和N-甲基嗎啉(NMM)，然后加入氯甲酸烷基酯并攪拌；(3)將步驟(1)的反應(yīng)液流加入步驟(2)的反應(yīng)液中；(4)過濾步驟(3)的合并反應(yīng)液，保留濾液，向?yàn)V液中滴加三乙胺；(5)向反應(yīng)液中加入碳酸鈉或碳酸氫鈉，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產(chǎn)生的呋布西林鈉；其中，所述步驟(1)到(4)都在無水的條件下進(jìn)行。在另一個(gè)可選擇的實(shí)施方式中，本發(fā)明的制備呋布西林鈉的方法包括以下的步 驟(1)在二氯甲烷中使6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)與N，0_雙三甲硅基乙酰胺(BSA) 反應(yīng)，反應(yīng)在室溫下攪拌進(jìn)行，反應(yīng)物澄清后，冷卻到o°c備用；(2)在二氯甲烷中加入前體酸鈉(α-[[[(2-呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙 酸鈉)和N-甲基嗎啉(NMM)，然后加入氯甲酸烷基酯并攪拌45分鐘，反應(yīng)在-10°C的溫度 下進(jìn)行；(3)將步驟(1)的反應(yīng)液流加入步驟(2)的反應(yīng)液中，期間控制溫度不超過0°C， 反應(yīng)時(shí)間30分鐘；(4)過濾步驟(3)的合并反應(yīng)液，保留濾液，向?yàn)V液中滴加三乙胺，控制溫度不超 過0°C，滴加三乙胺之后的反應(yīng)時(shí)間是30分鐘；(5)向反應(yīng)液中加入碳酸鈉或碳酸氫鈉，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產(chǎn)生的呋布西林鈉；其中，所述步驟⑴到(4)都在無水的條件下進(jìn)行。反應(yīng)完成之后，呋布西林鈉的提取可以采用本領(lǐng)域中用于提取青霉素的各種常規(guī)方法來進(jìn)行。本領(lǐng)域中公開了多種用于提取青霉素的方法，參見，例如譚顯東，等，“青霉素 萃取分離技術(shù)研究進(jìn)展”，中國抗生素雜志2005年6月第30卷第6期；王聰，“青霉素鈉萃 取工藝的優(yōu)化”，河北化工，第31卷第9期；中國專利公開CN1563008A ；等等。本領(lǐng)域的技術(shù) 人員可以容易地對(duì)這些提取方法進(jìn)行適應(yīng)性修改，用于本發(fā)明的呋布西林鈉的提取。這些 都處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，并且對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)良效果的實(shí)現(xiàn)不是關(guān)鍵的。在本發(fā)明的上述合成方法中，各種反應(yīng)物、溶劑的添加數(shù)量、濃度等等可以由本領(lǐng) 域的技術(shù)人員根據(jù)對(duì)化學(xué)反應(yīng)的計(jì)算、生產(chǎn)的規(guī)模等多種因素來確定，還可以根據(jù)本領(lǐng)域 中已有的知識(shí)通過有限的試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化。同樣地，這也處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力 范圍之內(nèi)，并且對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)良效果的實(shí)現(xiàn)不是關(guān)鍵的。在本發(fā)明的實(shí)施例中提供了它 們的示范性的數(shù)量值，但這不意味著對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。本發(fā)明的這種新的合成方法回避了傳統(tǒng)方法中α -呋喃甲酰異氰酸酯穩(wěn)定性低、 易水解的問題。在本發(fā)明的方法中，由于反應(yīng)在無水的條件下進(jìn)行，避免了水對(duì)酸酐反應(yīng)的 影響，得到的產(chǎn)物中雜質(zhì)少，易于進(jìn)行后續(xù)的提純處理。本發(fā)明人采用此合成方法進(jìn)行了小 試與中試工藝研究，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，證明該工藝路線穩(wěn)定可行。采用新 的生產(chǎn)方法制得的呋布西林鈉，與通過傳統(tǒng)技術(shù)制得的相比較，其產(chǎn)品質(zhì)量明顯提高，特別 是產(chǎn)品純度可以達(dá)到96%以上，為安全用藥和提高療效提供了有力的保證。本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中使用以下的縮寫和術(shù)語6-ΑΡΑ 6-氨基青霉烷酸BSA :N, 0-雙三甲硅基乙酰胺NMM :Ν-甲基嗎啉DMF :N, N- 二甲基甲酰胺前體酸鈉α-[[[(2_呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸鈉
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合具體的實(shí)施例詳細(xì)地描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但是下述實(shí)施例僅僅用于 說明本發(fā)明的原理以及提供關(guān)于本發(fā)明的可行性的證明，而不是構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的范圍的限 制。實(shí)施例1反應(yīng)罐A中投入20kg 6-APA, 4L 二氯甲烷，24L BSA,于室溫下(25°C )攪拌使之 澄清，冷卻至0°c備用。在反應(yīng)罐B中投入27kg前體酸鈉，200L 二氯甲烷，冷卻，同時(shí)加入 175ml N-甲基嗎啉，冷至-10°C左右，加入13L氯甲酸乙酯，攪拌45分鐘，反應(yīng)液呈白色稠 狀。在-10°C，將反應(yīng)液A流加入反應(yīng)液B中，溫度會(huì)上升，控制不超過0°C。并料后反應(yīng)30 分鐘，反應(yīng)液逐漸會(huì)變稀。過濾反應(yīng)液(控制無水)，濾液投入反應(yīng)罐中，冷卻，在0°C以下滴加三乙胺13L，整 個(gè)過程控制在0°C以下。加畢，反應(yīng)30分鐘。滴加30% (g/g)磷酸20L，調(diào)PH至2. 5左右， 攪拌10分鐘。加入75L水，攪拌10分鐘后分層，棄去水層。有機(jī)相中加入75L水，加10% (g/g)碳酸鈉水溶液約62. 5L，調(diào)pH至8左右。分去下層二氯甲烷，加入50L 二氯甲烷提取 一次，再用50L乙酯提取一次有機(jī)層棄去。水相中加入100L乙酯，20°C以下滴加30% (g/g)磷酸約42. 5L，調(diào)pH至2. 5左右。分層，水層用25L乙酯提一次，合并乙酯層，用100L飽和鹽水洗一次，加入750g炭，攪拌30 分鐘，過濾。濾液中加入125L水，IO0C以下滴加2. 5% (g/g)氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 5
左右。分去乙酯。上層乙酯回收套用。上述水溶液先在15°C左右攪拌下真空抽除殘留乙酯，維持真空10小時(shí)以上，無乙 酯味后進(jìn)行冷凍干燥。實(shí)施例2反應(yīng)罐A中投入20kg 6-APA，4L四氫呋喃，24L BSA,于室溫下(25°C )攪拌使之 澄清，冷卻至0°C備用。在反應(yīng)罐B中投入27kg前體酸鈉，200L四氫呋喃，冷卻，同時(shí)加入 175ml N-甲基嗎啉，冷至-10°C左右，加入13L氯甲酸乙酯，攪拌45分鐘，反應(yīng)液呈白色稠 狀。在-10°C，將反應(yīng)液A流加入反應(yīng)液B中，溫度會(huì)上升，控制不超過0°C。并料后反應(yīng)30 分鐘，反應(yīng)液逐漸會(huì)變稀。過濾反應(yīng)液(控制無水)，濾液投入反應(yīng)罐中，冷卻，在0°C以下滴加三乙胺13L， 整個(gè)過程控制在0°C以下。加畢，反應(yīng)30分鐘。滴加30% (g/g)磷酸20L，調(diào)PH至2. 5左 右，攪拌10分鐘。加入75L水，攪拌10分鐘后分層，棄去水層。有機(jī)相中加入75L乙醇，75L 水，加10% (g/g)碳酸氫鈉水溶液，調(diào)pH至8左右。分去下層二氯甲烷，加入50L 二氯甲烷 提取一次，再用50L乙酯提取一次有機(jī)層棄去。水相中加入100L乙酯，20°C以下滴加30% (g/g)磷酸約42. 5L，調(diào)pH至2. 5左右。 分層，水層用25L乙酯提一次，合并乙酯層，用100L飽和鹽水洗一次，加入750g炭，攪拌30 分鐘，過濾。濾液中加入125L水，IO0C以下滴加2. 5% (g/g)氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至6. 5
左右。分去乙酯。上層乙酯回收套用。上述水溶液先在15°C左右攪拌下真空抽除殘留乙酯，維持真空10小時(shí)以上，無乙 酯味后進(jìn)行冷凍干燥。實(shí)施例3將實(shí)施例1中最后獲得的水溶液在15_20°C下加入400g針用活性炭脫色20分鐘， 過濾。經(jīng)0.45μ、0.22μ濾芯無菌過濾后進(jìn)入無菌室，中間體取樣檢驗(yàn)PH、澄清度。濾液 裝盤，每盤裝液厚度為彡10mm，按由上至下的順序放進(jìn)凍干機(jī)凍干。板層溫度降至-30°C以 下時(shí)產(chǎn)品裝盤進(jìn)箱。繼續(xù)降溫，產(chǎn)品溫度達(dá)到_45°C后(約需2-3h)開啟真空系統(tǒng)，箱內(nèi)真 空度達(dá)到約10-20Pa時(shí)開始升華干燥即為第一階段干燥(約需ll-13h)。第二階段干燥，產(chǎn) 品溫度為0°C即為解吸干燥。產(chǎn)品溫度至最高設(shè)定溫度35°C以下，保溫4-6h。整個(gè)時(shí)間為 25-28h。產(chǎn)品出箱，粉碎，裝桶，檢驗(yàn)合格入庫。對(duì)上述過程所獲得的產(chǎn)物進(jìn)行高效液相色譜法測(cè)定，測(cè)得產(chǎn)物的純度為96. 89%。 另外，經(jīng)過對(duì)多個(gè)生產(chǎn)批次的產(chǎn)物進(jìn)行的高效液相色譜法測(cè)定，所獲得的產(chǎn)物純度均保持 在96%以上，證明該工藝路線穩(wěn)定可行。
權(quán)利要求
一種制備呋布西林鈉的方法，包括以下步驟(1)在有機(jī)溶劑中使6 氨基青霉烷酸與N，O 雙三甲硅基乙酰胺反應(yīng)；(2)在有機(jī)溶劑中加入α [[[(2 呋喃甲酰)氨基]羰基]氨基]苯乙酸鈉和N 甲基嗎啉，然后加入氯甲酸烷基酯并攪拌；(3)將步驟(1)的反應(yīng)液流加入步驟(2)的反應(yīng)液中；(4)過濾步驟(3)的合并反應(yīng)液，保留濾液，向?yàn)V液中滴加三乙胺；(5)向反應(yīng)液中加入鈉鹽，生成呋布西林鈉；和(6)提取所產(chǎn)生的呋布西林鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟(1)到(4)都在無水的情況下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟⑴或(2)中的有機(jī)溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃、 二氧六環(huán)、乙腈、乙酸乙酯或DMF。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(1)在室溫下攪拌進(jìn)行，反應(yīng)物澄清后，冷卻到 0°c備用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)在-10°C的溫度下進(jìn)行，步驟(2)中所述的攪 拌的時(shí)間為45分鐘。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(2)所述的氯甲酸烷基酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸 異丁酯，優(yōu)選的是氯甲酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(3)中將溫度控制在不超過0°C。優(yōu)選的，步驟 ⑶的反應(yīng)時(shí)間是30分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟⑷中將溫度控制在不超過0°C。優(yōu)選的，滴加 三乙胺之后的反應(yīng)時(shí)間是30分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(5)中所述的鈉鹽是碳酸鈉或碳酸氫鈉，優(yōu)選的 是碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備呋布西林鈉的方法，特別是涉及一種制備極高純度的呋布西林鈉的方法。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)物穩(wěn)定性不強(qiáng)、成品雜質(zhì)多的缺點(diǎn)，工藝路線穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量好且純度高，所獲得的呋布西林鈉的純度到達(dá)96％以上。
文檔編號(hào)C07D499/68GK101891754SQ20101021897
公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者陳學(xué)文 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司