(r,s)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基)二苯并[a,d]環(huán)庚烷-2-基]氧]乙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及鏈接劑（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚 燒-2-基]氧]乙酸（Ramagelinker)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基]氧]乙酸 (Ramage1inker)是一種有效的固相合成C-端鏈接劑，相對(duì)于其他多肽鏈接切割條件溫和。 Ramagelinker的合成方法，目前的方法為以下8步 1. 鄰羧基苯甲醛和間甲氧基苯乙酸在無水乙酸鈉的催化下反應(yīng)后處理得到R-a; 2. R_a氛化還原反應(yīng)后處理得到R_1 ; 3. R-1在多聚磷酸的催化下反應(yīng)后處理得到R-b; 4. R_b用1、2_二氣乙燒溶解，在無水八1013的催化反應(yīng)后處理得到R_c; 5. R-c與&'CH2C02Et反應(yīng)后處理得到R-d; 6. R-d與NaOH溶液反應(yīng)后處理得到R-2 ; 7. R-2用NaBH4還原反應(yīng)后處理得到R-4 ; 8. R-4用DMF溶解，在PTS催化下與Fmoc_NH2反應(yīng)得到產(chǎn)物ramagelinker。
[0003] 該方法存在反應(yīng)步驟多，后處理麻煩，三廢多，生產(chǎn)成本較高的技術(shù)缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種鏈接劑（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并 [A，D]環(huán)庚燒-2-基]氧]乙酸（Ramagelinker)的制備方法。主要解決原合成方法步驟 長(zhǎng)，后處理麻煩，三廢多，成本高的技術(shù)問題。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案：一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚 烷-2-基]氧]乙酸的制備方法，包括以下步驟： A. 鄰羧基苯甲醛和間甲氧基苯乙酸在無水乙酸鈉的催化下反應(yīng)6~12小時(shí)得到 2- (3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸（中間體），中間體用甲醇、四氫呋喃或二氧六環(huán)溶解，在 Pd-C或蘭尼鎳催化下通氫氣還原，再后處理結(jié)晶得到2- (3-甲氧基苯乙基）苯甲酸（R-1); B. (R-1)與SOCl^P0C1 3反應(yīng)得到 2-甲氧基-10，11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán) 庚烯-5-酮，負(fù)壓蒸去S0C12或？0(：13后，用苯、甲苯或1，2_二氯乙烷溶解，在無水A1C13 的催化反應(yīng)后處理結(jié)晶得到2-羥基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮 (R-2)； (：.〇?-2)在01^或丙酮碳酸鉀溶液中和溴乙酸芐酯反應(yīng)生成乙基2-[(5-氧-10，11-二 氫-5h-二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基）氧]芐酯（R-3); D. (R-3)在Pd-C或蘭尼鎳催化下通氫氣還原得到2-[ (5-羥基-10,11-二氫-5h-二 苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基）氧]乙酸（R-4); E. (R-4)在DMF中加入催化劑量的PTS，和Fmoc-NH#應(yīng)得到2-(R，S)-2-[[5-(9-芴 甲氧羰基氨基）二苯并[A,D]環(huán)庚燒-2-基]氧]乙酸即Remagelinker。
[0006] 總計(jì)5步反應(yīng)即可完成得到合格的Remagelinker。
[0007]進(jìn)一步， 步驟A:鄰羧基苯甲醛：間甲氧基苯乙酸：無水乙酸鈉的摩爾比為1:1:0. 1~2. 5 ;反 應(yīng)溫度控制在180~240°C，2- (3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸優(yōu)選用甲醇溶解，氫化溫度控 制在25~45°C，所述后處理結(jié)晶為：將Pd-C或蘭尼鎳抽濾，負(fù)壓蒸干溶劑后，用醋酸乙酯 和石油醚或正己烷容積比1:1. 5~3. 5結(jié)晶； 步驟B:反應(yīng)溫度控制在：60~80°C，投料比（R-1) :S0C12或者P0C1 3比例為摩爾比 1:2~5，（R-1)和A1C13和苯、甲苯或1，2_二氯乙烷的投料摩爾比為1:2~4:10~15,所 述后處理結(jié)晶為：反應(yīng)完成后將溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用質(zhì)量百分濃度為5% 鹽酸洗滌，再用飽和食鹽水洗，油相按乙酸乙酯與石油醚或正己烷容積比為1:2~5結(jié)晶； 步驟C:反應(yīng)加入催化劑叔丁醇鉀，90~110°C反應(yīng)4-8小時(shí)。（R-2):溴乙酸芐酯摩 爾比為1:1. 2~1. 5 ; 步驟D: (R-3)和Pd-C(5%)或蘭尼鎳投料重量比為1:0. 05~0. 2,溶劑體系為甲醇、 乙醇、四氫呋喃或者二氧六環(huán)中的一種，反應(yīng)溫度為25-45°C，時(shí)間為2~6小時(shí)； 步驟E: (R-4)和Fmoc-NHjPPTS投料摩爾比為1: (1. 1~1. 4) :0. 1，加水稀釋后，用 乙酸乙酯萃取，用質(zhì)量百分濃度10%的檸檬酸或者質(zhì)量百分濃度5%鹽酸水溶液酸化到pH 為3-4。之后飽和食鹽水洗，分層。以醋酸乙酯：石油醚或者正己烷體積比1:1~3結(jié)晶， 或者脫溶后用甲醇結(jié)晶。
[0008] 本發(fā)明的反應(yīng)式如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1?一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基]氧]乙酸的 制備方法，包括以下步驟： A.鄰羧基苯甲醛和間甲氧基苯乙酸在無水乙酸鈉的催化下反應(yīng)6~12小時(shí)得到中間 體2- (3-甲氧基苯乙烯基)苯甲酸，中間體用甲醇、四氫呋喃或二氧六環(huán)溶解，在Pd-C或 蘭尼鎳催化下通氫氣還原，再后處理結(jié)晶得到2- (3-甲氧基苯乙基）苯甲酸； 8.2-(3-甲氧基苯乙基）苯甲酸與30(：12或？0(：13反應(yīng)得到2-甲氧基-10，11-二 氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚稀-5-酮，負(fù)壓蒸去SOCl2或？0013后，用苯、甲苯或1,2-二 氯乙烷溶解，在無水AlCl3的催化反應(yīng)后處理結(jié)晶得到2-羥基-10，11-二氫-5H-二苯并 [a,d]環(huán)庚稀-5-酮； C. 2-羥基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-酮在N，N-二甲基甲酰胺或 丙酮碳酸鉀溶液中和溴乙酸芐酯反應(yīng)生成乙基2-[(5_氧-10, 11-二氫-5h-二苯并[A,D] 環(huán)庚烷-2-基）氧]芐酯； D. 乙基2-[(5-氧-10, 11-二氫-5h-二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基)氧]芐酯在Pd-C或 蘭尼鎳催化下通氫氣還原得到2- [(5-羥基-10, 11-二氫-5h-二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基） 氧]乙酸； E. 2-[ (5-羥基-10, 11-二氫-5h-二苯并[A,D]環(huán)庚烷-2-基)氧]乙酸在N，N-二 甲基甲酰胺中加入催化劑量的對(duì)甲苯磺酸，和？111〇(3-順2反應(yīng)得到2-(R，S)-2-[ [5-(9-芴 甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基]氧]乙酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán) 庚烷-2-基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：所述步驟A:鄰羧基苯甲醛：間甲氧基苯乙 酸：無水乙酸鈉的摩爾比為1:1:0. 1~2. 5 ;反應(yīng)溫度控制在180~240°C，氫化溫度控制 在25~45°C，所述后處理結(jié)晶為：將Pd-C或蘭尼鎳抽濾，負(fù)壓蒸干溶劑后，用醋酸乙酯和 石油醚或正己烷容積比1:1. 5~3. 5結(jié)晶。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚 烷-2-基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：2_ (3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸用甲醇溶解。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán) 庚烷-2-基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：所述步驟B:反應(yīng)溫度控制在：60~80°C，投 料比2- (3-甲氧基苯乙基）苯甲酸：SOCl2或者POCl3比例為摩爾比1:2~5，2- (3-甲 氧基苯乙基）苯甲酸和AlCl3和苯、甲苯或1，2-二氯乙烷的投料摩爾比為1:2~4:10~ 15,所述后處理結(jié)晶為：反應(yīng)完成后將溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用質(zhì)量百分濃度 為5%鹽酸洗滌，再用飽和食鹽水洗，油相按乙酸乙酯與石油醚或正己烷容積比為1:2~5 結(jié)晶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán) 庚烷-2-基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：所述步驟C:反應(yīng)加入催化劑叔丁醇鉀，90~ ll〇°C反應(yīng)4-8小時(shí)，2-羥基-10，11-二氫-5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-酮：溴乙酸 芐酯摩爾比為1:1. 2~1. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán) 庚燒_2_基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：所述步驟D:乙基2-[ (5-氧-10, 11-二 氫-5h-二苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基）氧]芐酯和Pd-C或蘭尼鎳投料重量比為1:0. 05~ 0. 2,溶劑體系為甲醇、乙醇、四氫呋喃或者二氧六環(huán)中的一種，反應(yīng)溫度為25-45°C，時(shí)間為 2~6小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚 燒_2_基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：所述步驟E:2_[(5_羥基-10, 11-二氛_5h_二 苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基）氧]乙酸和Fmoc-NH2和對(duì)甲苯磺酸投料摩爾比為I: (I. 1~ 1.4) :0. 1，加水稀釋后，用乙酸乙酯萃取，用質(zhì)量百分濃度10%的檸檬酸或者質(zhì)量百分濃度 5%鹽酸水溶液酸化到pH為3-4,之后飽和食鹽水洗，分層，以醋酸乙酯：石油醚或者正己 烷體積比1:1~3結(jié)晶，或者脫溶后用甲醇結(jié)晶。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種（R，S)-2-[[5-(9-芴甲氧羰基氨基）二苯并[A，D]環(huán)庚 燒_2_基]氧]乙酸的制備方法，其特征是：所述步驟E:2_[(5_羥基-10, 11-二氛_5h_二 苯并[A，D]環(huán)庚烷-2-基）氧]乙酸和Fmoc-NH2和對(duì)甲苯磺酸投料摩爾比為I: (I. 1~ 1.4) :0. 1，加水稀釋后，用乙酸乙酯萃取，用質(zhì)量百分濃度10%的檸檬酸或者質(zhì)量百分濃度 5%鹽酸水溶液酸化到pH為3-4,之后飽和食鹽水洗，分層，用甲醇結(jié)晶。
【專利摘要】本發(fā)明涉及Ramage linker的制備方法，主要解決原合成方法步驟長(zhǎng)，后處理麻煩，三廢多，成本高的技術(shù)問題。制備由A.鄰羧基苯甲醛和間甲氧基苯乙酸反應(yīng)得到中間體2-（3-甲氧基苯乙烯基）苯甲酸,中間體用溶劑溶解，然后氫化還原，再后處理結(jié)晶得到R-1；B.（R-1）與SOCl2或POCl3反應(yīng)得到2-甲氧基-10,11-二氫-5H-二苯并[a, d ]環(huán)庚烯-5-酮,負(fù)壓蒸去SOCl2 或POCl3后，用苯、甲苯或1,2-二氯乙烷溶解，在無水AlCl3的催化反應(yīng)后處理結(jié)晶得到R-2； C.(R-2）在DMF或丙酮碳酸鉀溶液中和溴乙酸芐酯反應(yīng)生成R-3；D．(R-3）氫化還原得到R-4；E.（R-4）在DMF中加入催化劑量的PTS,和Fmoc-NH2反應(yīng)得到Remage linker。Ramage linker是一種有效的固相合成C-端鏈接劑。
【IPC分類】C07C269-06, C07C271-24
【公開號(hào)】CN104761470
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510107760
【發(fā)明人】付等良, 徐紅巖, 涂雨龍
【申請(qǐng)人】吉爾生化（上海）有限公司, 上海吉爾多肽有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年3月12日