專利名稱：一種組蛋白去乙酰酶抑制劑fk228的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種制備Π(228的方法。
背景技術(shù)：
縮酯環(huán)肽H(228(D印sipep tide Π(228)是從紫色素桿菌的肉湯培養(yǎng)基中分離得 到的雙環(huán)四肽。除通過二硫鍵及酯鍵形成雙環(huán)結(jié)構(gòu)外，其氨基酸序列還具有通過酰胺鍵和 酯鍵交替連接的特點(diǎn)。此外，F(xiàn)K228既含有普通L-型纈氨酸，也含有D-型纈氨酸，D-型半 胱氨酸以及帶有雙鍵的特殊氨基酸(Z)-2-氨基-2-丁烯酸和含巰基的鏈狀結(jié)構(gòu)單元(3S， 4Ε)-3-羥基-7-巰基-4-庚烯酸。在對(duì)人癌細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)和對(duì)人瘤嫁接物及鼠瘤的 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，Π(228均顯示了良好的抗腫瘤活性，并于2004年10月被美國食品藥品管理局 (FDA)列入“快速審批”通道。經(jīng)FDA和歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署(EMEA)批準(zhǔn)的代號(hào)為GP I 0420001, 采用Π(228治療皮膚Τ2細(xì)胞淋巴瘤(CTCL s)的研究目前已進(jìn)入III期臨床階段。II期臨 床研究數(shù)據(jù)顯示，Π(228在CTCL s患者中的應(yīng)答率達(dá)50%。此外，Π(228治療各種血液系 統(tǒng)疾病和惡性實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中?；瘜W(xué)名為
權(quán)利要求
一種制備FK228的方法，其特征在于包括以下步驟(1)以化合物(I)為原料二氯甲烷作溶媒，有機(jī)堿D作用下攪拌30分鐘，然后將上述反應(yīng)液緩慢加到縮合劑H、有機(jī)堿F的二氯甲烷中，室溫下攪拌，生成化合物(II)。(2)以化合物(II)為原料在甲醇和二氯甲烷混合溶劑作溶媒，碘單質(zhì)作催化劑，一定的溫度下生成化合物(III)FK228。FSA00000069035000011.tif,FSA00000069035000012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Π(228的方法，其特征在于，步驟⑴所述的有機(jī)堿D為哌啶、 三乙胺、嗎啉、二異丙基乙基胺中的一種，優(yōu)選為哌啶；所用到的縮合劑H為Pybop (六氟磷 酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)或者HATU (2-(7-氮雜-IH-苯并三氮唑-1-基)-1， 1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯；2-(7-氮雜苯并三氮唑)-隊(duì)隊(duì)& ,N'-四甲基脲六氟磷酸 酯)，優(yōu)選為HATU ；所用到的有機(jī)堿F為哌啶、三乙胺、嗎啉、二異丙基乙基胺中的一種，優(yōu)選 為二異丙基乙基胺。步驟(2)所述的反應(yīng)溶媒為甲醇和二氯甲烷的混合溶劑，優(yōu)選為甲醇 / 二氯甲烷比例為6/4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Π(228的方法，其特征在于，步驟(2)中反應(yīng)物的摩爾濃度為 ι Xicr4-I χ ιο_2，其中優(yōu)選為 ιχιο_2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Π(228的方法，其特征在于，步驟⑵中其中催化劑碘單質(zhì)的 量為1-10當(dāng)量，優(yōu)選為3當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的Π(228的方法，其特征在于，步驟(2)反應(yīng)可以在0°C-40°C進(jìn)行，作為優(yōu)選反應(yīng)溫度為25°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備縮酯環(huán)肽FK228的新方法，該方法首先通過酰胺鍵的縮合反應(yīng)關(guān)環(huán)形成環(huán)狀多肽；再以二氯甲烷與甲醇的混合液作為溶劑，通過碘單質(zhì)催化的自由基反應(yīng)，形成硫-硫鍵的偶聯(lián)而合成FK228。本發(fā)明提供的FK228的制備方法操作簡單，成本低廉，且首次公開了制備克級(jí)FK228的工藝，收率較以往文獻(xiàn)和專利有大幅度的提高，為FK228的制備及生產(chǎn)提供了新的選擇。
文檔編號(hào)C07K5/12GK101935337SQ20101013396
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2010年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月29日
發(fā)明者劉福雙, 卞禹卜, 吳鵬程, 姜坤, 沈立新 申請(qǐng)人:無錫好芳德藥業(yè)有限公司