專利名稱：一種合成(r)-n-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的新方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成的新方法，以及它在 β 2-腎上腺受體激動劑(R，R)-福莫特羅合成中的應用。
背景技術：
福莫特羅O^ormoterol)，化學名稱為3_甲酰胺基_4_羥基-α - (N- (1-甲基-2-(ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇，是一種長效β 2-腎上腺素能受體激動劑，其藥理活性高、起效迅速，作用時間長，并有明顯的抗炎作用，用于治療慢性支氣管哮喘，與糖皮質激素合用，用于重度哮喘的治療。福莫特羅分子有兩個手性中心，存在四種光學異構體。藥理研究表明，4種異構體的活性為(R，R) >> (S，R) = (R，S) > (S，S), 其中(R，R)-福莫特羅的藥理活性是(S，S)構型的1000倍，并顯示出較少的毒性(Dean A. Handley et al. Pulm Pharmacol Ther. 2002，15，135-145)。有關福莫特羅合成的文獻見Hett,R. Tetrahedron Lett. 1997,38,1125 ；Robert Hett. Organic Process Research & Development 1998,2,96-99 ；US 6040344，US 6472563 等。(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺是合成(R，R)_福莫特羅的主要原料之一。文獻中合成(R-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺主要是對映異構體的化學拆分。采用對甲氧基苯基丙酮與芐胺在Pt/C催化下氫化還原，得到N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的消旋體，然后經(jīng)過(S)-扁桃酸拆分，得到(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的(S)-扁桃酸鹽，產(chǎn)率儀為12-14%.代表性的文獻見Hett，R. Tetrahedron Lett. 1997,38,1125 以及 Robert Hett. Organic ProcessResearch & Development 1998, 2，96-99。由于化學拆分得到產(chǎn)率很低，我們采用手性助劑(R)-Ci-甲基苯乙胺與對甲氧基苯基丙酮反應定量得到(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-Ν-(1-苯基乙基)-2-丙胺，再經(jīng)過脫苯乙基，芐基保護氨基，經(jīng)簡單的重結晶后，得到光學純的(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。本法具有化學產(chǎn)率高，對映選擇性好，適合工業(yè)生產(chǎn)的特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開一種合成(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺的新方法，及其在(R，R)-福莫特羅合成中的應用。(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R，
R)-福莫特羅的結構式如下
權利要求
1.(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于第一步(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制備以對甲氧基苯基丙酮(1)為原料，(R)-α-甲基苯乙胺(2)為手性助劑，在5%Pt/C催化下常壓氫化得到手性胺中間體(3)，然后與L-酒石酸成鹽，再經(jīng)過堿化后得到C3)的游離堿，L-酒石酸的用量為(3)的等當量，成鹽溶劑為乙醇和水的混合溶液；第二步R-144-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)的制備將第一步制的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)，在10% Pd/ C催化下氫化得到R-I-G-甲氧基苯基)-2-丙胺(4)；其中催化劑用量為5-10%，氫氣壓力為100-500psi，反應溫度為0-40°C，反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃；第三步R-144-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制備將第二步制得的化合物(4)與苯甲醛按1 1. 1投料，在5%Pt/C催化下常壓氫化得到 R-I-G-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)；其中催化劑用量為(4)的5-10%，反應溫度為0-60°C， 反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃。
2.由(5)合成(R，R)-福莫特羅的方法，其特征在于第一步(R，R)-N-(芐基)-Ν-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2-羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺的制備由(R)-l-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)和(R)-l_(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(6)以及碳酸鉀反應制得，后經(jīng)柱層析得到純品；投料按照摩爾比為 1:1: 2-3，反應溶劑為甲醇THF=I 1，溫度為常溫，反應時間為2-10h ；第二步(R，R) -3-甲酰胺基-4-羥基-α - (N- (1-甲基_2_ (ρ-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)芐醇((R，R)-Formotero)的制備將第一步制備的(R，R)-N-(芐基)-Ν-[1-(4-甲氧基苯基)-異丙基]-2_羥基-2-(4-芐氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺純品在Pd/C催化下氫化去除保護基團，得到光學純的(R，R)-福莫特羅其中催化劑Pd/C用量為5-10%，反應溶劑為甲醇、乙醇，溫度為常溫，反應時間12-Mh，優(yōu)選Mh。
3.根據(jù)權利要求1所述的(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于所述的第一步的(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺(3)的制備， 是以(R)-a -甲基苯乙胺⑵為手性助劑，以5% Pt/C為催化劑，常壓氫化得到手性胺中間體(3)，然后與L-酒石酸成鹽，成鹽的溶劑為乙醇和水，其體積比為10 1-1 10，(3)的酒石酸鹽經(jīng)堿化后得到(3)的游離堿。
4.根據(jù)權利要求1所述的(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于所述的第二步的R-144-甲氧基苯基)-2-丙胺的制備是以10% Pd/C為催化劑，氫氣壓力為100-500psi。
5.根據(jù)權利要求1所述的(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺合成方法，其特征在于所述的第三步的R-I-G-甲氧基苯基)-2-丙胺(5)的制備按照苯甲醛= 1 1.1摩爾比投料，反應溫度60°C，催化劑為Pt/C。
全文摘要
本發(fā)明以(R)-α-甲基苯乙胺為手性助劑與對甲氧基苯基丙酮生成亞胺化合物，在Pt/C催化下氫化還原得到手性胺中間體。手性胺中間體經(jīng)過Pd/C催化氫化還原得到R-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺，再與苯甲醛在Pt/C催化下氫化還原得到R-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺。(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺與(R)-1-(4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇反應偶聯(lián)后，去除保護基得到(R，R)-福莫特羅。本發(fā)明合成(R)-N-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺與化學拆分方法相比，有產(chǎn)率較高，立體選擇性較好，反應條件溫和，成本低廉等優(yōu)點。將該手性胺用于合成抗哮喘藥物(R，R)-福莫特羅，產(chǎn)品純化簡單，產(chǎn)率高，可用于較大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07C231/12GK102199098SQ201010131678
公開日2011年9月28日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權日2010年3月22日
發(fā)明者單文俊, 盧傳君, 黃玲, 黎星術 申請人:中山大學