專利名稱：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種前藥的合成方法，更具體地說，是涉及5，5_ 二苯基乙內(nèi)酰 脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法。
背景技術(shù)：
前藥是指一些在體外活性較小或者無活性的化合物，在體內(nèi)進過酶的催化或者非 酶作用，釋放出活性物質(zhì)從而發(fā)揮其藥理作用的化合物，其常常指活性藥物(原藥)與某種 無毒性化合物以共價鍵相連接而生成的新化學(xué)實體，即前體藥物。前藥是指用化學(xué)方法合 成原有藥物的衍生物，這種衍生物在機體內(nèi)能轉(zhuǎn)化成原來藥物而發(fā)揮作用。因此，前體藥物 又可稱為生物可逆性衍生物。前藥應(yīng)具備以下三個條件(1)根據(jù)具有生物活性的藥物分子性質(zhì)，按治療需要 進行化學(xué)改造；(2)進入機體后，不論是否需要酶的作用，要保證恢復(fù)原來的藥物分子；(3) 本身不顯示生物活性。5，5_ 二苯基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉，是為解決苯妥英肌注不穩(wěn)定而開發(fā)的一 種前藥，屬苯妥英的可生物逆轉(zhuǎn)衍生物，該品是苯妥英的水溶性前藥，靜脈注射與苯妥英鈉 靜脈注射生物等效，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示。
權(quán)利要求
1. 5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法，其特征在于，本發(fā)明的方法步 驟為(1)苯妥英的羥甲基化在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的四頸瓶中加入苯妥英，無水乙醇，攪拌，微熱至 32°C，溶解后加入36%的甲醛，甲醛與苯妥英的摩爾比為1.4 1 3 1，用少量碳酸鉀飽 和溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH為7. 2 7. 5 ；水浴緩慢升溫，保持32 35°C，攪拌反應(yīng)40min ；繼 續(xù)升溫至75 80°C，同時攪拌池；反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液于35°C減壓蒸出溶劑的50%后， 在余下濾液中加入蒸餾水，冰鹽浴冷卻，析出結(jié)晶物，加入無水乙醇，微熱使其溶解；趁微熱 抽濾，濾液內(nèi)加入體積比為1 2 3 2的乙醇和水，放置冰鹽浴中，慢慢析晶；抽濾、干 燥得白色針狀結(jié)晶，熔點為263°C ； 反應(yīng)方程式為(2)羥甲基化苯妥英的酯化將第一步得到的白色結(jié)晶加入到裝有溫度計、冷凝管的四頸燒瓶中，依次加入四氫呋 喃、磷酸，磁力攪拌下用油浴加熱至回流(110 114°C )，攪拌回流池，停止反應(yīng)；將反應(yīng) 液倒入錐形瓶中，加入蒸餾水，靜置2d，有白色針晶生成；抽濾、干燥得白色結(jié)晶，熔點為 303 0C ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5，5_二苯基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法，其特征 在于，本發(fā)明的方法步驟為妥英的羥甲基化過程中，反應(yīng)液的pH為7. 2 7. 5，甲醛和苯 妥英的摩爾比為1.4 1。
全文摘要
5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法涉及一種前藥的合成方法，更具體地說，是涉及5，5-二苯基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法。本發(fā)明提供了一種操作簡單、條件溫和、收率高的基乙內(nèi)酰脲-3-基甲基磷酸鈉的合成方法。本發(fā)明的方法步驟為苯妥英的羥甲基化；羥甲基化苯妥英的酯化；苯妥英前藥的合成。
文檔編號C07F9/6506GK102060874SQ200910219779
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月11日
發(fā)明者段英俠 申請人:段英俠