專(zhuān)利名稱(chēng)：二芳基乙內(nèi)酰脲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括二芳基硫代乙內(nèi)酰脲(diaryIthiohydantoin)的二芳基乙內(nèi)酰脲化合物，合成它們的方法以及用它們來(lái)治療激素難治的前列腺癌。本申請(qǐng)要求美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/756，552,60/750, 351和60/680，835的優(yōu)先權(quán)，在此將其引入作為參考。
背景技術(shù)：
前列腺癌在西方男人中是最常見(jiàn)的癌癥，且其為第二大導(dǎo)致癌癥死亡的原因。當(dāng)癌癥被限制在局部時(shí)，該病能夠通過(guò)手術(shù)或放射治愈。然而，30 %的此類(lèi)癌癥隨著遠(yuǎn)端 (distant)代謝性疾病以及在診斷上具有重病的其它病癥復(fù)發(fā)。重病通過(guò)閹割和/或給藥抗雄激素物質(zhì)治療，稱(chēng)之為雄激素阻斷治療。閹割減少了雄激素的循環(huán)水平和降低了雄激素受體(AR)的活性。給藥抗雄激素物質(zhì)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)雄激素結(jié)合來(lái)阻斷AR功能，因此降低AR 活性。盡管開(kāi)始有效，但是這些治療很快就失敗了，癌癥變?yōu)榧に氐挚剐?。近?lái)，AR的過(guò)表達(dá)已經(jīng)被識(shí)別并且確認(rèn)是激素難治的前列腺癌的原因。參見(jiàn) Chen, C. D.，Welsbie, D. S.，Tran, C.，Baek, S. H.，Chen, R.，Vessella, R.，Rosenfeld, M. G.， and Sawyers，C. L ,Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Med. , 10 :33_39，2004，在此將其引入作為參考。AR的過(guò)表達(dá)已經(jīng)足夠使得從激素敏感性發(fā)展到激素難治的前列腺癌，意味著比當(dāng)前藥物更好的AR抑制劑能夠減緩前列腺癌的發(fā)展。已證明AR和它的結(jié)合的配體對(duì)激素難治的前列腺癌的生長(zhǎng)是必需的，表明AR仍為該疾病的靶點(diǎn)。同時(shí)也證明AR的過(guò)表達(dá)在激素難治的前列腺癌中將抗-雄性物質(zhì)從拮抗劑轉(zhuǎn)化至激動(dòng)劑(AR拮抗劑抑制AR活性和AR激動(dòng)劑刺激AR活性)。從此工作的數(shù)據(jù)解釋了為什么閹割和抗雄激素物質(zhì)不能阻止前列腺癌的發(fā)展并揭示了激素難治的前列腺癌的沒(méi)有認(rèn)識(shí)到的性質(zhì)。比卡魯胺(商標(biāo)名康士德)是最常用的抗雄激素物質(zhì)。盡管它對(duì)激素敏感性前列腺癌中的AR具有抑制作用，但當(dāng)癌癥變成激素抵抗性時(shí)它不能抑制AR。因?yàn)槠洳荒茏柚骨傲邢侔募に孛舾须A段發(fā)展至激素抵抗性疾病，也不能有效地治療激素難治的前列腺癌，當(dāng)前的抗雄激素物質(zhì)的兩個(gè)缺點(diǎn)受到指責(zé)。當(dāng)AR在激素難治的前列腺癌中過(guò)表達(dá)時(shí)， 一個(gè)是它們的弱的拮抗活性且另一個(gè)是它們的強(qiáng)的激動(dòng)活性。因此，需要具有更有效的拮抗活性和最小的激動(dòng)活性的更好的AR抑制劑來(lái)延遲疾病的發(fā)展并用來(lái)治療致命的激素難治的前列腺癌。因?yàn)樗鼈兏哂羞x擇性以及具有更小的副作用，對(duì)于前列腺癌，非甾類(lèi)抗雄激素物質(zhì)，例如比卡魯胺，要優(yōu)于留類(lèi)化合物。此類(lèi)化合物已在許多專(zhuān)利如美國(guó)專(zhuān)利4，097，578 號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利5,411,981號(hào)、美國(guó)專(zhuān)利5,705,654號(hào)、PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 97/00071和WO 00/17163，和美國(guó)公布專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?004/0009969中說(shuō)明，在此將其所有引入作為參考。美國(guó)專(zhuān)利5，434，176號(hào)包含了包括大量化合物的寬泛的權(quán)利要求，但是僅僅給出了這些化合物中的一小部分的合成路線，以及只給出了它們中的兩個(gè)化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)，以及本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員并不能容易地預(yù)見(jiàn)到其它的特定化合物。由于激素難治的前列腺癌的機(jī)理不是已知的，在這些專(zhuān)利中并沒(méi)有描述生物體系來(lái)測(cè)試這些化合物對(duì)激素難治的前列腺癌的作用。特別地，并沒(méi)有認(rèn)識(shí)到激素難治的前列腺癌中AR過(guò)表達(dá)將抑制劑從拮抗劑轉(zhuǎn)化至激動(dòng)劑的能力。激素難治的前列腺癌的一些新的性質(zhì)報(bào)道于PCT申請(qǐng)US04/42221和US05/05529，在此將其引入作為參考。PCT國(guó)際申請(qǐng) US05/05529提出了確定化合物的雄激素受體拮抗和激動(dòng)性質(zhì)的方法。然而，對(duì)于每個(gè)制備的化合物，必須確定化合物的測(cè)定拮抗和激動(dòng)性質(zhì)的耗費(fèi)時(shí)間的方法。亦即，并沒(méi)有只從化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)相關(guān)治療前列腺癌的性質(zhì)的方法。有對(duì)具有所需的藥理學(xué)性質(zhì)的新的硫代乙內(nèi)酰脲化合物以及制備它們的合成路線的需求。由于活性對(duì)微小的結(jié)構(gòu)改變也很敏感，因此一個(gè)化合物在治療前列腺癌中可能有效，而第二個(gè)化合物可能無(wú)效，即使它與第一個(gè)化合物僅僅有細(xì)微的差別，如一個(gè)取代基的替換。具有高效力的拮抗雄激素活性以及最小的激動(dòng)活性的化合物的確認(rèn)應(yīng)該克服激素難治的前列腺癌(HRPC)以及避免或減緩激素敏感性前列腺癌(HSPC)的發(fā)展。因此，在本領(lǐng)域中需要確認(rèn)雄激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑，例如為非留類(lèi)、無(wú)毒性和組織選擇性的調(diào)節(jié)劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了對(duì)AR具有強(qiáng)的拮抗活性、最小的激動(dòng)活性的一系列化合物，這些化合物抑制激素難治的前列腺癌(hormone refracrory prostate cancer)的生長(zhǎng)。本發(fā)明第一方面涉及具有下式的化合物其中X選自三氟甲基和碘，其中W選自O(shè)和NR5，其中R5選自H、甲基和其中D為S或0，且E為N或0，以及G為烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基；或D為S或O以及E-G—起為C1-C4低級(jí)烷基，
其中Rl和R2 —起包括8個(gè)或少于8個(gè)碳原子且選自烷基、包括鹵代烷基的取代的燒基、以及與它們相連的碳一起為環(huán)燒基或取代的環(huán)燒基，其中R3選自氫、鹵素、甲基、C1-C4烷氧基、甲?；?、鹵代乙酰氧基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、苯基、氨基、甲基氨基甲?；?、甲氧基羰基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺?；?、4-甲磺酰基-I-哌嗪基、哌嗪基、和C1-C6烷基或鏈烯基，其任選被羥基、甲氧基羰基、氰基、氨基、酰氨基、硝基、氨基甲?；?、或包括甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基和羥基乙基氨基甲?；娜〈陌被柞；〈渲蠷4選自下列基團(tuán)氧、素、燒基和代燒基，其中R3不為甲基氨基甲基或二甲基氨基甲基。優(yōu)選地在第一方面，所述的化合物其中R5為
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R5為
3.權(quán)利要求I的化合物，其具有下式:
4.權(quán)利要求3的化合物，其中RlO和Rll都為H。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中RlO和Rll分別為F和H。
6.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為甲基氨基甲?；?。
7.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為甲基氨基甲?；约癛lO和Rll分別為F和H。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中Rl和R2獨(dú)立地為甲基，或與它們相連的碳一起為具有4-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基，以及R3選自氨基甲?；?、烷基氨基甲?；被柞；榛屯榛被柞；榛约?R4為H或F。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4為3-氟。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中Rl和R2獨(dú)立地為甲基，或與它們相連的碳一起為4-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R3選自氰基、羥基、甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基-取代的烷基、甲磺酰基氨基甲?；?取代的烷基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲磺?；趸谆⒓籽趸驶⒁阴０被?、甲磺酰氨基、氨基甲?；?取代的烷基、羧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲磺?；?、4-氰基_3_二氟甲基苯基氨基甲酸基-取代的燒基、羧基-取代的燒基、4-(I, I-二甲基乙氧基) 羰基)-1_哌嗪基、4-甲磺?；?I-哌嗪基、哌嗪基、羥基乙基氨基甲?；?取代的烷基、羥基乙氧基羰基-取代的烷基和3-氰基-4-三氟甲基苯基氨基甲酰基，以及R4為F。
全文摘要
本發(fā)明涉及二芳基乙內(nèi)酰脲化合物，包括二芳基硫代乙內(nèi)酰脲，以及合成它們的方法及用于治療激素難治的前列腺癌。
文檔編號(hào)C07D233/86GK102584712SQ201210027378
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者克里斯.特蘭, 劉東沅, 德里克.韋爾斯比, 查利.D.陳, 查爾斯.L.索耶斯, 約翰.旺格維帕特, 薩梅迪.奧克, 邁克爾.E.瓊 申請(qǐng)人:加利福尼亞大學(xué)董事會(huì)