專利名稱：一種氨曲南化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨曲南化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氨曲南是一種單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素，公開于US 4775670中，化學(xué)名稱為 [2S-[2 a ，3 P (z)]]-2-[[[l-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-l-磺基-3-氮雜環(huán)丁 烷基)氨基]-2-氧代亞乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸，分子式為C13H19N508S2， 分子量437.44，結(jié)構(gòu)式<formula>formula see original document page 4</formula>氨曲南是一種人工合成的單環(huán)e -內(nèi)酰胺抗生素，對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌
具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、 產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿 菌科細(xì)菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對(duì)銅綠假單胞菌也具 有良好的抗菌作用。臨床上主要用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，
如尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及
燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。目前，氨曲南的合成方法和晶型轉(zhuǎn)化的文獻(xiàn)報(bào)道有很多，美國(guó)專利us
4775670A報(bào)到了一種氨曲南的制備方法，指出了用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(l畫 二苯基甲氧羰基-l-甲基乙氧基)亞氨基乙酸鹽酸鹽與(2S-反式)-3-氨基-2-甲基 -4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸用二環(huán)己基碳二亞胺進(jìn)行脫水反應(yīng)，然后用三氟乙 酸和茴香醚脫掉二苯甲基保護(hù)而制得氨曲南的方法，該方法中的脫保護(hù)是通過 酰化產(chǎn)物與三氟乙酸在苯甲醚的存在下在無水條件下進(jìn)行的，使用的試劑有毒 并且價(jià)格昂貴。中國(guó)專利CN1681812A報(bào)到了采用無機(jī)酸(硫酸、三氟乙酸) 與叔丁基氨曲南反應(yīng)脫叔丁基保護(hù)得到氨曲南的方法。上述所述的方法存在的 問題是反應(yīng)采用三氟乙酸成本較高，且無法回收，采用硫酸產(chǎn)率較低有開環(huán)產(chǎn) 物生成，且無法回收套用，對(duì)環(huán)境產(chǎn)生危害。美國(guó)專利US 5254681A公開了一 種制備氨曲南的方法，其包括用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(烷氧基亞氨基)乙酸 在1-羥基-苯并三唑和二環(huán)己基碳二亞胺的存在下酰化氮雜環(huán)丁烷，該方法中使 用的試劑有毒且價(jià)格昂貴，并且它們也難于處理。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種合成氨曲南化合物的新方 法，采用常規(guī)溶劑，選取適當(dāng)?shù)陌?，?2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙 氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑酯和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁 烷磺酸為中間體，簡(jiǎn)化了反應(yīng)，同時(shí)采用乙酸和鹽酸的混合水溶液脫保護(hù)基取 得很好的效果。
本發(fā)明提供的氨曲南化合物的合成方法，操作步驟為向(3S-反式)-3-氨基-4_甲基_2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸中加入1，4-二氧六環(huán)和N-甲基嗎啉，冷卻到0 t;至l(rC，攪拌至變清，加入(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基 乙酸-2-巰基苯并噻唑酯的1，4-二氧六環(huán)溶液，攪拌反應(yīng)，然后加入乙酸水溶液 和乙酸乙酯，攪拌，分層，除去有機(jī)相，水相用酸調(diào)節(jié)pH值，升溫到30。C至 50°C，有固體生成，再冷卻，攪拌，析出固體，過濾，水洗滌，干燥，得到氨 曲南。
上述所述的合成方法，(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁烷磺酸 和(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑酯的摩 爾比為1:1。
上述所述的合成方法，水相用鹽酸或硝酸調(diào)節(jié)pH值為0.8-1.2，優(yōu)選用鹽 酸調(diào)節(jié)pH值為l，更優(yōu)選用10X鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1。
本發(fā)明提供的氨曲南化合物的合成方法，優(yōu)選地，操作步驟為向(3S-反 式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁垸磺酸中加入1，4-二氧六環(huán)和N-甲基嗎 啉，溶液冷卻到5"C，攪拌至變清，加入等摩爾的(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧 羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑酯的1，4-二氧六環(huán)溶液，攪拌反應(yīng)2-4 小時(shí)，然后加入pJ^5的乙酸水溶液和乙酸乙酯，攪拌1小時(shí)，分層，除去有 機(jī)相，水相用10X的鹽酸調(diào)節(jié)pH值為1，加熱升溫到4(TC，保溫2小時(shí)，有 固體生成，再冷卻到室溫，攪拌，析出固體，過夜，過濾，水洗滌，50'C真空 干燥，得到氨曲南。
il^M6mft^4t合物的合成方法，還包括精制步驟:將氨曲南粗品加入到無水乙醇中，加熱，攪拌溶解，加入活性炭吸附，趁熱過濾，冷卻，析出 固體，過濾，水洗滌，干燥，得白色e-型的氨曲南精制品。 合成路線為
(III)
本發(fā)明提供的氨曲南化合物的合成方法，使用兩個(gè)中間體合成氨曲南的研 究已經(jīng)很成熟，有文獻(xiàn)報(bào)道采用了乙腈和四氫呋喃，三氟乙酸等昂貴的試劑作
反應(yīng)試劑，或者大量采用縮合劑DCC，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明合成方法 采用常規(guī)溶劑1,4-二氧六環(huán)，可以與水互溶，處理比較方便，不需要使用其他 蒸餾設(shè)備，簡(jiǎn)化了處理方式，再加入N-甲基嗎啉使反應(yīng)收率和產(chǎn)品純度有了很 大的提高，簡(jiǎn)化了精制步驟，而且不需要加入乙酸銨調(diào)節(jié)pH值，簡(jiǎn)化了反應(yīng)， 同時(shí)采用乙酸和鹽酸的混合水溶液脫保護(hù)基取得很好的效果，為工業(yè)化奠定了
基礎(chǔ)o
本發(fā)明提供的氨曲南化合物純度的檢測(cè)方法為色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇 一0.05mol/L庚烷磺酸鈉溶液一磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.8克，加水溶解 并稀釋至1000毫升)(28:22:50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。理論板數(shù)按 氨曲南峰計(jì)算應(yīng)不低于1500。必要時(shí)調(diào)整流動(dòng)相的組成比例，使氨曲南主峰與 相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)不小于3.0。
純度檢測(cè)
取本品適量，加流動(dòng)相制成每1毫升中含1毫克的溶液，作為供試品溶液； 精密量取適量，加流動(dòng)相制成每1毫升中含0.01毫克的溶液，作為對(duì)照溶液。 照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法，取對(duì)照溶液20微升注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度， 使主成分峰的峰高為滿量程的10% 15%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液 各20微升，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供 試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面 積(1.0%)，總雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(2.0%)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。但所提供的實(shí)施例不應(yīng) 被理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍構(gòu)成限制。
中間體(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻 唑酯購(gòu)自山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司，中間體(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁烷磺酸購(gòu)自張家港保稅區(qū)奧德賽貿(mào)易有限公司。 實(shí)施例l氨曲南的合成在反應(yīng)瓶中加入(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁垸磺酸100克 (0.56mol)，加入1,4-二氧六環(huán)1000毫升和N-甲基嗎啉60毫升(0.6mol)，溶液 冷卻到5。C，攪拌至變清，加入800毫升含(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑酯268克(0.56 mol)的1,4-二氧六環(huán)的溶 液，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后加入pH=5的乙酸水溶液3000毫升和乙酸乙酯1000 毫升，攪拌1小時(shí)，分層，除去乙酸乙酯層，乙酸乙酯可以回收套用，水相加 入10W的鹽酸調(diào)解pH4，將此混合物升溫到40°C ，保溫2小時(shí)，有固體生成， 冷卻到室溫，攪拌，析出固體，過夜，過濾，水洗滌，5(TC真空干燥，得氨曲 南219克，收率90%，純度99.2%。
元素分析 分子式C13H19N508S2
理論值C:35.7%， H:4.4%， N:16.0%， 0:29.3%, S:14.6%; 實(shí)驗(yàn)值C:35.5%， H:4.3%， N:16.0%， 0:29.4%， S:14.8%。 H-NMR (D20): 5 6.95 (s， IH)， 4.67 (d， 1H, J=2Hz)， 4.82 (qd， 1H， J=7， 2.5Hz)， 1.58 (d， 1H， J=7.0Hz)。
實(shí)施例2氨曲南的精制
將無水乙醇3000毫升加熱到55。C，加入氨曲南粗品50克，攪拌至溶解， 加入活性炭6.04克攪拌吸附30分鐘，趁熱過濾，濾液慢慢冷卻到(TC，析出固 體，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，過濾，用50毫升水洗滌，5(TC真空干燥，得白色B-型 的氨曲南精制品46.2克，收率92.4%，純度99.8%， mp: 239-241°C。
元素分析 分子式C13H19N508S2理i侖值C:35.7%， H:4.4%， N:16.0%， 0:29.3%, S:14.6%; 實(shí)驗(yàn)值C:35.5%， H:4.4%， N:16.1%， 0:29.4%， S:14.7%。 H-麗R (D20): S6.95 (s， IH)， 4.67 (d， 1H， J=2Hz), 4.82 (qd， 1H， J=7， 2.5Hz)， 1.58 (d， 1H， J=7.0Hz)。
權(quán)利要求
1.一種式(III)所示氨曲南化合物的合成方法，其特征在于向式(II)所示(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸中加入1，4-二氧六環(huán)和N-甲基嗎啉，冷卻到0℃至10℃，攪拌至變清，然后加入式(I)所示(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑酯的1，4-二氧六環(huán)溶液，攪拌反應(yīng)，然后加入乙酸水溶液和乙酸乙酯，攪拌，分層，除去有機(jī)相，水相用酸調(diào)節(jié)pH值，升溫到30℃至50℃，有固體生成，再冷卻，攪拌，析出固體，過濾，水洗滌，干燥，得到式(III)所示氨曲南化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧 代-l-氮雜環(huán)丁垸磺酸與(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸 -2-巰基苯并噻唑酯的摩爾比為1: 1。
3. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于水相用鹽酸或硝酸調(diào)節(jié)pH值 至0.8-1.2。
4. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于水相用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至l。
5. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于水相用10y。鹽酸調(diào)節(jié)pH值至 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于向式(II)所示(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-l-氮雜環(huán)丁垸磺酸中加入 1，4-二氧六環(huán)和N-甲基嗎啉，溶液冷卻到5°C，攪拌至變清，加入等摩爾的 式(I)所示(2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并 噻唑酯的1,4-二氧六環(huán)溶液，攪拌反應(yīng)2-4小時(shí)，然后加入pH-5的乙酸水溶 液和乙酸乙酯，攪拌1小時(shí)，分層，除去有機(jī)相，水相用10X的鹽酸調(diào)節(jié)pH 值為l，加熱升溫到4(TC，保溫2小時(shí)，有固體生成，再冷卻到室溫，攪拌， 析出固體，過濾，水洗滌，5(TC真空干燥，得到式(III)所示氨曲南化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于還包括以下精 制步驟將氨曲南粗品加入到無水乙醇中，加熱，攪拌溶解，加入活性炭吸附，趁 熱過濾，冷卻，析出固體，過濾，水洗滌，干燥，得白色P-型的氨曲南化合 物精制品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氨曲南化合物及其合成方法，采用常規(guī)溶劑，選取適當(dāng)?shù)陌?，?2-氨基噻唑-4-基)-2-(特丁氧羰基)-異丙氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑酯和(3S-反式)-3-氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸為中間體，簡(jiǎn)化了反應(yīng)，同時(shí)采用乙酸和鹽酸的混合水溶液脫保護(hù)基取得很好的效果。
文檔編號(hào)C07D417/12GK101514200SQ20091001975
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2009年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者張錫芬 申請(qǐng)人:張錫芬