專利名稱：環(huán)丙基稠合的吲哚并苯并氮雜*hcv抑制劑的制作方法
對相關(guān)申請的交叉參考
本申請要求2007年3月14日提交的美國臨時申請順序號USSN60/894889和2007年11月21日提交的美國臨時申請順序號USSN 60/989522的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染估計一億七千萬人，大致是1型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。
HCV是正鏈RNA病毒?；趯λ茢喟被嵝蛄羞M(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)把HCV歸類為黃病毒科中獨立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體，其含有的正鏈RNA基因組通過翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。
在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，并且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，并且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對基因型對發(fā)病和治療的可能影響行了大量的研究。
單鏈HCV RNA基因組的長度大約是9500個核苷酸，并且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由大約3000個氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個位點被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV來說，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶是金屬蛋白酶，并且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱為NS3蛋白酶)，并且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，并且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點進(jìn)行加工活動由此提高蛋白質(zhì)水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也稱為HCV聚合酶)是依賴于RNA的RNA聚合酶，在HCV的復(fù)制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerasein Complex with Ribonucleotides(Bressanelli；S.et al.，Journal of Virology 2002，3482-3492)和Defrancesco and Rice，Clinics in Liver Disease 2003，7，211-242中描述了HCV NS5B蛋白。
目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40％的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T.et al.Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem，S.et al.N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括式I化合物、其可藥用鹽、使用這些化合物的組合物以及使用這些化合物的治療方法。
本發(fā)明的一方面是式I化合物或其可藥用鹽
其中 R1為-CO2R5或-CONR6R7； R2為環(huán)烷氧基或橋接[2.1.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.2]二環(huán)烷氧基、橋接[3.1.1]二環(huán)烷氧基或橋接[3.2.1]二環(huán)烷氧基，其中所述環(huán)烷基部分或橋接二環(huán)烷基部分被0-3個烷基取代基取代； 或者R2為-N(R8)(R9)； 或者R2為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(BOC)哌嗪基(N上取代有叔丁氧羰基(BOC)的哌嗪基)、N-芐基甲基哌嗪基、高嗎啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R2被1個選自下面的取代基取代烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2個下面的取代基取代鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-CONH2、-CONH(烷基)或-CON(烷基)2； 或者R2為高哌嗪基(homopiperazinyl)或二氮雜環(huán)庚烷酮基團(tuán)(diazepanone)，并且R2被0-2個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2個鹵素取代基、0-2個烷基取代基或0-2個烷氧基取代基取代的苯基、芐基、(吡啶基)甲基、芐基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基； 或者R2為

R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基； R4為C5-7環(huán)烷基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或-SO2R10； R7為氫、烷基或環(huán)烷基； 或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基； R8為哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(N-烷基)吡咯烷-3-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)環(huán)烷基、(烷基氨基)環(huán)烷基或(二烷基氨基)環(huán)烷基； R9為氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； R10為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芐基氨基或(芐基)(烷基)氨基； 或者R10為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R10被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代；以及 R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R11被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物或其可藥用鹽，其中 R1為-CO2R5或-CONR6R7； R2為環(huán)烷氧基或橋接[2.1.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.2]二環(huán)烷氧基、橋接[3.1.1]二環(huán)烷氧基或橋接[3.2.1]二環(huán)烷氧基，其中所述環(huán)烷基部分或橋接二環(huán)烷基部分被0-3個烷基取代基取代； 或者R2為-N(R8)(R9)； 或者R2為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R2被1個選自下面的取代基取代R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基和苯基，其中所述苯基被0-2個下面的取代基取代鹵素、烷基或烷氧基； 或者R2為高哌嗪基或二氮雜環(huán)庚烷酮基團(tuán)，并且R2被0-2個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2個鹵素取代基、0-2個烷基取代基或0-2個烷氧基取代基取代的苯基、芐基、(吡啶基)甲基、芐基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基； 或者R2為

R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基； R4為C5-7環(huán)烷基； R5為氫或烷基； R6為氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或-SO2R10； R7為氫、烷基或環(huán)烷基； 或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基； R8為哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)環(huán)烷基、(烷基氨基)環(huán)烷基或(二烷基氨基)環(huán)烷基； R9為氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基； R10為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芐基氨基或(芐基)(烷基)氨基； 或者R10為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R10被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代；以及 R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R11被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R1為羧基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R1為-CONR6R7，R6為-SO2R10，以及R7為氫。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R2為-NR8R9。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R2為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(BOC)哌嗪基、N-芐基甲基哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R2被1個選自下面的取代基取代烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2個下面的取代基取代鹵素、烷基或烷氧基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R3為氫。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R3為鹵素、烷基或烷氧基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R4為環(huán)己基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R10為二烷基氨基。
本發(fā)明的另一方面是式I化合物，其中R10為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R10被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代。
任何變量(包括R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11)的任何范圍可獨立與任何其它變量的范圍一起使用。
除非另有說明，這些術(shù)語具有下述意義?！巴榛钡囊馑际怯?至6個碳所組成的直鏈或支鏈烷基?！跋┗钡囊馑际怯?至6個碳所組成且具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烷基?！碍h(huán)烷基”的意思是由3至7個碳所組成的單環(huán)環(huán)系?！傲u基烷基”、“烷氧基”及具有經(jīng)取代烷基部份的其它術(shù)語包括由針對所述烷基部份的1至6個碳原子所組成的直鏈與支鏈異構(gòu)體。“鹵代烷基”與“鹵代烷氧基”包括所有鹵化異構(gòu)體，從單鹵素取代的烷基至全鹵素取代的烷基?！胺蓟卑ㄌ辑h(huán)芳族取代基與雜環(huán)芳族取代基。括號與多重括號術(shù)語意在向本領(lǐng)域技術(shù)人員闡明鍵合關(guān)系。例如，如((R)烷基)那樣的術(shù)語指進(jìn)一步被取代基R取代的烷基取代基。
本發(fā)明包括所述化合物的所有可藥用鹽形式。可藥用鹽為其中抗衡離子不會顯著地助長化合物的生理活性或毒性且其本身作為藥理等價物的那些可藥用鹽。這些鹽可根據(jù)一般有機(jī)技術(shù)使用商購試劑來制備。一些陰離子鹽形式包括醋酸鹽、醋硬脂酸鹽(acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及昔萘酸鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括銨鹽、鋁鹽、芐星(benzathine)鹽、鉍鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、鋰鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、4-苯基環(huán)己胺鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、鈉鹽、丁三醇胺(tromethamine)鹽及鋅鹽。
本發(fā)明的一些化合物具有不對稱碳原子(參見例如下文中的化合物)。本發(fā)明包括所有立體異構(gòu)形式，包括對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物如外消旋體。一些立體異構(gòu)體可使用本領(lǐng)域中已知的方法來制備。所述化合物的立體異構(gòu)混合物與相關(guān)中間體的立體異構(gòu)混合物可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法來分離成單獨的異構(gòu)體。當(dāng)在以下方案和表格中描繪分子結(jié)構(gòu)時使用的楔形線(wedge)和虛線(hash)僅意在表示相對立體化學(xué)，而不應(yīng)該被解釋為暗示絕對立體化學(xué)指定。

合成方法 式I化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法(包括如下描述的那些方法)來制備。一些試劑和中間體是本領(lǐng)域已知的。其它試劑和中間體可通過本領(lǐng)域已知的方法使用容易獲得的物質(zhì)來制備。用于描述式I化合物合成的變量僅意在說明如何制備，而不應(yīng)該與在權(quán)利要求書或說明書其它段落中使用的變量相混淆。
用在方案中的縮寫通常符合本領(lǐng)域使用的慣例。一些例子如下所述THF指的是四氫呋喃；DMF指的是N，N-二甲基甲酰胺；RCM指的是環(huán)合易位(ring-closing methasis)；Boc指的是叔丁氧基羰基；TFA指的是三氟乙酸；DMA指的是N，N-二甲基乙酰胺；PPh3指的是三苯基膦；OAc指的是乙酸酯或乙酸鹽；Me指的是甲基；COD(或cod)指的是1，5-環(huán)辛二烯；dtbpy指的是4，4’-二叔丁基-2，2’-聯(lián)吡啶；dba指的是二亞芐基丙酮(dibenzylideneacetone)；Xantphos指的是4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基黃嘌呤；aq指的是含水溶液；EtOH指的是乙醇；MeOH指的是甲醇；TBTU指的是2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基

四氟硼酸鹽；DMSO指的是二甲基亞砜；HATU指的是O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸鹽；EEDQ指的是2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉；WSC指的是1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DMAP指的是4-二甲基氨基吡啶；n-Bu指的是正丁基；BEMP指的是2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮雜磷雜環(huán)己烯(聚合物結(jié)合的)；DIPEA指的是二異丙基乙基胺；以及TEA指的是三乙胺。
可用于合成式I化合物的一些二酯中間體可通過使用方案1中描繪的一般方法學(xué)來制備。
方案1
1H-吲哚-6-甲酸與環(huán)己酮的縮合可產(chǎn)生3-環(huán)己烯基-1H-吲哚-6-甲酸。該吲哚酸可先后經(jīng)受還原和酯化，從而得到3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。
可選擇地，3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯可以按以下兩步操作來制備，所述兩步操作包括對1H-吲哚-6-甲酸進(jìn)行最初酯化(例如使用重氮甲烷的醚(ether)溶液)，隨后與環(huán)己酮縮合，然后進(jìn)行還原。
所得吲哚酯用三溴化吡啶鎓(pryridinium tribromide)于THF和氯仿的混合物中的溶液處理，這可產(chǎn)生2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。該中間體可用在各種偶聯(lián)中，例如使用合適的鈀催化劑來與2-甲?；?苯基硼酸偶聯(lián)，從而產(chǎn)生所示的芳族醛中間體。對這類化合物進(jìn)行的NMR分析表明，有時觀察到所述芳基醛如下所示與相關(guān)的環(huán)合半縮醛胺(ring-closedhemiaminal)平衡存在。

然后，這些中間體可被轉(zhuǎn)化成吲哚并苯并氮雜

二酯中間體，例如通過在DMF中用2-(二甲氧基磷?；?丙烯酸甲酯在碳酸銫的影響下經(jīng)由連續(xù)的麥克爾(Michael)反應(yīng)和Horner Emmons反應(yīng)進(jìn)行處理。
所得二酯中間體可被轉(zhuǎn)化成環(huán)丙基衍生物，例如如方案2所示。
方案2

稠合的環(huán)丙基二酯衍生物可通過本領(lǐng)域已知的方法來產(chǎn)生，所述方法包括在DMSO中所述吲哚并苯并氮雜

二酯中間體在強(qiáng)堿性條件下用碘化三甲基氧化锍(trimethyl sulfoxonium iodide)處理。這些化合物中的脂肪族酯部分可使用四正丁基氫氧化銨于甲醇中的溶液來選擇性水解，并且所得單酸可隨后與多種選擇的伯胺和仲胺縮合，從而得到以上方案中描繪的甲酰胺(carboxamide)。這些中間體可經(jīng)受額外的水解反應(yīng)，從而得到8-環(huán)己基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酸。此外，這些化合物可在與合適磺酰脲(sulfonyl urea)進(jìn)行的額外偶聯(lián)反應(yīng)中作為中間體，從而可產(chǎn)生?；酋ｋ寤衔?acyl sulfonyl urea compound)。
在可選擇的方法中，吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸酯中間體可首先經(jīng)受堿催化的選擇性水解反應(yīng)，這導(dǎo)致混合酸-酯類化合物的產(chǎn)生(參見方案3)。隨后與胺偶聯(lián)可產(chǎn)生甲酰胺?？蓪@些中間體進(jìn)行環(huán)丙烷化，例如通過在堿性條件下用碘化三甲基氧化锍處理，從而產(chǎn)生稠合有環(huán)丙基環(huán)的衍生物。隨后對剩余的酯部分進(jìn)行水解，這可產(chǎn)生式I的羧酸化合物。這些化合物可被轉(zhuǎn)化成它們的相應(yīng)酰基磺酰脲衍生物。
方案3
可用于制備其它實施例的額外方法學(xué)如方案4所示。
方案4
2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(方案1)可使用例如1，1’-羰基二咪唑與1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯于無水THF中的溶液來與各種磺酰脲縮合。所得?；蝓０?acyl sulfamide)可經(jīng)受已知的偶聯(lián)反應(yīng)，例如使用蘇楚基(Suzuki)偶聯(lián)條件來與各種2-甲?；交鹚峄?-甲?；交鹚狨ミM(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，從而提供所繪類型的環(huán)狀半縮醛胺中間體。可隨后使用前述反應(yīng)順序來將這些化合物轉(zhuǎn)化成吲哚并苯并氮雜

衍生物。相關(guān)的稠合環(huán)丙基酯衍生物可通過本領(lǐng)域已知的方法來產(chǎn)生，所述方法包括在DMSO中所述吲哚并苯并氮雜

酯在強(qiáng)堿性條件下用碘化三甲基氧化锍處理。所得稠合環(huán)丙烷中的殘留脂肪族酯部分可被水解，并且產(chǎn)物酸可使用例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽和二異丙基乙基胺于DMSO中的溶液來與各種胺縮合，從而得到環(huán)丙基甲酰胺的實施例。
可用于合成一些其它化合物的中間體涉及如方案5所示來制備(+/-)-8-環(huán)己基-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酸叔丁酯。
方案5
該方法學(xué)涉及對所示吲哚甲酯進(jìn)行堿催化水解，然后使所得產(chǎn)物與亞硫酰氯和叔丁醇鉀反應(yīng)，或所得產(chǎn)物用碳酸銀和叔丁基溴進(jìn)行烷化。所得化合物可使用與前述相似的化學(xué)方法來轉(zhuǎn)化，從而提供方案5所示的混合酯吲哚并苯并氮雜
所得(+/-)-8-環(huán)己基-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-(甲氧基羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酸叔丁酯可用在如下可選擇的方法中，可如方案6所示使用所述可選擇的方法來制備?；蝓０?acylsulfamide)化合物和?；酋０?acylsulfonamide)化合物。
方案6
中間體叔丁酯吲哚并苯并氮雜

的環(huán)丙烷化和隨后叔丁酯基團(tuán)的裂解可產(chǎn)生相關(guān)的吲哚酸，所述吲哚酸可與各種磺酰胺和磺酰脲偶聯(lián)。隨后對剩余的酯部分進(jìn)行水解，這得到相關(guān)的橋接酸(bridged acid)，所述橋接酸可使用例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽和二異丙基乙基胺于DMSO中的溶液來與各種胺偶聯(lián)，從而提供其它甲酰胺實施例。
所討論的一些化合物以立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。本發(fā)明涵蓋所述化合物的所有立體異構(gòu)體。分離和分開立體異構(gòu)混合物的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。一種方法如下所示，并且涉及如方案7所示來合成非對映異構(gòu)的酰胺。也可制備非對映異構(gòu)的酯。
方案7
通過反相HPLC分離非對映異構(gòu)體 一些非對映異構(gòu)的酰胺可使用反相HPLC來分開，從而提供具有光學(xué)活性的甲酰胺。隨后，可對這些化合物進(jìn)行水解，并且如方案8所示，所得光學(xué)活性酸可使用例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽和二異丙基乙基胺于DMSO中的溶液來與各種胺偶聯(lián)，從而提供具有光學(xué)活性的其它實施例。
方案8
也可使用其它標(biāo)準(zhǔn)酸-胺偶聯(lián)方法來得到具有光學(xué)活性的甲酰胺。
稠合苯并氮雜

雜環(huán)化合物中芳基部分的官能團(tuán)(functionality)變化可如方案1所示來實現(xiàn)，例如通過使用作為吲哚溴化物中間體偶聯(lián)配體(coupling partner)的各種硼酸。
可選擇地，可對這些中間體的芳基部分中經(jīng)合適保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)，然后可使用本領(lǐng)域已知的方法來進(jìn)行隨后的衍生化，所述方法中的一些實施例描繪在方案9中。
方案9
R＝乙基、異丙基，R’＝-OMe、-NHSO2NMe2 在其它變化中，可將上述方案中描繪的中間體酚轉(zhuǎn)化成三氟甲磺酸酯(triflate)衍生物，所述三氟甲磺酸酯衍生物可使用各種偶聯(lián)反應(yīng)來用于制備芳基經(jīng)官能化的其它實施例，所述偶聯(lián)反應(yīng)中的一些概述在方案10中。
方案10
在方案10所示實施例的情況下，可對產(chǎn)物酯進(jìn)行水解，隨后如上所述來與各種磺酰脲偶聯(lián)，從而提供其它?；蝓０穼嵤├?br> 生物學(xué)方法 當(dāng)在以下HCV RdRp檢測中測定時，所述化合物展現(xiàn)了對抗HCV NS5B的活性。
對HCV NS5B RdRp進(jìn)行克隆、表達(dá)及純化 將對HCV基因型1b的NS5B蛋白進(jìn)行編碼的cDNA克隆至pET21a表達(dá)載體中。將所述蛋白質(zhì)表達(dá)成截掉C末端的18個氨基酸(the protein wasexpressed with an 18 amino acid C-terminal truncation)以提高溶解度。大腸桿菌感受態(tài)細(xì)胞系BL21(DE3)用于所述蛋白質(zhì)的表達(dá)。使培養(yǎng)物在37℃生長約4小時，直到培養(yǎng)物達(dá)到600納米處的光密度為2.0。使培養(yǎng)物冷卻至20℃，并用1mM IPTG進(jìn)行誘導(dǎo)。加入新鮮的氨芐青霉素至最終濃度為50微克/毫升，并使細(xì)胞在20℃生長過夜。
使細(xì)胞沉淀(3升)溶解以供純化，得到15-24毫克經(jīng)純化的NS5B。溶胞緩沖液由20mM Tris-HCl(pH 7.4)、500mM NaCl、0.5％Triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5毫克/毫升溶菌酶、10mM MgCl2、15微克/毫升脫氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制劑藥片(Roche)所組成。加入溶胞緩沖液后，使用組織勻漿器來使經(jīng)冷凍的細(xì)胞沉淀重新懸浮。為了降低樣品的粘度，使用與Branson超聲波處理器相連的微尖頭來使溶胞產(chǎn)物的等分液在冰上接受超聲波處理。經(jīng)超聲波處理的溶胞產(chǎn)物在4℃以100,000×g離心1小時，并過濾經(jīng)過0.2微米濾器單元(Corning)。
使用兩個連續(xù)的色譜步驟來純化蛋白質(zhì)肝素瓊脂糖CL-6B和PolyU瓊脂糖4B(Pharmacia)。色譜緩沖液與溶胞緩沖液相同，但不含有溶菌酶、脫氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制劑，且緩沖液的NaCl濃度根據(jù)將蛋白質(zhì)加載至色譜柱上的需要而調(diào)整。各色譜柱以NaCl梯度液洗脫，所述梯度液的長度在5至50個柱體積之間變化，這取決于色譜柱的類型。在最終色譜步驟后，所得到的酶純度＞90％(基于SDS-PAGE分析)。將酶分成等分液，并貯存在-80℃。
標(biāo)準(zhǔn)HCV NS5B RdRp酶檢測 在96孔板(Corning 3600)中在最終體積為60微升的情況下進(jìn)行HCVRdRp基因型1b檢測。檢測緩沖液由20mM Hepes(pH 7.5)、2.5mM KCl、2.5mMMgCl2、1mM DTT、1.6單位RNAse抑制劑(Promega N2515)、0.01毫克/毫升BSA(Sigma B6917)及2％甘油所組成。所有化合物在DMSO中連續(xù)稀釋(3倍)并在水中進(jìn)一步稀釋，以使DMSO在檢測中的最終濃度為2％。HCV RdRp基因型1b酶在最終濃度為28nM時使用。聚A(polyA)模板在6nM時使用，且生物素化的寡dT12引物在最終濃度為180nM時使用。模板是商購得到的(Amersham 27-4110)。生物素化的引物由Sigma Genosys制備。3H-UTP在0.6μCi(0.29μM總UTP)時使用。通過加入酶來引發(fā)反應(yīng)，在30℃孵育60分鐘，并通過加入25微升含有SPA珠粒(4微克/微升，Amersham RPNQ 0007)的50mM EDTA來停止。在室溫孵育＞1小時后，將板在Packard Top Count NXT上讀取。
經(jīng)修改的HCV NS5B RdRp酶檢測 經(jīng)修改的酶檢測基本上按照關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)酶檢測所描述的那樣來進(jìn)行，不同的是，將生物素化的寡dT12引物預(yù)捕獲在鏈霉抗生物素(streptavidin)涂覆的SPA珠粒上，其方式是將引物與珠粒在檢測緩沖液中混合，并在室溫孵育一小時。離心除去未結(jié)合的引物。使與引物結(jié)合的珠粒重新懸浮在20mMHepes緩沖液(pH 7.5)中，并在引物的最終濃度為20nM以及珠粒的最終濃度為0.67微克/微升時用于檢測。檢測中的加入順序如下將酶(1.75nM)加到經(jīng)稀釋的化合物中，接著加入模板(0.36nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及與引物結(jié)合的珠粒的混合物，以引發(fā)反應(yīng)，所給濃度為最終濃度。使反應(yīng)在30℃進(jìn)行4小時。
化合物的IC50值使用七種不同的[I]([I]為抑制濃度)來確定。使用方程式y(tǒng)＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))通過抑制作用來計算IC50值。
FRET檢測制劑 在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中進(jìn)行HCV FRET篩選檢測。FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani et al.，Anal.Biochem.1996，240，60-67)在其一端附近含有熒光供體即EDANS，并且在另一端附近含有受體即DABCYL。通過供體與受體之間的分子間共振能量轉(zhuǎn)移(RET)來使所述肽的熒光淬滅，但當(dāng)NS3蛋白酶使所述肽裂解時，產(chǎn)物不再發(fā)生RET淬滅，且供體的熒光變得顯而易見。檢測試劑如下制備將得自Promega(#E153A)的5×細(xì)胞熒光素酶細(xì)胞培養(yǎng)物溶胞試劑(cell Luciferase cell culture lysis reagent)用dH2O稀釋至1×，加入NaCl至最終為150mM，并且將FRET肽自2mM儲備液稀釋至最終為20μM。
為了制備板，帶有或不帶有海紫羅蘭屬熒光素酶(Renilla luciferase)報告子基因的HCV復(fù)制子細(xì)胞用胰蛋白酶處理，并置于96孔板中，其中將經(jīng)滴定的測試化合物加到第3列至第12列中；第1列和第2列含有對照化合物(HCV對照抑制劑)，且最底行含有僅有DMSO的細(xì)胞。然后，將板置于37℃的CO2培養(yǎng)箱中。
檢測 加入上述測試化合物(FRET檢測制劑)后，在不同時間將板取出，且加入Alamar藍(lán)色溶液(Trek Diagnostics，#00-100)來測量細(xì)胞毒性。在Cytoflour4000儀器(PE Biosystems)中讀取后，將板以PBS沖洗，然后通過向每個孔中加入30微升上述FRET肽檢測試劑(FRET檢測制劑)而用于FRET檢測。接著，將板置于Cytoflour 4000儀器中，其已被設(shè)定成激發(fā)波長為340nm/發(fā)射波長為490nm，以自動模式歷時至多20次循環(huán)，且板在動態(tài)模式中讀取。典型地，在讀取后使用終點分析的信號對噪聲為至少三倍?；蛘撸贏lamar藍(lán)色讀取后，將板以PBS沖洗，然后用于使用Promega Dual-Glo Luciferase AssaySystem的熒光素酶檢測或用于Promega EnduRen Live Cell Substrate檢測。
通過對相對的HCV復(fù)制子抑制作用及相對的細(xì)胞毒性值進(jìn)行定量而對化合物進(jìn)行分析。為了計算細(xì)胞毒性值，將得自對照孔的平均Alamar藍(lán)色熒光信號設(shè)定為100％無毒性。接著，將各化合物測試孔中的各個信號除以平均對照信號并乘以100％，以確定細(xì)胞毒性百分比。為了計算HCV復(fù)制子抑制值，平均背景值得自在檢測結(jié)束時含有最高量HCV對照抑制劑的兩個孔。這些值類似于得自天然Huh-7細(xì)胞的那些值。然后，將背景值從得自對照孔的平均信號中扣除，且將此值用作100％活性。接著，將各化合物測試孔中的各個信號除以背景扣除后的平均對照值并乘以100％，以確定活性百分比。將EC50值計算成可使FRET或熒光素酶活性降低50％的濃度。針對化合物板所得到的兩個值即細(xì)胞毒性百分比與活性百分比用于確定有待進(jìn)一步分析的重要化合物。
化合物的代表性數(shù)據(jù)報道在表1中。
表1










IC50A＞1μM；B為0.003μM-1μM；EC50C＞10μM；D為1μM-10μM；E為1.0μM-0.02μM。
藥物組合物和治療方法 式I化合物展現(xiàn)出對抗HCV NS5B的活性，且可用于治療HCV與HCV感染。因此，本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其還包含具有抗HCV活性的化合物。
本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物為干擾素。在本發(fā)明的另一個方面，所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的(pegylated)干擾素α、同感干擾素(consensus interferon)、干擾素α2A及淋巴細(xì)胞樣干擾素τ。
本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素。在本發(fā)明的另一個方面，所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A。
本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、Imiqimod、利巴韋林、5’-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。
本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其中具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶標(biāo)的功能以治療HCV感染，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶(HCVmetalloprotease)、HCV絲氨酸蛋白酶(HCV serine protease)、HCV聚合酶(HCVpolymerase)、HCV解螺旋酶(HCV helicase)、HCV NS4B蛋白(HCV NS4Bprotein)、HCV進(jìn)入(HCV entry)、HCV組裝(HCV assembly)、HCV釋出(HCVegress)、HCV NS5A蛋白(HCV NS5A protein)、IMPDH及核苷類似物(nucleoside analog)。
本發(fā)明的另一個方面為一種組合物，其包含式I化合物或其可藥用鹽、可藥用載體、干擾素及利巴韋林。
本發(fā)明的另一個方面為一種抑制HCV復(fù)制子(HCV replicon)功能的方法，其包括使HCV復(fù)制子與式I化合物或其可藥用鹽接觸。
本發(fā)明的另一個方面為一種抑制HCV NS5B蛋白功能的方法，其包括使HCV NS5B蛋白與式I化合物或其可藥用鹽接觸。
本發(fā)明的另一個方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。在另一個實施方案中，所述化合物可有效抑制HCV復(fù)制子的功能。在另一個實施方案中，所述化合物可有效抑制HCV NS5B蛋白的功能。
本發(fā)明的另一個方面為治療患者中HCV感染的方法，其包括向所述患者給予治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽，并且給予(之前、之后或同時)另一種具有抗HCV活性的化合物。
本發(fā)明的另一個方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物為干擾素的方法。
本發(fā)明的另一個方面為其中所述干擾素選自干擾素α2B、PEG化的干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及淋巴細(xì)胞樣干擾素τ的方法。
本發(fā)明的另一個方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物為環(huán)孢菌素的方法。
本發(fā)明的另一個方面為其中所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A的方法。
本發(fā)明的另一個方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物選自白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、可提高1型輔助T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反義RNA、Imiqimod、利巴韋林、5’-單磷酸肌苷脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺的方法。
本發(fā)明的另一個方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制靶標(biāo)功能以治療HCV感染的方法，所述靶標(biāo)選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白、IMPDH及核苷類似物。
本發(fā)明的另一個方面為其中其它具有抗HCV活性的化合物可有效抑制HCV生命循環(huán)中靶標(biāo)的功能而非抑制HCV NS5B蛋白的功能的方法。
“治療有效”的意思是提供有意義的患者益處所需要的藥物量，如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。
“患者”的意思是被HCV病毒感染且適于治療的人們，如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣。
“治療”、“療法”、“給藥方案”、“HCV感染”及相關(guān)術(shù)語如肝炎與HCV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣來使用。
本發(fā)明的化合物一般以藥物組合物的形式來給予，所述組合物包含治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體，且可含有常規(guī)的賦形劑。治療有效量為提供有意義的患者益處所需要的量。可藥用載體為具有可接受安全性的常規(guī)已知載體。組合物涵蓋所有常見的固體形式與液體形式，包括膠囊劑、片劑、錠劑與粉末劑以及液體混懸劑、糖漿劑、酏劑及溶液劑。組合物使用一般制劑技術(shù)來制備，且常規(guī)的賦形劑(諸如粘合劑與潤濕劑)與介質(zhì)(諸如水與醇)通常用于組合物。
固體組合物通常被配制成劑量單位，且每份劑量提供約1至1000毫克活性成份的組合物是優(yōu)選的。劑量的一些實例為1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。一般而言，其它藥物可按與臨床上所使用的經(jīng)典單位范圍相似的單位范圍存在。典型地，其為0.25-1000毫克/單位。
液體組合物通常在劑量單位范圍內(nèi)。一般而言，液體組合物的單位劑量范圍可以是1-100毫克/毫升。劑量的一些實例為1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。一般而言，其它藥物可按與臨床上所使用的經(jīng)典單位范圍相似的單位范圍存在。典型地，其為1-100毫克/毫升。
本發(fā)明涵蓋所有常規(guī)的給藥模式，且口服方法與腸胃外方法是優(yōu)選的。一般而言，給藥方案可類似于臨床上所使用的其它藥物。典型地，每日劑量可以是每日1-100毫克/公斤體重。一般而言，口服方式需要較多的化合物，而腸胃外方式需要較少的化合物。然而，具體的給藥方案可由醫(yī)師通過合理的醫(yī)藥判斷來確定。
本發(fā)明也涵蓋在組合療法中給予所述化合物的方法。即所述化合物可與可用于治療肝炎及HCV感染的其它藥物一起使用，但所述化合物與所述其它藥物分開使用。在這些組合方法中，式I化合物通常可搭配其它藥物而以每日1-100毫克/公斤體重的每日劑量來給予。其它藥物一般可按治療上所使用的量來給予。然而，具體的給藥方案可由醫(yī)師通過合理的醫(yī)藥判斷來確定。
適于組合物及方法的化合物的一些實例列在表3中。
表3
具體實施例方式 在前面方案中說明的式I化合通?？赏ㄟ^反相色譜法(使用制備性C-18柱，使用甲醇-水(含有0.1％三氟乙酸(TFA))的梯度，以及使用Shimadzu高效液相制備性色譜系統(tǒng)(使用XTERRA 30×100mm S5柱，流速為40mL/min，12分鐘梯度))來純化。Emrys Optimizer個人微波反應(yīng)器用于微波輔助反應(yīng)。分子量和純度通常使用Shimadzu LCMS(使用Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10反相柱，使用4mL/分鐘的流速，使用甲醇/H2O(含有0.1％TFA)的梯度[歷時2分鐘從0％至100％，運行時間為3分鐘])來確定。通常在Bruker 500或300MHz設(shè)備上得到NMR譜。制備性硅膠板為20×20cm，其中硅膠GF為1000微米層。
中間體1
3-環(huán)己烯基-1H-吲哚-6-甲酸 在22℃將環(huán)己酮(96mL，0.926mol)加到攪拌的吲哚-6-甲酸甲酯(50.0g，0.335mol)于甲醇(920mL)中的溶液中。歷時10分鐘逐份加入甲醇鈉的甲醇溶液(methanolic sodium methoxide)(416mL，濃度為25％w/w，1.82摩爾)。將混合物回流攪拌18小時，冷卻到室溫，濃縮，用冷水稀釋，并用36％HCl溶液酸化。過濾收集所得沉淀物，用冷水洗滌，并用五氧化二磷(0.1mm)干燥，得到標(biāo)題化合物，其為褐色固體(80.9g，97.5％收率)。
中間體2
3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸 將3-環(huán)己烯基-1H-吲哚-6-甲酸(38g)加到帕爾瓶(Parr bottle)中，然后加入甲醇(100mL)和THF(100mL)。瓶用氬氣沖洗，并加入10％鈀/炭(1.2g)。然后將燒瓶抽空，隨后再充填H2至壓力為55psi(磅/平方英寸)，并將所得混合物在室溫震搖18小時。然后催化劑通過過濾通過硅藻土來除去。濃縮濾液，得到所期望的產(chǎn)物，其為淺紫色固體(30.6g，79％)。ESI-MS m/z 244(MH+)。
中間體3
3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 將亞硫酰氯(1mL)加到攪拌的3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(30.4g，0.125摩爾)于甲醇(300mL)中的混合物中。將混合物回流攪拌18小時，用脫色炭處理，并過濾。將濾液濃縮至約150mL，此時發(fā)生結(jié)晶。將濾液冷卻至室溫，并過濾。固體用冷甲醇洗滌，然后用乙醚洗滌，得到所期望的產(chǎn)物，其為淺紫色固體(22.2g，69％收率)。ESI-MS m/z 258(MH+)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.63(s，1H)，1.78(m，3H)，2.06(d，J＝8.05Hz，2H)，3.90(m，1H)，7.08(d，J＝1.83Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(d，J＝1.46Hz，1H)，7.77(d，J＝1.46Hz，1H)，8.08(s，1H)。
中間體4
1H-吲哚-6-甲酸甲酯 將重氮甲烷的乙醚溶液(620mL)緩慢加到冷卻(-15℃)并攪拌的吲哚-6-甲酸(45g，0.27摩爾)于乙醚(250mL)中的懸浮液中。一旦加入，就將反應(yīng)混合物在-15℃再攪拌1小時，之后通過緩慢加入乙酸(50mL)來將反應(yīng)淬滅。然后將所得混合物減壓濃縮，并使用硅膠(60-120)快速色譜法(使用DCM(二氯甲烷)作為洗脫劑)來純化殘余物。
中間體5
3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 將環(huán)己酮(42.46mL，0.40摩爾)一次性加到攪拌的吲哚-6-甲酸甲酯(47.8g，0.27摩爾)于無水二氯甲烷(500mL)中的溶液中。然后將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并滴加三氟乙酸(63.13mL，0.8摩爾)，然后加入三乙基甲硅烷(triethylsilane)(174.5mL，1.09摩爾)。一旦加入，就使溫度升至室溫，之后將其再攪拌12小時。然后加入二氯甲烷(200mL)，并且反應(yīng)混合物先后用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。所得殘余物通過硅膠(60-120)快速色譜法(使用己烷-乙酸乙酯(9.5∶0.5)混合物作為洗脫劑)來純化。合并均質(zhì)餾分(homogeneous fraction)，并蒸發(fā)，得到60g所期望的產(chǎn)物(85％)。有關(guān)該物質(zhì)的分析性數(shù)據(jù)與就通過上述可選擇路線制備的樣品而觀察到的分析性數(shù)據(jù)相一致。
中間體6
2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯 將無水三溴化吡啶鎓(12.0g，38mmol)一次性加到攪拌并冷卻(冰/水浴)的3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(7.71g，30mmol)于THF(80mL)和氯仿(80mL)的混合物中的溶液中。將燒瓶從冷卻浴中取出，并在室溫繼續(xù)攪拌2小時。混合物相繼用1M NaHSO3溶液(2×50mL)和1N HCl溶液(50mL)洗滌。然后其用無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。濃縮物用己烷處理，并過濾收集所得沉淀物，得到所期望的產(chǎn)物，其為灰白色固體(5.8g，58％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(m，3H)，1.85(m，7H)，2.81(m，1H)，7.71(m，2H)，8.03(s，1H)，8.47(s，1H)。
將己烷母液濃縮，并將殘余物溶解在己烷/乙酸乙酯(5∶1)中。使溶液通過硅膠墊(用相同的溶劑)。濃縮洗脫液，然后加入己烷(10mL)，這導(dǎo)致額外產(chǎn)物的沉淀，過濾收集所述額外產(chǎn)物，得到2.8g(28％)所期望的產(chǎn)物。
中間體7
11-環(huán)己基-6-羥基-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯 在氮氣下將攪拌的2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.1g，30mmol)、2-甲?；交鹚?5.4g，36mmol)、LiCl(3.8g，90mmol)和Pd(PPh3)4(1.6g，1.38mmol)于1M Na2CO3溶液(40mL)和1∶1 EtOH-甲苯(180mL)中的混合物在85℃加熱3小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用EtOAc(2×100mL)萃取。萃取物相繼用水和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，并真空濃縮，得到13.3g粗制產(chǎn)物。該物質(zhì)用DCM和己烷研磨，得到純的所期望產(chǎn)物(7.52g，70％)。LC-MSm/e 360(M-H)；344(M-17)+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.33-1.60(m，4H)1.77-2.01(m，6H)2.80(d，J＝11.83Hz，1H)3.02-3.18(m，1H)3.89(s，3H)6.49(d，J＝11.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.55Hz，1H)7.46(t，J＝7.55Hz，1H)7.62(d，J＝7.30Hz，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77(d，J＝7.81Hz，1H)8.21(s，1H)。
中間體8
13-環(huán)己基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸甲酯 在氮氣下將攪拌的11-環(huán)己基-6-羥基-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯(3.61g，10mmol)、Cs2CO3(3.91g，12mmol)和2-(二甲氧基膦?；?丙烯酸甲酯(trimethyl 2-phosphonoacetate)(2.86g，14mmol)于無水DMF(40mL)中的懸浮液在60℃加熱3小時。將所得黃色懸浮液冷卻至室溫，并在劇烈攪拌下加入水。形成黃色沉淀物，過濾收集所述沉淀物。濾渣(filtrand)用水洗滌，然后風(fēng)干過夜，得到標(biāo)題化合物，其為黃色粉末(4.124g，96％)。LC/MSm/e 430(MH+)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30-1.46(m，J＝14.86Hz，2H)1.55(s，2H)1.77(s，2H)1.85-2.18(m，4H)2.76-2.89(m，1H)3.84(s，3H)3.95(s，3H)4.19(s，1H)5.68(s，1H)7.38-7.63(m，4H)7.74(dd，J＝8.44，1.39Hz，1H)7.81-7.98(m，2H)8.29(d，J＝1.01Hz，1H)。
中間體9
13-環(huán)己基-6-(羧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸甲酯 將13-環(huán)己基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸甲酯(308mg，0.72mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并用LiOH(173mg，7.2mmol)處理。將混合物在50℃加熱4小時，之后真空除去溶劑。將殘余物溶解在H2O(5mL)中，并且所得混合物通過加入10％HCl水溶液來酸化。過濾收集形成的沉淀物，并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物，其為亮黃色固體(290mg，97％)。ESI-MS m/z[M+1]＝415。
中間體10
13-環(huán)己基-6-(嗎啉-4-基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸甲酯 將TBTU(145mg，0.45mmol)加到攪拌的13-環(huán)己基-6-(羧基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸甲酯(125mg，0.30mmol)、嗎啉(26μL，0.30mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(200μL，1.15mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。將混合物在22℃攪拌20分鐘。然后將所得溶液注射到Shimadzu反相制備性HPLC上。將含有產(chǎn)物的餾分在Speed

上濃縮，留下13-環(huán)己基-6-(嗎啉-4-基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸甲酯，其為黃色固體(64mg，44％)。ESI-MS m/z 487(MH+)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.34-1.55(m，3H)，1.77(m，2H)，1.91(m，1H)，2.06(m，3H)，2.83(m，1H)，2.97-3.85(m，8H)，3.97(s，3H)，4.45(m，1H)，5.07(m，1H)，6.89(s，1H)，7.41(d，1H)，7.49(m，2H)，7.57(m，1H)，7.75(m，1H)，7.89(d，J＝8.55Hz，1H)，8.15(s，1H)。
中間體11
2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸 向2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(8.0g，23.79mmol)于THF/MeOH(30mL/30mL)中的溶液中加入10N NaOH溶液(23.8mL，238mmol)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌6小時，然后在室溫攪拌過夜。接著將其濃縮，并用濃HCl溶液酸化至pH～4。收集棕色固體，其為粗制產(chǎn)物(7.6g，99％收率)。MS m/322(MH+)，保留時間3.696分鐘。
中間體12
2-溴-3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1H-吲哚-6-甲酰胺 在22℃將1，1’-羰基二咪唑(1.17g，7.2mmol)加到攪拌的2-溴-3-環(huán)己基-1H-吲哚-6-甲酸(2.03g，6.3mmol)于THF(6mL)中的溶液中。立即放出CO2，當(dāng)放出減慢時，將溶液在50℃加熱1小時，然后冷卻至22℃。加入N，N-二甲基硫酰胺(0.94g，7.56mmol)，然后滴加DBU(1.34g，8.8mmol)于THF(4mL)中的溶液。繼續(xù)攪拌24小時。將混合物在乙酸乙酯和稀HCl之間分配。乙酸乙酯層先后用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。濃縮萃取物至干，留下標(biāo)題化合物，其為淺黃色易碎泡沫狀物(2.0g，74％，＞90％純度(通過NMR推測))。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.28-1.49(m，3H)1.59-2.04(m，7H)2.74-2.82(m，1H)2.88(s，6H)7.57(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.91(s，1H)11.71(s，1H)12.08(s，1H)。
中間體13
3-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺?；?-2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺 將2-溴-3-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.28g，0.01摩爾)、2-甲酰基-4-甲氧基苯基硼酸(2.7g，0.015摩爾)、2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基-聯(lián)苯(41mg，0.0001摩爾)、乙酸鈀(11.2mg)和經(jīng)微細(xì)研磨的碳酸鉀(4.24g，0.02摩爾)于甲苯(30mL)中的混合物在氮氣下回流攪拌30分鐘，此時LC/MS分析表明反應(yīng)完成。然后反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，接著用過量稀HCl酸化。然后收集乙酸乙酯層，并用稀HCl、水和鹽水洗滌。然后干燥(硫酸鎂)有機(jī)溶液，過濾，并濃縮，得到膠狀物。膠狀物用己烷(250ml)和乙酸乙酯(25mL)稀釋，并將混合物在22℃攪拌20小時，在此期間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成亮黃色顆粒狀固體(4.8g)，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即直接使用。
中間體14
6-甲酯基-13-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 將3-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-2-(2-甲?；?4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(4.8g，0.01摩爾)、碳酸銫(7.1g，0.02摩爾)和2-(二甲氧基膦?；?丙烯酸甲酯(2.86g，0.014摩爾)于DMF(28mL)中的混合物在55℃的油浴溫度攪拌20小時。將混合物倒入冰-水中，并用稀HCl酸化，從而使粗制產(chǎn)物沉淀。收集固體，干燥，并在SiO2(110g)上進(jìn)行快速色譜(使用含有2％乙酸的乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶10)溶液)。合并均質(zhì)餾分，并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，其為淺黃色固體(3.9g，71％收率)。MS552(M＝H+)。
中間體15
13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸 在氮氣下將三氟乙酸(30mL)滴加到攪拌的13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6，10-二甲酸10-(叔丁基)酯·6-(甲基)酯(10g，20mmol)于二氯乙烷(30mL)中的漿液中。將透明深綠色溶液在室溫攪拌2.5小時，濃縮至干，并與EtOAc(乙酸乙酯)(100mL)一起攪拌過夜。過濾收集固體，用EtOAc和Et2O(乙醚)洗滌，得到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(8.35g，18.8mmol，94％)，其為黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-2.16(m，10H)，2.74-2.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.29(m，1H)，5.54-5.76(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.34(d，J＝1.1Hz，1H)。LCMSm/e 446(M+H)+，保留時間3.21分鐘，柱B，4分鐘梯度。
中間體16
13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺酰基)氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯 將1，1’-羰基二咪唑(1.82g，11.2mmol)加到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(3.85g，8.65mmol)于THF(15mL)中的漿液中。將反應(yīng)混合物在60℃加熱1.5小時，冷卻至室溫，用環(huán)丙基磺酰胺(1.36g，11.2mmol)處理，攪拌10分鐘，然后通過滴加DBU(2.0mL，13mmol)于THF(3mL)中的溶液來處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，用EtOAc(100mL)稀釋，并用H2O(～30mL)、1N HCl(水溶液)(2×50mL)和鹽水(～30mL)洗滌。合并的水層用EtOAc(100mL)萃取，并且有機(jī)層用1NHCl(水溶液)(～50mL)洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水(～30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。將殘余物與Et2O(～100mL)一起攪拌2小時，過濾收集固體，用Et2O沖洗，并干燥，得到13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺?；?氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯(4.24g，7.73mmol，89％)，其為淺黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-2.13(m，14H)，2.73-2.87(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.04-4.27(m，1H)，5.50-5.71(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(br s，1H)，8.78(br s，1H)。LCMSm/e 549(M+H)+，保留時間3.79分鐘，柱B，4分鐘梯度。
中間體17
13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸 將13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺?；?氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯(1.0g，1.8mmol)溶解在MeOH/THF(1∶1，24mL)中，并用1M NaOH水溶液(5mL)處理。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌并加熱1.5小時，然后冷卻至室溫。透明溶液用1M HCl水溶液(5mL)中和，然后濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。過濾收集所得固體，用H2O洗滌，并真空干燥，得到13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺酰基)氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸(1.0g，1.7mmol，94％)，其為亮黃色固體(帶有0.75當(dāng)量THF)，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.11-2.24(m，17H，3H來自THF)，2.81-2.96(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.69-3.79(m，3H，來自THF)，3.94(s，3H)，4.07-4.33(m，1H)，5.55-5.81(m，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.55-7.64(m，2H)，7.88-7.94(m，2H)，8.20(br s，1H)。LCMSm/e 535(M+H)+，保留時間3.73分鐘，柱B，4分鐘梯度。
中間體18
13-環(huán)己基-10-((異丙基磺酰基)氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯 將1，1’-羰基二咪唑(262mg，1.62mmol)加到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(603mg，1.36mmol)于THF(3mL)中的漿液中。將反應(yīng)混合物在60℃加熱1.5小時，冷卻至室溫，用丙-2-磺酰胺(200mg，1.62mmol)處理，攪拌10分鐘，然后通過滴加DBU(0.27mL，1.8mmol)于THF(0.75mL)中的溶液來處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，用EtOAc(15mL)稀釋，并用H2O(～5mL)、1N HCl(水溶液)(2×10mL)和鹽水(～5mL)洗滌。合并的水層用EtOAc(15mL)萃取，并且有機(jī)層用1N HCl(水溶液)(～10mL)洗滌。合并的有機(jī)層用鹽水(～5mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。將殘余物與Et2O(～15mL)一起攪拌2小時，過濾收集固體，用Et2O沖洗，并干燥，得到13-環(huán)己基-10-((異丙基磺?；?氨甲?；?-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯(640mg，1.2mmol，85％)，其為亮黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-2.13(m，10H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H)，2.73-2.86(m，1H)，3.82(s，3H)，3.89(s，3H)，4.06-4.26(m，1H)，4.09(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.51-5.71(m，1H)，6.98(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)。LCMSm/e 551(M+H)+，保留時間3.87分鐘，柱B，4分鐘梯度。
中間體19
10-((氨基磺?；?氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯 將1，1’-羰基二咪唑(1.23g，7.60mmol)加到13-環(huán)己基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酸(2.6g，5.8mmol)于THF(11mL)中的漿液中。將反應(yīng)混合物在60℃加熱1.5小時，冷卻至室溫，用硫酰胺(1.12g，11.7mmol)處理，攪拌10分鐘，然后通過滴加DBU(1.8mL，11.7mmol)于THF(3mL)中的溶液來處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，用EtOAc(80mL)和CH2Cl2(100mL)稀釋，并濃縮至干。殘余物用CH2Cl2(100mL)稀釋，并用1N HCl(水溶液)(2×100mL)洗滌。合并的水層用CH2Cl2(100mL)萃取，合并的有機(jī)層用半飽和鹽水(1/2 saturated brine)(～50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。將殘余物與Et2O(～75mL)一起攪拌1小時，過濾收集固體，用Et2O沖洗，并干燥，得到10-((氨基磺酰基)氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯(2.8g，5.3mmol，91％)，其為亮黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-2.10(m，10H)，2.71-2.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，4.00-4.18(m，1H)，5.50-5.64(m，1H)，5.68(s，2H)，6.97(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(br s，1H)，9.49(s，1H)。LCMSm/e 524(M+H)+，保留時間3.60分鐘，柱B，4分鐘梯度。
中間體20
10-((氨基磺?；?氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸 將10-((氨基磺酰基)氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯(725mg，1.39mmol)溶解在MeOH/THF(1∶1，16mL)中，并用1M NaOH水溶液(3mL)處理。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌并加熱0.5小時，然后冷卻至室溫。反應(yīng)溶液用MeOH/H2O(2∶1，15mL)稀釋，用1M HCl水溶液(3mL)中和，并濃縮，從而除去有機(jī)溶劑。過濾收集所得固體，用H2O洗滌，并真空干燥，得到10-((氨基磺?；?氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸(650g，1.3mmol，92％)，其為亮黃色固體，所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-2.22(m，10H)，2.82-2.96(m，1H)，3.94(s，3H)，4.07-4.29(m，1H)，5.57-5.80(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.55-7.63(m，2H)，7.88-7.94(m 2H)，8.18(s，1H)。LCMSm/e 510(M+H)+，保留時間2.85分鐘，柱B，4分鐘梯度。
中間體21
N，7-二甲基-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-胺 向芐基-(7-甲基-7-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-胺(500mg，2.31毫摩爾)于MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(其中20％Pd/碳)(125mg)和12N HCl溶液(0.58mL，6.93毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在壓力為50psi(磅/平方英寸)的氫化器下振蕩過夜。催化劑通過硅藻土來過濾，并用甲醇洗滌。濃縮濾液，并真空干燥，得到褐色的固體，其為二鹽酸鹽(430mg，87％產(chǎn)率)。HPLC方法方法A起始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝3分鐘；流速＝4毫升/分鐘；波長＝220納米；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10。MSm/z 141(MH+)。.1H NMR(500MHz，MeOD)δppm。以非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。
實施例1
8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-1a-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 向攪拌的8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩爾)、1，2’-亞甲基二吡咯烷(45mg，0.29毫摩爾)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，用甲醇(4.5mL)稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc(乙酸銨)緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-1a-((2-(吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺(75mg，0.11毫摩爾，75％)，其為白色固體。非對映異構(gòu)體的混合物。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.68-2.49(m，21H)，2.59-2.84(m，2H)，2.88-3.22(m，10H)，3.36-3.80(m，4H)，3.86-3.91(m，3H)，3.93-4.08(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)，6.94-7.04(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.68-7.89(m，2H)，8.05-8.14(m，1H)。LCMSm/e 688(M+H)+，保留時間2.58分鐘，柱A，4分鐘梯度。
實施例2
8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向攪拌的8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩爾)、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺(37mg，0.29毫摩爾)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，用甲醇(4.5mL)稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc緩沖液)來純化，得到8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(60mg，0.091毫摩爾，63％)，其為白色固體。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的2∶3混合物的形式呈現(xiàn)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98-2.11(m，16H)，2.76(s，3.6H)，2.79(s，2.4H)，2.66-3.59(m，13H)，3.51-3.59(m，0.4H)，3.85(s，1.8H)，3.85(s，1.2H)，4.02-4.11(m，0.6H)，4.78-4.88(m，0.4H)，5.00-5.09(m，0.6H)，6.98-7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.21(d，J＝2.6Hz，0.4H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.83(m，2H)，8.04(s，0.6H)，8.23(s，0.4H)。LCMSm/e 660(M-H)-，保留時間2.49分鐘，柱A，4分鐘梯度。
實施例3
8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-吡咯烷-2-基)甲基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向攪拌的8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩爾)、N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺1.45草酸鹽(N-methyl-1-(1-methylpyrrolidin-2-yl)methanamine 1.45 oxalate salt)(75mg，0.29毫摩爾)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的漿液中加入HATU(83mg，0.22毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，并加入額外的HATU(300mg，0.79毫摩爾)和N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺1.45草酸鹽(80mg，0.31毫摩爾)。在室溫攪拌4小時后，用H2O(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，并過濾收集沉淀物。將固體溶于MeOH/DMF(4∶1，5mL)中，過濾，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc緩沖液)來純化，得到8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-吡咯烷-2-基)甲基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(66mg，0.10毫摩爾，69％)，其為白色固體。非對映異構(gòu)體的混合物。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.15-2.42(m，18H)，2.61-3.75(m，18H)，3.89(s，3H)，5.07-5.18(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.66-7.77(m，1H)，7.78-7.86(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)。LCMSm/e 660(M-H)-，保留時間2.42分鐘，柱A，4分鐘梯度。
實施例4
8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-哌啶-2-基)甲基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向攪拌的8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩爾)、N-甲基-1-(1-甲基哌啶-2-基)甲胺1.5草酸鹽(N-methyl-1-(1-methylpiperidin-2-yl)methanamine 1.5 oxalate salt)(80mg，0.29毫摩爾)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的漿液中加入HATU(83mg，0.22毫摩爾)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，并加入額外的HATU(300mg，0.79毫摩爾)和N-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺1.45草酸鹽(80mg，0.29毫摩爾)。在室溫攪拌4小時后，用H2O(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，并過濾收集沉淀物。將固體溶于MeOH/DMF(1∶1，4mL)中，過濾，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc緩沖液)來純化，得到8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-甲基-哌啶-2-基)甲基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(74mg，0.11毫摩爾，76％)，其為白色固體。非對映異構(gòu)體的復(fù)合混合物(complex mixture)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.99-2.20(m，18H)，2.52-3.07(m，16H)，3.18-3.70(m，4H)，3.89(s，3H)，4.07-4.15(m，0.2H)，5.09-5.27(m，0.8H)，6.94-7.04(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，7.78-7.87(m，1H)，8.04-8.17(m，1H)。LCMSm/e 676(M-H)-，保留時間2.48分鐘，柱A，4分鐘梯度。
實施例5
8-環(huán)己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)環(huán)己基)-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向攪拌的8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(80mg，0.15毫摩爾)、(1R，2R)-N1，N1，N2-三甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(56mg，0.29毫摩爾)和三乙胺(0.15mL)于DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(83mg，0.22毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，用MeOH(1.5mL)稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc緩沖液)來純化，得到8-環(huán)己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)環(huán)己基)-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(39mg，0.057毫摩爾，39％)，其為白色固體。以非對映異構(gòu)體的約4∶6混合物的形式呈現(xiàn)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.04-0.11(m，0.4H)，0.91-2.32(m，19.6H)，2.41-3.05(m，13H)，3.57(d，J＝15.0Hz，0.6H)，3.84(s，1.8H)，3.85(s，1.2H)，3.95-4.05(m，1.6H)，4.08(d，J＝15.0Hz，0.4H)，4.23-4.37(m，0.4H)，4.66(d，J＝15.0Hz，0.4H)，5.06(d，J＝15.4Hz，0.6H)，7.02(dd，J＝8.4，2.6Hz，0.4H)，7.04(dd，J＝8.8，2.6Hz，0.6H)，7.14(d，J＝2.6Hz，0.6H)，7.21-7.29(m，1.4H)，7.59(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.68(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.77(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.78(d，J＝8.4Hz，0.6H)，8.08(s，0.4H)，8.11(s，0.6H)。LCMSm/e 688(M-H)-，保留時間2.37分鐘，柱A，4分鐘梯度。
實施例6
13-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺酰基)-3-甲氧基-6-((4-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺 向攪拌的13-環(huán)己基-10-((環(huán)丙基磺酰基)氨甲酰基)-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸(33mg，0.062毫摩爾)和4-(3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙基)嗎啉(36mg，0.158毫摩爾)于DMF(0.5ml)和TEA(50μl，0.359毫摩爾)中的溶液中加入HATU(35mg，0.092毫摩爾)。在室溫將反應(yīng)混合物在氮氣下攪拌4小時。粗制反應(yīng)混合物用MeOH(約1mL)稀釋，過濾，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc))來純化，得到13-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺?；?-3-甲氧基-6-((4-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-10-甲酰胺(35.1mg，0.045毫摩爾，72.6％產(chǎn)率)，其為黃色固體。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.91-2.34(m，20H)，2.49-3.49(m，15H)，3.81-3.96(m，7H)，4.03-4.23(m，1H)，4.30-4.48(m，1H)，5.05-5.23(m，1H)，6.90(s，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.88(m，2H)，8.24(s，1H)。LCMSm/e 744(M+H)+，保留時間2.88分鐘，柱B，4分鐘梯度。
實旋例7
8-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-11-甲氧基-1a-((4-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 向攪拌的8-環(huán)己基-5-((異丙基磺?；?氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(39.0mg，0.071毫摩爾)和4-(3-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙基)嗎啉(34.0mg，0.150毫摩爾)于DMF(0.5ml)和TEA(50μl，0.359毫摩爾)中的溶液中加入HATU(35mg，0.092毫摩爾)。在室溫將反應(yīng)混合物在氮氣下攪拌4小時。反應(yīng)完成(根據(jù)LCMS)。粗制反應(yīng)混合物用MeOH(約1mL)稀釋，過濾，并通過制備性HPLC(H2O/CH3CN(含有10mM NH4OAc))來純化，得到8-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-11-甲氧基-1a-((4-(3-(嗎啉-4-基)丙基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)羰基)-1，1a，2，12b-四氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺(42.8mg，0.056毫摩爾，80％產(chǎn)率)，其為白色固體。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和/或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的復(fù)合混合物的形式呈現(xiàn)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ0.15-0.25(m，0.3H)，1.17-2.23(m，23.7)，2.37-3.20(m，15H)，3.49-4.15(m，10.3H)，5.20(d，J＝15.0Hz，0.7H)，6.94-7.04(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.24-7.34(m，1H)，7.70-7.87(m，1H)，8.14-8.24(m，1H)。LCMSm/e 760(M+H)+，保留時間2.88分鐘，柱B，4分鐘梯度。
實施例8
8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(120mg，0.22毫摩爾)和N，1-二甲基吡咯烷-3-胺(33mg，0.29毫摩爾)于DMF(2mL)和TEA(0.1mL)中的溶液中加入HATU(108mg，0.28毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，用MeOH稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(99mg，0.15毫摩爾，70％)，其為黃色固體。以非對映異構(gòu)體的1∶6混合物的形式呈現(xiàn)。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.09-8.13(m，0.15H)，7.85-8.00(m，1.85H)，7.54-7.64(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，6.96-7.07(m，1H)，5.11(dd，J＝15.4，3.3Hz，0.85H)，4.79-4.90(m，0.15H)，3.92(s，0.45H)，3.91(s，2.55H)，3.04(s，6H)，2.48-4.25(m，14H)，1.06-2.46(m，13.85H)，0.15-0.25(m，0.15H)。LCMSm/e 648(M+H)+，柱A，梯度時間2分鐘，保留時間1.21分鐘。
實施例9
8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-哌啶-4-基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(50mg，0.091毫摩爾)和N，1-二甲基哌啶-4-胺(15mg，0.12毫摩爾)于DMF(1mL)和TEA(0.05mL)中的溶液中加入HATU(45mg，0.12毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，用MeOH稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(1-甲基-哌啶-4-基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(51mg，0.077毫摩爾，85％)，其為黃色固體。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶6混合物的形式呈現(xiàn)。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm8.05-8.09(m，0.15H)，7.84-7.95(m，1.85H)，7.62(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.15H)，7.56(dd，J＝8.4，1.5Hz，0.85H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，5.08(d，J＝15.4Hz，0.85H)，4.76-4.87(m，0.15H)，4.01-4.22(m，1H)，3.92(s，0.45H)，3.90(s，2.55H)，3.64(d，J＝15.4Hz，0.85H)，3.37-3.82(m，2.15H)，3.03(s，6H)，2.83(s，3H)，2.47-3.28(m，7H)，1.03-2.30(m，15.85H)，0.16-0.27(m，0.15H)。LCMSm/e 662(M+H)+，柱A，梯度時間2分鐘，保留時間1.19分鐘。
實施例10
8-環(huán)己基-N1a-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩爾)和N1，N1，N2-三甲基-N2-苯基乙-1，2-二胺(25mg，0.14毫摩爾)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，用MeOH稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N1a-(2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基)-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(69mg，0.097毫摩爾，88％)，其為黃色固體。以非對映異構(gòu)體的復(fù)合混合物的形式呈現(xiàn)。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.13(寬單峰，0.06H)，8.04(寬單峰，0.2H)，7.87-7.97(m，1.54H)，7.82(d，J＝8.8Hz，0.2H)，7.39-7.65(m，4H)，7.19-7.38(m，3H)，7.18(d，J＝2.2，0.8H)，7.10(d，J＝2.2Hz，0.2H)，4.72-6.29(m，2H)，3.86-3.91(m，3H)，3.74-4.23(m，1H)，3.51-3.69(m，1.5H)，3.21-3.32(m，0.5H)，2.92-3.13(m，9H)，2.37-2.90(m，8H)，1.06-2.23(m，11.8H)，0.15-0.26(m，0.2H)。LCMSm/e 712(M+H)+，柱A，梯度時間4分鐘，保留時間2.38分鐘。
實施例11
8-環(huán)己基-N1a-環(huán)丙基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)環(huán)己基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩爾)和(1R，2R)-N1-環(huán)丙基-N2，N2-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺(26mg，0.14毫摩爾)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，用MeOH稀釋，并通過制備性 HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N1a-環(huán)丙基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)環(huán)己基)-N5-((二甲基氨基)磺酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(40mg，0.056毫摩爾，51％)，其為黃色固體。以非對映異構(gòu)體的1∶3混合物的形式存在。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm 8.09(s，0.75H)，8.01(s，0.25H)，7.89(d，J＝8.8Hz，0.75H)，7.87-7.94(m，0.25H)，7.60(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，0.25H)，7.26(d，J＝8.4Hz，0.75H)，7.19(d，J＝2.6Hz，0.75H)，7.17(d，J＝2.6Hz，0.25H)，7.01(dd，J＝8.8，2.6Hz，0.75H)，6.97-7.06(m，0.25H)，5.54(d，J＝15.7Hz，0.75H)，4.92-5.00(m，0.25H)，4.29-4.40(m，0.25H)，3.92(s，0.75H)，3.91(s，2.25H)，3.81-4.10(m，1H)，3.61(d，J＝15.7Hz，0.75H)，3.04-3.52(m，2H)，3.03(s，6H)，2.62-3.01(m，8H)，0.68-2.30(m，23.75H)，0.13-0.21(m，0.25H)。LCMSm/e 716(M+H)+，柱A，梯度時間4分鐘，保留時間2.56分鐘。
實施例12
8-環(huán)己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)環(huán)戊基)-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩爾)和(1R，2R)-N1，N1-二甲基環(huán)戊烷-1，2-二胺(18mg，0.14毫摩爾)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，用MeOH稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N1a-((1R，2R)-2-(二甲基氨基)環(huán)戊基)-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(33mg，0.050毫摩爾，45％)，其為黃色固體。非對映異構(gòu)體的復(fù)合混合物。1H NMR(300MHz，MeOD)δppm8.26(寬單峰，0.15H)，8.22(寬單峰，0.6H)，8.08(寬單峰，0.15H)，7.75-8.01(m，1.1H)，7.52-7.66(m，1H)，6.98-7.37(m，3H)，4.87-5.85(m，1H)，4.07-4.53(m，1H)，3.91(s，3H)，3.46-3.77(m，1H)，3.03-3.05(m，6H)，2.77-3.29(m，4H)，1.18-2.68(m，22.85H)，0.16-0.24(m，0.15H)。LCMSm/e 662(M+H)+，柱A，梯度時間4分鐘，保留時間2.17分鐘。
實施例13
8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-(哌啶-1-基)環(huán)己基)甲基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(60mg，0.11毫摩爾)和N-甲基-1-(1-(哌啶-1-基)環(huán)己基)甲胺(30mg，0.14毫摩爾)于DMF(1mL)和TEA(0.06mL)中的溶液中加入HATU(54mg，0.14毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，用MeOH稀釋，并通過制備性HPLC(H2O/MeOH(含有0.1％TFA緩沖液))來純化，得到8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-((1-(哌啶-1-基)環(huán)己基)甲基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺(72mg，0.097毫摩爾，88％)，其為黃色固體。以旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1∶9混合物的形式呈現(xiàn)。1HNMR(300MHz，MeOD)δppm 8.08(s，1H)，7.91-7.99(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，5.20(d，J＝15.4Hz，1H)，3.89-3.94(m，3H)，3.29-3.96(m，5H)，3.04(s，6H)，2.50-3.02(m，5H)，1.14-2.23(m，29.1H)，0.23-0.89(m，0.9H)。LCMSm/e 744(M+H)+，柱A，梯度時間4分鐘，保留時間2.63分鐘。
實施例14
(+/-)-8-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-(((S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基)-羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 制備了TFA鹽(0.0556g，64％)。LC-MS保留時間3.38；MS m/z710(M+H)。
實施例15
(+/-)-8-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-((4-(吡啶-3-基甲基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 制備了TFA鹽(0.0612g，71％)。LC-MS保留時間2.97；MS m/z722(M+H)。1H NMR(400MHz)，ppm 0.13-0.42(m，1H)，1.04-1.54(m，9H)，1.68-2.22(m，9H)，2.63(s，2H)，2.81-3.39(m，5H)，3.63(d，J＝15.11Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.91-4.16(m，3H)，5.12-5.36(m，1H)，6.98(dd，J＝8.56，2.27Hz，1H)，7.09-7.15(m，1H)，7.29(d，J＝8.56Hz，1H)，7.74-7.99(m，3H)，8.21(s，1H)，8.53(s，1H)，8.81(d，J＝5.04Hz，1H)，9.09(s，1H)。
實施例16
(+/-)-8-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-((4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 制備了TFA鹽(0.0374g，43％)。LC-MS保留時間3.15；MS m/z707(M+H)。
實施例17
(+/-)-8-環(huán)己基-N-(環(huán)丙基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-((2-苯基-4-甲基哌嗪-1-基)-羰基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 制備了TFA鹽(0.0532g，75％)。LC-MS保留時間3.44；MS m/z646(M+H)。
實施例18
8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲酰基)-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸((1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲酸環(huán)己基)酯 分析性HPLC方法溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最終％B＝100，梯度時間＝2分鐘，流速＝5毫升/分鐘，柱Xterra MS C18 S73.0×50mm；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝690.52，HPLC Rt(HPLC保留時間)＝2.243分鐘。分析性 HPLC方法溶劑A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶劑B＝95％MeCN-5％H2O-10mM NH4OAc，起始％B＝0，最終％B＝100，梯度時間＝2分鐘，流速＝5毫升/分鐘，柱Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝690.42，HPLC Rt＝2.108分鐘。
實施例19
8-環(huán)己基-N5-[(二甲基氨基)磺?；鵠-1，12b-二氫-11-甲氧基-N1a-甲基-N1a-(7-甲基-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 向8-環(huán)己基-5-[[[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基]羰基]-1，12b-二氫-11-甲氧基-環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸(55mg，0.1毫摩爾)于DMSO(2.0mL)中的溶液中加入TBTU(48mg，0.15毫摩爾)和DIPEA(0.105mL，0.6毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌15分鐘。然后加入N，7-二甲基-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-胺二鹽酸鹽(32mg，0.15毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。然后對其進(jìn)行濃縮，并且殘余物通過制備性HPLC柱來純化，得到淺黃色固體，其為最終的TFA鹽(55mg，70％產(chǎn)率)。HPLC方法方法A起始％B＝0；最終％B＝100；梯度時間＝3分鐘；流速＝4毫升/分鐘；波長＝220；溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA；柱＝Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10。MSm/z 674(MH+)，保留時間2.558分鐘(方法A)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm。以非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。
以下一般方法屬于用于制備實施例2和3的實驗操作。分析性HPLC和LC/MS通過使用在220nm進(jìn)行UV檢測的Shimadzu-VP儀器和WatersMicromass來進(jìn)行。
實施例20
8-環(huán)己基-N5-(二甲基氨磺?；?-11-甲氧基-N1a-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 8-環(huán)己基-N5-(二甲基氨磺?；?-11-甲氧基-N1a-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺如下制備(其為三氟乙酸鹽)在室溫和N2下在DMF中使用N，N，N’，N’-四甲基

四氟硼酸鹽(TBTU)和N，N-二異丙基乙胺來使酸即8-環(huán)己基-5-(((二甲基氨基)磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸與8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)。分析性HPLC方法溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最終％B＝100，梯度時間＝2分鐘，流速＝5毫升/分鐘，柱Xterra MS C18 S7 3.0×50mm；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝674.66，HPLC Rt＝1.712分鐘。分析性HPLC方法溶劑A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶劑B＝95％MeCN-5％H2O-10mMNH4OAc，起始％B＝0，最終％B＝100，梯度時間＝2分鐘，流速＝5毫升/分鐘，柱Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝674.42，HPLC Rt＝1.277分鐘。
實施例21
N1a-((3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-8-環(huán)己基-N5-((二甲基氨基)磺?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a，5(2H)-二甲酰胺 產(chǎn)物被制備成三氟乙酸鹽的形式。分析性HPLC方法溶劑A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA，溶劑B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA，起始％B＝0，最終％B＝100，梯度時間＝2分鐘，流速＝5毫升/分鐘，柱XterraMS C18 S7 3.0×50mm；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝660.62，HPLC Rt＝1.663分鐘。分析性HPLC方法溶劑A＝5％MeCN-95％H2O-10mM NH4OAc，溶劑B＝95％MeCN-5％H2O-10mM NH4OAc，起始％B＝0，最終％B＝100，梯度時間＝2分鐘，流速＝5毫升/分鐘，柱Phenomenex Lina C18 5μm 3.0×50mm；LC/MS(ES+)m/z(M+H)+＝660.35，HPLC Rt＝1.253分鐘。
除非另有說明，以下一般操作屬于以下實驗操作。將酸(0.055mmol，1當(dāng)量)溶解在無水DMF中，然后加入HATU(0.083mmol，1.5當(dāng)量)和DIPEA(0.083.1.5當(dāng)量)。將溶液攪拌2分鐘，并在室溫加到預(yù)稱重的胺(0.083mmol，1.5當(dāng)量)中。將混合物攪拌14小時，并通過制備性HPLC來純化。HPLC梯度方法方法A柱Agilent SB CN 4.6×100mm 3.5μm；流動相水-10mM NH4OH-ACN；方法B柱Phenomenex Gemini 4.6×100mm 5μmC18；流動相水-10mM NH4OH-ACN；方法C柱Waters x-Bidge C18150×4.6mm 5微米；流動相水-10mM NH4OH-ACN；方法D柱WatersXbridge 2.1×50mm 5μm C18；流動相水-10mM NH4OH-ACN。








向配備有攪拌棒的250毫升RBF(圓底燒瓶)中加入溴環(huán)丁烷(3.49毫升，37.0毫摩爾)與70毫升乙醚。使燒瓶冷卻至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后經(jīng)由注射器向此溶液中加入2.0當(dāng)量濃度為1.7M的叔丁基鋰溶液(43.6毫升，74.1毫摩爾)。將混合物攪拌60分鐘，接著在-78℃經(jīng)由套管加到含有硫酰氯(6.00毫升，74.1毫摩爾)的30毫升乙醚溶液的500毫升燒瓶中。使懸浮液溫?zé)嶂潦覝剡^夜。將白色混合物以40毫升乙醚稀釋，過濾，并靜置。借助干冰/異丙醇浴，使配備有攪拌棒及裝有無水THF(10毫升)的3頸500毫升RBF冷卻至-65℃，并將氣態(tài)氨緩慢噴射到燒瓶中。然后經(jīng)由注射器滴加先前合成的環(huán)丁基磺酰氯(5.2克，33.6毫摩爾)(粗制混合物在約200毫升的乙醚/THF中)。使氨氣噴射再繼續(xù)5分鐘。使混合物在-65℃保持4小時，接著使其緩慢溫?zé)嶂潦覝?。過濾反應(yīng)混合物，并以100毫升THF洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到2.1克所要的磺酰胺(46％產(chǎn)率)，其為淡黃色油性固體。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.81-1.89(m，2H)，2.16-2.22(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，6.68(s，2H)。

1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 0.94(m，3H)，1.20(m，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.90(m，1H)，2.76(m，1H)，6.59(s，2H)。

1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.02(d，J＝6.95Hz，6H)，2.11(m，1H)，2.86(d，J＝6.22Hz，2H)，6.71(s，2H)。

1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.51-1.66(m，4H)，1.86(m，4H)，3.37(m，1H)，6.65(s，2H)。

1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 4.24(m，2H)，7.46(s，2H)。

1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 2.70(m，2H)，3.20(m，2H)，7.01(s，2H)。

1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.07-1.17(m，1H)，1.22-1.38(m，4H)，1.62(m，1H)，1.78(m，2H)，2.05(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，6.57(s，2H)。

1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.22(d，J＝6.59Hz，6H)，3.00(m，1H)，6.59(s，2H)。

10-((仲丁基磺酰基)氨甲?；?-13-環(huán)己基-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-6-甲酸甲酯 向100毫升圓底燒瓶(RBF)中加入羧酸1(575毫克，1.291毫摩爾)與1，1’-羰基二咪唑(460毫克，2.84毫摩爾)在THF(15毫升)中的溶液，得到黃色溶液。將混合物在室溫及氮氣下攪拌1小時，然后在油浴中加熱至70℃并保持90分鐘。使混合物冷卻，并加入仲丁基磺酰胺(921毫克，6.71毫摩爾)在4毫升THF中的溶液連同純凈的DBU(0.389毫升，2.58毫摩爾)。將RBF放回到油浴中，并在70℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，以100毫升DCM稀釋，以100毫升0.5M HCl洗滌3次，接著以100毫升H2O洗滌，及最后以飽和NaCl洗滌。使有機(jī)混合物以MgSO4干燥，過濾，及濃縮，得到713毫克所要的酰基磺酰胺2，其為黃色固體(96％產(chǎn)率)，將其置于真空下過夜。在配備有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的Shimadzu LC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，使用檢測器波長為220納米的SPD-10AV UV-Vis檢測器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶劑B為10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用Micromass Platform用于LC以電噴霧模式來確定MS數(shù)據(jù)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 0.84-0.92(m，3H)，1.03(t，J＝7.32Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.28-1.44(m，7H)，1.58(m，1H)，1.72(m，2H)，1.85(m，1H)，1.95-2.07(m，3H)，2.17(m，1H)，2.78(m，1H)，3.69(m，2H)，3.83-3.91(m，3H)，7.02(s，1H)，7.11(m，1H)，7.47(d，J＝7.63Hz，1H)，7.74(m，3H)，8.25(s，1H)。LC/MSm/z 565.22，Rf2.192分鐘，97.5％純度。

5-((仲丁基磺酰基)氨甲?；?-8-環(huán)己基-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸甲酯 在室溫向在100毫升RBF中的63.1毫克95％NaH在5毫升無水DMF中的溶液中加入629毫克碘化三甲基氧化锍。將混合物在室溫及氮氣下攪拌30分鐘。經(jīng)由注射器加入中間體9的溶液(在7毫升DMF中)，并將反應(yīng)混合物攪拌15-20分鐘。使反應(yīng)混合物以冰浴快速冷卻至0℃，加入1毫升1M HCl，接著加入60毫升冰水。將不均勻的混合物攪拌30分鐘。過濾混合物，并以冰水洗滌黃色固體。將固體吸收在2％甲醇/DCM中，并使用Biotage Horizon MPLC(使用40+M柱以及2％甲醇/DCM至10％甲醇/DCM的溶劑梯度)來純化。蒸發(fā)溶劑后，得到450毫克(62％產(chǎn)率)化合物，其為黃色固體。在配備有Phenomenex-Luna 10μ，C18，4.6×30毫米柱的ShimadzuLC-10AS液相色譜上記錄LC數(shù)據(jù)，使用檢測器波長為220納米的SPD-10AVUV-Vis檢測器。使用以下洗脫條件流速為5毫升/分鐘，梯度為100％溶劑A/0％溶劑B至0％溶劑A/100％溶劑B，梯度時間為2分鐘，保持時間為1分鐘，及分析時間為3分鐘，其中溶劑A為10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸，而溶劑B為10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸。使用MicromassPlatform用于LC以電噴霧模式來確定MS數(shù)據(jù)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.19(m，0.35H)，1.03-1.14(m，3H)，1.19-1.34(m，2.65H)，1.43(m，5H)，1.55-1.66(m，2H)，1.74(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，1.99-2.14(m，3H)，2.64-2.95(m，2H)，3.35(d，J＝15.00Hz，0.65H)，3.48(m，2H)，3.67-3.81(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90-3.98(m，0.35H)，5.17(m，0.35H)，5.36(m，0.65H)，6.91-6.98(m，1H)，7.09(m，0.35H)，7.16(m，0.65H)，7.19-7.27(m，1H)，7.52-7.65(m，1H)，7.83(m，1H)，8.09(s，0.35H)，8.29(s，0.65H)。LC/MSm/z 579.31，Rf2.167分鐘，95.2％純度。

8-環(huán)己基-5-((環(huán)己基磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.23(m，0.35H)，1.14-1.53(m，10H)，1.60-1.79(m，3H)，1.91(m，3H)，2.09(m，1.65H)，2.18(m，3H)，2.81-2.98(m，3H)，3.41-3.46(m，0.65H)，3.50(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，3.88(s，3H)，3.99-4.04(m，0.35H)，5.25(m，0.35H)，5.45(m，0.65H)，6.97-7.02(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85-7.92(m，1H)，8.11(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MSm/z 605.42，Rf2.223分鐘，99.2％純度。

8-環(huán)己基-5-((環(huán)戊基磺酰基)氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.23(m，0.35H)，1.27(m，2.65H)，1.39(m，2H)，1.60-1.79(m，7H)，1.91-2.19(m，8H)，2.67-2.97(m，2H)，3.47(m，0.65H)，3.50(m，3H)，3.78-3.87(m，3H)，4.10(m，0.35H)，4.29(m，1H)，5.22(m，0.35H)，5.43(m，0.65H)，6.98-7.02(m，1H)，7.14(m，0.35H)，7.21(m，0.65H)，7.26-7.32(m，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.85-7.91(m，1H)，8.10(s，0.35H)，8.32(s，0.65H)。LC/MSm/z 591.33，Rf2.200分鐘，100％純度。

8-環(huán)己基-11-甲氧基-5-(((3，3，3-三氟丙基)磺?；?氨甲?；?-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.19(m，0.35H)，1.25(m，1.65H)，1.41(m，2H)，1.65(m，1H)，1.76(m，2H)，1.94(m，2H)，2.04(m，1H)，2.61-2.84(m，6H)，2.88-2.96(m，1H)，3.35-3.40(m，0.65H)，3.48(m，2H)，3.80(m，2H)，3.86(m，3H)，3.89-3.98(m，0.35H)，5.18(m，0.35H)，5.38(m，0.65H)，6.96-7.01(m，1H)，7.13(m，0.35H)，7.20(m，0.65H)，7.24-7.30(m，1H)，7.58-7.69(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，8.13(s，0.35H)，8.34(s，0.65H)。LC/MSm/z 619.32，Rf2.188分鐘，99.5％純度。

8-環(huán)己基-11-甲氧基-5-(((2，2，2-三氟乙基)磺酰基)氨甲?；?-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.13(m，0.35H)，1.18(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，1H)，2.60-2.90(m，1.35H)，3.17-3.22(m，0.65H)，3.45(m，2H)，3.74(m，1H)，3.84(m，2H)，4.04-4.10(m，3H)，4.38-4.53(m，2H)，5.06(m，0.35H)，5.18(m，0.65H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06(m，0.35H)，7.13(m，0.65H)，7.16-7.22(m，1H)，7.63(m，0.65H)，7.70-7.80(m，1.35H)，8.14(s，0.35H)，8.33(s，0.65H)。LC/MSm/z605.29，Rf2.178分鐘，96.5％純度。

8-環(huán)己基-5-((異丁基磺?；?氨甲?；?-11-甲氧基-1，12b-二氫環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-1a(2H)-甲酸甲酯 1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 0.17(m，0.35H)，1.09(m，6H)，1.22(m，1.65H)，1.38(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)，1.73(m，2H)，1.87(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.15-2.39(m，1H)，2.61-2.87(m，2H)，2.96(d，J＝6.22Hz，2H)，3.19(m，2H)，3.43(m，2H)，3.70(m，2H)，3.84(m，2H)，5.06-5.11(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.67-7.82(m，2H)，8.20(s，0.35H)，8.39(s，0.65H)。LC/MSm/z 579.30，Rf2.190分鐘，96.2％純度。
將式I酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酰胺的一般操作 向100毫升圓底燒瓶中加入1N氫氧化鈉(3當(dāng)量，1.583毫升，1.583毫摩爾)與橋接的酯(bridged ester)1(1當(dāng)量，0.528毫摩爾)在甲醇(4.00毫升)與THF(4.00毫升)中的溶液，得到黃色溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。接著加入3當(dāng)量1N HCl，將產(chǎn)物以乙酸乙酯稀釋，然后萃取，以鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。過濾，接著蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)，得到羧酸2(接近定量產(chǎn)率)。在配備有TeflonTM內(nèi)襯螺紋帽的2打蘭(dram)小瓶中向0.10毫摩爾羧酸2在1毫升無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中加入0.3毫摩爾(3當(dāng)量)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基

四氟硼酸鹽(TBTU)在1.0毫升無水DMF中的溶液，接著加入0.2毫摩爾(2當(dāng)量)胺3在1.0毫升無水DMF與0.4毫摩爾潔凈的N，N-二異丙基乙胺中的溶液。在室溫使反應(yīng)混合物在VWR Vortex-Genie 2混合器上振蕩過夜。然后，在Savant Speedvac中減小反應(yīng)混合物的體積，并將粗產(chǎn)物吸收在1.2毫升甲醇中，且通過Shimadzu制備性HPLC使用以下條件來純化甲醇/水及0.1％三氟乙酸緩沖劑，Phenomenex Luna，C18，30毫米×100毫米，10微米柱，40-100％B的梯度，40毫升/分鐘的流速，歷時10分鐘，及保持5-10分鐘，得到甲酰胺4，其為黃色無定形固體(65％-70％產(chǎn)率)。純化后的LC/MS數(shù)據(jù)在Shimadzu分析性LC/Micromass Platform LC(ESI+)(220納米)上使用下組條件來得到柱I(Phenomenex 10微米C18，4.6×30毫米)，溶劑系統(tǒng)I(0-100％B的梯度，其中B＝90％HPLC級甲醇/0.1％三氟乙酸/10％HPLC級水)，歷時2分鐘，及保持1分鐘，流速為5毫升/分鐘。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(異丙基磺酰基)-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-(4-烯丙基哌嗪-1-羰基)環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.128分鐘；MS m/z(M+H)659。通過以下1H NMR(400MHz，甲醇-d4)觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在δppm 1.45(11H，m)，1.67(1H，m)，1.83(2H，m)，2.06(4H，m)，2.64(1H，dd，J＝8.81，5.79Hz)，2.90-4.05(10H，m)，2.99(1H，m)，3.67(1H，d，J＝15.61Hz)，3.89(3H，s)，3.97(1H，m)，5.13(1H，d，J＝15.36Hz)，5.66(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.69，2.64Hz)，7.19(1H，d，J＝2.52Hz)，7.34(1H，d，J＝8.56Hz)，7.60(1H，d，J＝8.56Hz)，7.93(1H，d，J＝8.56Hz)，8.05(1H，s)。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[(+)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物用(+)-1-甲基-3-苯基哌嗪來制備。產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.210分鐘；MS m/z(M+H)709。通過1H NMR觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[(-)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物用(-)-1-甲基-3-苯基哌嗪來制備。產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.201分鐘；MS m/z(M+H)709。觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(異丙基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.145分鐘；MS m/z(M+H)730。通過以下1H NMR(400MHz，甲醇-d4)觀察到產(chǎn)物以相互轉(zhuǎn)化的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在δppm 1.41(11H，m)，1.69(1H，m)，1.81(2H，br.s.)，2.04(8H，m)，2.62(1H，dd，J＝9.07，6.04Hz)，2.98(1H，d，J＝3.27Hz)，3.48(8H，m)，3.66(1H，d，J＝15.36Hz)，3.89(3H，s)，3.95(1H，m)，4.21(3H，m)，5.14(1H，d，J＝15.36Hz)，7.03(4H，dd，J＝8.31，2.52Hz)，7.19(1H，d，J＝2.77Hz)，7.33(1H，d，J＝8.56Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.31，1.51Hz)，7.92(1H，d，J＝8.56Hz)，8.08(1H，s)。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(甲基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[(2R)-4-芐基-2-甲基哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.053分鐘；MS m/z 695(M+H)。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(甲基磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[(R)-4-(叔丁氧基羰基)-2-苯基哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化。LC-MS保留時間3.610分鐘；MSm/z(M+H-Boc)667。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺?；?-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[(+)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 產(chǎn)物通過制備性HPLC來純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.183分鐘；MS m/z(M+H)710。

(+/-)-8-環(huán)己基-N-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1，1a，2，12b-四氫-11-甲氧基-1a-[(-)-4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基]環(huán)丙并[d]吲哚并[2，1-a][2]苯并氮雜

-5-甲酰胺 對產(chǎn)物進(jìn)行純化，并分離成TFA鹽的形式。LC-MS保留時間3.156分鐘；MS m/z(M+H)710。
除非另有說明，以下化合物通過以下LCMS方法來分析LCMS方法1起始％B0；最終％B100；梯度時間3分鐘；停止時間4分鐘；流速4毫升/分鐘；波長220納米；溶劑A10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶劑B10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱XBridge 4.6×50mm S5。LCMS方法2起始％B0；最終％B100；梯度時間3分鐘；停止時間5分鐘；流速4毫升/分鐘；波長220納米；溶劑A10％MeOH/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶劑B10％H2O/90％MeOH/0.1％三氟乙酸；柱XBridge4.6×50mm S5。
四氫-2H-吡喃-4-磺酰胺 將4-氯四氫-2H-吡喃(1g，8.29毫摩爾)和乙烷硫代酸鉀(potassiumethanethioate)(0.947g，8.29毫摩爾)在DMF(15mL)中的混合物在80℃攪拌24小時。使反應(yīng)混合物冷卻下來，并在己烷和冷的1N NaOH之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，并除去溶劑，得到乙烷硫代酸S-(四氫-2H-吡喃-4-基)酯(S-tetrahydro-2H-pyran-4-yl ethanethioate)，其為淡褐色油狀物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.68(2H，m)，1.90(2H，m)，2.32(3H，s)，3.55(2H，m)，3.68(1H，m)，3.91(2H，dt，J＝11.83，3.90Hz)。在-10℃歷時約5分鐘向乙烷硫代酸S-(四氫-2H-吡喃-4-基)酯在DCM(3mL)和水(3mL)中的溶液中緩慢鼓泡氯氣，直至持久的綠色得以保持。在室溫攪拌混合物0.5小時，用空氣鼓吹5分鐘，并用乙醚(5mL)稀釋。在0℃歷時10分鐘將混合物加到濃氫氧化銨(5mL，128毫摩爾)中。攪拌混合物1小時，然后蒸干。殘余物用EtOAc(乙酸乙酯)吸收，過慮通過2”硅膠墊，并以EtOAc/己烷(80％至100％)洗脫，得到四氫-2H-吡喃-4-磺酰胺，其為褐色固體(113mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.88(2H，m)，2.08(2H，ddd，J＝12.72，3.65，1.76Hz)，3.15(1H，tt，J＝12.06，3.81Hz)，3.40(2H，td，J＝11.96，2.27Hz)，4.11(2H，dd，J＝11.33，4.28Hz)，4.48(2H，寬單峰)。
異噁唑烷-2-磺酰胺 向冷的(0℃)異氰酸氯磺?；?chlorosulfonyl isocyanate)(0.437mL，5.02毫摩爾)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入叔丁醇(0.480mL，5.02毫摩爾)，并在0℃攪拌混合物1小時。然后依次加入異噁唑烷的鹽酸鹽(0.5g，4.56毫摩爾)和TEA(1.399mL，10.04毫摩爾)，并攪拌混合物過夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，以冰冷的1N HCl、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)。經(jīng)分離的粗產(chǎn)物通過Biotage 25M柱來純化，得到異噁唑烷-2-基磺?；被姿崾宥□?，其為米色固體(0.82g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.50(9H，s)，2.38(2H，五重峰，J＝7.37Hz)，3.81(2H，m)，4.19(2H，t，J＝7.30Hz)。向冷的(0-5℃)異噁唑烷-2-基磺?；被姿崾宥□?0.82g，3.25毫摩爾)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL，35.1毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時，然后除去溶劑，得到異噁唑烷-2-磺酰胺(0.229g，46％)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 2.40(2H，五重峰，J＝7.32Hz)，3.65(2H，m)，4.20(2H，t，J＝7.32Hz)，4.83(2H，寬單峰)。
1-甲基哌啶-4-磺酰胺 向鎂(0.426g，17.51毫摩爾)在THF(50mL)中的懸浮液中加入1，2-二溴乙烷(0.058mL，0.674毫摩爾)，攪拌10分鐘，然后加入4-氯-1-甲基哌啶(1.8g，13.47毫摩爾)在THF(4mL)中的溶液，并使混合物在氮氣下回流過夜。經(jīng)冷卻的(1-甲基哌啶-4-基)氯化鎂溶液經(jīng)由套管加到冷的(-78℃)硫酰氯(1.3mL，16毫摩爾)在THF(10mL)中的溶液中。將混合物在0℃攪拌1.5小時，冷卻至-78℃，鼓泡氨氣10分鐘，在-78℃攪拌10分鐘，溫?zé)嶂潦覝兀⒃贜H3氣囊壓力下保持2小時。用100mL乙醚稀釋，濾除固體，并濃縮濾液，得到棕色固體。將棕色固體在THF中的溶液與K2CO3一起攪拌1小時，過濾，并濃縮，得到1-甲基哌啶-4-磺酰胺，其為米色固體。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(2H，m)，1.84(2H，m)，1.93(2H，m)，2.15(3H，s)，2.71(1H，ddd，J＝12.13，8.32，3.66Hz)，2.84(2H，m)，6.69(2H，寬單峰)。
下表顯示了使用與上述相似的化學(xué)方法來制備并使用以下方法來表征的化合物。純化方法Dionex LC；Chromeleon 6.70 sp1 LC軟件；HP 1100分析用四元泵；Varian Prostar二元泵(50毫升/分鐘開始制備(head for prep))；Dionex UVD340U UV分光光度計；Sedex 75 ELS檢測器；Thermo-FinnigenMSQ Surveyor Plus質(zhì)譜儀。LC條件柱Phenomenex Gemini 21.2×250mm5μm C18；流動相A＝水；B＝ACN(乙腈)；調(diào)節(jié)劑＝0.1％TFA在A中。最終分析方法MassLynx 4.0 SP4 LC-MS軟件；CTC-Leap HTS-PAL自動進(jìn)樣器；Agilent 1100二元泵；Agilent 1100光電二極管陣列；Polymer Lab 2100 ELS檢測器(蒸發(fā)溫度＝45℃，霧化器溫度＝35℃)；Waters ZQ連同ESCi質(zhì)譜儀。LC條件柱Suppelco Ascentis C18 4.6×50mm 2.7微米；流動相A＝水+10mMNH4OAc；B＝CAN(乙腈)。





權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
R1為-CO2R5或-CONR6R7；
R2為環(huán)烷氧基或橋接[2.1.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.2]二環(huán)烷氧基、橋接[3.1.1]二環(huán)烷氧基或橋接[3.2.1]二環(huán)烷氧基，其中所述環(huán)烷基部分或橋接二環(huán)烷基部分被0-3個烷基取代基取代；
或者R2為-N(R8)(R9)；
或者R2為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(叔丁氧羰基)哌嗪基、N-芐基甲基哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R2被1個選自下面的取代基取代烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2個下面的取代基取代鹵素、烷基、鹵代烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、-CONH2、-CONH(烷基)或-CON(烷基)2；
或者R2為高哌嗪基或二氮雜環(huán)庚烷酮基團(tuán)，并且R2被0-2個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2個鹵素取代基、0-2個烷基取代基或0-2個烷氧基取代基取代的苯基、芐基、(吡啶基)甲基、芐基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；
或者R2為
R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基；
R4為C5-7環(huán)烷基；
R5為氫或烷基；
R6為氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或-SO2R10；
R7為氫、烷基或環(huán)烷基；
或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基；
R8為哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(N-烷基)吡咯烷-3-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)環(huán)烷基、(烷基氨基)環(huán)烷基或(二烷基氨基)環(huán)烷基；
R9為氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
R10為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芐基氨基或(芐基)(烷基)氨基；
或者R10為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R10被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代；以及
R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R11被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中
R1為-CO2R5或-CONR6R7；
R2為環(huán)烷氧基或橋接[2.1.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.1]二環(huán)烷氧基、橋接[2.2.2]二環(huán)烷氧基、橋接[3.1.1]二環(huán)烷氧基或橋接[3.2.1]二環(huán)烷氧基，其中所述環(huán)烷基部分或橋接二環(huán)烷基部分被0-3個烷基取代基取代；
或者R2為-N(R8)(R9)；
或者R2為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R2被1個選自下面的取代基取代R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基和苯基，其中所述苯基被0-2個下面的取代基取代鹵素、烷基或烷氧基；
或者R2為高哌嗪基或二氮雜環(huán)庚烷酮基團(tuán)，并且R2被0-2個選自下組的取代基取代鹵素、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶基氧基、被0-2個鹵素取代基、0-2個烷基取代基或0-2個烷氧基取代基取代的苯基、芐基、(吡啶基)甲基、芐基氧基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、(R11)烷基和(R11CO)烷基；
或者R2為
R3為氫、鹵素、烷基、烯基、羥基、芐基氧基或烷氧基；
R4為C5-7環(huán)烷基；
R5為氫或烷基；
R6為氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基或-SO2R10；
R7為氫、烷基或環(huán)烷基；
或者-NR6R7一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(烷基)哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基；
R8為哌啶-4-基、(N-烷基)哌啶-4-基、(R11)烷基、(R11CO)烷基、(氨基)環(huán)烷基、(烷基氨基)環(huán)烷基或(二烷基氨基)環(huán)烷基；
R9為氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；
R10為烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、苯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芐基氨基或(芐基)(烷基)氨基；
或者R10為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R10被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代；以及
R11為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R11被0-2個選自鹵素和烷基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為羧基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CONR6R7，R6為-SO2R10，以及R7為氫。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-NR8R9。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、N-(叔丁氧羰基)哌嗪基、N-芐基甲基哌嗪基、高嗎啉基、高哌啶基、嗎啉基或硫嗎啉基，并且R2被1個選自下面的取代基取代烯基、R11、(R11)烷基、(R11CO)烷基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，其中所述苯基被0-2個下面的取代基取代鹵素、烷基或烷氧基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為鹵素、烷基或烷氧基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為環(huán)己基。
10.一種選自下組的化合物或其可藥用鹽
11.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物選自下組
12.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
13.權(quán)利要求12的組合物，其還包含至少一種額外的對HCV具有治療益處的化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV復(fù)制子抑制劑。
14.一種治療丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其還包括給藥至少一種額外的對HCV具有治療益處的化合物，其中所述化合物選自干擾素、環(huán)孢菌素、白細(xì)胞介素、HCV金屬蛋白酶抑制劑、HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV NS4B蛋白抑制劑、HCV進(jìn)入抑制劑、HCV組裝抑制劑、HCV釋出抑制劑、HCV NS5A蛋白抑制劑、HCV NS5B蛋白抑制劑和HCV復(fù)制子抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了式I化合物、其可藥用鹽、使用所述化合物的組合物及使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并可用于治療被HCV感染的那些患者。
文檔編號C07D487/04GK101790533SQ200880015915
公開日2010年7月28日 申請日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者楊革新, 約翰·A·本德, 羅伯特·G·金特爾斯, 楊忠, 丁敏, 涂勇, 皮亞塞納·休厄瓦薩姆, 韓迎, 約翰·F·卡多 申請人:百時美施貴寶公司