專利名稱：：碳代青霉烯類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及新的碳代青霉烯類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。2
背景技術(shù)：
：碳青霉烯類抗生素是七十年代發(fā)展起來(lái)的一類P-內(nèi)酰胺類抗生素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，并對(duì)p-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而備受關(guān)注。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是，青霉垸母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化P-內(nèi)酰胺環(huán)的作用。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。厄他培南是新型1(3-甲基碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)優(yōu)良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應(yīng)少和半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)；但隨著臨床使用頻率的升高，逐漸顯示出了耐藥性。其結(jié)構(gòu)式如下由于抗生素的濫用導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的不斷增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯類在臨床上只能作為注射劑給藥，臨床利用度不高，并且除厄他培南外半衰期都較短，已經(jīng)不能滿足臨床需要。因此，急需研究開發(fā)具有較好的抗菌活性包括耐藥菌，并且具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性和DHP-I(腎脫氫酶-I)穩(wěn)定性的碳代青霉烯類衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案如下.-本發(fā)明提供了通式(l)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，W代表氫原子或者d4烷基;RZ代表羧基，-0)0117或者易水解的酯，其中R〒代表羧基保護(hù)基R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氨基保護(hù)基或者易水解的酯；R5、RS分別獨(dú)立的代表氫原子，氰基，CL6烷基，<^2.6鏈烯基，C2-6鏈炔基，C3-8環(huán)垸基，C"鹵代烷基，芳基，雜環(huán)基，-OR8，-C02R8，-COR8，-CONR8R9，-1^8尺9或者-802111(),其中R8、W分別獨(dú)立的代表氫原子，Cu4垸基，CM鹵代烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳基Cw垸基或者雜環(huán)基，R"代表Cm綜基，Cw鹵代垸基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳基Cm院基，雜環(huán)基或者-NR8119。優(yōu)選的化合物為其中，W代表氫原子或者甲基；W代表羧基，-COOI^或者易水解的酯，其中W代表羧基保護(hù)基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或者二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷酰氧垸基酯、垸氧基酰氧垸基酯、環(huán)垸酰氧垸基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯或者(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氨基保護(hù)基或者易水解的酯，所述的氨基保護(hù)基選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、重氮基、苯甲酰甲基或者3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯選自烷酰氧垸基酯、垸氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R5、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氰基，三氟甲基，Cw烷基，C24鏈烯基，Cw鏈炔基，。4_6環(huán)烷基°進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中，W代表甲基；W代表羧基，-(200117或者易水解的酯，所述的W代表羧基保護(hù)基，選自甲基、烯丙基、芐基、叔丁基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或者二苯基甲基，所述的易水解的酯選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酉旨、異丙氧甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-卜乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R3、R"分別獨(dú)立的代表氫原子，氨基保護(hù)基或者易水解的酯，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基，所述的易水解的酯選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R5、RS分別獨(dú)立的代表氫原子或者Cw烷基。本發(fā)明所述"CL6烷基"為含有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述二(:2.6鏈烯基"為含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基，如乙烯基、丙烯基、烯丙基，l-丁烯基、2-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、己烯基等。本發(fā)明所述"02.6鏈炔基"為含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的鏈炔基，如乙炔基、丙炔基、炔丙基，l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、己炔基等。本發(fā)明所述"C3-8環(huán)垸基"為含有3-8個(gè)碳原子環(huán)狀烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。本發(fā)明所述"CM鹵代烷基"為含有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基中一個(gè)或者多個(gè)氫原子被鹵素原子取代的垸基，如-CH2F,-CHF2，-CF3，-CF2Br，-CH2CF3,-010^3)2等。本發(fā)明所述"芳基"是指芳環(huán)上的氫原子被取代后的基團(tuán)，例如苯基、萘基等。本發(fā)明所述"雜環(huán)基"是指含有1-3個(gè)雜原子的3-7元環(huán)狀基團(tuán)，例如氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁垸、1,2-二氮雜環(huán)丁垸、1，2-二氫氮雜環(huán)丁烯、1,2-二氫-1,2-二氮雜環(huán)丁烯、吡咯垸、吡咯、二氫吡咯、吡唑、吡唑垸、咪唑、氮雜環(huán)己烷、5,6-二氫嘧啶、四氫嘧啶、哌瞎、哌嗪、氮雜環(huán)庚垸等；本發(fā)明所述"芳基CL4烷基"是指垸基的氫原子被芳基取代后的基團(tuán)，例如芐基、芳基乙基、芳基丙基、芳基丁基等。本發(fā)明所述"氨基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)，此類基團(tuán)的實(shí)例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)新甲基、2-呋喃甲基、2，2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(對(duì)甲苯磺?；?乙基、2-磷総基乙基、1，1-二甲基-3-(^1^-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-H對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、1,1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2，4,6-三甲基芐基，對(duì)甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N，N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥基硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N'-哌定基羰基、N'-對(duì)甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；?、乙?；?、乙酰基-吡啶鎗、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、3-苯基丙?；?、3-(對(duì)羥苯基)丙?；?-(鄰硝基苯基)丙?；?-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁酰基、異丁?；⑧徬趸夤瘐；?、吡啶甲酰基、N，-乙酰甲硫氨?；?、N，-苯甲酰基-苯基垸基、苯甲?；?、對(duì)苯基苯甲酰基、對(duì)甲氧基苯甲酰基、鄰硝基苯甲酰基、鄰(苯甲酰氧基甲基傳甲?；蛯?duì)-P-苯甲酰基的酰胺；鄰苯二甲?；?、2,3-二苯基馬來(lái)酰基和二硫代琥珀?；沫h(huán)亞酰胺；烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對(duì)硝基節(jié)氧基羰基、對(duì)甲氧基節(jié)氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆l-(烷氧羰基氨基)]-2,2，2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對(duì)氯苯氧基甲氧基)2，2,2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對(duì)甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對(duì)甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚垸基、(N，，N，-二甲氨基亞甲基)、N,N，-異亞丙基、亞芐基、對(duì)甲氧基亞芐基、對(duì)硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?，6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼垸、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；?、二芐基磷?；?、二苯基磷?；?、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2_硝基_4_甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?duì)甲氧基苯磺?；?，4,6-三甲基苯磺酰基、甲基磺?；?、苯甲磺酰基、對(duì)甲苯甲磺?；?、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺?；?。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、二苯基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4，6-三甲基芐基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；俊?,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l,3-二噁烷、三乙基錫烷、三正丁基錫垸；N,N'-二異丙基酰肼等。特別優(yōu)選的化合物的化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(4R，5S，6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(2-甲基-5，6-二氧代-l,2,5,6-四氫-1,2，4-三嗪-3-基)氦基]-吡咯垸-4-萄硫基-6-[(lR)小羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，以下簡(jiǎn)稱化合物l，結(jié)構(gòu)式如下COOH本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，反應(yīng)方程式:R6反應(yīng)步驟:步驟l化合物A的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入原料l，無(wú)水四氫呋喃。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入l，l-羰基二咪唑(CDI)，反應(yīng)，加入原料2的四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應(yīng)。然后滴加鹽酸，以乙酸乙酯提取，有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙酸乙酯-石油醚混合溶液重結(jié)晶，即得化合物A。步驟2化合物B的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入原料3的乙腈溶液冷卻，加入二異丙基乙胺和上步所得化合物A的乙腈溶液，攪拌。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層千燥、濃縮，即得化合物B。步驟3化合物C的制備將上步所得化合物B溶于二氯甲烷中，加入苯甲醚和硝基甲烷，滴加三氯化鋁的硝基甲烷溶液，攪拌，加入水，析出固體，過(guò)濾，將濾餅溶于THF和水的混合液中，加入10%林德拉鈀-炭，氫壓下攪拌反應(yīng)，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入水溶液，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，慢慢滴入乙醇，攪拌，過(guò)濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，即得化合物C。以上反應(yīng)方程式中的R1、R3、R4、R5、116代表的基團(tuán)如前文所述，本發(fā)明化合物C中的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，也可以形成易水解的酯，即為通式(l)所示化合物。本發(fā)明上述任一化合物藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。本發(fā)明要求保護(hù)的化合物易水解的酯，包括垸酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；垸氧基酰氧垸基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環(huán)烷酰氧烷基酯，例如環(huán)己烷基甲酰氧甲酯、環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己烷基甲酰氧甲酯等；環(huán)垸氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊垸氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己垸氧基甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基據(jù)基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-U-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來(lái)，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(l)化合物具有許多立體中心，例如在4-位上、5-位上、6-位上等。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01g5g，可以為0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.04g、0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸橡酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖槳?jiǎng)┫抵负兴幬锏臐庹崽撬芤?。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了新的碳代青霉烯類衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的新的碳代青霉烯類衍生物對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌如MRSA、MSSA以及銅綠假單胞菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。通常，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳代青霉烯類對(duì)溫血?jiǎng)游飦?lái)說(shuō)是無(wú)毒的，而這個(gè)通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預(yù)防細(xì)菌感染所需要的過(guò)量劑量對(duì)小鼠給藥，未注意到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明的新的碳代青霉烯類衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(l)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預(yù)防各種哺乳動(dòng)物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發(fā)明化合物抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，尤其對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌具有較好的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物對(duì)P-內(nèi)酰胺酶和DHP-I具有高度穩(wěn)定性，可用于P-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌，并且不需要與其它藥物合用；(4)本發(fā)明化合物具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)，半衰期長(zhǎng)，屬于長(zhǎng)效抗生素，可以減少給藥次數(shù)，提高患者的耐受性；(5)本發(fā)明化合物制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)體外及體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的新的碳代青霉烯類衍生物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新的碳代青霉烯類衍生物具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種以下菌株，均在公眾機(jī)構(gòu)購(gòu)買1、標(biāo)準(zhǔn)菌株金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853。2、臨床分離菌株革蘭陽(yáng)性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、化膿性鏈球菌、糞腸球菌；革蘭陰性菌亞胺培南敏感銅綠假單胞菌、耐亞胺培南銅綠假單胞菌、耐頭孢他啶銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、費(fèi)氏檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌；厭氧菌脆弱擬桿菌。供試品化合物1:(4R，5S，6S)-3-[(2S，4S)-2-甲酰[(2-甲基-5，6-二氧代-l,2，5，6-四氫-l，2,4-三嗪-3-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；亞胺培南市購(gòu)；美羅培南市購(gòu)；厄他培南市購(gòu)。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗(yàn)方法學(xué)》P1659-1660，人民衛(wèi)生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論:表1本發(fā)明化合物對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表l實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，與亞胺培南、美羅培南和厄他培南相比，本發(fā)明化合物l對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌的標(biāo)準(zhǔn)菌株有良好的抗菌活性。表2本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性^抗菌活性MIC9Q(ng/ml)亞胺培南美羅培南厄他培南化合物l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明化合物1對(duì)臨床分離的革蘭陰性菌株具有很好的抗菌活性，比亞胺培南、美羅培南和厄他培南的抗菌活性強(qiáng)或相當(dāng)。表4本發(fā)明化合物對(duì)臨床分離厭氧菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明化合物1對(duì)臨床分離的脆弱擬桿菌具有良好的抗菌活性，-強(qiáng)于亞胺培南和美羅培南，與厄他培南活性相當(dāng)。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，效果更優(yōu)，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明化合物對(duì)小鼠的體內(nèi)抗菌活性供試菌種金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌。供試品化合物1:(4R，5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(2-甲基-5,6-二氧代-l,2，5,6-四氫-l,2,4-三嗪-3-基)氨基]-吡咯垸-4-萄硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧小氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸；亞胺培南市購(gòu)；美羅培南市購(gòu)；厄他培南市購(gòu)；西司他丁市購(gòu)。供試動(dòng)物小鼠實(shí)驗(yàn)方法全身感染試驗(yàn)，所有給藥化合物均與西司他丁聯(lián)用。菌血癥小鼠模型雄性小鼠，體重1822g，腹膜注射菌懸液(5。/。粘液素)0.5ml。誘發(fā)感染60min后，皮下注射單劑量的各供試藥物(亞胺培南與西司他丁聯(lián)用，劑量以亞胺培南計(jì))，存活的感染小鼠繼續(xù)觀察7天，用加權(quán)概率法計(jì)算半數(shù)有效量(ED50)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論表5本發(fā)明化合物對(duì)鼠系統(tǒng)性感染的保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表5可見，本發(fā)明化合物對(duì)小鼠系統(tǒng)性感染的保護(hù)作用強(qiáng)于或相當(dāng)于亞胺培南、美羅培南和厄他培南。表明本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，效果更為優(yōu)良，可更好的應(yīng)用于臨床。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例l(2S,4Sl-4-巰基-2-甲酰(2-甲基-5，6-二氧代-l,2,5,6-四氫-l，2,4-三嗪-3-基)氨基l-l-(叔丁氧羰基)吡咯垸的制備在干燥的反應(yīng)瓶中加入(2S,4S)-4-乙酰硫基-2-羧基-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷14.5g(50mmo1)，無(wú)水四氫呋喃200ml。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下、于室溫加入1,1-羰基二咪唑13g(80mmo1)，反應(yīng)lh，在(TC以下加入11.4g(80mmol)3-氨基-2-甲基-5，6-二氧代-l,2-二氫-l,2,4-三嗪的100ml四氫呋喃溶液，繼續(xù)反應(yīng)lh。然后滴加1mol/1鹽酸100ml,以乙酸乙酯(100mlx2)提取,有機(jī)相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，殘余物加入4mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出固體，固體以乙酸乙酯-石油醚混合溶液重結(jié)晶，得固體15.0g，收率80.8%。實(shí)施例2"R,5S,6S)-3-f2S,4S)-2-甲酰K2-甲基-5,6-二氧代-l,2,5,6-四氫-l,2,4-三嗪-3-基)氨基1-1-(叔丁氧羰基)吡咯垸-4-基硫基-6-1(1議)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)3.2.01庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備于干燥反應(yīng)瓶中，加入(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯23.8g(40mmol)的乙腈溶液200ml，冷至(TC以下，加入二異丙基乙胺10ml和(2S，4S)-4-巰基-2-甲酰[(2-甲基-5，6-二氧代-l，2,5,6-四氫-l，2，4-三嗪-3-基)氨基]-l-(叔丁氧羰基)吡咯烷16.7g(45蘭ol)的乙腈溶液100ml，(TC攪拌15h。反應(yīng)完畢后，加乙酸乙酯500ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機(jī)層干燥、濃縮，得黃色固體16.7g，收率58.4%。實(shí)施例3"R,5S,6S)-3-K2S,4S)-2-甲酰K2-甲基-5,6-二氧代-l,2,5,6-四氫-U,4-三嗪-3-基)氨基l-妣咯烷-4-基l硫基-6-I(m、-l-羥乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)〖3丄01庚-2-烯-2-羧酸的制將(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(2-甲基-5，6-二氧代-1，2，5,6-四氫-1，2，4-三嗪-3-基)氨基]-卜(叔丁氧羰基)卩比咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧小氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯14.3§(20聽01)溶于1001111二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷30ml，于-50。C下滴力口lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液100ml，-4(TC攪拌2h，加入水200ml，析出固體，過(guò)濾，將濾餅溶于400mlTHF和30ml水的混合液中，加入10%鈀-炭3g，4(TC4MPa氫壓下攪拌反應(yīng)2h，濾除鈀炭，濾液中加入THF150ml，分層，收集水層。再向THF中加入水溶液20ml，靜置，分出水層，重復(fù)操作1次。水相合并，0'C慢慢滴入乙醇200ml，-lO'C攪拌lh，過(guò)濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體5.0g，收率51.6%。分子式C19H24N607S分子量480.49元素分析實(shí)測(cè)值C,47.25%;H，5.18%;N,17.21%;S,6.81%理論值C,47.49%;H，5.03%;N，17.49%;S,6.67%實(shí)施例4本發(fā)明化合物無(wú)菌粉針的制備1、處方處方l:處方2:處方3:處方4:化合物l250g共制備1000支化合物1，g共制備1000支化合物1畫g共制備1000支化合物12000g共制備1000支2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；按處方稱取原料，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量;實(shí)施例5本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。處方l:化合物l預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉共制備250g50g40g40g4.0g4.0g2.0g1000片處方2:化合物1預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂羧甲淀粉鈉125g50g40g40g適量4.0g4.0g2.0g共制備畫片2、制備工藝將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將化合物l、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過(guò)20目篩制顆粒；顆粒在6(TC的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫(kù)。權(quán)利要求1、通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中，R1代表氫原子或者C1-4烷基；R2代表羧基，-COOR7或者易水解的酯，其中R7代表羧基保護(hù)基；R3、R4分別獨(dú)立的代表氫原子，氨基保護(hù)基或者易水解的酯；R5、R6分別獨(dú)立的代表氫原子，氰基，C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，C3-8環(huán)烷基，C1-4鹵代烷基，芳基，雜環(huán)基，-OR8，-CO2R8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9或者-SO2R10，其中R8、R9分別獨(dú)立的代表氫原子，C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳基C1-4烷基或者雜環(huán)基，R10代表C1-4烷基，C1-4鹵代烷基，C3-6環(huán)烷基，芳基，芳基C1-4烷基，雜環(huán)基或者-NR8R9。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中，W代表氫原子或者甲基；W代表羧基，《00117或者易水解的酯，其中W代表羧基保護(hù)基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或者二苯基甲基，所述的易水解的酯選自烷酰氧垸基酯、烷氧基酰氧垸基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯或者(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R3、R"分別獨(dú)立的代表氫原子，氨基保護(hù)基或者易水解的酯，所述的氨基保護(hù)基選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；⒁阴；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、重氮基、苯甲酰甲基或者3-乙酰氧基丙基，所述的易水解的酯選自垸酰氧烷基酯、烷氧基酰氧垸基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R5、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氰基，三氟甲基，Cw垸基，<:2.4鏈烯基，Cw鏈炔基，C4-6環(huán)烷基o3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中，W代表甲基；W代表羧基，《00117或者易水解的酯，所述的W代表羧基保護(hù)基，選自甲基、烯丙基、節(jié)基、叔丁基、對(duì)硝基節(jié)基、對(duì)甲氧基芐基或者二苯基甲基，所述的易水解的酯選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氨基保護(hù)基或者易水解的酯，所述的氨基保護(hù)基選自重氮基、甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基或?qū)籽趸S氧基羰基，所述的易水解的酯選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己垸氧甲酰氧-1-乙酯或者(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；R5、W分別獨(dú)立的代表氫原子或者CM垸基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，所述化合物選自(4R,5S,6S)-3-[(2S,4S)-2-甲酰[(2-甲基-5，6-二氧代-l，2,5，6-四氫-l，2，4-三嗪-3-基)氨基]-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。5、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。6、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯為可在生物體內(nèi)水解成相應(yīng)羧酸的酯。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體0.01g5g作為必需的活性成分。10、權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯及其異構(gòu)體在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(1)所示的碳代青霉烯類衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶如說(shuō)明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D477/20GK101412719SQ20081021482公開日2009年4月22日申請(qǐng)日期2008年8月27日優(yōu)先權(quán)日2007年8月30日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司