專利名稱：：一種伊維菌素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于一種伊維菌素的制備方法，屬于生物制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：伊維菌素是由微生物發(fā)酵產(chǎn)物阿維菌素(AvmBl)氫化衍生而得，是雙氫阿維菌素(H2Bla、H2Blb)混合物，白色結(jié)晶，無味?，F(xiàn)有制作伊維菌素的工藝是使用甲苯作為溶劑、將阿維菌素在催化劑一-三苯基膦氯化銠(I)存在下加氫而得，該工藝的優(yōu)點(diǎn)是已知雜質(zhì)(8a-氧-H2Bj低，缺點(diǎn)是四氫阿維菌素含量高，且脫除催化劑-一三苯基膦氯化銠(I)時(shí)，必須在回流條件下催化劑與硫脲才能結(jié)合為絡(luò)合物，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)。CN1651449(200410081395.9)公開了一種伊維菌素的制備方法，其特點(diǎn)是將銠化合物或銠膦配合物催化劑1重量份與膦配體140重量份，表面活性劑O.15重量份，溶劑水100500重量份，有機(jī)溶劑100500重量份，阿維菌素10200重量份，加入帶有攪拌器、溫度計(jì)和氫氣出入口的反應(yīng)釜中，調(diào)節(jié)pH^212，在反應(yīng)前向釜中通入氫氣置換空氣，然后將氫氣壓力升至O.15MPa，于溫度4015(TC反應(yīng)624小時(shí)，產(chǎn)物用HPLC分析。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種伊維菌素的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種伊維菌素的制備方法，步驟如下1.由質(zhì)量體積比濃度95%乙醇加純化水配制成90%乙醇，將90°/。乙醇加入加氫釜中，從加氫釜中加料口加入阿維菌素，攪拌下通入氮?dú)饧尤氪呋瘎┰贤戤叄P(guān)閉加氫釜加料口，用氮?dú)庵脫Q加氫釜內(nèi)的空氣，再用氫氣置換加氫釜內(nèi)的氮?dú)?，加熱升溫?874'C，打開氫氣閥至釜壓升至1.21.4Mpa，進(jìn)行加氫反應(yīng)1.52小時(shí)。所述催化劑是三苯基膦氯化銠。所述阿維菌素與90%乙醇的質(zhì)量體積比為145155:500(g/ml)，所述阿維菌素與催化劑原料質(zhì)量比為(145155):(1.21.5)。2.將上述完成加氫反應(yīng)的料液壓入脫催化劑釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿維菌素質(zhì)量的1518。/。wt，用水浴保持506(TC，在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行脫催化劑1.52小時(shí)，再降溫至2832X:，抽濾，濾餅為活性炭和催化劑的混合物，濾餅用少量乙醇洗滌，得濾液。3.將步驟2的濾液抽入結(jié)晶釜中，用熱水浴加熱至5456。C，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿維菌素質(zhì)量的1214Xwt，保溫的條件下滴加純化水，純化水的加量是阿維菌素的2-3重量倍，滴加完畢，自然降溫至40'C，然后用水浴降溫至25。C，再用冰鹽水降溫至05°C，抽濾，濾餅用純化水洗滌23次，將抽干的濾餅加入烘箱中烘干，得伊維菌素白色結(jié)晶。優(yōu)選的，步驟1中阿維菌素與90%乙醇的質(zhì)量體積比為150:500(g/ml)。優(yōu)選的，步驟1中阿維菌素與催化劑原料質(zhì)量比為150:1.3。優(yōu)選的，步驟2中脫催化劑過程中氮?dú)饬鞯牧魉贋?.5-2M7min。脫催化劑過程中氮?dú)鈶?yīng)緩緩?fù)ㄈ?，流速不宜過大。優(yōu)選的，步驟3中烘干條件是溫度657(TC,真空度-O.060.lmpa,時(shí)間為67小時(shí)。優(yōu)選的，本發(fā)明以上方法所得結(jié)晶可按步驟3的條件再進(jìn)行二次結(jié)晶。在步驟l加氫反應(yīng)中，中控指標(biāo)最好為阿維菌素Bla殘留<0.7%，8a-氧-H2Bla<l%，4H阿維菌素^2.5%。一般是在反應(yīng)1小時(shí)20分鐘取樣，直至中控指標(biāo)合格為止。本發(fā)明優(yōu)良效果如下本發(fā)明伊維菌素的制備方法是采用毒性低的乙醇代替毒性高的甲苯，采用活性炭代替硫脲，改變了脫除催化劑的機(jī)理，而是采用活性炭吸附催化劑的方法進(jìn)行脫除，減少了傳統(tǒng)工藝中必須使用的兩種環(huán)境污染原料甲苯和硫脲，縮短了工時(shí)，達(dá)到了降低生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)裝置生產(chǎn)能力的目的。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限于此。實(shí)施例中溶劑濃度%是質(zhì)量體積百分比。實(shí)施例l:伊維菌素的制備方法，步驟如下(1)將90%乙醇(由95%乙醇加純化水配制而成)500ml加入加氫釜中，從加氫釜中加料口加入一定量的精品阿維菌素150g，攪拌下通入氮?dú)饧尤氪呋瘎┰?.3g完畢，關(guān)閉高壓室加料口，用氮?dú)庵脫Q加氫釜內(nèi)的空氣，再用氫氣置換加氫釜內(nèi)的氮?dú)?，再加熱升溫?8—74°C，打開氫氣閥至釜壓升至1.4MPa進(jìn)行加氫反應(yīng)，l小時(shí)20分鐘取樣，至中控合格，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)45分鐘。(2)將料液壓入脫催化劑釜中，加入活性炭25g，用水浴保持50—60°C，從罐底以2升/分鐘的速度緩緩?fù)ㄈ氲獨(dú)?，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下下進(jìn)行2小時(shí)，再降溫至30'C，抽濾，濾餅為活性炭和催化劑混合物，盡量抽干(濾餅用少量乙醇洗漆)，濾液進(jìn)行結(jié)晶。(3)將濾液抽入結(jié)晶釜中，用熱水浴加熱至55'C，加入甲酰胺20g，再保溫的條件下滴加純化水400g，滴加完畢，自然降溫至40'C，再用水浴降溫至25'C，再用冰鹽水降溫至0—5'C，共需18h，過濾，濾餅用純化水洗滌三次，抽干，加入烘箱中烘干，烘干溫度70。C，真空度-0.06即a'時(shí)間為7hr。產(chǎn)品伊維菌素白色結(jié)晶，包裝入庫(kù)干重133.8g;收率89.2M。上述步驟(l)中的中控指標(biāo)如表l所述表l.中控指標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>實(shí)施例2:不同溶劑操作條件比較AvmBl:90%乙醇(ml):催化劑(g):活性炭(g):甲酰胺(g):純化水(g)=150:500:1.3:25:20:400將上式中的90%乙醇分別用無水甲苯，無水乙醇，95%乙醇代替后實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如表2:表2.不司溶劑操作條件比較<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由上表2可知，用90%乙醇做溶劑進(jìn)行反應(yīng)后所得到的伊維菌素產(chǎn)品，含量達(dá)96.55%，為最高，而各雜質(zhì):AvmBl，8a-氧-H2Bla及四氫阿維菌素卻是最低的，各指標(biāo)均比其他溶劑反應(yīng)的情況要好。權(quán)利要求1.一種伊維菌素的制備方法，步驟如下(1)由質(zhì)量體積比濃度95％乙醇加純化水配制成90％乙醇，將90％乙醇加入加氫釜中，從加氫釜中加料口加入阿維菌素，攪拌下通入氮?dú)饧尤氪呋瘎┰贤戤?，關(guān)閉加氫釜加料口，用氮?dú)庵脫Q加氫釜內(nèi)的空氣，再用氫氣置換加氫釜內(nèi)的氮?dú)猓訜嵘郎刂?8～74℃，打開氫氣閥至釜壓升至1.2～1.4Mpa，進(jìn)行加氫反應(yīng)1.5～2小時(shí)；(2)將上述完成加氫反應(yīng)的料液壓入脫催化劑釜中，加入活性炭，活性炭的加量是阿維菌素質(zhì)量的15～18％wt，用水浴保持50～60℃，在氮?dú)饬飨逻M(jìn)行脫催化劑1.5～2小時(shí)，再降溫至28～32℃，抽濾，濾餅為活性炭和催化劑的混合物，濾餅用少量乙醇洗滌，得濾液；(3)將步驟(2)的濾液抽入結(jié)晶釜中，用熱水浴加熱至54～56℃，加入甲酰胺，甲酰胺的加量是阿維菌素質(zhì)量的12～14％wt，保溫的條件下滴加純化水，純化水的加量是阿維菌素的2-3重量倍，滴加完畢，自然降溫至40℃，然后用水浴降溫至25℃，再用冰鹽水降溫至0～5℃，抽濾，濾餅用純化水洗滌2～3次，將抽干的濾餅加入烘箱中烘干，得伊維菌素白色結(jié)晶。2.如權(quán)利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述催化劑是三苯基膦氯化銠，所述阿維菌素與催化劑原料質(zhì)量比為(145155):(1.21.5)。3.如權(quán)利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述阿維菌素與90%乙醇的質(zhì)量體積比為145155:500g/ml。4.如權(quán)利要求1或3所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中阿維菌素與90%乙醇的質(zhì)量體積比為150:500g/ml。5.如權(quán)利要求1或2所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中阿維菌素與催化劑原料質(zhì)量比為150:1.3。6.如權(quán)利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中脫催化劑過程中氮?dú)饬鞯牧魉贋閘.5-2M7min。7.如權(quán)利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中烘干條件是溫度6570。C，真空度-O.060.lmpa,時(shí)間為67小時(shí)。8.如權(quán)利要求l所述的伊維菌素的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中所得結(jié)晶可再進(jìn)行二次結(jié)晶。全文摘要本發(fā)明涉及一種伊維菌素的制備方法，包括用毒性低的乙醇代替甲苯對(duì)阿維菌素進(jìn)行加氫反應(yīng)，用活性炭代替硫脲并在氮?dú)饬飨旅摮呋瘎?，最后?4～56℃加入甲酰胺和純化水進(jìn)行結(jié)晶得伊維菌素產(chǎn)品。本發(fā)明的方法減少了傳統(tǒng)工藝中的兩種環(huán)境污染原料甲苯和硫脲，縮短了工時(shí)，達(dá)到了降低生產(chǎn)成本、提高生產(chǎn)裝置生產(chǎn)能力的目的。文檔編號(hào)C07H17/08GK101362786SQ20081015752公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2008年10月6日優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日發(fā)明者姜守成,王德明申請(qǐng)人:山東齊發(fā)藥業(yè)有限公司