專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療皮膚病癥的伊維菌素局部制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及伊維菌素在生產(chǎn)用于治療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途。還涉及供人類(lèi)使用的包含伊維菌素的局部給藥用藥物組合物。
伊維菌素是兩個(gè)屬于阿弗菌素類(lèi)的化合物5-O-去甲基-22，23-二氫阿弗菌素(5-O-demethyl-22，23-dihydroavermectin)A1a和5-O-去甲基-22，23-二氫阿弗菌素A1b的混合物。它們也稱(chēng)為22，23-二氫阿弗菌素(22，23-dihydroavermectin)B1a和22，23-二氫阿弗菌素B1b。伊維菌素包含至少80％的22，23-二氫阿弗菌素B1a和小于20％的22，23-二氫阿弗菌素B1b。這個(gè)活性劑是阿弗菌素類(lèi)的一部分，由細(xì)菌除蟲(chóng)鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)產(chǎn)生的一組大環(huán)內(nèi)酯(Reynolds JEF(Ed)(1993)Martindale)。藥典增刊第29版。藥學(xué)出版社，倫敦。
在20世紀(jì)80年代中期，伊維菌素是作為獸醫(yī)用廣譜抗寄生蟲(chóng)醫(yī)藥產(chǎn)物而出現(xiàn)的(W.C.CAMPBELL，等人，(1983)伊維菌素一種潛在的新型抗寄生蟲(chóng)藥劑。Science，221，823-828)。它能有效地抵抗大多數(shù)普通腸道蠕蟲(chóng)(絳蟲(chóng)除外)，大多數(shù)螨和一些虱子。它尤其對(duì)存在于無(wú)脊椎動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中的依賴(lài)于谷氨酸鹽的氯通道顯示出相當(dāng)大的親和性。它與這些通道的結(jié)合能促使提高對(duì)氯離子的膜通透性，這會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)或肌肉細(xì)胞超極化。也因此會(huì)導(dǎo)致能致使特定寄生蟲(chóng)死亡的神經(jīng)肌肉麻痹。伊維菌素也與其它依賴(lài)于配體的氯通道相互作用，例如包括神經(jīng)介質(zhì)GABA(γ-氨基丁酸)。
伊維菌素更特別是一種驅(qū)蟲(chóng)藥。這已經(jīng)記載于對(duì)由盤(pán)旋尾絲蟲(chóng)引起的河盲癥、胃腸類(lèi)圓線蟲(chóng)病(鰻形線蟲(chóng)病)(生成Stromectol，和人疥瘡的人類(lèi)治療中((Meinking TL等人，N Engl J Med 1995Jul6i333(1)26-30用伊維菌素治療疥瘡)，還有對(duì)診斷或懷疑患有歸咎于班氏吳策絲蟲(chóng)的淋巴絲蟲(chóng)病個(gè)體的微絲蚴蟲(chóng)癥的治療中。
美國(guó)專(zhuān)利6,133,310公開(kāi)了包含伊維菌素和水的混合物的洗液原型形式的伊維菌素的局部應(yīng)用，并且還提及了就其部分來(lái)說(shuō)包含了伊維菌素和賦形劑例如丙二醇或十二烷基硫酸鈉的混合物的乳膏原型的可能性，但是沒(méi)有記載這種藥物組合物。這些混合物與用在概念性證據(jù)最初結(jié)果的情況下的試驗(yàn)性制劑相似。事實(shí)上，那個(gè)專(zhuān)利中公開(kāi)的元素沒(méi)有給出本領(lǐng)域技術(shù)人員關(guān)于含有伊維菌素的有工業(yè)實(shí)用性的藥物組合物是可行的這種教導(dǎo)，尤其是具有良好美容性質(zhì)的對(duì)工業(yè)藥物產(chǎn)品來(lái)說(shuō)有足夠長(zhǎng)儲(chǔ)存期(最少2年)的組合物。
雖然事實(shí)是所有這些在人類(lèi)中的應(yīng)用都限于口服給藥或限于使用試驗(yàn)性制劑，但是申請(qǐng)人已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了用于人類(lèi)治療的包含伊維菌素的局部給藥用藥物組合物。此外，申請(qǐng)人已經(jīng)令人驚奇地注意到根據(jù)本發(fā)明的組合物具有非常好的穩(wěn)定性，尤其是在不同pH下，并且對(duì)皮膚有良好的耐受性。事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)，其特別適合于治療皮膚病癥，更特別好地適于治療酒渣鼻。
本發(fā)明的主題也是伊維菌素在生產(chǎn)用于治療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途，供人類(lèi)使用的含有伊維菌素的局部給藥用藥物組合物，以及這些局部給藥用藥物組合物在治療酒渣鼻中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的伊維菌素包含至少80％的22，23-二氫阿弗菌素B1a和小于20％的22，23-二氫阿弗菌素B1b。
能根據(jù)本發(fā)明而使用的藥物組合物能用于治療皮膚，并且可以是液態(tài)、漿狀或固體形式，更特別是軟膏、乳膏、乳劑、潤(rùn)發(fā)油、粉末、浸潤(rùn)墊、合成洗滌劑、小毛巾、溶液、凝膠、噴霧劑、泡沫、混懸液、洗劑、棒、洗發(fā)劑或洗滌性堿的形式。也可以是用于控釋的微球或納米球的混懸液或是脂質(zhì)或聚合囊或是聚合貼劑和水凝膠的形式。這個(gè)局部用藥物組合物可以是無(wú)水形式、乳液形式的含水形式。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選變體中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是乳膏或洗液型的乳劑形式、凝膠或溶液形式。
更特別的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物是乳劑的形式。
現(xiàn)有技術(shù)中記載的常規(guī)乳劑實(shí)際上都是兩種不混溶液體的不穩(wěn)定均勻體系，其中一種以良好的小滴(微膠粒)形式分散于另一種液體中。這個(gè)分散體由于表面活性劑-乳化劑的作用而穩(wěn)定，其中表面活性劑-乳化劑改變了結(jié)構(gòu)以及界面力的比例，由此通過(guò)降低界面的張力能而提高了分散體的穩(wěn)定性。
表面活性劑-乳化劑是具有對(duì)油有親和力的疏水部分和對(duì)水有親和力的親水部分的兩親性化合物，這樣便在兩相間產(chǎn)生了一種連接。所以離子或非離子乳化劑能通過(guò)吸附在界面，形成液態(tài)結(jié)晶板層來(lái)穩(wěn)定油/水乳劑。
非離子表面活性劑的乳化力與分子的極性密切相關(guān)。這個(gè)極性是通過(guò)HLB(親水/親油平衡)來(lái)定義的。常規(guī)乳劑通過(guò)表面活性劑的混合物來(lái)進(jìn)行一般性穩(wěn)定，表面活性劑的HLB能非常不同但是其在混合物中的比例與被乳化的脂肪相所需的HLB相當(dāng)。
根據(jù)本發(fā)明的組合物將包含這種類(lèi)型的成分。
根據(jù)本發(fā)明的組合物被描述為穩(wěn)定的乳劑，因?yàn)殡S時(shí)間的流逝它具有良好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，甚至在高于室溫的溫度下也是(例如45-55℃)，如以下所述實(shí)施例所示的一樣。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物中的伊維菌素在pH變化時(shí)也令人驚奇地具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的組合物有利地是含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑(propenetratingagent)；e)和水的乳劑。
更特別的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物是包含a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑e)一或多種膠凝劑；f)和水的乳劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的油相可以含有例如植物油、礦物油、動(dòng)物油或合成油、硅油、Guerbet醇或其它物質(zhì)以及它們的混合物。
作為礦物油的實(shí)例，可提及的是例如具備不同粘度的石蠟油例如Esso公司銷(xiāo)售的Primol 352、Marcol 82或Marcol 152。
作為植物油，可提及的是甜杏仁油、棕櫚油、豆油、芝麻油和向日葵油。
作為動(dòng)物油，可提及的是羊毛脂、角鯊?fù)?、魚(yú)油和貂油。
作為合成油，可提及的是酯類(lèi)，例如以Cetiol SN名稱(chēng)銷(xiāo)售的Cognis France公司的異壬酸十六/十八烷酯(cetearylisononanoate)，己二酸二異丙酯，例如以Ceraphyl 230名稱(chēng)銷(xiāo)售的ISF公司的產(chǎn)品，棕櫚酸異丙酯，例如以Crodamol IPP名稱(chēng)銷(xiāo)售的Croda公司的產(chǎn)品，或辛酸癸酸甘油三酯例如由Huls/Lambert Rivière公司銷(xiāo)售的Miglyol 812。
作為硅油，可提及的是二甲硅油例如以Dow Corning 200 fluid的名稱(chēng)銷(xiāo)售的產(chǎn)品，或環(huán)甲硅油，例如以Dow Corning 244 fluid的名稱(chēng)銷(xiāo)售的產(chǎn)品，或以Mirasil CM5的名稱(chēng)銷(xiāo)售的SACI-CFPA公司的產(chǎn)品。
至于其它脂肪物質(zhì)，可提及的是脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇、十六/十八烷醇(cetostearyl alcohol)和十六醇或其衍生物、蠟例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟或蠟大戟蠟，還有樹(shù)膠尤其是硅酮樹(shù)膠。
油相的成分可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員以各種方式來(lái)選擇，以便制備出具有所需性質(zhì)例如稠度或質(zhì)地的組合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物的油相優(yōu)選含有合成油和/或硅油，至于合成油，優(yōu)選的是棕櫚酸異丙酯，例如以Crodamol IPP名稱(chēng)銷(xiāo)售的Croda公司的產(chǎn)品，或是十四酸異丙酯，例如以Crodamol IPM名稱(chēng)銷(xiāo)售的Croda公司的產(chǎn)品，至于硅油，優(yōu)選的是二甲硅油。
根據(jù)本發(fā)明的乳劑的油相可以以占組合物總重量3到50％重量，優(yōu)選在6到20％重量的含量存在。
根據(jù)本發(fā)明的組合物包含表面活性劑-乳化劑。在這些物質(zhì)中，可提及的是例如以Arlacel 165FL名稱(chēng)銷(xiāo)售的UNIQEMA公司的甘油基/PEG 100硬脂酸酯或是以Simulsol 165名稱(chēng)銷(xiāo)售的SEPPIC公司的甘油基/PEG100硬脂酸酯，聚氧乙烯化脂肪酸酯例如UNIQEMA公司的Arlatone 983或是與以Brij721名稱(chēng)銷(xiāo)售的UNIQEMA公司的聚氧乙烯化(21)硬脂醇合并的以Brij72名稱(chēng)銷(xiāo)售的聚氧乙烯化(2)硬脂醇；脫水山梨醇酯例如以Arlacel 80名稱(chēng)銷(xiāo)售的ICI公司的脫水山梨醇油酸酯或以Crill 4名稱(chēng)銷(xiāo)售的Croda公司的脫水山梨醇油酸酯，以Arlacel 83名稱(chēng)銷(xiāo)售的ICI公司的脫水山梨醇倍半油酸酯或以Montane 83名稱(chēng)銷(xiāo)售的SEPPIC公司的脫水山梨醇倍半油酸酯，或脫水山梨醇異硬脂酸酯，脂肪醇醚制成的。
根據(jù)本發(fā)明的組合物有利地含有占組合物總重量最高達(dá)15％重量，優(yōu)選2到12％重量，更特別是2到6％重量的適宜的表面活性劑-乳化劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物含有占組合物總重量為0.001到10％重量的伊維菌素。優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含占組合物總重量為0.1到5％重量的伊維菌素。
作為伊維菌素活性劑的溶劑和/或促滲透劑的實(shí)例，可優(yōu)選提及的是丙二醇、醇例如乙醇、異丙醇、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮或DMSO、聚山梨酸酯80、苯氧乙醇或它們的混合物。
下表說(shuō)明了伊維菌素在不同溶劑中的溶解度
本發(fā)明的組合物包含0.1到20％，優(yōu)選1到10％的伊維菌素活性劑的溶劑和/或促滲透劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物也可以含有占組合物總重量為0.01到5％重量的水相膠凝化化合物。在能用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的膠凝劑中，可提及的是羧乙烯聚合物(卡波姆類(lèi))，非限制性實(shí)例有卡波姆、Carbopol 981、Carbopol ETD 2020、Carbopol 980、Carbopol Ultrez 10NF和Pemulen TR1，由NOVEON公司銷(xiāo)售。
至于水相膠凝劑，可提及的是纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素、黃原膠、硅酸鋁/鎂例如Vanderbilt銷(xiāo)售的VeegumK或Veegum Ultra、瓜耳膠及其類(lèi)似物、聚丙烯酰胺例如混合物聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/月桂基聚氧乙基(7)醚(laureth-7)，例如SEPPIC公司銷(xiāo)售的名稱(chēng)為Sepigel 305的物質(zhì)，或是丙烯酰胺混合物，名稱(chēng)為Simulgel 600PHA的AMPS共聚物分散體40％異十六烷，或改性淀粉類(lèi)例如National Starch轉(zhuǎn)售的Structure Solanace，或者它們的混合物。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含0.01到5％，優(yōu)選0.1到3％的膠凝劑。
至于根據(jù)本發(fā)明的膠凝劑，將優(yōu)選使用由卡波姆制成的物質(zhì)，優(yōu)選Pemulen TR1或硅酸鋁/鎂例如Veegum K。
本發(fā)明的組合物還包含占組合物總重量30到95％，優(yōu)選60到80％的水。在根據(jù)本發(fā)明的組合物中使用的水將優(yōu)選純水。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物也可以包含惰性添加劑或是這些添加劑的組合，例如-香味增強(qiáng)劑；-防腐劑；-穩(wěn)定劑；-濕度調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓調(diào)節(jié)劑；-UV-A和UV-B防護(hù)劑；-和抗氧化劑。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將以與本發(fā)明實(shí)質(zhì)相關(guān)的有利性質(zhì)沒(méi)有或基本上沒(méi)有被添加所改變的方式謹(jǐn)慎選擇加入到這些組合物中的任選化合物。
這些添加劑可以以占組合物總重量0.001到20％重量的量存在于組合物中。
根據(jù)本發(fā)明的組合物有利的是含有a)6到20％的油相；b)2到12％的表面活性劑-乳化劑；c)0.1到5％的伊維菌素；d)0.1到20％的溶劑；e)0.01到5％的膠凝劑；f)和水的乳劑。
pH優(yōu)選在6.0到6.5之間?？梢愿鶕?jù)其化學(xué)特性，在進(jìn)行上述制備方法中的一個(gè)步驟期間，檢驗(yàn)混合物的天然pH和用中和劑溶液進(jìn)行可能的校正，還有加入任選的添加劑。
在實(shí)施例1到6中舉例說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明能使用的組合物的實(shí)例。
本發(fā)明的主題還有供人類(lèi)使用的局部給藥用組合物，其特征在于它是含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)和水的乳劑。
更特別的是，這個(gè)組合物可以含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)一或多種膠凝劑；f)和水。
優(yōu)選的是，組合物含有a)6到20％的油相；b)2到12的表面活性劑-乳化劑；c)0.1到5％的伊維菌素；d)0.1到20％的溶劑；e)0.01到5％的膠凝劑；f)和水。
這些成分是上述定義的物質(zhì)。
1到6的組合物實(shí)施例舉例說(shuō)明了根據(jù)本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明的主題還有根據(jù)本發(fā)明的組合物在生產(chǎn)治療皮膚病癥的藥物制劑中的用途。
伊維菌素在生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明用于人類(lèi)的局部給藥用藥物組合物中的用途特別適于治療酒渣鼻、尋常痤瘡、皮脂溢性(seborrhoeic)皮炎、口周皮炎、丘疹狀皮疹、短暫性棘層松懈皮膚病和栗粒樣壞死性痤瘡。
伊維菌素在生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明用于人類(lèi)的局部給藥用藥物組合物中的用途更特別適于治療酒渣鼻。
含有伊維菌素的組合物的各種制劑還有根據(jù)本發(fā)明所得組合物的穩(wěn)定性和耐受性現(xiàn)在都將通過(guò)舉例說(shuō)明但非限制其本性的方式給出。
實(shí)施例1組合物1實(shí)施例1到4是根據(jù)以下步驟實(shí)現(xiàn)的在第一個(gè)適宜的容器中，稱(chēng)量水相，以700rpm混合并加熱到65-70℃。
在第二個(gè)適宜的容器中，稱(chēng)量油相，以425-475rpm混合并加熱到70-75℃。
在第三個(gè)適宜的容器中，稱(chēng)量活性相并加熱到60-65℃。
當(dāng)油相和水相為70℃，用Rayneri以900rpm攪拌混合兩相直至完全均勻，然后冷卻。
將乳劑冷卻到55-65℃后，在以600rpm攪拌下加入活性相。在600rpm下降低到30℃。
調(diào)節(jié)pH到6.0。
實(shí)施例2組合物2
實(shí)施例3組合物3
實(shí)施例4組合物4
實(shí)施例5組合物5實(shí)施例5和6是根據(jù)以下步驟實(shí)現(xiàn)的-水相在第一個(gè)適宜的燒杯中，用Rayneri以800rpm攪拌將丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物分散在水中，直至獲得均勻的凝膠。開(kāi)始加熱到65C-70℃，然后加入甘油和添加劑。
-油相在第二個(gè)適宜的燒杯中，并入油相組分并加熱到70℃-75℃，用Rayneri以400rpm攪拌均化。
-活性相在第三個(gè)適宜的燒杯中，稱(chēng)量活性相組分(溶劑+添加劑)。
在約500rpm下均化，加入磁性棒。
在稱(chēng)量船(weighing boat)中稱(chēng)取伊維菌素，然后將其加到活性相燒杯容器中。
將此燒杯置于磁力攪拌器上直至伊維菌素溶解。
當(dāng)油相和水相為70℃時(shí)，用Rayneri以900rpm攪拌10分鐘混合這兩相。
將乳劑冷卻到40℃，在用Rayneri以900rpm攪拌下加入活性相攪拌10分鐘。在700rpm下降低到30℃。
用足量的水補(bǔ)足體積，并調(diào)節(jié)pH到6.3+/-0.3。
實(shí)施例6組合物6
實(shí)施例7實(shí)施例5和6中記載的組合物的穩(wěn)定性實(shí)例通過(guò)外部校準(zhǔn)經(jīng)HPLC測(cè)定活性劑含量
結(jié)果以相對(duì)于理論值的回收％表示，結(jié)果說(shuō)明在以時(shí)間為變量(function)的組合物中，伊維菌素有非常好的化學(xué)穩(wěn)定性。
實(shí)施例8在實(shí)施例5的組合物中以pH為變量測(cè)定伊維菌素的化學(xué)穩(wěn)定性
這些結(jié)果表明在以pH為變量的組合物中，伊維菌素有非常好的化學(xué)穩(wěn)定性。
實(shí)施例9對(duì)實(shí)施例5組合物的耐受性和可接受性的研究在15位皮膚受酒渣鼻影響的人中進(jìn)行隨機(jī)單盲個(gè)體內(nèi)研究。檢測(cè)實(shí)施例5的組合物，比較根據(jù)本發(fā)明所述具有不同組合的凝膠和乳劑。
個(gè)人自身被測(cè)3次以便施用不同的應(yīng)用。在每個(gè)診視期間，施用三個(gè)產(chǎn)品中的2個(gè)以便涵蓋每個(gè)半側(cè)臉(half-face)。每個(gè)產(chǎn)品在研究期間都被檢測(cè)兩次。在應(yīng)用和每個(gè)診視后，讓個(gè)人填寫(xiě)對(duì)每個(gè)被測(cè)產(chǎn)品的調(diào)查表以評(píng)估臨床耐受性和美容可接受性。
評(píng)估以下臨床耐受性參數(shù)刺痛感、灼燒、干燥的皮膚、緊繃或搔癢。
評(píng)估以下美容可接受性參數(shù)乳脂狀、質(zhì)地、缺乏油滑和粘黏的感覺(jué)、滋養(yǎng)性、舒適感和觸摸柔和感。
對(duì)所有的耐受性參數(shù)來(lái)說(shuō)，經(jīng)個(gè)體判定根據(jù)本發(fā)明的組合物能被良好地耐受，對(duì)其它兩個(gè)組合物來(lái)說(shuō)也是如此。
一般而言，對(duì)所有的可接受性參數(shù)來(lái)說(shuō)，關(guān)于實(shí)施例5的組合物，被測(cè)病例中有76.66％的個(gè)體給出了他們對(duì)參數(shù)的認(rèn)可(好或極好)。因此這個(gè)制劑本身易于從凝膠-乳劑組合物中區(qū)分出來(lái)，有66.66％的人支持，并且易于從其它乳劑中區(qū)分出來(lái)，有63.32％的人支持。
實(shí)施例10經(jīng)過(guò)21天后的刺激性研究進(jìn)行21天后的刺激性研究以便測(cè)定由在上述實(shí)施例中被測(cè)定的這三個(gè)組合物所引起的刺激性。在被測(cè)條件下沒(méi)有產(chǎn)品被認(rèn)為有刺激性。
權(quán)利要求
1.伊維菌素在生產(chǎn)用于治療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于組合物是乳膏或洗液型的乳劑、凝膠或溶液的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于組合物是乳劑的形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的用途，其特征在于組合物含有占組合物總重量0.001到10％重量的伊維菌素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的用途，其特征在于組合物是含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)和水的乳劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的用途，其特征在于組合物是含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)一或多種膠凝劑；f)和水的乳劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的用途，其特征在于所述組合物含有a)6到20％的油相；b)2到12％的表面活性劑-乳化劑；c)0.1到5％的伊維菌素；d)0.1到20％的溶劑；e)0.01到5％的膠凝劑；f)和水。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7任一項(xiàng)的用途，其特征在于油相含有合成油和/或硅油。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，其特征在于合成油是棕櫚酸異丙酯或十四烷酸異丙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求5至9任一項(xiàng)的用途，其特征在于表面活性劑-乳化劑選自甘油基/PEG 100硬脂酸酯、聚氧乙烯化脂肪酸酯、與聚氧乙烯化(21)硬脂醇合并的聚氧乙烯化(2)硬脂醇、脫水山梨醇酯例如脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯或脫水山梨醇異硬脂酸酯，以及脂肪醇醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至10任一項(xiàng)的用途，其特征在于溶劑選自丙二醇、醇例如乙醇、異丙醇、丁醇、N-甲基-2-吡咯烷酮或DMSO、聚山梨酸酯80、苯氧乙醇以及它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求6至11任一項(xiàng)的用途，其特征在于膠凝劑選自卡波姆或硅酸鋁/鎂。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于組合物含有位于水中的
其中所述量是指占組合物總重量的重量％。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于組合物含有位于水中的
其中所述量是指占組合物總重量的重量％。
15.用于人類(lèi)的局部給藥用組合物，其特征在于所述組合物是含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)和水的乳劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其特征在于所述組合物含有a)含有脂肪物質(zhì)的油相；b)至少一種表面活性劑-乳化劑；c)伊維菌素；d)活性劑的一或多種溶劑和/或促滲透劑；e)一或多種膠凝劑；f)和水。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的組合物，其特征在于所述組合物含有a)6到20％的油相；b)2到12％的表面活性劑-乳化劑；c)0.1到5％的伊維菌素；d)0.1到20％的溶劑；e)0.01到5％的膠凝劑；f)和水。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)的組合物，其特征在于所述組合物含有位于水中的
其中所述量是指占組合物總重量的重量％。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至17任一項(xiàng)的組合物，其特征在于它含有位于水中的
其中所述量是指占組合物總重量的重量％。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至19任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療皮膚病癥的藥物產(chǎn)品中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其特征在于藥物產(chǎn)品用于治療酒渣鼻、尋常痤瘡、皮脂溢性皮炎、口周皮炎、丘疹狀皮疹、短暫性棘層松懈皮膚病和栗粒樣壞死性痤瘡。
22.根據(jù)權(quán)利要求20和21之一的用途，其特征在于藥物產(chǎn)品用于治療酒渣鼻。
全文摘要
本發(fā)明涉及伊維菌素在生產(chǎn)用于治理療酒渣鼻的局部給藥用藥物組合物中的用途。還涉及用于人類(lèi)的包含伊維菌素的局部給藥用藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1777433SQ200480010995
公開(kāi)日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
發(fā)明者V·馬尼塔, G·R·沃特金斯 申請(qǐng)人:蓋爾德瑪公司