專利名稱：：Tgfp-cap肽及其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及包含源自TGF-p的肽的新肽及其用途。相關技術描述轉化生長因子-P(TGF-p)是一組調節(jié)細胞分裂和分化的多肽生長因子。該組也包括副中腎管抑制物(Cate等，1986，Ce//，45:685-698)、抑制素(Mason等，1985，yV""re，318:659-663)和果蠅DPP-C(生存因子基因復合物)蛋白(Padgett等，1987，Wafi/re，325:81-84)。TGF-P由兩個類似的分子量為13，000道爾頓的二硫化物連接的亞基組成(Assoian等，1983，/."/o人C力e瓜258:7155-7160;Frolik等,1983，戶艦W"/.,80:3676-3680;Frolik等，1984，/"/oAC力e瓜260:10995-11000)。TGF-p已經從一些組織中分離出來，這些組織包括胎盤(Frolik等，1983，Wa^re325:81-84)、人血小板(Childs等,1982，戶roc.JcacT.〃W79:5312-5316，Assioan等，1983，/Wo人258:7155-7160)、腎(Roberts等，1983，A/oc力e邊2."7y22:5692-5698)和牛的脫礦物質骨(Seyedin等，1985，戶roc.Wa〃.^catf.MJ82:119-123)。在10%血清和表皮生長因子存在下，TGF-P能增加正常鼠腎成纖維細胞的不貼壁生長(Roberts等，1981,#a〃.Jcatf.Sc/.咖78:5339-5343;Roberts等，1982,^"wre295:417-419;Twardzik等，1985,/.Ce7/5/oc力e邁.28:289-297);在僅有10%血清存在的情況下，TGF-P能誘導AKR-2B成纖維細胞的集落(Tucker等，1983,Ca力cer43:1518-1586)。它還能引起胎兒大鼠中肌肉間質細胞的分化和軟骨特異性大分子的生成(Seyedin等，1986,/.C力e邁.261:5693-5695)。與對細胞增殖的正面作用相反，不僅從非洲綠猴腎上皮細胞(BSC-1)分離出的功能相關蛋白而且從人血小板純化出來的TGF-P都能在細胞培養(yǎng)期間抑制細胞生長(Tucker等，1984，Sc/ei3ce226:705-707)。此外，TGF-P抑制一些人類腫瘤細胞的生長(Roberts等，1985，尸roc.Y"厶Sc/.MJ82:119—123)。已報道了TGF-P的這些抑制或刺激作用依賴于幾種因素，如細胞形態(tài)和細胞生理條件(Spon等，1986，5We/ce232:534)。TGF-PcDNA克隆已從人類(Derynck等，1985，iVa&re316:701—705)、小鼠(Derynck等，1986,/."/o人261:4377-4379)和猿病毒40(Sharpies等，1987，扁6:239-244)中分離出來。通過分析它們的DNA序列，已報道了TGF-p作為前體多肽合成，然后剪接成TGF-P單體。上述的TGF-P前體蛋白的氨基酸序列顯示出高度同源性。最近已確定從牛脫礦物質骨中分離出的蛋白與TGF-P相關(Seyedin等，1987，/.S/o/.C力e頂，262:1946-1949)。其還從其它物種中分離出來，這些物種含有豬血小板(Cheifetz等，1987，Ce//48:409-415)、人類前列腺癌細胞系PC-3(Ikeda等，1987，A/ocAe邁/"r/26:2406-2410)和人成神經膠質細胞(Wrann等，1987，^ffi06:1633-1636)。因為此蛋白的部分氨基酸序列與TGF-p的同源，因此將其稱為TGF-P2。將從人(Derynck等，1985，A^2&re316:701-705)、鼠(Derynck等，1986，/.261:4377-4379)和猿病毒40(Sharpies等，1987，/WJ6:239-244)中分離出來的TGF-P稱為TGF-P1。TGF-P1是高度活性蛋白。不幸的是，因為其表達差、生產成本高和半衰期短，它的利用和應用尚未擴大。在整個本申請中，提到各種專利和出版物，其引文在括號中提供。在此將這些專利和出版物的全部內容引入本申請中作為參考，以便更充分地描述本發(fā)明和本發(fā)明所屬領域的技術狀態(tài)。7發(fā)明詳述本發(fā)明人已作深入研究以提供具有皮膚美白作用及穩(wěn)定性和皮膚滲透潛能比天然產生的TGF-P1高出許多的新肽。他們已制備和篩選了多種源自TGF-P1的肽，并最終發(fā)現了具有卓越生理活性和穩(wěn)定性的新肽，最終完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供一種具有TGF-P1衍生的肽序列的新肽。本發(fā)明的另一個目的是提供抗血管生成組合物。本發(fā)明的再一個目的是提供皮膚美白組合物。本發(fā)明進一步的目的是提供一種預防或治療血管生成相關疾病的方法。本發(fā)明的又一個目的是提供一種皮膚美白的方法。從以下的詳細描述和所附權利要求及附圖，將使得本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點顯而易見。在本發(fā)明的一個方面中，提供了具有衍生于TGF-P1(轉化生長因子-pl)的氨基酸序列和細胞粘附序列的TGFP-CAP肽，其中衍生于TGF-P1的氨基酸序列由SEQIDN0:1的氨基酸序列和由以下通式I表示的TGFP-CAP肽組成Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-細胞粘附序列(I)其中細胞粘附序列是RGD(Arg-Gly-Asp),RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)，RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys)，RGDV(Arg-Gly-Asp-Val),RGES(Arg-Gly-Glu-Ser)，RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro)，GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser),GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro),KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser)，GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)，GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro),GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser)，GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys),GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)，SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg)，8YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser)，GQQHHLGGAKQAGDV(G1y-G1n-G1n-His-His-Uu-G1y-G1y-A1a-Lys-G1n-A1a-G1y-Asp-Va1)，GPR(Gly-Pro-Arg)，GHK(Gly-His-Lys)，YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg)，CDPGnGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg),EIL(Glu-Ile-Leu)，EILDV(G1u-11e-Leu-Asp-Va1)，EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr),EILEVPST(Glu-ne-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr),LDV(Leu-Asp-Val)或LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)。本發(fā)明人已作深入研究以提供具有皮膚美白作用及穩(wěn)定性和滲透潛能比天然產生的TGF-P1高出許多的新肽。他們已制備和篩選了多種源自TGF-P1的肽，最后發(fā)現具有卓越生理活性和穩(wěn)定性的新肽。本發(fā)明的原則策略是首先，將本發(fā)明的肽設計成包括兩個功能部分，一個源自TGF-P1的序列(即，TGF-pl活性部分)和一個細胞粘附序列。TGF-P1活性部分的氨基酸序列選自天然產生的TGF-Pl的氨基酸序列。為了增強本發(fā)明的肽的TGF-Pl活性，釆用了細胞粘附序列。因此，TGF-P1活性部分由Ile-Trp-Ser-Uu-Asp-Thr-Gln-Tyr(SEQIDNO:1)組成，并且細胞粘附序列包括上述序列中的任何一種。因為通過該策略構建的本發(fā)明的肽是TGF-P1衍生肽和細胞粘附肽的融合蛋白，因此將其稱為"TGFP(轉化生長因子肽)-CAP(細胞粘附肽)肽"。通式I中的細胞粘附序列是細胞粘附基序。因此，對本領域技術人員來說顯而易見的是含有上述細胞粘附序列的更長氨基酸序列屬于本發(fā)明的范疇。根據優(yōu)選實施方案，細胞粘附序列是RGD(Arg-Gly-Asp)，RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)，RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys)，RGDV(Arg-Gly-Asp-Val),RGES(Arg-Gly-Glu-Ser)，RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro),9GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser)，GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro)，KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser)，GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)，GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro),GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser)，GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)，GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro),SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg)，YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser),GQQHHLGGAKQAGDV(G1y-G1n-G1n-His-His-Leu-G1y-G1y-A1a-Lys-G1n-A1a-G1y-Asp-Va1)或GPR(Gly-Pro-Arg)，最優(yōu)選RGD(Arg-Gly-Asp)。RGD序列選自纖粘連蛋白，如細胞基質蛋白。根據優(yōu)選的實施方案，兩個功能部分通過連接物間接地連接在一起。使用連接物時，TGFP-CAP肽由以下式II來表示Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-連接物-細胞粘附序歹'J(II)其中細胞粘附序列與通式I相同。多種本領域技術人員易得的連接物可以用作連接TGF-p1活性部分和細胞粘附部分的連接物。優(yōu)選地，本發(fā)明中所用的連接物包括多個氨基酸殘基。含有氨基酸殘基的連接物在Huston等，#e^o&//^7z，/o^7，203:46-88(1991)和Whitlow等，戶r"e//7~,6:989(1993))中有描述，在此將其教導引入作為參考。本發(fā)明中有用的連接物優(yōu)選包括Gly或Gly和Ser殘基。連接物的優(yōu)選長度范圍為2至18。更優(yōu)選地，本發(fā)明中所用的連接物包括2-10個Gly殘基。由氨基酸殘基，特別是Gly殘基組成的連接物可以有助于本發(fā)明的肽的穩(wěn)定性。盡管本發(fā)明的肽本身具有比天然產生的TGF-p1更高的穩(wěn)定性，但它的修飾能顯示出高得多的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，由通式I表示的本發(fā)明的肽的N-或C-末端具有至少一個由乙?；?、芴曱氧羰基、甲酰基、棕櫚?；⑷舛罐⒒?、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)保護的氨基酸殘基。該保護基團增強了本發(fā)明的肽的穩(wěn)定性?；蛘?，本發(fā)明的肽的C-末端由氨基基團修飾，導致本發(fā)明的肽穩(wěn)定性的增加。在此所用的術語"穩(wěn)定性"指的是體內穩(wěn)定性以及貯藏穩(wěn)定性(例如，室溫下的貯藏穩(wěn)定性)。上述保護基團保護肽不受體內蛋白酶的攻擊。最優(yōu)選地，TGFP-CAP肽由以下通式III來表示Ile-Trp-Ser-Uu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(n)-Arg-Gly-Asp(III)其中n是2-8的整數。本發(fā)明中所說明的肽描述于SEQIDN0:2中。在此所用的術語"肽"指的是通過肽鍵連接氨基酸殘基形成的線性分子。本發(fā)明的肽可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)化學合成方法來制備，特別是固相合成技術(Merrifield，/.j/zer.5Vc.85:2149-54(1963);Stewart，等，5W2戶力ase戶e;"e加Me57s，第2版，PierceChem.Co.:Rockford,111(1984))。本發(fā)明的肽的基本結構是TGF-P1衍生序列和細胞粘附序列的連接結構。在這方面中，本領域技術人員可以確認通式I和II是為了更方便地描述本發(fā)明的肽的結構，并且它們的改變屬于本發(fā)明的范疇。例如，對本領域技術人員顯而易見的是通式I和II中TGF-P1衍生序列和細胞粘附序列位置顛倒的肽，即"細胞粘附序列-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr"和"細胞粘附序列-連接物-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr"屬于本發(fā)明的范疇。此外，在TGF-Pl衍生序列和/或細胞粘附序列中含有其他氨基酸殘基(例如，l-2個殘基)的肽可以包括在本發(fā)明內。例如，在細胞粘附序列(Arg-Gly-Asp)在其C-末端含有另外的絲氨酸殘基時，它也包括在本發(fā)明內，本發(fā)明的肽呈現出卓越的皮膚美白功效和抗血管生成活性以及潛在的對于理化因素如熱、酸和堿的穩(wěn)定性。因此，具有顯著長期貯藏穩(wěn)定性的本發(fā)明的肽可以有利地應用于需要長期貯藏的產品，如藥品、準藥品、化妝品和牙齒/口腔清潔或護理產品。ii在本發(fā)明的另一個方面中，提供了含有上述本發(fā)明TGFP-CAP肽的抗血管生成組合物。在本發(fā)明的再一個方面中，提供了一種預防或治療血管生成相關疾病的方法，其包括將含有(a)治療有效量的本發(fā)明的TGFP-CAP肽和(b)藥物學上可接受的載體的藥物組合物給藥于患者。在本發(fā)明的再一個方面中，提供了本發(fā)明的TGFP-CAP肽用于制造預防或治療血管生成相關疾病的藥物的用途。因為本發(fā)明的組合物含有作為活性成分的TGFP-CAP肽，將省略它們之間的共同描述，以避免導致說明書復雜的不必要冗余。用作活性成分的肽顯示出實施例中所述的優(yōu)異的抗血管生成活性。本發(fā)明的組合物用于預防、改善或治療由過度血管生成引起的疾病或病癥。在此所用的術語"血管生成相關疾病"指的是由血管不受控生長引起的疾病、障礙或病癥。根據優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的組合物用于預防或治療癌癥、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥反應、新生血管性青光眼、虹膜發(fā)紅、增殖性視網膜病變、牛皮褲、血友病的關節(jié)、動脈粥樣硬化斑塊內毛細血管增生、瘢痕、肉芽、狹窄、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、自身免疫性疾病、節(jié)段性回腸炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、貓抓病、腸道粘連、潰瘍、腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病、器官移植排斥反應、腎小球腎病、糖尿病、炎癥或神經變性疾病。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物用于預防、改善或治療癌癥。特別地，本發(fā)明的組合物在皮膚癌治療上非常有效。在本發(fā)明的另一個方面中，提供了含有本發(fā)明的TGFP-CAP肽作為活性成分的皮膚美白組合物。在本發(fā)明的再一個方面中，提供了一種皮膚美白的方法，其包括將含有本發(fā)明TGFP-CAP肽的組合物給予受試者。本發(fā)明的進一步方面中，提供了本發(fā)明的TGFP-CAP肽用于制造皮膚美白組合物的用途。本發(fā)明的TGFP-CAP肽有效地防止皮膚中黑色素生成，以顯示美白效果。本發(fā)明的皮膚美白組合物可以提亮膚色、使皮膚色調均勻和去除皮膚色素及黑斑。本發(fā)明的組合物可以制成藥物或化妝品組合物。根據一個優(yōu)選實施方案，該組合物是包括(a)有效治療量的本發(fā)明的肽和(b)藥物學上可接受的載體的藥物組合物。本文所用術語"治療有效量"指的是足以顯示和實現本發(fā)明的肽的功效和活性的量。本發(fā)明的藥物組合物中所含的藥物制劑中常用的藥物學上可接受的載體包括，但不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、耕種橡膠、磷酸鉀、精氨酸鹽、明膠、硅酸鉀、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、曱基纖維素、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。根據本發(fā)明的藥物組合物可以進一步包括潤滑劑、保濕劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑和防腐劑。合適的藥物學上可接受的載體和制劑的詳細內容可>乂在We/z/n^to/7's/^sr邊ac;ezyt/ca7Sc/e/zces(第19版，1995)中4戈到，在此將其引入作為參考。根據本發(fā)明的藥物組合物可以口服或非腸道給藥，并優(yōu)選非腸道，例如，通過靜脈內、腹膜內、肌內、皮下、透皮或局部給藥。本發(fā)明藥物組合物的合適劑量可以根據藥物配制方法，給藥方法，患者的年齡、體重、性別、病況、飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄頻率和對所用藥物組合物的敏感度而改變。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物可以0.0001-100ng的日劑量來給藥。根據本領域技術人員所知的常規(guī)技術，根據本發(fā)明的藥物組合物可以與上述的藥物學上可接受的載體和/或賦形劑一起配制，最終提供若干形式，單位劑量形式和多劑量形式。該制劑的非限制性實例包括，但不限于，溶液、油或含水介質中的懸浮液或乳液、提取物、酏劑、粉末、顆粒、片劑和膠嚢，以及可以進一步包括分散劑或穩(wěn)定劑。根據優(yōu)選的實施方案，組合物是包括(a)美容有效量的本發(fā)明的13肽和(b)化妝品上可接受的栽體的化妝品組合物。在此所用的術語"美容有效量"指的是足以實現上述皮膚狀況改善功效的量。本發(fā)明的化妝品組合物可以多種形式配制，例如，包括溶液、懸浮液、乳液、糊劑、藥骨、凝膠、霜劑、化妝水、粉末、皂、含表面活性劑的清潔劑、油、粉餅、粉底液、蠟基和噴霧。特別地，本發(fā)明的化妝品組合物可以配制成皮膚柔軟劑、營養(yǎng)液、營養(yǎng)霜、按摩霜、精華、眼霜、清潔霜、清潔泡沫、潔膚水、面膜、噴霧劑或粉末的形式?；瘖y品組合物是糊劑、乳骨或凝膠形式時，可以包括動物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅石、滑石粉、氧化鋅或這些物質的混合物。在粉末或噴霧制劑中，可以包括乳糖，滑石粉，硅石，氫氧化鋁，硅酸鈣，聚酰胺粉末和這些物質的混合物。噴霧劑可以另外含有常用的推進劑，例如氟氯烴、丙烷/丁烷或二甲醚。溶液和乳液的制劑可以包括溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、氨基曱酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸節(jié)酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油、甘油脂肪酸酯、聚乙烯乙二醇和山梨聚糖脂肪懸浮液制劑可以包括液體稀釋劑，例如，水、乙醇或丙二醇，懸浮劑，例如乙氧基異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨聚糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質的混合物。含表面活性劑的清潔組合物制劑可以包含脂肪醇硫酸鹽、脂肪醇醚硫酸鹽、磺基琥珀酸單酯、isothinate、咪唑銀衍生物、甲基?；撬猁}、肌氨酸鹽、脂肪酸酰胺醚疏酸鹽、烷基酰胺甜菜堿、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基甘油脂肪酸酯或這些成分的混合物。此外，本發(fā)明的化妝品組合物可以含有輔助劑及作為活性成分的肽和載體。輔助劑的非限性實例包括防腐劑，抗氧化劑，穩(wěn)定劑，增溶劑，維生素，著色劑，氣味改良劑或這些物質的混合物。本發(fā)明的特征和優(yōu)點概括如下(i)本發(fā)明的TGFP-CAP肽顯示出卓越的抗血管生成活性。(ii)本發(fā)明的TGFP-CAP肽有效地預防皮膚中黑色素生成，以具有皮膚美白作用。(iii)本發(fā)明的肽顯示出比天然產生的TGF-p1高得多的穩(wěn)定性和皮膚滲透性。(iv)上述的本發(fā)明的肽的可能的活性和安全性能夠有利地應用于藥品、準藥品和化妝品。附圖筒述圖1表示實施例中所制的十三肽的高效液相色鐠分析的結果。圖2表示實施例中所制的十三肽的穩(wěn)定性的分析結果。術語"肽"表示實施例1中合成的含有兩個Gly殘基作為連接物的本發(fā)明的肽。術語"TGFb-1"表示TGF-01。圖3表示本發(fā)明的十三肽對通過B16F10黑素瘤細胞中a-MSH的黑色素生成的劑量依賴性抑制作用。圖4表示本發(fā)明的十三肽對B16F10黑素瘤細胞中酪胺酸酶活性的抑制作用。TGF-Pl用作對照。圖5是表示本發(fā)明的十三肽對B16F10黑素瘤細胞中ERK1/2活化的影響的顯微鏡圖像。評價了黑素體的數量。TGF-pl用作對照。術語"TGP2"表示實施例1中合成的含有兩個Gly殘基作為連接物的本發(fā)明的肽。術語"TGFb-1"表示TGF-P1。圖6是證實本發(fā)明的十三肽恢復由B16F10黑素瘤細胞中的PD98059抑制的ERK1/2磷酸化作用的Western印跡分析結果。圖7是顯示了本發(fā)明的十三肽減小了異種移植到小鼠中的黑色素瘤肺瘤大小的照片。圖8證明了本發(fā)明的十三肽抑制異種移植到小鼠中的黑色素瘤的轉移。圖9表示實施例中合成的本發(fā)明十三肽的細胞毒性分析結果。現在將通過實施例進一步詳細地描述本發(fā)明。對本領域技術人員來說顯而易見的是這些實施例是為了更具體地說明，所附權利要求中列出的本發(fā)明的范圍不限于這些實施例或不受這些實施例限制。實施例實施例1:NH2-Ile-Trp-Ser-Uu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(rO-Arg-Gly-Asp-OH的合成將700mg氯三苯甲基氯樹脂(CTL樹脂，NovaBiochemCatNo.01-64-0021)裝入反應器中，向其中加入10ml二氯甲烷(MC)，接著攪拌3分鐘。除去溶液后，將10ml二曱基甲酰胺(匿F)加入生成物中，然后攪拌3分鐘，之后除去溶劑。將10ml二氯甲烷溶液加入反應器中，然后將200誦leFmoc-Asp(otbu)-0H和400mmoleDIEA加入反應器中，之后通過攪拌溶解混合物，然后在攪拌下進行l(wèi)小時反應。洗滌后，將樹脂與甲醇和DIEA(2:1)的混合物在MC中反應10分鐘，然后用過量的MC/DMF(1:1)清洗。除去溶液后，將10mlDMF加入生成物中并攪拌3分鐘，隨后除去溶劑。將10ml脫保護溶液(20%哌啶/DMF)加入反應器中，并在室溫下攪拌10分鐘，再除去溶液。加入同體積的脫保護溶液后，進行10分鐘反應，除去溶液，接著依次用DMF、MC和DMF清洗以得到Asp-CTL樹脂。將10mlDMF溶液加入新的反應器中，再加入200mmoleFmoc-Gly-OH(Novabiochem，美國)、200畫leHoBt和200mmoleBop,接著攪拌溶解。將400,leDIEA加入反應器中，再進行攪拌以溶解所有固體內容物。將溶解的氨基酸溶液加入含有脫保護樹脂的反應器中，在攪拌下室溫反應l小時。除去反應溶液后，用DMF溶液將生成物攪拌3次以除去未反應的殘留物。取出小量反應過的樹脂通過茚三酮試驗評價反應程度。使用脫保護溶液，以上述的相同方式進行兩次脫保護，得到Gly-Asp(tBu)-CTL樹脂。16用DMF和MC清洗后，進行茚三酮試驗，如上所述進行氨基酸吸附?；诒景l(fā)明者設計的氨基酸序列，Fmoc-Arg(pbf)、Fmoc-Gly(n次)、Fmoc-Tyr(tBu)、Fmoc-Gln(trt)、Fmoc-Thr(tBu)、Fmoc-Asp(otbu)、Fmoc-Leu、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Trp(boc)和Fmoc-Ile依次吸附到樹脂上。引入2-6數量的Gly殘基，因此共產生5種類型的肽基樹脂。將所制的肽基樹脂脫保護，以除去Fmoc,用DMF、MC和曱醇分別清洗三次，再在氮氣下干燥，之后在P20s下真空干燥，最后得到肽基樹脂。將干燥的肽基樹脂與30ml離去溶液[含81.5%三氟乙酸(TFA)，5%蒸餾水，5%茴香硫醚，5%苯酚，2.5%EDTA和1%TIS]在間斷攪拌下室溫反應2小時。將樹脂過濾，用小體積的TFA溶液清洗，之后將濾出液與母液混合。減壓蒸餾以使總量減少一半后，使用50ml冷乙醚促使沉淀，并通過離心收集形成的沉淀物，接著用冷乙醚清洗兩次。除去母液后，將生成物在氮氣下干燥，從而得到0.93g未純化的5個由NH2-Ile-Trp-Ser-Uu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(n)-Arg-Gly-Asp-OH表示的肽。其中，得到的NH2-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-OH量約0.87g,并且使用質譜分析儀(PerseptivePioneerDE-STRABI,美國)測得它的分子量為1467.9(理論MW1467.5)。使用含兩個Gly連接物殘基的肽進行以下的實施例。圖l表示最終合成并純化的肽的高效液相色語分析。實施例2:十三肽的穩(wěn)定性分析為了評價純化的十三肽冊2-Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-OH的穩(wěn)定性，將其溶解于50mMTris-HC1(pH8.O)中至IOlig/ml的濃度。將通過大腸桿菌生產的重組TGF-P1(Sigma)在相同的緩沖劑中制成對照，濃度為1jng/ml。將制得的溶液加入玻璃瓶中，保持在371C。然后在第0、1、10、25、50、75和IOO天取出溶液，使用NIH-3T3細胞(韓國細胞系庫)進行MTT測定(Scudiero，D.A.等，M48:4827—4833(1988))以測定它們的殘留活性(圖2)。得出相對第O天取出樣本的活性(100%)17的相對值結果。如圖2所示，重組TGF-31的活性隨著時間的推移急劇降低。相反，本發(fā)明十三肽的活性顯示隨著時間的推移沒有減少。實施例3:納米肽的制備將50mg合成的十三肽溶解于500ml蒸餾水中。將肽溶液與5g卵磷脂、0.3ml油酸鈉、50ml乙醇和小量油混合，用蒸餾水將其體積調整至1L。得到的溶液在高壓下接受微射流從而乳化，得到100nm大小的納米體(nanosome)。將納米體制成約50ppm的終濃度并用作化妝品成分。制劑實施例1:皮膚柔軟劑根據以下組分配制含實施例3所制十三肽納米體的皮膚柔軟劑。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>根據以下組分配制含實施例3所制十三肽納米體的營養(yǎng)霜。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制劑實施例3:營養(yǎng)液根據以下組分配制含實施例3所制十三肽納米體的營養(yǎng)液。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>十六/十八醇0.8硬脂酸甘油酯1.0三乙醇胺0.13醋酸生育酚0.3液體石蠟5.0角鯊烷3.0Makadamianut油2.0聚山梨醇酯601.5脫水山梨醇倍半油酸酯0.5羰基乙烯基聚合物1.0防腐劑，色素適量香料適量蒸餾水余量總和100制劑實施例4:精華根據以下組分配制含實施例3所制十三肽納米體的精華。表4成分含量(wt%)十三肽0.005甘油10.01，3-丁二醇5.0PEG15002.0尿嚢素0.1DL-泛酰醇0.3EDTA-2Na0.02羥乙基纖維素0.1透明質酸鈉8.0羰基乙烯基聚合物0.220三乙醇胺0.18辛基十二醇聚醚-160.4乙醇6.0香料，防腐劑，顏料適量蒸餾水余量總和100實施例4:通過十三肽減少黑色素分析實施例1中合成的十三肽減少黑色素的水平。用ot-MSH(黑色素細胞刺激激素/Sigma)孵育培養(yǎng)的小鼠黑色素細胞，再用已測濃度的十三肽來測量對黑色素產生的抑制作用。小鼠黑色素細胞源自C57BL/6小鼠，并在含10%胎牛血清的DMEM(Dulbecco's改良型Eagle's培養(yǎng)基)中5%C02條件下37°C培養(yǎng)。將細胞在1x105細胞/孔密度下培養(yǎng)，觀察到它們粘附于培養(yǎng)皿上。然后，將細胞與待須，J物一起培養(yǎng)3天。以以下的方式來制備測試物將表5中所示的組分溶解于培養(yǎng)基并用丙二醇乙醇蒸餾水(5:3:2)混合溶劑稀釋。除去培養(yǎng)基后，用PBS清洗細胞再用1N氫氧化鈉處理。分析生成物以測量它們在400nm的吸光度。測得的對黑色素產生的抑制作用顯示于圖3中(Dooley方法)。表5編號組成A陰性對照Boc-MSH200ng/mlCoc-MSH200ng/ml+TGF0-110ng/mlDot-MSH200ng/ml+肽10ng/mlEot-MSH200ng/ml+肽100ng/mlFot-MSH200ng/ml+肽10jug/mlGoc-MSH200ng/ml+肽30jag/ml21組顯示高度升高的黑色素生成水平。相反，與十三肽一起孵育的組顯示了以濃度依賴性方式降低的黑色素含量。十三肽處理與無a-MSH處理類似，導致了黑色素水平的降低。這些結果促使我們推導出十三肽能抑制黑色素產生因素的活性，因而提亮膚色。實施例5:十三肽對酪氨酸酶活性的抑制據分析實施例1中合成的十三肽降低黑色素的水平。將B16F10細胞(韓國細胞系庫)以lx105細胞/孔密度涂布，并在DMEM(Sigma)中5%C02條件下37°C培養(yǎng)3天。觀察到細胞粘附后，用含2%血清的新鮮培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基。將細胞與已測濃度的測試物一起在5%0)2條件下37。C孵育4天。以以下的方式來制備測試物將表6中所列的組分溶解于培養(yǎng)基并用丙二醇乙醇蒸餾水(5:3:2)混合溶劑稀釋。表6編號組成A陰性對照Boc-MSH200ng/mlCoc-MSH200ng/ml+TGF0-110ng/mlDoc-MSH200ng/ml+肽10ng/mlEot-MSH200ng/ml+肽100ng/mlFot-MSH200ng/ml+肽10jag/mlGoc-MSH200ng/ml+肽30jag/ml然后，收獲細胞并用含十二烷基硫酸鈉(Sigma)和TritonX-100(Sigma)的裂解緩沖液處理以提取細胞內蛋白。用BCA方法將提取蛋白定量。對于每一個實驗組，加入90jul蛋白溶液和10jli1L-DOPA(Sigma)，反應30分鐘。分析生成物，以測量它們在405nm的吸光22度，用于評價酪氨酸酶活性。如圖4所示，僅用oc-MSH處理的組顯示高度升高的酪氨酸酶活性水平。相反，用TGF-p1或十三肽處理的組顯示以劑量依賴性方式相對降低的酪氨酸酶活性。十三肽處理與無ot-MSH處理類似，導致了酪氨酸酶活性的降低。這些結果促使我們推導出十三肽能使酪氨酸酶活化無效，因而提亮膚色。此外，應理解本發(fā)明的十三肽具有與TGF-pl相同的作用機理。實施例6:通過十三肽的ERK磷酸化為了揭示實施例1中合成的十三肽及轉化生長因子的皮膚美白作用，用PD98059(Sigma)抑制ERK的活化，再在肽處理后評價其抑制影響。將B16F10細胞以1x105細胞/孔的密度接種在6孔培養(yǎng)皿內，并在DMEM中5%C02條件下37°C培養(yǎng)3天。觀察到細胞粘附后，用含2%血清的新鮮培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基。陰性對照不接受任何處理。涂布于另外兩個培養(yǎng)皿中的細胞與1ng/ml轉化生長因子或30ng/ml十三肽一起孵育。此外，作為陽性對照的在另外三個培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細胞與10|iMPD98059—起孵育以抑制ERK磷酸化。其中，在兩個培養(yǎng)亞中所含的細胞在1小時的PD98059處理后與1ng/ml轉化生長因子或30jig/ml十三肽一起孵育4天，在顯微鏡下觀察它們的形態(tài)。如圖5所示，用PD98059孵育的細胞顯示具有大量通過誘導的黑素體產生的淺黑色素。相反，觀察到與轉化生長因子或十三肽連同PD98059—起孵育的細胞具有顯著減少的黑素體數量，證明了本發(fā)明的十三肽能和TGF-P1—樣誘導ERK磷酸化(磷酸-ERK)，以防止黑素體形成。此外，為了清楚驗證TGF-01和十三肽對信號事件的影響，如上所述培養(yǎng)黑素瘤細胞，然后同時與10pMPD98059和30yg/ml十三肽一起孵育。制備來自細胞提取物的蛋白，并在SDS-PAGE上展開，隨后電轉移至PVDF(聚偏二氟乙烯)膜(GEHealthCare)上。之后，將PVDF膜與磷酸ERK1/2抗體(1/3000稀釋的，CellSignaling,23美國)一起在室溫下孵育4小時。用清洗緩沖液清洗PVDF膜，再與HRP-綴合抗鼠IgG抗體(1/5000稀釋的，SantaCruz,美國)一起孵育。接著將其用清洗緩沖液清洗兩次，再與ECL(增強的化學發(fā)光)溶液(GEHealthCare)—起孵育(圖6)。在圖6中，PD98059處理組中，符號"Con"是僅與10mMPD98059—起孵育的組，"TGFbl"是與10mMPD98059和10ng/mlTGF-P1兩者一起孵育的組。如圖6所示，據分析PD98059的處理使磷酸ERK1和ERK2的水平大大降低。相反，TGF-P1或十三肽的處理使得磷酸ERK1和ERK2水平升高。同時，TRP-1(酪氨酸酶相關蛋白-1)和TRP-2的水平由PD98059提高而由TGF-P1或十三肽降低。這些結果讓我們得出結論，本發(fā)明的十三肽能以如TGF-P1相同的方式影響ERK涉及的信號事件。實施例7:十三肽對移植黑素瘤細胞生長的抑制將正常5周大小的雄性Balb/C小鼠(中心實驗室動物有限公司，韓國)除去背毛，將2xl06B16F10黑素瘤細胞(韓國細胞系庫)異種移植至兩個移植部分的每一個中。將小鼠維持正常喂食3天后，觀察到使用黑素瘤細胞的移植部分腫脹。向其中一個移植部分作為對照施用PBS,而另一個部分一天施用約100jig的十三肽兩次。圖7是施用十三肽1周后小鼠腫瘤部位的照片。清楚地觀察到施用十三肽的部位上肺瘤的衰退。此外，將小鼠處死，分析腫瘤部位。結果，觀察到腫瘤轉移和血管生成都得到了抑制。將腫瘤部位涂上石蠟，以獲得薄切片，再用蘇木精和曙紅染色，如圖8所示。觀察到組織中黑素瘤細胞的產生顯著減少。實施例8:十三肽的細胞毒性檢驗為了證實本發(fā)明的肽對角化細胞、成纖維細胞和黑素瘤細胞的細胞毒性，根據Rizzino等的方法(Rizzino等，。加er紋，48:4266(1988))，使用HaCaT、NIH3T3和B16F10細胞進行SRB(磺酰若丹明B)比色測定。將HaCaT、NIH3T3或B16F10細胞(韓國細胞系庫)在含補充了畫FBS(胎牛血清)的EMEM(Eagle's最小基本培養(yǎng)基，Gibco，美國)的250ml燒瓶中培養(yǎng)。將培養(yǎng)的細胞用0.25%胰島素溶液處理，以從培養(yǎng)燒瓶底部分離出細胞并離心收集細胞沉淀。將細胞重懸浮于不含FBS的EMEM中，將等份(1x105)細胞加入96孔平板的每孔中，在7%0)2下37n培養(yǎng)24小時。24小時培養(yǎng)后，用不含血清的新鮮培養(yǎng)基更換培養(yǎng)基，將細胞與溶解在10%DMSO中的十三肽(500pg/ml、10ng/ml、1jag/ml、100ng/ml和200jug/ml)一起在上述相同條件下孵育72小時。除去上清液后，用PBS清洗細胞1次，再與SRB溶液(Sigma)—起孵育。用PBS清洗細胞并在顯微鏡下觀察以發(fā)現細胞生活力。此外，測量590nm的吸光度，以分析細胞增殖。如圖9所示，在所有濃度的十三肽中在顯微鏡下均未顯示細胞數量的減少。這些結果得出本發(fā)明的肽對皮膚細胞幾乎沒有引起不利影響。本發(fā)明的TGFP-CAP肽顯示出卓越的抗血管生成活性。此外，本發(fā)明的TGFP-CAP肽有效預防皮膚中黑色素生成，從而具有皮膚美白作用。本發(fā)明的肽顯示出比天然產生的TGF-P1高得多的穩(wěn)定性和皮膚滲透性。本發(fā)明的肽的這種可能的活性和安全性能有利地應用于藥品、準藥品和化妝品。已經描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，應理解落入本發(fā)明的精神內的變化和改變是本領域技術人員顯而易見的，并且本發(fā)明的范圍將由所附權利要求及其等同物來確定。權利要求1.具有衍生于TGF-β1(轉化生長因子-β1)的氨基酸序列和細胞粘附序列的TGFP-CAP肽，其中衍生于TGF-β1的氨基酸序列由SEQIDNO1的氨基酸序列和由以下通式I表示的TGFP-CAP肽組成Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-細胞粘附序列(I)其中細胞粘附序列是RGD(Arg-Gly-Asp)，RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)，RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys)，RGDV(Arg-Gly-Asp-Val)，RGES(Arg-Gly-Glu-Ser)，RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro)，GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser)，GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro)，KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser)，GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)，GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro)，GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser)，GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)，GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)，SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg)，YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser)，GQQHHLGGAKQAGDV(Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)，GPR(Gly-Pro-Arg)，GHK(Gly-His-Lys)，YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg)，CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg)，EIL(Glu-Ile-Leu)，EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val)，EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr)，EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr)，LDV(Leu-Asp-Val)或LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)。2.根據權利要求1的TGFP-CAP肽，其中TGFP-CAP肽進一步在衍生于TGF-Pl的氨基酸序列和細胞粘附序列之間包括連接物，并且TGFP-CAP肽由以下通式II表示Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-連接物-細胞粘附序列(II)其中細胞粘附序列是RGD(Arg-Gly-Asp)，RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)，RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys)，RGDV(Arg-Gly-Asp-Val)，RGES(Arg-Gly-Glu-Ser)，RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro)，GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser),GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro)，KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser)，GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)，GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro)，GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser)，GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)，GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)，SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg)，YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser),GQQHHLGGAKQAGDV(G1y-G1n-G1n-His-His-Leu-G1y-G1y-A1a-Lys-G1n-A1a-G1y-Asp-Va1)，GPR(Gly-Pro-Arg)，GHK(Gly-His-Lys)，YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg)，CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg)，LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg)，EIL(Glu-Ile-Leu)，EILDV(G1u-11e-Leu-Asp-Va1)，EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr)，EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr)，LDV(Leu—Asp-Val)或LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)。3.根據權利要求1的TGFP-CAP肽，其中細胞粘附序列是RGD(Arg-Gly-Asp)，RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser)，RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys)，RGDV(Arg-Gly-Asp-Val)，RGES(Arg-Gly-Glu-Ser),RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro),GRGDS(Gly-Arg-Glr"Asp-Ser),GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro),KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser)，GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)，GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro)，GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser)，GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys)，GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro)，SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg)，YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser)，GQQHHLGGAKQAGDV(G1y-G1n-G1n-His-His-Uu-G1y-G1y-A1a-Lys-G1n-A1a-G1y-Asp-Va1)或GPR(Gly-Pro-Arg)。4.根據權利要求1的TGFP-CAP肽，其中細胞粘附序列是RGD(Arg-Gly-Asp)。5.根據權利要求2的TGFP-CAP肽，其中連接物包括多個氨基酸殘基。6.根據權利要求2的TGFP-CAP肽，其中連接物包括2-10個Gly殘基。7.根據權利要求6的TGFP-CAP肽，其中TGFP-CAP肽由以下通式III表示Ile-Trp-Ser-Uu-Asp-Thr-Gln-Tyr-Gly(n)-Arg-Gly-Asp(III)其中n是2-8的整數。8.根據權利要求1的TGFP-CAP肽，其中肽的N-末端由選自乙酰基、芴甲氧羰基、甲酰基、棕櫚酰基、肉豆蔻基、硬脂基和聚乙二醇(PEG)的保護基團保護。9.含有權利要求1-8任一項的肽作為活性成分的抗血管生成組合物。10.根據權利要求9的組合物，其中該組合物用于預防或治療癌癥、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥反應、新生血管性青光眼、虹膜發(fā)紅、增殖性視網膜病變、牛皮癬、血友病的關節(jié)、動脈粥樣硬化斑塊內毛細血管增生、瘢痕、肉芽、狹窄、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、自身免疫性疾病、節(jié)段性回腸炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、貓抓病、腸道粘連、潰瘍、腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病、器官移植排斥反應、腎小球腎病、糖尿病、炎癥或神經變性疾病。11.含有權利要求1-8任一項的肽作為活性成分的皮膚美白組合物。12.—種預防或治療血管生成相關疾病的方法，其包括將藥物組合物給藥于患者，該藥物組合物含有(a)治療有效量的權利要求1-8任一項的肽和(b)藥物學上可接受的栽體。13.根據權利要求12的方法，其中血管生成相關疾病是癌癥、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥反應、新生血管性青光眼、虹膜發(fā)紅、增殖性視網膜病變、牛皮癬、血友病的關節(jié)、動脈粥樣硬化斑塊內毛細血管增生、瘢痕、肉芽、狹窄、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、自身免疫性疾病、節(jié)段性回腸炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、貓抓病、腸道粘連、潰瘍、腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病、器官移植排斥反應、腎小球腎病、糖尿病、炎癥或神經變性疾病14.一種皮膚美白的方法，其包括施予受試者組合物，該組合物含有權利要求1-8任一項的肽。15.權利要求l-8任一項的肽用于制造預防或治療血管生成相關疾病的藥物的用途。16.根據權利要求15的用途，其中血管生成相關疾病是癌癥、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥反應、新生血管性青光眼、虹彩、增殖性視網膜病變、牛皮癬、血友病的關節(jié)、動脈粥樣硬化斑塊內毛細血管增生、瘢痕、肉芽、狹窄、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、自身免疫性疾病、節(jié)段性回腸炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、貓抓病、腸道粘連、潰瘍、腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病、器官移植排斥反應、腎小球腎病、糖尿病、炎癥或神經變性疾病。17.權利要求l-8任一項的肽用于制造皮膚美白組合物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及具有衍生于TGF-β1(轉化生長因子-β1)的氨基酸序列和細胞粘附序列的GFP-CAP肽，其中衍生于TGF-β1的氨基酸序列由SEQIDNO1的氨基酸序列和由以下通式I表示的TGFP-CAP肽組成Ile-Trp-Ser-Leu-Asp-Thr-Gln-Tyr-細胞粘附序列(I)。本發(fā)明的TGFP-CAP肽具有卓越的抗血管生成活性。此外，本發(fā)明的TGFP-CAP肽有效預防皮膚中黑色素生成，從而具有皮膚美白作用。本發(fā)明的肽顯示出比天然產生的TGF-β1高得多的穩(wěn)定性和皮膚滲透性。本發(fā)明的肽這種可能的活性和安全性能有利地應用于藥品、準藥品和化妝品。文檔編號C07K19/00GK101687935SQ200780053207公開日2010年3月31日申請日期2007年9月12日優(yōu)先權日2007年4月19日發(fā)明者宋尚洙,崔俊英,曹囧美,鄭镕池,金真碩,金榮德,金銀美申請人:凱爾格恩有限公司