專(zhuān)利名稱(chēng)：：生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法。
背景技術(shù)：
：旋光羥腈是有機(jī)合成中的通用合成前體，它們可以轉(zhuǎn)化為多種具有商業(yè)和合成價(jià)值的化合物和中間體。因此需要工業(yè)上可行的不對(duì)稱(chēng)氰化催化劑用于合成這些化合物。在可用的各種催化體系中，羥腈的金屬催化不對(duì)稱(chēng)合成在過(guò)去二十年中在合成效用、對(duì)映選擇性和一般適用性方面已經(jīng)有顯著進(jìn)步。然而大多數(shù)此類(lèi)金屬催化氰化體系在非常低的溫度(例如-78。C和-40'C)下操作，并且使用相對(duì)昂貴的、揮發(fā)性且高毒性的氰化三甲基硅烷(TMSCN)作為氰化物源。許多催化體系還要求在可能不適合以公斤或噸的范圍大規(guī)^莫生產(chǎn)的反應(yīng)方法中使用高催化劑添加量，并且為某些底物如脂族醛提供相當(dāng)?shù)偷膶?duì)映體過(guò)量(ee)。近來(lái)已經(jīng)描述了大量使用各種催化劑體系的不對(duì)稱(chēng)合成羥腈的方法。例如參見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO2006/041000;Lundgren等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，11592;Wingstrand等人PureAppl.Chem2006，78，409;Belokon等人Chem.Commun.2006,1775;Belokon等人Org.Lett.2003，5，4505;Belokon等人Tetrahedron2004，60,10433;Casas等人Tetrahedron:Asymmetry2003，14，197;Baeza等人Eur.J.Org.Chem.2006，1949;Tian等人Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，3636;Yamagiwa等人J.Am.Chem.Soc.2005，127，3413或Gou等人J.Org.Chem.2006,71，5732。因此仍然期望4吏用在使用商業(yè)上更加可行且更低毒性的氰化劑條件下能在環(huán)境溫度下操作的催化體系。因此仍然需要提供一種能應(yīng)用于大范圍底物，并且同時(shí)在室溫下，理想地甚至在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性的不對(duì)稱(chēng)氰化方法。10發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供了一種生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法，其包括4吏醛或不對(duì)稱(chēng)酮與氰化劑在路易斯堿和鈥化合物存在下反應(yīng)。本發(fā)明另一方面提供了一種生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法，其包括4吏醛或不對(duì)稱(chēng)酮與氰化劑在路易斯堿以及由鈦四醇鹽和通式(II)表示的旋光配體或通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物和通式(II)表示的旋光配體的部分水解產(chǎn)物產(chǎn)生的鈥化合物的存在下反應(yīng)，(OR1)4x-2y(I)其中W是任選取代的烷基或任選取代的芳基；x是不小于2的整數(shù)；y是不小于l的整數(shù)；并且y/x滿(mǎn)足0.Ky/x《1.5，R子A一OH/R4其中R2、113和114獨(dú)立地是氫原子、烷基、鏈烯基、芳基、芳族雜環(huán)基、?；?、烷氧羰基或芳氧羰基，每個(gè)基團(tuán)可以任選是取代基，R2、W和R4中兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，該環(huán)可以有取代基；A代表具有3個(gè)或更多個(gè)具有至少1個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子或軸向不對(duì)稱(chēng)性的碳原子的含烴基團(tuán)。附圖簡(jiǎn)述圖1示意性iJL明了部分水解的鈦化合物當(dāng)用作催化劑時(shí)相對(duì)于未水解的鈥化合物在本發(fā)明方法的例證性實(shí)例中的有利效果。發(fā)明詳述下面的說(shuō)明書(shū)將解釋本發(fā)明方法的非限定性實(shí)施方案。本發(fā)明已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與過(guò)去使用不對(duì)稱(chēng)催化產(chǎn)生的旋光羥腈相比，使用獨(dú)立權(quán)利要求l及其附屬權(quán)利要求中限定的方法，可以使用非常少量催化劑且在更短時(shí)間內(nèi)便利地并且有效地產(chǎn)生具有高光學(xué)純度的旋光羥腈。此類(lèi)旋光羥腈通常在生理活性化合物如醫(yī)用品、農(nóng)用化學(xué)品及其類(lèi)似物、功能性材料或精細(xì)化學(xué)品中的合成原料及其類(lèi)似物的合成中用作中間體。本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)"包含(comprising)"或者"包含(comprises)"指含有但不限于跟隨詞語(yǔ)"包含"的一切事物。因此，使用術(shù)語(yǔ)"包含(comprising)"表明所列出的元素是要求或者必須的，但其它元素是任選的并且可以有或者可以沒(méi)有。除非另有說(shuō)明，下述術(shù)語(yǔ)指本發(fā)明中提及的任意基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基"指具有l(wèi)-20個(gè)碳原子的線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷基。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，烷基可以有1-15個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子。線(xiàn)性烷基的實(shí)例可以包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及類(lèi)似基團(tuán)。支鏈烷基的實(shí)例可以包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、戊基(amyl)及類(lèi)似基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例可以是但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"指具有2-20個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子的線(xiàn)性、支鏈或環(huán)鏈烯基，其中存在至少一個(gè)碳碳雙鍵。鏈烯基的實(shí)例可以包括但不限于乙烯基、烯丙基、巴豆基、環(huán)己烯基、異丙烯基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"炔基"指具有2-20個(gè)碳原子例如2-10個(gè)碳原子的炔基，其中存在至少1個(gè)碳碳三鍵。實(shí)例可以包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、1-戊炔基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指具有1-20個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子的線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷氧基，其中烷基結(jié)合到帶負(fù)電的氧原子上。實(shí)例可以包括但不限于甲氧基、乙氡基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、蓋氧M類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"指來(lái)自具有6-20個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單芳環(huán)的任何官能團(tuán)或取12代基的芳基。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，芳基可以有6-10個(gè)碳原子。實(shí)例可以包括但不限于苯基、萘基、聯(lián)苯基、蒽基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳氧基"指具有6-20個(gè)碳原子例如6-10個(gè)碳原子的芳氧基，其中芳基結(jié)合到帶負(fù)電的氧原子上。實(shí)例可以包括但不限于苯氧基、萘氧基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳族雜環(huán)基"指具有3-20個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子的芳族雜環(huán)基，其中用雜原子如氮、氧或硫替換芳族基團(tuán)的至少l個(gè)碳原子。實(shí)例可以包括但不限于咪唑基、呋喃基、瘞吩基、吡^及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"非芳族雜環(huán)基，，指具有4-20個(gè)碳原子例如4-10個(gè)碳原子的非芳族雜環(huán)基，其中用雜原子如氮、氧或硫替換非芳族基團(tuán)的至少l個(gè)碳原子。實(shí)例可以包括但不限于吡咯烷基、哌梵基、四氫呋喃基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"?；?指具有2-20個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子的烷基氣基，和具有6-20個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子的芳基羰基。術(shù)語(yǔ)"烷基羰基，，指但不限于乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；?、新戊?；邦?lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基羰基"指但不限于苯甲酰基、萘甲酰基、蒽基羰基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷氧羰基"指具有2-20個(gè)碳原子例如2-10個(gè)碳原子的線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷氧羰基。實(shí)例可以包括但不限于曱氧基氣基、乙氧基氣基、正丁氧基羰基、正辛氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、環(huán)辛氧基羰基、L-蓋氧基羰基、D-蓋氧基羰基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳氧氣基"指具有7-20個(gè)碳原子例如7-15個(gè)碳原子的芳氧羰基。實(shí)例可以包括但不限于苯氧羰基、(T-萘氧羰基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氨羰基"指具有氬原子、烷基、芳基的氨羰基，除a&之外要結(jié)合到氮原子上的兩個(gè)取代基可以連接在一起形成環(huán)。實(shí)例可以包括但不限于異丙基氨羰基、環(huán)己基氨羰基、叔丁基氨M、叔戊基氨羰基、二甲基氨羰基、二乙基氨羰基、二異丙基氨羰基、二異丁基氨羰基、二環(huán)己基氨羰基、叔丁基異丙基氨M、苯基氨羰基、吡咯烷基羰基、哌M(jìn)羰基、吲咮羰基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氨基"指有機(jī)化合物和包含氮作為鑰原子的一類(lèi)官能團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)指具有氬原子、線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷基的氨基，或具有芳基的氨基。結(jié)合到氮原子上的兩個(gè)取代基可以連接在一起形成環(huán)。具有烷基或芳基的M的實(shí)例可以包括但不限于異丙基氨基、環(huán)己基氨基、叔丁基氨基、叔戊基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、二異丁基氨基、二環(huán)己基氨基、叔丁基異丙基氨基、吡咯烷基、哌咬基、吲味基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"甲硅烷基"指具有2-20個(gè)碳原子的甲硅烷基，其中曱硅烷基可以看作烷基的硅類(lèi)似物。實(shí)例可以包括但不限于三甲基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基及類(lèi)似基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"甲硅烷氧基"指具有2-20個(gè)碳原子的甲硅烷氧基。實(shí)例可以包括但不限于三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基曱硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基及類(lèi)似基團(tuán)。所有上述基團(tuán)可以被任選取代。本發(fā)明上下文中的"任選取代，，指上述化合物的至少1個(gè)氫原子可以用F、Cl、Br、OH、CN、N02、NH2、so2、烷基、芳基、芳族雜環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、含氧基團(tuán)、含氮基團(tuán)、含硅基團(tuán)或類(lèi)似基團(tuán)替換。含氧基團(tuán)的實(shí)例可以包括但不限于具有1-20個(gè)碳原子的那些基團(tuán)如烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、酰氧基及類(lèi)似基團(tuán)。含氮基團(tuán)的實(shí)例可以包括但不限于具有1-20個(gè)碳原子的氨基，具有1-20個(gè)碳原子的酰胺基、硝基、M及類(lèi)似基團(tuán)。含硅基團(tuán)的實(shí)例可以包括但不限于具有1-20個(gè)碳原子的那些基團(tuán)如甲硅烷基、甲硅氧基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的烷基的實(shí)例可以包括但不限于氯甲基、2-氯乙基、三氟曱基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、全氟己基、取代的或未取代的芳烷基如節(jié)基、4-甲氧基千基、2-苯乙基、枯基、a-萘基甲基、2-吡狄甲基、2-糠基、3-糠基、2-噻吩基甲基、2-四氬化糠基、3-四氬化糠基、甲氧基乙基、苯氧基乙基、甲氡基甲基、異丙氧基曱基、叔丁氧基甲基、環(huán)己氧基甲基、L-蓋氧基曱基、D-蓋氧基曱基、苯氧基甲基、芐氧基甲基、苯氧基乙基、乙酰氧基甲基、2，4，6-三曱基苯甲酰氧基甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二苯氨基)丙基、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的鏈烯基的實(shí)例可以包括但不限于2-氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、3-氯異丙烯基或類(lèi)似基團(tuán)。取代的炔基的實(shí)例可以包括但不限于3-氯-l-丙炔基、2-苯基乙炔基、3-苯基-2-丙炔基、2-(2-吡咬基乙炔基)基、2-四氬咬喃基乙炔基、2-曱氧基乙炔基、2-苯氧基乙炔基、2-(二甲氨基)乙炔基、3-(二苯M)丙炔基、2-(三曱基甲硅烷氧基)乙炔基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的烷氧基的實(shí)例可以包括但不限于2，2，2-三氟乙氧基、節(jié)氧基、4-甲氧基芐氧基、2-苯基乙氧基、2-吡咬基甲氧基、糠氧基、2-噻吩基甲氧基、四氬化糠氧基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的芳基的實(shí)例可以包括但不限于4-氟苯基、五氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-異丙基苯基、3，5-二異丙基苯基、2，6-二異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2，6-二-叔丁基苯基、4-曱氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二異丙氧基苯基、2,4，6-三異丙氧基苯基、2，6-二苯氧基苯基、4-(二甲絲)苯基、4-硝基苯基、3，5-二(三甲基曱硅烷基)苯基、3，5-二(三曱基甲硅烷氧基)苯基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的芳氧基的實(shí)例可以包括但不限于五氟苯氧基、2，6-二曱基苯氧基、2，4，6-三曱基苯氧基、2，6-二曱氧基苯氧基、2,6-二異丙氧基苯氧基、4-(二甲JU0苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-二(三甲基甲硅烷基)苯氧基、2,6-二(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的芳族雜環(huán)基的實(shí)例可以包括但不限于N-甲基咪喳基、4，5-二甲基-2-呋喃基、5-丁氧基羰基-2-呋喃基、5-丁基#^皿-2-呋喃基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的非芳族雜環(huán)基的實(shí)例可以包括但不限于3-甲基-2-四氫呋喃基、N-苯基-4-哌錄、3-甲氧基-2-吡咯烷絲類(lèi)似基團(tuán)。取代的烷基it基的實(shí)例可以包括但不限于三氟乙?；邦?lèi)似基團(tuán)。取代的芳基^t基的實(shí)例可以包括但不限于3，5-二甲基苯甲?；?、2,4，6-三甲基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲?；?、2，6-二異丙氧基苯甲?；?-(二甲JL^)苯甲?；?、4-氰基苯甲?；?，6-二(三甲基甲硅烷基)苯甲?；?、2,6-二(三甲基甲硅烷氧基)苯甲?；邦?lèi)似基團(tuán)。具有閨素原子的烷氧羰基的實(shí)例包括2,2,2-三氟乙氧基羰基、千氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、a-萘基曱氧基羰基、2-吡啶基甲氧基羰基、糠氧基羰基、2-噻吩基甲氧基羰基、四氫化糠氧基羰基、芐氧基羰基、4-曱氧基芐氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基、枯氧基羰基、oi-萘基甲氧基羰基、2-吡咬基曱氧基羰基、糠氧基羰基、2-瘞吩基甲氧基羰基、四氫化糠氧基羰基及類(lèi)似基團(tuán)。取代的芳氧羰基的實(shí)例可以包括但不限于五氟苯氧基羰基、2，6-二甲基苯氧基羰基、2，4，6-三甲基苯氧基羰基、2，6-二甲氧基苯氧基羰基、2，6-二異丙氧基苯氧基羰基、4-(二甲氨基)苯氧基羰基、4-氰基苯氧基羰基、2，6-二(三甲基甲硅烷基)苯l^羰基、2，6-二(三甲基甲硅烷氧基)苯氧基皿及類(lèi)似基團(tuán)。取代的氨羰基的實(shí)例可以包括但不限于2-氯乙基氨羰基、全氟乙基氨羰基、4-氯苯基氨羰基、五氟苯基氨羰基、千氨羰基、2-苯乙基氨羰基、a-萘基甲基氨g和2，4，6-三曱基苯基氨羰M類(lèi)似基團(tuán)。取代的氨基的實(shí)例可以包括但不限于2，2，2-三氯乙基氨基、全氟乙基氨基、五氟苯基氨基、千氨基、2-苯乙基氨基、a-萘基甲基氬基、2,4，6-三甲基苯基M及類(lèi)似基團(tuán)。本發(fā)明更詳細(xì)地提供了一種生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法，其包括使醛或不對(duì)稱(chēng)酮與氰化劑在路易斯堿以及由鈦四醇鹽和通式(II)表示的旋光配體或者由通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物和通式(II)表示的旋光配體的部分水解產(chǎn)物產(chǎn)生的的鈦化合物的存在下反應(yīng)，[TixOy〗(OR1)4x.2y(I)其中R'是任選取代的烷基或任選取代的芳基；x是不低于2的整數(shù)；y是不低于1的整數(shù)；并且y/x滿(mǎn)足0.1<y/x<1.5，R2A-OHR4(")其中R2、RS和I^獨(dú)立地是氫原子、烷基、鏈烯基、芳基、芳族雜環(huán)基、?；⑼檠豸驶蚍佳豸驶?，每個(gè)基團(tuán)可以任選是取代基，R2、W和R4中的兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，該環(huán)可以有一個(gè)取代基；A代表具有三個(gè)或更多個(gè)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子或軸向不對(duì)稱(chēng)性的碳原子的含烴基團(tuán)。對(duì)本發(fā)明鈦四醇鹽化合物沒(méi)有特別限制。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，鈦四醇鹽化合物用通式(IV)表示(IV)其中Ra是上面定義的任選取代的烷基或任選取代的芳基。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，Ra可以是如上定義的線(xiàn)性烷基。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，鈦四醇鹽化合物可以是Ti(OMe)4、Ti(OEt)4、Ti(OP,)4或Ti(OBun)4。通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物也可以用于本發(fā)明的鈥化合物。rnxoy〗(OR1)4x-2y(i)通式(I)中的R1表示如上已經(jīng)定義的任選取代的烷基或任選取代的芳基，x是不低于2的整數(shù)，y是不低于1的整數(shù)，并且y/x滿(mǎn)足0.1<y/x<1.5。也可以使用鈦氧代醇鹽化合物的混合物即x和y在一定范圍內(nèi)的種類(lèi)的混合物。已知通過(guò)使以上通式(IV)表示的鈦四醇鹽化合物與水反應(yīng)，鈦四醇鹽部分地7K解得到以上通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物(例如參考V.W.Day等人Inorg.Chim.Acta,第229巻，第391頁(yè)(1995))。根據(jù)醇鹽類(lèi)別和用于水解的水的量，改變以上通式(I)中x和y的數(shù)值，但不一定僅僅片面地來(lái)確定。因此認(rèn)為得到了多種鈦氧代醇鹽混合物。而且，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)在某些情17況下可以將各種鈦氧代醇鹽混合物穩(wěn)定地分離為各種物質(zhì)(例如V.W.Day等人J.Am.Chem.Soc.第113巻，第8190頁(yè)(1991))。作為本發(fā)明方法中使用的鈦化合物的原料，可以就這樣使用鈦四醇鹽化合物與水的反應(yīng)混合物。作為替換，鈦四醇鹽化合物可以在其已經(jīng)從反應(yīng)混合物中分離之后使用。在該鈦氧代醇鹽化合物中，x可以是2-20例如2-10。其實(shí)例可以包括但不限于鈦醇鹽二聚物如Ti201(OEt)6、[Ti20(0-n-Pr)6、[Ti20(0-n-Bu)6及其類(lèi)似物；鈦醇鹽七聚物如Ti704](OEt)2。、[Ti704(0-n-Pr)2。、[!1704(0-11-811)2。及其類(lèi)似物；鈦醇鹽八聚物如Tis06(OCH2Ph)2。及其類(lèi)似物；鈦醇鹽十聚物如[T^Os(OEt)24及其類(lèi)似物；鈦醇鹽十一聚物如TijOd(0-i-Pr)!8及其類(lèi)似物；鈦醇鹽十二聚物如[TiuO!6(0-i-Pr)"及其類(lèi)似物；鈦醇鹽十六聚物如[T^O,6(OEt)32及其類(lèi)似物；和鈦醇鹽十七聚物如[TinCM(0-i-Pr)2。及其類(lèi)似物。本發(fā)明方法中使用的鈦化合物用鈦四醇鹽和通式(II)表示的旋光配體或者用以上通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物和通式(II)表示的旋光配體的部分水解產(chǎn)物的^^應(yīng)混合物制備。在以上通式(II)中，R2、113和114獨(dú)立地是氫原子、烷基、鏈烯基、芳基、芳族雜環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、?；?、烷氧羰基或芳氧羰基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選地取代，其中烷基和芳基如上定義；R2、W和I^中的兩個(gè)或者更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，該環(huán)可以有一個(gè)取代基；A代表具有三個(gè)或更多個(gè)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子或軸向不對(duì)稱(chēng)性的碳原子的含烴基團(tuán)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，R2、W和R"可以是如上定義任選取代的具有1-20個(gè)碳原子例如1-10個(gè)碳原子的線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷基。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，R2、113和114中的芳基可以有6-20個(gè)碳原子如6-10個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，W是氫。18R2、W和R4中的兩個(gè)或更多個(gè)還可以連接在一起形成環(huán)。該環(huán)可以是脂族或芳族爛環(huán)。形成的環(huán)可能是稠環(huán)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，脂族烴環(huán)可以是10或更^f氐元環(huán)如3至7元環(huán)例如5或6元環(huán)。脂族烴環(huán)可以有不飽和鍵。芳族烴環(huán)可以是例如6元環(huán)即苯環(huán)。例如如果R"和I^連接在一起形成-(12)4-或-(:11=(:11-<:11=<:11-,則分別形成環(huán)己烯環(huán)(包括在脂族烴環(huán)中)或苯環(huán)(包括在芳族烴環(huán)中)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，W和R4形成笨環(huán)。形成的環(huán)可以如上所述被任選取代。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，該環(huán)可以有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基。在以上通式(II)中，A表示具有三個(gè)或更多個(gè)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子或軸向不對(duì)稱(chēng)性的碳原子的旋光含烴基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，旋光含烴基團(tuán)可以有3-20個(gè)碳原子例如3-10個(gè)碳原子，它們可以被任選取代。下面的通式(A-l)到(A-3)表示的旋光含烴基團(tuán)適合作為如上定義的旋光含烴基團(tuán)A。式中表示為(N)和(OH)的部分不屬于A，并且代表與A結(jié)合到其上的上面通式(II)中的那些部分相應(yīng)的氮原子和羥基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在上面通式(A-1)中，Ra、Rb、Re和Rd均獨(dú)立地是氫原子、烷基、芳基、烷氧羰基、芳氧a&或氨a^，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代，Ra、Rb、Re和Rd中的兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，該環(huán)可以被任選取代;Ra、Rb、Re和Rd中至少l個(gè)不是氫；兩個(gè)或至少一個(gè)表示為*的碳原子成為不對(duì)稱(chēng)中心。Ra、Rb、Re和Rd中的烷基、芳基、烷氧羰基和芳氧羰基與上面R、R4中的烷基、芳基、烷氧羰基和芳氧M相同。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，Ra或Rb之一以及Re或Rd之一是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra、Rb、Re和Rd中的兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)。該環(huán)可以是脂族烴，并且形成的環(huán)可以進(jìn)一步稠合形成環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該環(huán)可以是3至7元環(huán)或5或6元環(huán)。例如當(dāng)Ra和rc連接在一起形成-(ch2)3-時(shí)，就形成了5元環(huán)。如此形成的環(huán)可以被任選取代。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，上面通式(A-1)表示的旋光含烴基團(tuán)可以包括下式(A-la)至(A-lx)表示的那些、它們的對(duì)映體及其類(lèi)似物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>烷基或芳基，每個(gè)表示不對(duì)稱(chēng)的碳原(哮資H》(游《A-1u)(A-1V)《A-1股》在上面通式(A-2)中，Re和Rf均獨(dú)立地是氬原子.基團(tuán)可以被任選取代。而且Re和Rf是不同的取代基，子。Re和Rf中的烷基和芳基與上面Ra-Rd中的烷基和芳基^目同。上面通式(A-2)表示的旋光含烴基團(tuán)的實(shí)例可以包括下式(A-2a)至(A-2p)表示的那些、它們的對(duì)映體及其類(lèi)似物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在上面通式(A-3)中，Rg、Rh、W和RJ可以獨(dú)立地是氫原子、卣素原子、烷基、芳基或烷氧基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代。而且相同苯環(huán)上的Rj和Rj可以連接在一起或者稠合形成環(huán)，*，表示軸向不對(duì)稱(chēng)性。Rg、Rh、Ri和RJ中的烷基和芳基與上面R、R"中的烷基和芳勤目同。而且，如果相同苯環(huán)上的&和RJ連接在一起形成環(huán)，則該環(huán)可以是脂族或芳族烴環(huán)，或者含氧原子的非芳族雜環(huán)。形成的環(huán)可以是稠環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂族烴環(huán)可以是5或6元環(huán)例如6元環(huán)即苯環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，苯環(huán)可以稠合在一起形成稠合多核環(huán)如萘環(huán)及其類(lèi)似環(huán)。例如如果Ri和RJ連接在一起形成-CBNCH-CBNCH-、-((:112)4-或-0(:1120-，則分別形成萘環(huán)、四氫萘環(huán)或苯并二氧戊環(huán)。如此形成的環(huán)如萘環(huán)、四氫萘環(huán)、苯并二氧戊環(huán)或類(lèi)似環(huán)可以如上纟皮任選取代，例如可以有一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)取代基。(A-3a)至(A-3c)表示的那些、它們的對(duì)映體及其類(lèi)似物。/"\、f、,<〉{7/簡(jiǎn)；rH)說(shuō)^〗簡(jiǎn)奮w(A鄰(A-3b)《A-3c)在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，通式(II)表示的旋光配體包括上面通式(III)表示的旋光配體。(III)R5、R6、！^和RS獨(dú)立地是氬原子、囟素原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳族雜環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、烷氧氣基、芳氧叛基或氨氣基，每個(gè)基團(tuán)可以是任選取代氰基、硝基、OH、烷氧基、氨基、甲硅烷基或甲硅烷氧基，其中R"和Rs中至少1個(gè)不是氫，其中117和Rs可一起形成光學(xué)22取代的具有4-8個(gè)碳原子的環(huán)。用*表示的兩個(gè)或至少一個(gè)碳原子成為不對(duì)稱(chēng)中心。例如lT和RS之一是氫，而另一個(gè)是烷基。117和RS還可以連接在一起形成環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該環(huán)可以是脂族或芳族烴環(huán)。所形成的環(huán)可以是稠環(huán)。脂族烴環(huán)可以是10或更低元環(huán)例如3至7元環(huán)如5或6元環(huán)。脂族烴環(huán)可以有不飽和鍵。芳族烴環(huán)可以是6元環(huán)即苯環(huán)。例如如果R7和R8連接在一起形成-(CH2)4-或-CH=CH-CH=CH-，則分別形成環(huán)己烯環(huán)(包括在脂族烴環(huán)中)或苯環(huán)(包括在芳族烴環(huán)中)。如此形成的環(huán)可以被任選取代例如用1個(gè)或2個(gè)或更多個(gè)選自鹵素原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、氨基、硝基、氰基、曱硅烷基和甲硅氧基的基團(tuán)取代。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，旋光配體可以是在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，旋光配體可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)式(III)的旋光配體可以是還原的席夫堿配體。這些配體的實(shí)例可以包含但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>可以才艮據(jù)已知方法產(chǎn)生前述鈥四醇鹽化合物。例如其可以在存在或不存在堿的情況下通過(guò)將相應(yīng)的醇以預(yù)定量加入到四氯化鈦中，攪拌得到的混合物，然后通過(guò)蒸餾純化來(lái)生產(chǎn)。也可以使用四氯化鈦和醇制備的溶液，就這樣不經(jīng)純化用于生產(chǎn)旋光鈥化合物。可以根據(jù)已知方法生產(chǎn)上面通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物。例如已經(jīng)已知有包括在醇中水解鈦四醇鹽的方法(Day，V.W.等人；J.Am.Chem.Soc.，第113巻，第8190頁(yè)(1991))，包括使鈦四醇鹽與羧酸反應(yīng)的方法(Steunou，N.等人；J.Chem.Soc.DaltonTrans.，第3653頁(yè)(1999))及其類(lèi)似方法?？梢詫⒌玫降拟佈醮见}化合物不經(jīng)純化就這樣用于生產(chǎn)旋光鈥化合物，或者可以根據(jù)已知的純化方法如再結(jié)晶或類(lèi)似方法在使用之前純化?？梢岳缬眯獍被己袜徚u基苯甲搭衍生物或者用氛基醇和鄰羥基苯基酮衍生物在一個(gè)步驟中通過(guò)脫水反應(yīng)合成上面通式(II)表示的旋光配體。例如可以通過(guò)還原天然或非天然a-氨基酸的g及其不同種類(lèi)得到旋光氛基醇。可以通過(guò)使通式(IV)表示的上述鈦四醇鹽化合物與水在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后與上面通式(II)表示的旋光配體混合生產(chǎn)鈦化合物。鈦四醇鹽化合物、水和上面通式(II)表示的旋光配體的摩爾比可以為1:0.1:0.1-1:2.0:3.0。上述數(shù)字范圍內(nèi)的任意摩爾比均適合本發(fā)明。首先，鈦四醇鹽化合物與水源在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。水源(這里稱(chēng)為"水，，)可以是但不限于H20、包含結(jié)晶水的無(wú)機(jī)鹽例如7JC合物如Na2B4O7.10H2O、Na2SO4.10H2O、Na3P0412H20、MgSO,7H20、CuS045H20、FeS04.7H20、AlNa(S04)2'12H20或A1K(S04)2'12H20及其類(lèi)似物。如果4吏用經(jīng)吸濕的分子篩，則可以使用暴露于室外空氣下的商業(yè)產(chǎn)品如分子篩3A、4A及其類(lèi)似物，可以^^用粉狀分子篩和粒狀分子篩中任意一個(gè)。此外，未脫水的硅膠或沸石也可以用作水源。而且，如果使用含結(jié)晶水的無(wú)機(jī)鹽或分子篩，則可以在其與配體反應(yīng)之前通過(guò)過(guò)濾容易地將其除去。同時(shí)包含水的量為大約0.1-大約2.0摩爾或者大約0.5-大約1.25摩爾，或者甚至大約l摩爾，基于l摩爾鈦四醇鹽化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，少于2摩爾的水用于1摩爾鈥化合物。以該數(shù)量加入水并且攪拌。同時(shí)，鈦四醇鹽化合物可以預(yù)先溶解在溶劑中，并且水在加入之前稀釋在溶劑中。也可以通過(guò)包括以噴霧形式加水的方法、通過(guò)包括使用配備有高效率攪拌器的反應(yīng)容器的方法或者類(lèi)似方法直接加入水。所用有機(jī)溶劑的實(shí)例可以包括但不限于卣化烴溶劑如二氯甲烷、氯仿、氟苯、三氟甲苯及其類(lèi)似物；芳族烴溶劑如甲苯、二曱苯及其類(lèi)似物；酯溶劑如乙酸乙酯及其類(lèi)似物；和醚溶劑如四氬呔喃、二噁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷及其類(lèi)似物。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用卣化溶劑或芳族烴溶劑。如果加入水，則所用溶劑的總量可以為大約1-大約500ml或者大約10-大約50ml，基于1毫摩爾鈦四醇鹽化合物。應(yīng)該注意到使用部分水解的鈦前體導(dǎo)致在進(jìn)一步反應(yīng)方法中總體增加的轉(zhuǎn)化率和對(duì)映選擇性，這可以從圖l中看出。25鈦四醇鹽化合物與水反應(yīng)時(shí)的溫度優(yōu)選不會(huì)使溶劑凍結(jié)。反應(yīng)通?？梢栽诖蠹s室溫例如大約15-大約30t:的溫度下進(jìn)行。然而反應(yīng)也可以通過(guò)加熱進(jìn)行，這取決于所用溶劑的沸點(diǎn)。反應(yīng)需要的時(shí)間根據(jù)一般條件如待加入水的量、反應(yīng)溫度等等不同。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果反應(yīng)在大約25。C下使用含結(jié)晶水的十水合四硼酸鈉進(jìn)行，并且水基于l摩爾鈦四醇鹽化合物的量為l摩爾，則攪拌所需時(shí)間優(yōu)選為大約48小時(shí)，因?yàn)樵诓粚?duì)稱(chēng)氰化反應(yīng)中表現(xiàn)出了更高的對(duì)映選擇性。如果水的量在25'C基于大約1摩爾鈦四醇鹽化合物為大約1.25摩爾，則反應(yīng)可以通過(guò)攪拌進(jìn)行大約20小時(shí)。接著加入旋光配體。也可以通過(guò)將上面通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物與上面通式(II)表示的旋光配體混合生產(chǎn)鈦化合物。旋光配體可以以使得鈦相對(duì)旋光配體的摩爾分?jǐn)?shù)為大約0.5<Ti/配體<4的量添加到鈦四醇鹽化合物以及水或鈦氧代醇鹽中。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，鈦相對(duì)旋光配體的摩爾分?jǐn)?shù)可以是大約1《Ti/配體《大約3如Ti/配體-2。因此鈦與配體的比率可能移向鈦，即在本發(fā)明方法中，如果催化劑組合物包含的鈦比手性配體更多，則仍然可以得到良好的產(chǎn)率。而且，旋光配體可以溶解在溶劑中，或者可以就這樣添加而不進(jìn)行溶解。如果使用溶劑，則溶劑可以是與上面添加水的步驟中使用的溶劑相同或者不同的溶劑。如果新添加了溶劑，則其量可以為大約l-大約5.000ml，優(yōu)選大約l-大約500ml，基于l毫摩爾鈥原子。此時(shí)，反應(yīng)溫度不受特別限制，但通?？梢酝ㄟ^(guò)在大約室溫例如15-30'C下攪拌大約5分鐘至大約1小時(shí)或大約30分鐘至大約1小時(shí)產(chǎn)生化合物。本發(fā)明鈦化合物的生產(chǎn)優(yōu)選在干燥的惰性氣氛下進(jìn)4亍。惰性氣體的實(shí)例包括氮?dú)?、氬氣、氦氣及?lèi)似氣體。在攪拌反應(yīng)混合物之后得到本發(fā)明鈥化合物。此時(shí)為了反應(yīng)平穩(wěn)地進(jìn)行，可以使用溶劑。所用溶劑溶解鈦氧代醇鹽化合物或旋光配體中任意一種，或者兩者都溶解，以使反應(yīng)平穩(wěn)地進(jìn)行。該溶劑的實(shí)例包括閨化烴溶劑如二氯甲烷、氯仿及類(lèi)似物；卣化芳族烴溶劑如氟苯、三氟甲苯及類(lèi)似物；芳族烴溶劑如曱苯、二甲苯及類(lèi)似物；酯溶劑如乙酸乙酯及類(lèi)似物；酯溶劑如乙酸乙酯及類(lèi)似物；醚溶劑如四氬呋喃、二噁烷、二乙醚、二曱lL^乙烷及類(lèi)似物。在一個(gè)實(shí)施方案中可以使用卣化烴溶劑或芳族烴溶劑。在26另一個(gè)實(shí)施方案中也可以使用乙腈。又在另一個(gè)實(shí)施方案中也可以使用上述溶劑的混合物。所用溶劑的總量可以為大約l-大約5.000ml或大約10-大約500ml，基于鈦氧代醇鹽化合物中的1毫摩爾鈦原子。此時(shí)的溫度不受特別限制，但反應(yīng)通?？梢栽诖蠹s室溫例如15-30下進(jìn)行。制備催化劑需要的時(shí)間可以是大約5分鐘-大約1小時(shí)或大約30分鐘-大約1小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如果通過(guò)將鈦氧代醇鹽化合物與旋光配體在溶劑中混合來(lái)制，化劑，也可以加入醇。所加醇的實(shí)例包括但不限于脂族醇和芳族醇，其均可以被任選取代，并且可以在使用之前混合一種或兩種或更多種?？梢允褂镁哂衛(wèi)-10個(gè)碳原子的線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷基醇作為脂族醇。實(shí)例包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇及類(lèi)似物。上述線(xiàn)性、支鏈或環(huán)烷基醇可以如上任選取代。取代的醇的實(shí)例可以包括但不限于氯曱醇、2-氯乙醇、三氟曱醇、2，2，2-三氟乙醇、全氟乙醇、全氟己醇及類(lèi)似物?？梢允褂镁哂?-20個(gè)碳原子的芳基醇作為芳族醇，其實(shí)例可以包括但不限于苯酚、萘酚及類(lèi)似物。芳基醇可以被任選取代。其實(shí)例可以包括但不限于五氟苯酚、二曱基苯酚、三甲基苯酚、異丙基苯酚、二異丙基苯酚、叔丁基苯酚、二叔丁基苯酚及類(lèi)似物。如果通過(guò)加入這些醇制備催化劑，則其量為大約0.5-大約20摩爾或者大約1-大約10摩爾，基于上述鈥化合物的1摩爾鈥原子。而且，可以在生產(chǎn)上述鈥化合物的同時(shí)加入這些醇。由于這個(gè)原因，在不對(duì)稱(chēng)氰化反應(yīng)中，可以得到具有良好再現(xiàn)性的高反應(yīng)性和高光學(xué)產(chǎn)率。如上生產(chǎn)的鈦化合物可以就這樣用于不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)，而不進(jìn)行特別的純化操作。尤其是，該化合物適合本發(fā)明醛或不對(duì)稱(chēng)酮的不對(duì)稱(chēng)氰化反應(yīng)。在本發(fā)明方法中，對(duì)于待用作原料的醛或酮沒(méi)有特別限制，只要它們是每分子具有羰基的前手性化合物，并且可以對(duì)應(yīng)于期望的旋光羥腈適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行選擇。如果用通式(V)表示的M化合物作為原料生產(chǎn)相應(yīng)的旋光羥腈，則本發(fā)明方法尤其適合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在上面通式(V)中，W和R"是不同的基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳族雜環(huán)基或非芳族雜環(huán)基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代。而且，W和RW可以任選連接在一起形成環(huán)。本發(fā)明方法中使用的醛可以是例如脂族醛、a，P-不飽和醛或芳族醛?？梢栽诒景l(fā)明方法中用作原料的醛的實(shí)例包括但不限于丙醛、丁醛、戊醛、異戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、異丁醛、2-曱基丁醛、2-乙基丁醛、2-乙基己醛、新戊醛、2，2-二曱基戊醛、環(huán)丙醛、環(huán)己醛、苯乙醛、(4-甲氧基苯基)乙醛、3-苯基丙醛、千氧基乙醛、巴豆醛、3-甲基巴豆醛、異丁烯醛、反式-2-己烯醛、反式-肉桂醛、苯曱醛、鄰-、間-或?qū)谆郊兹?，4，6-三曱基苯曱醛、4-聯(lián)苯基醛、鄰-、間-或?qū)Ψ郊兹⑧?、間誦或?qū)β缺郊兹⑧?、間-或?qū)︿灞綍跞?，3-、2，4-或3，4-二氯苯甲醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、3-或4-羥基苯甲醛、3，4-二羥基苯甲醛、鄰-、間-或?qū)钕闳?-曱氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯曱醛、3，4-(亞曱二氧基)苯甲醛、間-或?qū)Ρ窖趸郊兹㈤g-或?qū)斞趸綍跞?，2-二甲基苯并二氫吡喃-6-醛、1-或2-萘醛、2-或3-咬喃醛、2-或3-嚷吩醛、l-苯并噢汾-3-醛、N-甲基p比咯-2-醛、l-曱基丐l咪-3-醛、2-、3-或4-吡咬醛、2-糠醛、惕各醛、反式-2-己醛及類(lèi)似物。在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，可以在本發(fā)明方法中用作原料的不對(duì)稱(chēng)酮的實(shí)例包括但不限于2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、異丙基曱基酮、環(huán)戊基曱基酮、環(huán)己基甲基酮、苯基丙酮、對(duì)甲氧基苯基丙酮、4-苯基丁烷-2-酮、環(huán)己基芐基酮、苯乙酮、鄰-、間-或?qū)趸揭彝?-乙酰基聯(lián)苯、鄰-、間-或?qū)Ψ揭彝?、?、間-或?qū)β缺揭彝?、?、間隱或?qū)︿灞揭彝?，，3，-、2，，4，-或3，，4，-二氯苯乙酮、間-或?qū)αu基苯乙酮、3'，4，-二羥基苯乙酮、鄰-、間-或?qū)籽趸揭彝?',4，-二甲氧基苯乙酮、間-或?qū)Ρ窖趸揭彝?，，4，-二苯氧基苯乙酮、間-或?qū)ηа趸揭彝?'，4'-二千氡基苯乙酮、2-氯苯乙酮、2-溴苯乙酮、苯基乙基酮、2-甲基苯基乙基酮、3-氯苯基乙基酮、丙基苯基酮、苯基環(huán)丙基酮、苯基環(huán)丁基酮、苯基環(huán)戊基酮、苯基環(huán)己基酮、1-或2-二氫苊酮(-acenaphthone)、查耳酮、二氫-l-茚酮、1-或2-四氫萘酮、苯并二氫吡喃-4-酮、反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-或3-乙酰基咬喃、2-或3-乙酰基瘞吩、2-、3-或4-乙酰基吡啶及類(lèi)似物。在本發(fā)明方法中使用的醛或不對(duì)稱(chēng)酮的量不是關(guān)鍵。然而，應(yīng)該注意到其濃度的增加可能導(dǎo)致反應(yīng)速率的增加，但是也導(dǎo)致對(duì)映選擇性降低(參考實(shí)施例6)。在本發(fā)明方法中可以使用氰化劑，其可以是選自氰化氫、丙酮合氰化氫、氰基曱酸酯、乙酰氰、二烷基M磷酸酯、三烷基曱硅烷基氰化物、氰化鉀-乙酸和氰化鉀-乙酸酐的至少一種。氰化劑的使用量可以是大約1-大約3摩爾或者大約1.05-大約2.5摩爾或者大約1.5-大約2.5摩爾，基于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的量，即基于l摩爾醛或不對(duì)稱(chēng)酮。在本發(fā)明一個(gè)例證性實(shí)施方案中，氰化劑是氰基甲酸甲酯或氰基曱酸乙酯。M曱酸酯是有吸引力的備選氰化劑，因?yàn)樗鼈儽萒MSCN便宜、毒性更低、更不易于水解，因此更易于處理。此外，與羥腈TMS醚相比，得到的羥腈碳酸酯更加穩(wěn)定且更不易于水解。本發(fā)明氰化反應(yīng)還通過(guò)路易斯堿催化。路易斯堿是能形成新的配位共價(jià)鍵的任意分子或離子，通過(guò)供出一對(duì)電子，即在成鍵軌道上具有電子孤對(duì)的任意分子可以作為路易斯堿。適用于本發(fā)明活化的路易斯堿可以包括但不限于NR"R12R13、0=NR"R12R13、二烷基氨基吡啶、二芳基氨基吡咬和N，N，N，N-四甲基乙二胺，其中R11、R"和R"獨(dú)立地選自由氫、烷基和芳基組成的組。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，路易斯堿可以是三乙胺或者4-二曱氨基吡啶。也可以在本發(fā)明反應(yīng)中使用手性路易斯堿。這些手性路易斯堿的實(shí)例可以包括但不限于(-)-辛可尼定、(+)-辛可寧和(-)-鷹爪豆堿。路易斯堿也以能有效促進(jìn)氰化反應(yīng)的任意合適的量使用。相對(duì)于本發(fā)明方法中使用的醛或不對(duì)稱(chēng)酮的量，路易斯堿的用量可以為大約1-大約10摩爾％。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的量，可以使用大約1-大約5摩爾％如大約1-大約3摩爾％路易斯堿。使用合適的路易斯堿導(dǎo)致增加的反應(yīng)性，從而導(dǎo)致醛或不對(duì)稱(chēng)酮轉(zhuǎn)化為具有增加的對(duì)映體過(guò)29量(ee)的各自羥腈的更高轉(zhuǎn)化率。例如此處發(fā)現(xiàn)使用4-二甲氨基吡啶(DMAP)能在例證性反應(yīng)中產(chǎn)生85%的轉(zhuǎn)化率和72%ee的對(duì)映體過(guò)量。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在不存在路易斯堿添加劑的情況下沒(méi)有與醛的氰化反應(yīng)發(fā)生。其它例證性結(jié)果可以從實(shí)施例21得到。還應(yīng)該注意到例如DMAP添加量接近或者甚至高于10摩爾％將導(dǎo)致更快的反應(yīng)速率但更低的對(duì)映選擇性(參考實(shí)施例5)。而且，在本發(fā)明方法中待用的前述旋光催化劑即鈥化合物根據(jù)鈦原子方面的量可以為大約0.01-大約30摩爾％或者大約1-大約10.0摩爾％，相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮量，即基于l摩爾醛或不對(duì)稱(chēng)酮。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中使用了根據(jù)鈥原子為大約3-大約5摩爾％的旋光催化劑，相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的量。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，在制備過(guò)程中可以使用溶劑。溶劑的實(shí)例包括但不限于卣化烴溶劑如二氯甲烷、氯仿及類(lèi)似物；卣化芳族烴溶劑如氯苯、鄰二氯苯、氟苯、三氟甲基苯及類(lèi)似物；芳族烴溶劑如甲苯、二甲苯及其類(lèi)似物；酯溶劑如乙酸乙酯及類(lèi)似物；以及醚溶劑如四氬吹喃、二喁烷、二乙醚、二甲氧基乙烷、環(huán)戊基甲醚及類(lèi)似物。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中使用了卣化烴溶劑或芳族烴溶劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中也可以使用乙腈。而且這些溶劑可以單獨(dú)使用或者組合起來(lái)作為混合溶劑使用。所用溶劑的總量可以為大約1-大約20ml例如大約5-大約10ml，基于1亳摩爾底物醛或不對(duì)稱(chēng)酮。本發(fā)明反應(yīng)可以通過(guò)將適當(dāng)?shù)娜軇┘尤氡景l(fā)明生產(chǎn)的鈥化合物的溶液中進(jìn)行，并且將混合物在室溫下攪拌合適的時(shí)間例如大約30分鐘。然后底物醛、氰化劑和路易斯堿按順序加入，并且為了進(jìn)行反應(yīng)，在大約-10至40匸或下面指出的任意溫度下將得到的溶液攪拌合適的時(shí)間例如大約30分鐘-大約24小時(shí)，例如大約l小時(shí)-大約24小時(shí)，或者大約l小時(shí)-大約20小時(shí)。正如所述，醛或不對(duì)稱(chēng)酮與氰化劑在路易斯堿和鈦化合物存在下的反應(yīng)可以在大約-10'C至大約40。C的溫度下進(jìn)行?？梢愿鶕?jù)制備方法中使用的化合物即醛或不對(duì)稱(chēng)酮、路易斯堿、氰化劑和鈦化合物選擇溫度。在本30發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)可以在室溫例如大約15*€-大約30匸的溫度下或者20'C-大約25r的溫度下進(jìn)行。本發(fā)明方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)在許多方面改進(jìn)了羥腈衍生物的制備。首先，可以用更少的催化劑實(shí)現(xiàn)醛或不對(duì)稱(chēng)酮各自更高的轉(zhuǎn)化率。其次，可以在更短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)更高的對(duì)映選擇性。第三，反應(yīng)可以甚至在不需要冷卻但在室溫下或者高溫下進(jìn)行。使用本發(fā)明方法可以得到醛或不對(duì)稱(chēng)酮的至少高達(dá)85%的轉(zhuǎn)化率。在其它實(shí)施方案中可以實(shí)現(xiàn)至少高達(dá)95%的轉(zhuǎn)化率。然而，如果與現(xiàn)有
技術(shù)領(lǐng)域：
的已知方法相比，各個(gè)轉(zhuǎn)化會(huì)在更短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，當(dāng)然也可以具有更低的轉(zhuǎn)化率。正如提及到的，本發(fā)明方法通常能導(dǎo)致改進(jìn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的對(duì)映選擇性。"對(duì)映選擇性"是一個(gè)對(duì)映體相對(duì)于另一個(gè)對(duì)映體在化學(xué)反應(yīng)中優(yōu)先形成。用對(duì)映體過(guò)量定量表示。使用本發(fā)明方法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)映體過(guò)量>大約65%ee。在一個(gè)實(shí)施方案中可以得到對(duì)映體過(guò)量>大約80%ee的羥腈。各反應(yīng)的值可以從下面的實(shí)施例得到。應(yīng)該注意到配體的ee和產(chǎn)物的ee之間有正的且中度的相關(guān)性，即所用離析物(配體)的增加的對(duì)映體純度將導(dǎo)致增加的產(chǎn)物(羥腈的)ee。還應(yīng)該注意到對(duì)于特定醛或酮，可以得到ee<65%,然而該ee將仍然超過(guò)通過(guò)現(xiàn)有沖支術(shù)方法可以得到的ee。在本發(fā)明中，已經(jīng)以高轉(zhuǎn)化率及對(duì)映體選擇性實(shí)現(xiàn)了室溫下醛與^甲酸酯的不對(duì)稱(chēng)氰化，尤其對(duì)于脂族醛。對(duì)于芳族和a,p不飽和醛，也已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率以及中度至良好的對(duì)映體選擇性。本發(fā)明不對(duì)稱(chēng)氰化反應(yīng)可以用于生產(chǎn)旋光羥腈，它們是在醫(yī)用品、農(nóng)用化學(xué)品和功能材料領(lǐng)域有用的化合物。實(shí)施例提供下述實(shí)驗(yàn)實(shí)施例以進(jìn)一步例證性說(shuō)明本發(fā)明，其目的不在于限制本發(fā)明范圍。通城譜法0吏用ShimadzuLC-20ATTandem質(zhì)語(yǔ)儀的ESI-MS)并且通過(guò)比較111NMR光鐠(記錄在Bruker400UltraShield儀器上，使用CDC13作為溶劑)和報(bào)導(dǎo)在文獻(xiàn)中的^NMR光鐠鑒別不對(duì)稱(chēng)氰化反應(yīng)的產(chǎn)物。31通過(guò)在CHIRALDEXG-TA手性柱上使用氣相色鐠法(Agilent6890N)得到不對(duì)稱(chēng)氰化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)率，^使用十二烷作為內(nèi)標(biāo)。通過(guò)與才艮導(dǎo)用于羥腈O-碳酸酯或相應(yīng)的羥腈O-乙酸酯或羥腈O-TMS醚的比旋光(使用JascoP-1030旋光儀)的文獻(xiàn)比較，確定產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。直接4吏用四正丁醇鈥(來(lái)自Fluka)、4-二甲氨基吡咬(來(lái)自Fluka)、十水合四硼酸鈉(來(lái)自Kanto)和無(wú)水二氯甲烷(來(lái)自Kanto)，無(wú)需進(jìn)一步純化。優(yōu)選在^f吏用前蒸餾氰基甲酸乙酯(來(lái)自AcrosOrganics)和醛。所有反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。實(shí)施例1:制備四正丁醇鈦的部分水解產(chǎn)物溶液a)將四正丁醇鈥(0.nO，0.500毫摩爾)以及十水合四硼酸鈉(0.0191g，0.0500毫摩爾)在無(wú)水二氯曱烷(3ml)中以200rpm在室溫下攪拌48小時(shí)。通過(guò)0.2nmPTFE膜將混合物過(guò)濾到10.0ml量瓶中。用無(wú)水二氯甲烷稀釋至標(biāo)記。然后將部分水解的鈦前體溶液(0.050M)轉(zhuǎn)移到樣品瓶中并且在室溫下攪拌。b)將四正丁醇鈥(0.170g，0.500毫摩爾)以及十7jc合四硼酸鈉(0.0238g,0.0625毫摩爾)在無(wú)水二氯曱烷(3ml)中以200rpm在室溫下攪拌20小時(shí)。通過(guò)0.2nmPTFE膜將混合物過(guò)濾到10.0ml量瓶中。用無(wú)7jC二氯曱烷稀釋至標(biāo)記。然后將部分水解的鈦前體溶液(0.050M)轉(zhuǎn)移到樣品瓶中并且在室溫下攪拌。實(shí)施例2:制M催化劑將實(shí)施例1制備的四正丁醇鈦的部分水解產(chǎn)物(0.050M，1.0ml，0.050毫摩爾)加入到在5.0ml量瓶中的手性配體(S)-2-(N-3，5-二-叔丁基亞水楊基)氨基-3-曱基-1-丁醇(0.0160g，0.0501毫摩爾)在無(wú)水二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中。用無(wú)水二氯甲烷稀釋至標(biāo)記。然后將鈥催化劑溶液(0.010M)轉(zhuǎn)移到樣品瓶中并且在室溫下以1000rpm攪拌30分鐘。實(shí)施例3:不對(duì)稱(chēng)氰化的一般方法脂族醛將實(shí)施例2制備的鈥催化劑溶液(0.010M，1.0ml，0.010毫摩爾)加入到無(wú)水二氯甲烷(l.Oml)中。將脂族醛(0.20毫摩爾)加入到鈥催化劑中，隨后是氰基甲酸乙酯(0.040ml，0.40毫摩爾)。然后將新鮮制備的無(wú)水二氯曱烷中的4-二曱氨基吡咬溶液(0.20M，0.020ml，0.0040毫摩爾)加入到混合物中，并且在室溫下攪拌24小時(shí)。將十二烷(0.034ml，0.15毫摩爾)加入到混合物中作為內(nèi)標(biāo)。通過(guò)GC分析混合物?？梢噪S后通過(guò)硅膠柱層析，使用己烷-乙酸乙酯作為洗脫液純化粗產(chǎn)物。芳族醛該方法類(lèi)似于用于脂族醛的方法，不同的是不額外要求1.0ml無(wú)水二氯甲烷，并且僅加入0.0020毫摩爾4-二曱氨基吡啶。A，p-不飽和醛該方法類(lèi)似于用于芳族醛的方法，不同的是加入0.0040毫摩爾4-二甲氨基吡啶。實(shí)施例4:路易斯堿的影響從下面表1可以得到使用路易斯堿添加劑在本發(fā)明制備方法中的影響，該表給出了該制備方法針對(duì)特定路易斯堿的結(jié)果。這些結(jié)果表明使用路易斯堿添加劑能改進(jìn)權(quán)利要求方法的反應(yīng)性。例如使用4-二甲氨基吡咬導(dǎo)致85。/。的轉(zhuǎn)化率以及72%ee的對(duì)映體過(guò)量。也表明在不存在添加劑的情況下沒(méi)有與醛的氰化反應(yīng)發(fā)生。Ti(OBu)4V^加—賴(lài)、Ti(0Bu)4的—■■,"Bu_^催化劑OH庚醛(C2M),-丄t曱酸乙酯(2—添加劑(5摩爾％)""部分水解產(chǎn)'物SS"i';&)CHjCl2,室溫，l小時(shí)表l添力口劑轉(zhuǎn)化率(％)對(duì)映體過(guò)量，ee(%)[絕對(duì)構(gòu)型無(wú)添加劑0一33<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例5:DMAP、氰基甲酸乙酯和鈦催化劑數(shù)量的影響該實(shí)施例顯示了DMAP(路易斯堿)、氰基甲酸乙酯和鈦催化劑在本發(fā)明制備方法中的影響。從下面表2得知，催化劑添加量>5摩爾％沒(méi)有導(dǎo)致對(duì)映選擇性顯著增加，然而催化劑添加量<5摩爾％導(dǎo)致反應(yīng)速率以及對(duì)映選擇性降低。DMAP添加量的增加導(dǎo)致更快的反應(yīng)速率，但更低的對(duì)映選擇性。而且，氡基甲酸乙酯量的降低導(dǎo)致更慢的反應(yīng)速率，以及更低的對(duì)映選擇性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>Ti(OBu)4的部分水解產(chǎn)物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例6:底物濃度的影響在該實(shí)施例中測(cè)試在制備方法中改變底物濃度的影響。庚醛用作測(cè)試化合物。正如可以從表3得知，底物濃度增加導(dǎo)致反應(yīng)速率增加，但對(duì)映選擇性降低。因此，似乎該方法中所用化合物的濃度對(duì)獲得充分的對(duì)映選<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例7:反應(yīng)溫度的影響正如前面已經(jīng)表明，與現(xiàn)有技術(shù)方法相比，可以在高溫進(jìn)行本發(fā)明氰化方法。正如>^4可以得知，對(duì)于測(cè)試化合物庚醛，在ox:或者甚至室溫P5匸)下反應(yīng)導(dǎo)致高轉(zhuǎn)化率以及卓越的對(duì)映體過(guò)量。更低的反應(yīng)溫度導(dǎo)致對(duì)映選擇性降低。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實(shí)施例8:在該實(shí)施例中使用庚醛作為用于脂族醛的模型底物，最佳反應(yīng)條件應(yīng)用于脂族醛的不對(duì)稱(chēng)氰化。表5中的結(jié)果表明在室溫下進(jìn)行的本發(fā)明氰化方法導(dǎo)致脂族醛幾乎完全轉(zhuǎn)化并具有高對(duì)映體過(guò)量的量。表5Ti(0Bu)4的部分水解產(chǎn)物'^C、室溫OH底物(0.1M)氰基曱酸乙酯peq.)DMAP(2摩爾0/0)*^^CH2Cl2，室溫，24小時(shí)(Ti:配體-l:l)OR''OEtCN底物轉(zhuǎn)化率(％)ee(。/。)絕對(duì)構(gòu)型]庚醛998Sl異戊醛9986異丁醛99，環(huán)己醛999Sl新戊醛999Sl實(shí)施例9:芳族醛的不對(duì)稱(chēng)氰化苯曱醛用作芳族醛的模型底物，最佳反應(yīng)條件應(yīng)用于芳族醛的不對(duì)稱(chēng)氰化。通過(guò)篩選各種^i:得到苯甲醛不對(duì)稱(chēng)氰化的最佳條件。36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>Ti(OBu)4的部分水解產(chǎn)物'/-ft~^催化劑室溫OH苯曱醛氣基甲酸乙酯Peq.)DMAPCH2Cl2，室溫，24小時(shí)表6催化劑(摩爾%)DMAP(摩爾%)苯曱醛濃度(M)轉(zhuǎn)化率(％)ee(%)[絕對(duì)構(gòu)型550.29956『S20.299S510.29979S，310.29578S210.27878S1030.199Sl1020.19970S1010.17361問(wèn)20.198Sl510.153S310.14376問(wèn)Ti(OBu)4的部分水解產(chǎn)物!'-PrOH室溫Ti-催化劑(5摩爾％)(Ti:配體-1:1)底物(0，2M)g曱酸乙酯peq.)DMAP(l摩爾％)CH2Cl2，室溫，24小時(shí)OR''CN表底物轉(zhuǎn)化率(％)ee(。/。)[絕對(duì)構(gòu)型苯甲醛9979『S2-氟苯甲醛9979〖Sl4-氟苯甲醛95764-曱氧基苯曱醛9770S37<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例10:a,(3-不飽和醛的不對(duì)稱(chēng)氰化同樣，才艮據(jù)下面的化學(xué)方程式測(cè)試a，j5-不飽和醛。結(jié)果表明該類(lèi)型醛也可以以高ee轉(zhuǎn)化為各自羥腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實(shí)施例ll:^^用更低手性配體在該實(shí)施例中測(cè)試使用更低手性配體的影響。盡管優(yōu)選的Ti:配體比率為大約1:1，但用于大約2:1的Ti:配體比率的手性配體量的降低仍然能導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率和對(duì)映選擇性方面類(lèi)似的催化劑性能，只要4吏用合適的四丁醇鈦的部分水解產(chǎn)物。表10中的結(jié)果證實(shí)了該結(jié)果。Ti(OBu)4的部分水解產(chǎn)物'、、AOHi-Bu室溫Ti-催化劑(2.5虐爾。/。配體)(Ti:配體-2:)氰基甲酸乙酯(2叫),24小時(shí)^R人CNOo人表9<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>a以十二烷作為內(nèi)標(biāo)通過(guò)GC分析測(cè)定b通過(guò)GC分析在CHIRALDEXG-TA手性柱上測(cè)定e通過(guò)與^L導(dǎo)的用于羥腈O-碳酸酯或相應(yīng)的羥腈O-乙酸酯或羥腈O-TMS醚的比旋光相比確定的絕對(duì)構(gòu)型dND-沒(méi)有測(cè)定參考文獻(xiàn)在本申請(qǐng)中引述下述參考文獻(xiàn)。1.Yoshinaga，K.;Nagata，T.;Miyazoe，S.PCT，WO2006/041000A1.2.LundgrenS.;Wingstrand,E.;Penhoat，M.;Moberg,C.J.AmChem.Soc,2005，127，11592.3.Wingstrand,E.;LundgrenS.;Penhoat,M.;Moberg,C.PureApplChem2006，78，409.4.Belokon，Y.N.;Ishibashi,E.;Nomura,H.;North,M.Chem.Commun.2006，1775.5.Belokon,Y.N.;Blacker,A.J.;Clutterbuck,L.A.;North,M.Org.Lett.2003，5，4505.6.Belokon,Y.N.;Blacker,A.J.;Carta,P.;Clutterbuck,L.A.;North,M.Tetrahedron2004，60，10433.7.Casas,J.;Baeza，A.;Sansano,J.M.;N6jera，C;Sa&，J.M.Tetrahedron:Asymmetry2003，14，197.8.Baeza，A.;Casas，J.;N6jera，C;Sansano,J.M.;Sa^，J.M.Eur.J.Org.Chem.2006，1949.9.Tian,J.;Yamagiwa,N.;Matsunaga,S.;Shibasaki,M.Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，3636.10.Yamagiwa,N.;Tian，J.;Matsunaga,S.;Shibasaki，M.J.Am.Chem.Soc.2005，127,3413.11.Gou,S.;Chen,X.;Xiong，Y.;Feng,X.J.Org.Chem.2006，71，5732.12.Day,V.W.;Eberspacher,T.A.;Klemperer，W.G.;Park,C.W.;Rosenberg,F.S.，J.Am.Chem.Soc.1991，113，8190.13.Day,V.W.;Eberspacher,T.A.;Chen,Y.;Hao，J.;Klemperer,W.G.，Inorg.Chim.Acta,1995，229，391.14.Steunou，N.;Kickelbick,G.;Boubekeur,K.;Sanchez,C.J.Chem.Soc.DaltonT訓(xùn)s.，1999，3653.權(quán)利要求1.一種生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法，其包括使醛或不對(duì)稱(chēng)酮與氰化劑在路易斯堿以及由鈦四醇鹽和通式(II)表示的旋光配體或由通式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物和通式(II)表示的旋光配體的部分水解產(chǎn)物產(chǎn)生的鈦化合物的存在下反應(yīng)，[TixOy](OR1)4x-2y(I)其中R1是任選取代的烷基或任選取代的芳基；x是不小于2的整數(shù)；y是不小于1的整數(shù)；并且y/x滿(mǎn)足0.1＜y/x≤1.5，其中R2、R3和R4獨(dú)立地是氫原子、烷基、鏈烯基、芳基、芳族雜環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、?；?、烷氧羰基或芳氧羰基，每個(gè)基團(tuán)可以任選是取代基，R2、R3和R4中的兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，該環(huán)可以有取代基；并且A表示具有三個(gè)或更多個(gè)具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子或軸向不對(duì)稱(chēng)性的碳原子的含烴基團(tuán)。2.如權(quán)利要求l的方法，其中用鈦四醇鹽的部分水解產(chǎn)物產(chǎn)生的鈦化合物從大約1摩爾鈦四醇鹽與少于大約2摩爾的水和通式(II)表示的旋光配體的反應(yīng)得到。3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中含烴基團(tuán)A是用通式(A-1)、(A-2)或(A-3)中任意一個(gè)表示的含烴基團(tuán)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中Ra、Rb、Re和Rd均獨(dú)立地是氫原子、烷基、芳基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨羰基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代，Ra、Rb、RC和Rd中兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，并且該環(huán)可以被任選取代；Ra、Rb、Rc和Rd中至少一個(gè)不是氫；兩個(gè)或至少一個(gè)表示為*的碳原子成為不對(duì)稱(chēng)中心;表示為(N)和(OH)的部分不屬于A,并且代表與A結(jié)合到其上的所述通式(I)中的那些相應(yīng)的氮原子和羥基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Re和Rf均獨(dú)立地是氫原子、烷基或芳基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代;Re和Rf是不同的取代基，*表示不對(duì)稱(chēng)碳原子；表示為(N)和(OH)的部分代表與通式(A-1)中的那些相同的部分，或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(A-3)其中R、Rh、Ri和RJ'獨(dú)立地是氫原子、鹵素原子、烷基、芳基或烷lL&，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代，相同苯環(huán)上的&和Rj可以連接或稠合到一起形成環(huán)，并且*，表示軸向?qū)ΨQ(chēng)；表示為(N)和(OH)的部分代表與通式(A-l)中那些部分相同。4.如權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的方法，其中旋光配體用通式(III)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R5、R6、R和R8獨(dú)立地是氫原子、卣素原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳族雜環(huán)基、非芳族雜環(huán)基、烷氧羰基、芳氧羰基，每個(gè)基團(tuán)可以被任選取代，氰基、硝基、OH、烷氧基、氨基、甲硅烷基或曱硅烷氧基;其中R和R8中至少一個(gè)不是氫，并且其中議7和RS—起可以形成任選取代的具有4_8個(gè)碳原子的環(huán)，兩個(gè)或至少一個(gè)表示為*的碳原子成為不對(duì)稱(chēng)中5.如權(quán)利要求4的方法，其中旋光配體選自由<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>6.7.如權(quán)利要求4的方法，其中旋光配體是式(III)的還原的席夫堿配體。8.如權(quán)利要求7的方法，其中還原的席夫堿配體是由<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中鈦四醇鹽化合物用通式(IV)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ra是任選取代的烷基或任選取代的芳基。10.如權(quán)利要求9的方法，其中鈦四醇鹽化合物選自由Ti(OMe)4、Ti(OEt)4、Ti(OPr")4和Ti(OBu")4組成的組。11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中水源選自由H20、Na2B4O710H2O、Na2SO410H2O、MgS04'7H20、Na3P0412H20、CuS04'5H20、FeS04.7H20、AlNa(S04)2.12H20、A1K(S04)2.12H20和經(jīng)吸濕的分子篩組成的組。12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中醛或不對(duì)稱(chēng)酮用通式(V)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W和R"是不同的基團(tuán)，每個(gè)基團(tuán)表示氫原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳族雜環(huán)基或非芳族雜環(huán)基，每個(gè)基團(tuán)可以?xún)羝と芜x取代；并且R9和R1。可以連接在一起形成環(huán)。13.如權(quán)利要求12的方法，其中醛選自由脂族醛、a，p-不飽和醛和芳族醛組成的組。14.如權(quán)利要求13的方法，其中醛選自由丙醛、丁醛、戊醛、異戊醛、己醛、庚醛、辛醛、壬醛、癸醛、異丁醛、2-甲基丁醛、2-乙基丁醛、2-乙基己醛、新戊醛、2，2-二甲基戊醛、環(huán)丙醛、環(huán)己醛、苯乙醛、(4-甲氧基苯基)乙醛、3-苯基丙醛、千氡基乙醛、巴豆醛、3-甲基巴豆醛、異丁烯醛、反式-2-己烯醛、反式-肉桂醛、苯曱醛、鄰-、間-或?qū)谆郊兹?,4,6-三曱基苯曱醛、4-聯(lián)苯基醛、鄰-、間-或?qū)Ψ郊兹?、?、間-或?qū)β缺郊兹?、?、間-或?qū)︿灞郊兹?，3-、2，4-或3，4-二氯苯甲醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、3-或4-羥基苯甲醛、3，4-二羥基苯甲醛、鄰-、間-或?qū)钕闳?,4-二曱氧基苯曱醛、3，4-(亞甲二氧基)苯甲醛、間-或?qū)Ρ窖趸郊兹?、間-或?qū)ηа趸郊兹?，2-二甲基苯并二氫吡喃-6-醛、1-或2-萘醛、2-或3-呋喃醛、2-或3-噻吩醛、l-苯并噻吩-3-醛、N-甲基吡(2-醛、1-甲基吲咮-3-醛、2-、3-和4-p比咬醛組成的組。15.如^5L利要求12的方法，其中不對(duì)酮選自由2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、異丙基曱基酮、環(huán)戊基曱基酮、環(huán)己基甲基酮、苯基丙酮、對(duì)甲氧基苯基丙酮、4-苯基丁烷-2-酮、環(huán)己基千基酮、苯乙酮、鄰-、間-或?qū)谆揭彝?-乙?；?lián)苯、鄰-、間-或?qū)Ψ揭彝⑧?、間-或?qū)β缺揭彝?、?、間-或?qū)︿灞揭彝?'，3'-、2'，4，或3'，4'-二氯苯乙酮、間-或?qū)αu基苯乙酮、3'，4，-二羥基苯乙酮、鄰-、間-或?qū)籽趸揭彝?'，4'-二曱氧基苯乙酮、間-或?qū)Ρ窖趸揭彝?'，4，-二苯氧基苯乙酮、間-或?qū)ζS氧基苯乙酮、3'，4'-二千氧基苯乙酮、2-氯苯乙酮、2-溴苯乙酮、苯基乙基酮、2-甲基苯基乙基酮、3-氯苯基乙基酮、丙基苯基酮、苯基環(huán)丙基酮、苯基環(huán)丁基酮、苯基環(huán)戊基酮、苯基環(huán)己基酮、l-或2-二氬苊酮、查耳酮、二氫-l-茚酮、l-或2-四氫萘酮、苯并二氫吡喃-4-酮、反式-4-苯基-3-丁烯-2-酮、2-或3-乙?；掂?、2-或3-乙?；路?、2-、3-和4-乙?；烈ЫM成的組。16.如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法，其中氰化劑選自由氰化氬、丙酮合氰化氫、氰基甲酸酯、乙酰氰、二烷基氰基磷酸酯、三烷基甲硅烷基氰化物和苯曱酰氰組成的組。17.如權(quán)利要求16的方法，其中氰化劑是氰基曱酸甲酯或氰基甲酸乙酯。18.如權(quán)利要求16或17的方法，其中氰化劑相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量的使用量為大約1-大約3摩爾。19.如權(quán)利要求18的方法，其中氰化劑相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量的使用量為大約1.5-大約2.5摩爾。20.如權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法，其中路易斯堿選自由NR"R12R13、0=NR"R12R13、二烷基氨基吡咬、二芳基氨基吡咬和N，N，N，N-四甲基乙二胺組成的組，其中R11、RU和R"獨(dú)立地選自由氫、烷基和芳基組成的組。21.如權(quán)利要求20的方法，其中路易斯堿是三乙胺或4-二甲氨基吡啶。22.如權(quán)利要求20或21的方法，其中相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量使用大約1-大約10摩爾％路易斯堿。23.如權(quán)利要求20的方法，其中相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量使用大約1-大約5摩爾％路易斯堿。24.如權(quán)利要求21的方法，其中相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量使用大約1-大約3摩爾％路易斯堿。25.如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在大約-10匸至大約40。C的溫度下進(jìn)4亍。26.如權(quán)利要求23的方法，其中反應(yīng)在大約15'C至大約30X:的溫度下進(jìn)行。27.如權(quán)利要求26的方法，其中反應(yīng)在大約20"C至大約25。C的溫度下進(jìn)行。28.如權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法，其中得到至少高達(dá)85%的醛或不對(duì)稱(chēng)酮的轉(zhuǎn)化率。29.如權(quán)利要求28的方法，其中轉(zhuǎn)化率為至少高達(dá)95%。30.如壽又利要求1-29中任一項(xiàng)的方法，其中以>大約65%ee的對(duì)映體過(guò)量得到羥腈。31.如權(quán)利要求30的方法，其中以>大約80%ee的對(duì)映體過(guò)量得到羥腈。32.如權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)的方法，其中鈦相對(duì)旋光配體的摩爾分?jǐn)?shù)為大約0.5<Ti/配體<大約4。33，如權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)的方法，其中鈥相對(duì)旋光配體的摩爾分?jǐn)?shù)為大約1<Ti/配體<大約3。34.如權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的方法，其中鈥相對(duì)旋光配體的摩爾分?jǐn)?shù)為大約Ti/配體-2。35.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)的方法，其中相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量根據(jù)鈦原子使用大約1至大約10摩爾％的旋光催化劑。36.如權(quán)利要求35的方法，其中相對(duì)于醛或不對(duì)稱(chēng)酮的數(shù)量根據(jù)鈦原子使用大約3至大約5摩爾％的旋光催化劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)旋光羥腈衍生物的方法，其包括使醛或不對(duì)稱(chēng)酮與氰化劑在路易斯堿以及由鈦四醇鹽和式(II)表示的旋光配體或式(I)表示的鈦氧代醇鹽化合物和式(II)表示的旋光配體的部分水解產(chǎn)物產(chǎn)生的鈦化合物的存在下反應(yīng)，其中R¹是任選取代的烷基或任選取代的芳基；x是不小于2的整數(shù)；y是不小于1的整數(shù)；并且y/x滿(mǎn)足0.1＜y/x≤1.5，其中R²、R³和R⁴獨(dú)立地是氫原子、烷基、鏈烯基、芳基、芳族雜環(huán)基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基，每個(gè)基團(tuán)可以任選是取代基，R²、R³和R⁴中兩個(gè)或更多個(gè)可以連接在一起形成環(huán)，該環(huán)可以有取代基；并且A表示具有三個(gè)或更多個(gè)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子或軸向不對(duì)稱(chēng)性的碳原子的含烴基團(tuán)。[Ti_xO_y](OR¹)_4x-2y(I)。文檔編號(hào)C07B53/00GK101663256SQ200780052408公開(kāi)日2010年3月3日申請(qǐng)日期2007年3月29日優(yōu)先權(quán)日2007年3月29日發(fā)明者L·L·C·蔡,S·塞爾瓦拉特南,W·C·楊,吉永員人,永田卓至申請(qǐng)人:新加坡科技研究局;三井化學(xué)株式會(huì)社