專利名稱：：苯基吡咯氨基胍衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種苯基吡咯氨基胍衍生物。本發(fā)明還涉及使用這種苯基吡咯氨基胍衍生物用于治療與黑素皮質(zhì)素(melanocortin)受體或有關(guān)系統(tǒng)例如促黑素細(xì)胞激素相關(guān)的疾病的用途。
背景技術(shù)：
：在本領(lǐng)域已知的是許多長(zhǎng)直鏈或環(huán)狀肽對(duì)黑素皮質(zhì)素(MC)受體顯示出了很高的特定結(jié)合性。這些肽具有興奮和/或拮抗性質(zhì)也是已知的，例如參見WO99/21571。而且，已知許多低分子量化合物例如異會(huì)啉、螺吡啶和苯并咪唑?qū)C受體顯示出了活性。例如參見WO99/55679,WO99/64002和WO01/05401。還有文獻(xiàn)公開了其它化合物也對(duì)MC受體有活性，例如參見WO00/74679，WO00/58361,WO02/18327，WO02/12166，WO01/55106，WO01/55107,WO01/55109，WO02/11715和WO02/12178。然而，仍然存在著提供對(duì)MC受體顯示興奮或拮抗性質(zhì)的低分子量化合物的需求。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)上不同于上述化合物，因此是一類對(duì)MC受體顯示活性的新化合物。與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的一些現(xiàn)有技術(shù)的化合物包括在WO98/23267中描述的那些化合物。6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>該羥基胍衍生物被證實(shí)具有抗黃嘌呤氧化酶/黃噤呤脫氫酶活性。同樣地，在WO03/013509中公開的化合物顯示出抗炎性質(zhì)和對(duì)顯著的親合力。在WO03/013509中公開的化合物通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中X是(CH2)n，n是0、1或2。本發(fā)明的化合物不同于WO03/013509中公開的那些化合物，WO03/013509中，吡咯環(huán)上的氨基胍取代基被修飾為更剛性的結(jié)構(gòu)，僅允許圍繞著氨基胍取代基上的碳原子最小程度旋轉(zhuǎn)的自由度。發(fā)明概要因此，第一個(gè)方面本發(fā)明涉及一種通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式(I)包括其互變異構(gòu)形式，(I)其中，n是l、2或3;R"R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的C，-6烷基、任選取代的C3，6環(huán)烷基、任選取代的C2-6烯基、任選取代的C4-6二烯基、任選取代的Cw炔基、羥基、任選取代的d-6烷氧基、任選取代的C2-6烯氧基、羧基、任選取代的C,-6烷氧羰基、任選取代的C,-6烷羰基、曱酰基、Ck烷基磺酰氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧羰基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳羰基、任選取代的芳氨基、芳基磺酰氨基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧羰基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜芳羰基、任選取代的雜芳氨基、雜芳基磺酰氨基、任選取代的雜環(huán)基、任選雜環(huán)氧羰基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的雜環(huán)氨基、雜環(huán)磺酰氨基、氨基、單和二(Q.6烷基)氨基、氨基曱?；魏投?CL6烷基)氨羰基、氨基-Q，6烷基氨羰基、單和二(C,-6烷基)氨基-C,-6烷基氨羰基、CL6烷基羰基氨基、氨基-Cw烷基羰基氨基、單和二(Cw烷基)氨基-d-6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C^烷酰氧基、C6烷基磺酰基、CL6烷基亞磺?；?、Cu6烷基磺酰氧基、氨基磺?；?、單和二(C"6烷基)氨基磺?；⑾趸?、任選取代的CL6烷硫基和卣素，其中任意與氮鍵合的CL6烷基任選被羥基、CL6烷氧基、C^烯氧基、氨基、單和二(CL6烷基)氨基、羧基、Cu6烷基羰基氨基、卣素，Cw烷硫基、烷基磺酰氨基或胍基取代；R6和R7各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的d-6烷基、任選取代的(32.6烯基、任選取代的C4-6二烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的Cw烷氧羰基、任選取代的d-6烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基羰基、任選取代的雜芳基羰基、氨羰基、單和二(d-6烷基)氨羰基、氨基-C,-6烷基氨羰基和單和二(C"烷基)氨基-d(烷基-氨羰基；或Rfi和R7可以一起形成五-或六元含氮環(huán)。在另一個(gè)方面本發(fā)明涉及一種含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體或貝武形劑的藥物組合物。進(jìn)一步地本發(fā)明涉及含有本發(fā)明藥物組合物的劑型。還有一個(gè)方面本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用作藥物。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在制備治療疾病的藥物中的用途，所述疾病選自炎癥，例如急性的或慢性的炎癥，糖尿病，胰島素抵抗(insulin-resistance),性功能紊亂癥包括男性勃起功能障礙，飲食失調(diào)癥包括厭食癥，肥胖癥，精神確晉亂、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，藥物誘發(fā)的血液和淋巴系統(tǒng)紊亂，過敏反應(yīng)紊亂(allergydisorders),心血管系統(tǒng)紊亂和疼痛。類似地，本發(fā)明還涉及一種治療患有疾病或機(jī)能紊亂的哺乳動(dòng)物的方法，所述疾病或機(jī)能紊亂選自炎癥，例如急性或慢性炎癥，糖尿病，胰島素抵抗，性功能紊亂癥包括男性勃起功能障礙，飲食失調(diào)癥包括厭食癥，肥胖癥，精神錯(cuò)亂，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂，藥物誘發(fā)的血液和淋巴系統(tǒng)紊亂，過敏反應(yīng)紊亂，心血管系統(tǒng)紊亂和疼痛，所述方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施加治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的其它方面將通過附加的權(quán)利要求書和下面的描述來體現(xiàn)。附圖l顯示了具體的苯基吡咯氨基胍衍生物。附圖2顯示了本發(fā)明化合物2,[1-(2-硝基苯基)-1&吡咯-2-基-烯丙叉(allylidene)氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為19的結(jié)構(gòu))的合成路線。附圖3顯示了本發(fā)明化合物3，[l-(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為53的結(jié)構(gòu))的合成路線。附圖4顯示了本發(fā)明化合物3，[l-(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為53的結(jié)構(gòu))在參照本說明書實(shí)施例3的MC1受體測(cè)定中所獲得的竟?fàn)幥€。其中X軸表示log[化合物]，Y軸表示具體的。/。結(jié)合率。附圖5顯示了在對(duì)雄性大鼠單次靜脈給藥后血漿中本發(fā)明化合物1,[1-(4-氯苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為1的結(jié)構(gòu))的平均濃度。靶標(biāo)劑量10mg/kg。結(jié)果以ng/mL表示。附圖6顯示了在對(duì)雄性大鼠單次靜脈給藥后血漿中本發(fā)明化合物3，[1-(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為53的結(jié)構(gòu))的平均濃度。靶標(biāo)劑量10mg/kg。結(jié)果以ng/mL表示。附圖7顯示了在對(duì)雄性大鼠單次靜脈給藥后血漿中本發(fā)明化合物2，[-(2-硝基苯)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖l編號(hào)為19的結(jié)構(gòu))的平均濃度。靶標(biāo)劑量10mg/kg。結(jié)果以ng/mL表示。附圖8顯示了在對(duì)雄性大鼠單次口服給藥后血漿中本發(fā)明化合物1，[1-(4-氯苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為1的結(jié)構(gòu))的平均濃度。靶標(biāo)劑量10mg/kg。結(jié)果以ng/mL表示。附圖9顯示了在對(duì)雄性大鼠單次口服給藥后血漿中本發(fā)明化合物3，[1-(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為53的結(jié)構(gòu))的平均濃度。靶標(biāo)劑量10mg/kg。結(jié)果以ng/mL表示。附圖10顯示了在對(duì)雄性大鼠單次口服給藥后血漿中本發(fā)明化合物2,[1-(2-硝基苯)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖l編號(hào)為19的結(jié)構(gòu))的平均濃度。靶標(biāo)劑量10mg/kg。結(jié)果以ng/mL表示。具體實(shí)施例方式定義在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"d-6-烷基"是指具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基，術(shù)語(yǔ)"d-4烷基"是指包括具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。應(yīng)理解的是，只要在這里使用的術(shù)語(yǔ)"d-6烷基"時(shí)，尤其有利的實(shí)施方案是其為"CM烷基"。在這里使用的術(shù)語(yǔ)"(:3.6環(huán)烷基"是指具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。類似地，術(shù)語(yǔ)"(:2.6烯基"和"(:4.6二烯基"是指包括分別具有2-6個(gè)和4-6個(gè)碳原子并且分別含有一個(gè)和兩個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈的烴基。烯基的例子有乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基。二烯基的例子包括丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。優(yōu)選的烯基的例子是乙烯基、烯丙基、丁烯基，尤其優(yōu)選烯丙基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"(:2.6炔基，，是指具有2-6個(gè)碳原子且含有一個(gè)以上三鍵的直鏈或支鏈的烴基。可列舉的C2-6炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基以及它們的支鏈形式。不飽和(三鍵)的位置可以在碳鏈的任意位置。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，"<:2.6炔基"可以不止一個(gè)鍵是不飽和的，例如是二炔基或烯二炔基。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"CL6烷氧基"是指d-6烷基-氧基，例如曱氧基、乙氧基、正丙基氧基、異丙基氧基、正丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基和正己基氧基，術(shù)語(yǔ)"d-4烷氧基"是指CM烷基-氧基，例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。應(yīng)理解的是，只要在這里使用術(shù)語(yǔ)"d-6烷氧基"時(shí)，尤其有利的實(shí)施方案是其為"CM烷氧基"。類似地，術(shù)語(yǔ)"C2.6烯氧基"是指C2-6-烯基-氧基。這里，術(shù)語(yǔ)"卣素，，包括氟、氯、溴和碘。尤其優(yōu)選氟、氯和溴。在本申請(qǐng)中，與術(shù)語(yǔ)"烷基"、"烯基"、"二烯基"和"炔基"相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"任選取代的，，是指這些基團(tuán)可被下列取代基團(tuán)一次或多次取代，優(yōu)選1~3次，所述取代基團(tuán)選自羥基(當(dāng)其與不飽和碳原子相連時(shí)可以互變異構(gòu)的酮式存在)、d-6烷氧基、C2-6烯氧基、羧基、氧代(OXO)(形成酮或醛功能基)、Cw烷氧11羰基、C^烷基羰基、曱?；?、芳基、芳氧羰基、芳氧基、芳氨基、芳羰基、雜芳基、雜芳氨基、雜芳氧羰基、雜芳氧基、雜芳羰基、氨基、單和二(C^烷基)氨基、氨基曱?；?、單和二(Cw烷基)氨羰基、氨基-Cw烷基氨羰基、單和二(Q-6烷基)氨基-d-6烷基氨羰基、CL6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、Cw烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、d.s烷酰氧基、Cw烷基磺?；L6烷基亞磺?；?、d一6烷基磺酰氧基、硝基、C,-6烷硫基和鹵素，其中任一芳基和雜芳基可如"任選取代的芳基和雜芳基"所述被取代，任一烷基、烷氧基等所代表的取代基可被羥基、CL6烷氧基、C2，6烯氧基、氨基、單和二(d-6烷基)氨基、羧基、Cw烷基羰基氨基、鹵素、Q.s烷硫基、d.6烷基磺酖氨基或胍基取代。優(yōu)選的是，上述取代基選自羥基(當(dāng)其與不飽和碳原子相連時(shí)可以互變異構(gòu)的酮式存在)、d，6烷氧基(即CL6烷基-氧基)、<:2.6烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛功能基)、CL6烷氧羰基、曱酰基、芳基、芳氧基、芳氨基、芳羰基、雜芳基、雜芳氨基、雜芳氧基、雜芳羰基、氨基、單和二(CL6烷基)氨基、氨基甲?；?、單和二(Cu6烷基)氨羰基、氨基-C,—6烷基氨羰基、單和二(C,.6烷基)氨基-d—6烷基氨羰基、d-6烷基羰基氨基、胍基、脲基、CL6烷基磺酰氨基、Cw烷基磺?；?、Cw烷基亞磺?；?、CL6烷硫基和鹵素，其中任一芳基和雜芳基可如"任選取代的芳基和雜芳基"所述被取代。這類取代基尤其優(yōu)選的是羥基、Cw烷氧基、(32.6烯氧基、氨基、單和二(Cw烷基)氨基、羧基、d-6烷基羰基氨基、卣素、Q-6烷硫基、Q，6烷基磺?；被碗一貏e優(yōu)選鹵素。因此，特別優(yōu)選的"任選取代的CL6烷基"包括卣素取代的烷基，例如三卣代C"烷基，例如三溴曱基、三氯曱基或三氟甲基。術(shù)語(yǔ)"任選取代的CL6烷氧基"是指可被下列取代基一次或多次取代，優(yōu)選被13次取代的烷氧基，所述取代基團(tuán)選自羥基(當(dāng)其與不飽和碳原子相連時(shí)可以互變異構(gòu)的酮式存在)，d-6烷氧基(即C,-6烷基-氧基)，C2-6烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛功能基)，Cw烷氧羰基、C,-6烷基羰基、曱?；?、芳基、芳氧羰基、芳氧基、芳羰基、雜芳基、雜芳氧羰基、雜芳氧基、雜芳羰基、氨基曱?；?、單和二(C,-6烷基)氨羰基、氨基-C,.6烷基氨羰基、單和二(d-6烷基)氨基-C^烷基氨羰基、氰基、胍基、脲基、C^烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、d-6烷酰氧基、d-6烷基磺?；?、C^烷基亞磺?；?、C"6烷基磺酰氧基、硝基、CL6烷硫基和囟素，其中任一芳基和雜芳基可如"任選取代的芳基和雜芳基，，所述被取代。這些取代基尤其優(yōu)選帶有下列取代基中的一個(gè)或兩個(gè)羥基、C,，6烷基、C"6烷氧基、C2-6烯氧基、#友基、鹵素或C—6烷硫基。在本申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)"芳基，，是指完全或部分芳香性的碳環(huán)或環(huán)系，例如苯基、萘基、1,2，3,4-四氫化萘基、蒽基、菲基、芘基、苯并芘基、藥基和沾噸基，其中優(yōu)選的例子是苯基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指完全或部分芳香性的碳環(huán)或其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子替換的環(huán)系，所述雜原子例如是氮(-N-或-NH-)、硫和/或氧原子。所述雜芳基的例子有嗜、唑基、異嗜、唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠。秦基、三溱基、香豆基(coumaryl),呋喃基、漆吩基、喹啉基、苯并p塞唑基、苯并三哇基、苯并二哇基、苯并嗜峻基(benzooxozolyl),酞溱基(phthalazinyl)、二氳異苯并咬喃基(phthalanyl)，三唑基、四唑基、異p奎啉基、吖"定基、^唑基、二苯并氮雜萆基(dibenzazepinyl),口引咮基、苯并吡唑基和吩嗜喚酮基(phenoxazonyl)。特別有利的雜芳基是p惡唑基、異"惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠。秦基、呋喃基、p塞吩基、會(huì)啉基、三唑基、四唑基、異喹啉基和吲哚基，尤其優(yōu)選吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、四唑基和異喹啉基。在本申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指非芳香性的碳環(huán)或其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子替換的環(huán)系，例如所述雜原子是氮(=N或-NH-)，硫和/或氧原子。所述雜環(huán)基的例子有咪唑烷(imidazolidine)、哌嗪、六氳峻噪、六氬嘧啶、二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)、二氮雜環(huán)辛烷(diazocane)、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氮雜環(huán)辛烷(azocane)、氮丙啶、氮雜環(huán)丙烷(azirine)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯啉(pyroline)、托品烷(tropane)、1，4-哨;。秦烷(嗎啉)、氮雜蕈13(azepine)、二氳氮雜革、四氬氮雜萆、六氫氮雜蕈、"惡唑烷(oxazolane)、氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)、氧氮雜環(huán)辛烷(oxazocane)、瘞唑烷、謹(jǐn):溱烷、硫氮雜環(huán)庚烷(thiazepane)、石克氮雜環(huán)辛烷基(thiazocane)、氧氮雜環(huán)丁烷(oxazetane)、二氮雜環(huán)丁烷(diazetane)、硫氮雜環(huán)丁烷(thiazetane)、四氬呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷(oxepane),四氬謹(jǐn):吩、四氬硫吡喃、硫雜環(huán)庚烷基(thiepane)、二遙烷基、二硫雜環(huán)庚烷(dithiepane)、二"惡烷、二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)、氧碌b雜環(huán)己烷基和硫雜環(huán)庚烷(oxathiepane)。優(yōu)選的雜環(huán)基的例子是咪唑烷、哌嗪、六氫噠嗪、六氫嘧啶、二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)、二氮雜環(huán)辛烷(diazocane)、他咯烷、旅咬、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氮雜環(huán)辛烷(azocane)、氮雜環(huán)丁烷、托品烷、"惡。秦烷(嗎啉)，嗜;唑烷(oxazolane)、氧氮雜環(huán)庚烷(oxazepane)、石危嚅唑烷(thiazolane),噢嗪烷和硫氮雜環(huán)庚烷(thiazepane)，特別是咪唑烷、哌。秦、六氬。達(dá)。秦、六氫嘧咬、二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、1，2-哺、口秦烷(oxazinane)、1,4-"惡溱烷(嗎啉)和瘞溱烷。在本申請(qǐng)中，與術(shù)語(yǔ)"芳基，，、"雜芳基"和"雜環(huán)基"相關(guān)的術(shù)語(yǔ)"任選取代的"是指這些基團(tuán)可被下列取代基團(tuán)一次或多次取代，優(yōu)選取代1~5次，特別是13次，所述取代基團(tuán)選自羥基(當(dāng)存在于烯醇體系中時(shí)可以互變異構(gòu)的酮式結(jié)構(gòu)表示)、Cu6烷基、C,—6烷氧基、C2-6烯氧基、氧代(其可以互變異構(gòu)的烯醇式表示)、羧基、Cw烷氧羰基、CL6烷基羰基、曱酰基、芳基、芳氧基、芳氨基、芳氧羰基、芳羰基、雜芳基、雜芳氨基、氨基、單和二(Cw烷基)氨基；氨基曱?；?、單和二(d.s烷基)氨羰基、氨基-d,6烷基氨羰基、單和二(Cw烷基)-氨基-C"烷基氨羰基、CL6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、CL6烷酰氧基、Q-6烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、Q-6烷基磺?；?、d.s烷基亞磺酰基、C"6烷基磺酰氧基、硝基、磺酰基、氨基、氨基磺?；?、單和二(Q-6烷基)氨基磺酰基、二囟代CM烷基、三面代Cm坑基和卣素，其中芳基和雜芳基代表的取代基可被d-4烷基、C,-4烷氧基、硝基、氨基或閨素取代13次，并且任意烷基、烷氧基等等代表的取代基可被羥基、Cw烷氧基、C2—6烯氧基、氨基、單和二(Cl6坑基)氨基、羧基、C^烷基羰14基氨基、鹵素、C,，6烷硫基、Cw烷基磺酰氨基或胍基取代。優(yōu)選的是，上述取代基選自羥基、Q-6烷基、d-6烷氧基、氧代(其可以互變異構(gòu)的烯醇式表示)，羧基、C,-6烷基羰基、曱酰基、氨基、單和二(d-6烷基)氨基；氨基曱酰基、單和二(Q-6烷基)氨羰基、氨基-Cw烷基氨羰基、Cw烷基羰基氨基、胍基、脲基、C,-6烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、Q-6烷基磺?；-6烷基亞磺?；L6烷基磺酰氧基、磺酰基、氨基、氨基磺?；?、單和二(C,-6烷基)氨基磺?；蜇账?，其中任意烷基、烷氧基等等代表的取代基可被羥基、C,—6烷氧基、C2-6烯氧基、氨基、單和二(C,-6烷基)氨基、羧基、d—6烷基羰基氨基、卣素、d—6烷硫基、C^烷基磺酰氨基或胍基取代。這類取代基尤其優(yōu)選的例子有Q-6烷基、Q-6烷氧基、氨基、單和二(d.6烷基)氨基、磺?；?、羧基或卣素，其中任意烷基、烷氧基等等代表的取代基可被羥基、C^6烷氧基、C2-6烯氧基、氨基、單和二(Q-6烷基)氨基、羧基、CL6烷基羰基氨基、卣素、C^烷硫基、CL6烷基磺酰氨基或胍基取代。術(shù)語(yǔ)"其鹽"是指通過處理堿性官能團(tuán)而能夠獲得的藥學(xué)上可接受的酸式加成鹽，例如胺與合適的酸性物，例如無(wú)機(jī)酸，例如氬卣酸，典型地有鹽酸、氫澳酸、氫氟酸或氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等等；或有機(jī)酸，例如乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2,3-二羥基丁二酸，2-羥基-l，2，3-丙三酸，曱磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-曱基苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，2-羥基苯曱酸，4-氨基-2-羥基苯曱酸以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的其它酸。當(dāng)術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"與術(shù)語(yǔ)"其鹽"一起關(guān)聯(lián)使用時(shí)，是指所述鹽不會(huì)對(duì)給藥的病人產(chǎn)生任何的副作用。類似的，當(dāng)術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"與術(shù)語(yǔ)"載體"和/或"賦形劑"一起關(guān)聯(lián)使用時(shí)，是指所述載體和/或賦形劑在以一定的劑量或濃度使用時(shí)，不會(huì)對(duì)給藥的病人產(chǎn)生任何的副作用。在本說明書和權(quán)利要求書內(nèi)，任意與"a"有關(guān)的組分，例如在描述取代基等內(nèi)容中，是指這類組分中的一個(gè)或多個(gè)，除非另有說明或除非從具體內(nèi)容中很清楚地知道不是這種情況。例如，"選自由A、B和C組成的組的組分"是指包括A、B和C的所有組合，即，A;B;C;A+B;A+C;B+C或A+B+C。術(shù)語(yǔ)"治療有效量，，是指足以達(dá)到所需效果的劑量或數(shù)量。所需要的效果包括在接受所述劑量或數(shù)量后對(duì)受體客觀的或主觀的改善。"預(yù)防性處置"是指對(duì)沒有顯示出疾病、病癥或內(nèi)科紊亂的征兆或癥狀或僅顯示出疾病、病癥或紊亂的早期征兆或癥狀的患者給藥處置，這種給藥處置是為了減弱、阻止或降低疾病、病癥或內(nèi)科紊亂不斷發(fā)展的危險(xiǎn)。預(yù)防性處置對(duì)疾病或紊亂起預(yù)防性處置的作用。"預(yù)防活性"是指藥劑例如本申請(qǐng)所公開的化合物或其組合物的活性，所述藥劑在對(duì)沒有顯示出疾病、病癥或內(nèi)科紊亂的征兆或癥狀或僅顯示出疾病、病癥或紊亂的早期征兆或癥狀的患者給藥時(shí)，可使患者疾病、病癥或內(nèi)科紊亂不斷發(fā)展的危險(xiǎn)減弱、阻止或降低。在本申請(qǐng)中術(shù)語(yǔ)"治療性處置"或直接是"處置"是指對(duì)顯示出疾病、病癥或紊亂征兆或癥狀的患者給藥處置，這種給藥處置有助于減弱或消除患者所述疾病、病癥或紊亂的那些癥狀。"治療活性"是藥劑例如本申請(qǐng)所公開的化合物或其組合物的活性，所述藥劑在對(duì)遭受這種征兆或癥狀的患者給藥時(shí)，其消除或減弱了所述疾病、病癥或紊亂的那些征兆或癥狀。這里所使用的術(shù)語(yǔ)"患者"包括但不限于，生物體；哺乳動(dòng)物，包括，例如人類，非人類靈長(zhǎng)類(例如，狒狒，猩猩，猴子)，鼠，豬，奶牛，山羊，貓，兔，鼠，豚鼠，倉(cāng)鼠，馬，猴子，羊，或其它非人類哺乳動(dòng)物；非哺乳動(dòng)物，包括，例如非哺乳動(dòng)物脊推動(dòng)物，例如禽類(例如小雞或鴨)或魚，和非哺乳動(dòng)物無(wú)脊推動(dòng)物。本發(fā)明的患者優(yōu)選方案是人類。在本申請(qǐng)內(nèi)容內(nèi)術(shù)語(yǔ)"其互變異構(gòu)形式"或"互變異構(gòu)體"是指平衡存在的一種或兩種或多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，它們很容易從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)為另一種異構(gòu)形式。不同的互變異構(gòu)形式具有相同的分子式和可互換的形式，包括氬原子和電子的替換。因此，應(yīng)理解的是當(dāng)以化學(xué)結(jié)構(gòu)舉例描述本發(fā)明化合物時(shí)，其明確描述的分子的所有可能的互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物如上所述，本發(fā)明涉及一種通式(I)的化合物。由通式(I)可知，氨基16胍取代基可連接在吡咯環(huán)的2位或3位，即通式(Ia)和(lb)僅通過與吡咯環(huán)的連接位置不同而區(qū)別。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種通式(la)或(lb)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述通式包括其互變異構(gòu)形式，其中，n為1,2或3;R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的Cw烷基、任選取代的(:3.6環(huán)烷基、任選取代的C2，6烯基、任選取代的C4-6二烯基、任選取代的<:2.6炔基、羥基、任選取代的(^.6烷氧基、任選取代的<:2.6烯氧基、羧基、任選取代的CL6烷氧羰基、任選取代的Cw烷羰基、甲?；?、d-6烷基磺酰氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧羰基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳羰基、任選取代的芳氨基、芳基磺酰氨基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳17氧羰基、任選取代的雜芳氧基、任選取代的雜芳羰基、任選取代的雜芳氨基、雜芳基磺酰氨基、任選取代的雜環(huán)基、任選雜環(huán)氧羰基、任選取代的雜環(huán)氧基、任選取代的雜環(huán)羰基、任選取代的雜環(huán)氨基、雜環(huán)磺酰氨基、氨基、單和二(C,.6烷基)氨基、氨基曱?；?、單和二(d-6烷基)氨羰基、氨基-CL6烷基氨羰基、單和二(d-6烷基)氨基-CL6烷基氨羰基、C"6烷基羰基氨基、氨基-Cw烷基羰基氨基、單和二(Cw烷基)氨基-C"6烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、Cu6烷酰氧基、Cu6烷基磺?；L6烷基亞磺?；-6烷基磺酰氧基、氨基磺酰基、單和二(CL6烷基)氨基磺?；?、硝基、任選取代的Cw烷硫基和卣素，其中任意與氮鍵合的CL6烷基任選被羥基、Cw烷氧基、Q-6烯氧基、氨基、單和二(d-6烷基)氨基、羧基、CL6烷基羰基氨基、卣素，Cw烷硫基、CU6烷基磺酰氨基或胍基取代；R6和R7各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的d-6烷基、任選取代的C2—6烯基、任選取代的C4-6二烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C,-6烷氧羰基、任選取代的d，6烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基羰基、任選取代的雜芳基羰基、氨羰基、單和二(d,6烷基)氨羰基、氨基-d-6烷基氨羰基和單和二(CL6烷基)氨基-CL6-烷基-氨羰基；或R6和R7可以一起形成五-或六元含氮環(huán)。如上所述，通式(Ia)化合物中的氨基胍取代基連接在吡咯環(huán)的2-位，而通式(Ib)化合物的氨基胍取代基連接在吡咯環(huán)的3-位。在下面的描述中，僅對(duì)吡咯環(huán)2-位連接氨基胍取代基的化合物的優(yōu)選取代基、制備方法等方面進(jìn)行了描述。應(yīng)該理解的是，對(duì)氨基胍取代基連接在吡咯環(huán)2-位的本發(fā)明化合物的所有陳述也適用于所述氨基胍取代基連接在吡咯環(huán)3-位的本發(fā)明化合物。此外，這里本申請(qǐng)通式(I)化合物全部以它們的反式異構(gòu)的形式表示。應(yīng)理解的是，通式(I)化合物也可以是以它們的順式異構(gòu)的形式存在。因此，盡管優(yōu)選反式構(gòu)型，但分子中雙鍵的構(gòu)型既可以是順式的也可以是反式的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，通式(I)化合物可以下圖所示的各種互變異構(gòu)形式存在(僅列出了化合物(Ia))。顯然，本發(fā)明化合物所有可能的互變異構(gòu)形式都是預(yù)料的并因此包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。18本發(fā)明化合物具有^5咸性性質(zhì)，因此，可通過用適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的酸性物處理將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊乃嵝约映甥}。這種酸的例子包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸，氫溴酸，氬氟酸或氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等等；或有機(jī)酸，包括乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2,3-二羥基丁二酸，2-羥基-l,2,3-丙三酸，曱磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-曱基苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，2-羥基苯曱酸，4-氨基-2-羥基苯曱酸以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的其它酸。取代基R,、R2、R3、R4和R5可分別選自上述取代基的組。然而，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的d-6烷基、任選取代的C2-6烯基、任選取代的<:2.6炔基、羥基、任選取代的d.6烷氧基、任選取代的(:2.6烯氧基、羧基、任選取代的Q,6烷氧羰基、任選取代的Cb6烷羰基、曱?；被?、單和二(Q-6烷基)氨基、氨基曱?；?、單和二(Cw烷基)氨羰基、氨基-Cw烷基氨羰基、單和二(Cw烷基)氨基-Cw烷基氨羰基、Q,6烷基羰基氨基、氨基-Q-6烷基羰基氨基、單和二(CL6烷基)氨基-C,.6烷基羰基氨基、氰基、脲基、Q-6烷酰氧基、CL6烷基磺?；.6烷基亞磺?；w烷基磺酰氧基、氨基磺?；魏投?CL6烷基)氨基磺?；⑾趸?、任選取代的d-6烷硫基和卣素。在本發(fā)明更優(yōu)選的方案中，Ri、R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的Cw烷基、任選取代的(:2.6烯基、羥基、任選取代的d-6烷氧基、氨基、氰基、硝基和卣素，例如溴，氯和氟。更優(yōu)選的(未取代的)C"6烷基的具體例子包括Cw烷基，例如曱基或乙基，特別是甲基。更優(yōu)選取代的d.6烷基的具體例子包括取代的CL4烷基，例如卣素取代的CM烷基，例如三卣代C卜4烷基，特別是三溴曱基、三氯曱基和三氟甲基，其中特別優(yōu)選三氯甲基和三氟曱基。更優(yōu)選的(未取代的)<:2.6烯基的具體例子包括(:2.4烯基，例如乙烯基、烯丙基和丁烯基，特別是烯丙基。更優(yōu)選的(未取代的)C,-6烷氧基的具體例子包括C,-4烷氧基，例如曱氧基或乙氧基，特別是曱氧基。關(guān)于取代基Rfi和R7,這些取代基可以各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的d-6烷基、任選取代的(:2.6烯基、任選取代的C4-6二烯基、任選取代的C2-6炔基、任選取代的C"6烷氧羰基、任選取代的Q，6烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳氧基羰基、任選取代的雜芳基羰基、氨羰基、單和二(CL6烷基)氨羰基、氨基-CL6烷基氨羰基以及單和二(d-6烷基)氨基-C,-6-烷基-氨羰基；或Rfi和R7可以一起形成五元或六元含氮環(huán)。在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，至少R6和R7之一是氬。在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，R6和R7兩個(gè)都是氫，即本發(fā)明化合物具有如通式(II)中所示的結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(II)在本發(fā)明有利的具體實(shí)施方案中，R4是氬，且R,、R2、R3和Rs如上所定義。因此，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物具有如通式(III)所示結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(III)其中各取代基如上所定義。特別優(yōu)選的是&和R7都是氫。在本發(fā)明有利的具體實(shí)施方案中，R!和R4是氬，且R2、R3和Rs如上所定義。因此，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物具有如通式(IV)所示結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IV)其中各取代基如上所定義。特別優(yōu)選的是&和R7都是氫。在本發(fā)明有利的具體實(shí)施方案中，R,、R4和Rs是氫，且112和113如上所定義。因此，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物具有如通式(V)所示結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(V)其中各取代基如上所定義。特別優(yōu)選的是R6和R7都是氬。關(guān)于上述通式(i)、(n)、(m)、(iv)和(v)的化合物，應(yīng)理解的是各個(gè)取代基可連接在環(huán)系的不同位置。尤其是，關(guān)于上述通式(V)，R2和R3的連接位點(diǎn)可以是如下方式在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，112位于2-位且R3位于3-位。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，R2位于2-位且113位于4-位。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，R2位于2-位且R3位于5-位。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中112位于2-位且113位于6-位。在本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，R2位于3-位且R3位于4-位。在本發(fā)明更進(jìn)一步的具體實(shí)施方案中，R2位于3-位且R3位于5-位。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施方案中，R2位于3-位且113位于6-位。在本發(fā)明有利的具體實(shí)施方案中，R,、R2、R4和Rs是氬，且R3如上所定義。因此，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物具有如通式(VI)所示結(jié)構(gòu)(VI)其中各取代基如上所定義。特別優(yōu)選的是Re和R7都是氫。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R3位于2-位。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方案中，R"立于3-位。在本發(fā)明的又一個(gè)的具體實(shí)施方案中，R3位于4-位。在本發(fā)明更進(jìn)一步有利的具體實(shí)施方案中，Ri、R2、R3、R4和Rs都是氫。應(yīng)該理解的是，上述與本申請(qǐng)化合物有關(guān)的所有陳述同樣適用于胍基取代基連接在吡咯環(huán)2-位或3-位的本發(fā)明化合物(雖然，通常僅描述和討論了其中氨基胍取代基連接在吡咯環(huán)的2-位上的本發(fā)明化合物)。然而，在本發(fā)明的優(yōu)選方案中優(yōu)選的是氨基胍取代基連接在吡咯環(huán)的2-位，即，在優(yōu)選的方案中本發(fā)明化合物具有如上述通式(Ia)和通式(II)-(VI)所示的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。如上所述，n是l、2或3的整數(shù)。在本發(fā)明優(yōu)選的方案中n是l或2。在本發(fā)明最優(yōu)選的方案中n是1。目前認(rèn)為特別有利的本發(fā)明化合物示于圖1。本發(fā)明化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。因此，基本上，上述通式(Ia)或(Ib)可如在WO03/013509中描述的那樣來制備，即使通式(IIa)或(lib)化合物與通式(III)的氨基胍衍生物在合適的有機(jī)溶23劑中反應(yīng):NHR7(HI)其中各取代基具有上述同樣含義。優(yōu)選的是，使通式(Ila)或(lib)化合物與通式(III)的氨基胍衍生物反應(yīng)，其中氨基胍衍生物以酸式加成鹽，例如碳酸氫鹽的形式存在?；衔?Ila)可由原料化合物(IVa)通過著名的Wittig反應(yīng)容易地制備。24(Ila)中間化合物(Va)的形成是在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中一般是質(zhì)子溶劑，例如二曱亞砜、二曱基曱酰胺、六曱基磷酸三酰胺，在強(qiáng)堿例如醇鹽，如叔丁氧基鈉或鉀的存在下進(jìn)行的。接著利用標(biāo)準(zhǔn)方法通過酸性水解使中間體(Va)轉(zhuǎn)變成所需要的(IIa)。如同可理解的那樣，通過使用起始化合物(IVb)代替起始化合物(IVa)，以類似的路線可以得到化合物(lib):(IVb)藥學(xué)組合物25本發(fā)明化合物優(yōu)選以包括藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的組合物形式給藥。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"是指載體或賦形劑不會(huì)對(duì)給藥的病人帶來任何副作用。這些藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(Remington'sPharmaceuticalSciences,18thedition,A.R.Gennaro，Ed.,Mack出片反7〉司[1990];PharmaceuticalFormulationDevelopmentofPeptidesandProteins(肽和蛋白質(zhì)的藥物制劑開發(fā))，S.Frokjaer和L.Hovgaard，Eds"Taylor&Francis出版社[2000];和HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物輔料手冊(cè)),3rdedition,A.Kibbe，Ed"PharmaceuticalPress(醫(yī)藥出版牙土)[2000])。給藥的精確劑量取決于環(huán)境。通常，所用劑量應(yīng)能阻止或減弱要治療的病癥或癥狀的嚴(yán)重程度或擴(kuò)展程度。顯然，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物的有效量尤其取決于病癥、劑量、給藥周期，本發(fā)明化合物是否單獨(dú)給藥或與其他治療劑聯(lián)合給藥，患者的總體健康狀況等等。通常，特別是如果經(jīng)口服途徑給藥，在整個(gè)治療周期內(nèi)本發(fā)明化合物應(yīng)該以每千克體重0.1至100mg的劑量給藥。所述藥物組合物可以各種形式包括液體、膠凝、凍干的(lyophilised)、粉末、壓縮的固體或其他合適的形式來配制。優(yōu)選的形式取決于所治療的具體癥狀，而且這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。所述藥物組合物可以下列形式給藥口服、皮下、靜脈、腦內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)注射、肺內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸、眼內(nèi)或以其他可接受的方式，例如利用PowderJect或ProLease技術(shù)。所述組合物可利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)例如泵送或插入通過輸注的方式連續(xù)給藥，當(dāng)然快速注射是可以接受的。在某些情況下可將所述組合物作為溶液或噴霧直接應(yīng)用。優(yōu)選的給藥方式取決于所治療的具體癥狀，而且這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。然而，當(dāng)前優(yōu)選的給藥方式是經(jīng)口服途徑給藥。本發(fā)明的藥物組合物可與其他治療劑聯(lián)合給藥。這些藥劑可作為同一藥物組合物的一部分加入，或與本發(fā)明組合物協(xié)同地或其它可接受的治療程序分別給藥?？诜o藥對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以固體或液體形式，例如，以膠嚢、片劑、懸浮液、乳劑或溶液的形式。所述藥物組合物優(yōu)選以一劑量單位包含一定量的活性成分的形式制備。人類或其它哺乳動(dòng)物的合適的日劑量根據(jù)患者的癥狀或其它因素而廣泛變化，但可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員利用常規(guī)方法確定?？诜o藥的固體劑型可包括膠嚢、片劑、栓劑、粉劑和顆粒劑。在固體劑型中，可使活性化合物與至少一種惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。根據(jù)通常的情況，這種劑型還可包括其它的物質(zhì)，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況，所述劑型還可包含緩沖劑。另外，可用腸溶衣制備片劑和丸劑?？墒贡景l(fā)明化合物與助劑混合，例如乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和釣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷和/或聚乙烯醇，壓片或形成膠嚢以用于常規(guī)給藥?；蛘?，可使本發(fā)明化合物溶于鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、油類(例如玉米油、花生油、棉子油或芝麻油)、黃蓍膠和/或各種緩沖液中。其它助劑和給藥方式在藥學(xué)領(lǐng)域是所熟知的。載體或稀釋劑可包括時(shí)間延遲物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨(dú)或與蠟一起使用，或其它本領(lǐng)域所熟知的物質(zhì)。所述藥物組合物可進(jìn)行常規(guī)的藥品操作例如殺菌，和/或可包含常規(guī)助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、緩沖劑、填料劑等等。口服的液體劑型可包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑例如水的酏劑。這種組合物還可含有助劑，例如潤(rùn)濕劑、甜料、調(diào)味劑和芳香劑。本發(fā)明還涉及制造包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥物制劑的方法，以及它們用于各種醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)實(shí)踐的與促黑素細(xì)胞激素受體有關(guān)的用途。治療用途本發(fā)明化合物已在黑素皮質(zhì)素(melanocortin)體系中進(jìn)行了測(cè)試并意外地顯示出如在功能試—驗(yàn)中顯示的活性那樣與MC受體結(jié)合的能力。本發(fā)明化合物既是一種特定MC受體或許多MC受體，例如MCI,MC3,MC4和/或MC5受27體的激動(dòng)劑也是拮抗劑。所述MC-受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptor)類型，其是完全由單一多肽形成7跨膜區(qū)域(transmembranedomain)。已經(jīng)記載了五種這樣的受體類型，分別為MC1、MC2、MC3、MC4和MC5。所述MC受體信號(hào)主要通過cAMP介導(dǎo)，但其它的信號(hào)傳導(dǎo)途徑也是已知的。它們各自不同地分布在體內(nèi)。MC受體與各種生理作用相關(guān)聯(lián)，它們通過不同MC-受體亞型來介導(dǎo)。然而在多數(shù)情況，不完全清楚哪種亞型對(duì)所述效果起作用，如同已例證的那樣發(fā)現(xiàn)選擇性的MCI受體具有顯著的抗炎作用，但似乎缺乏如對(duì)不確定的MC受體激動(dòng)劑例如a-MSH所描述的器官保護(hù)效應(yīng)，其中已有建議另外的MC3和/或MC5受體刺激需要具有器官保護(hù)效應(yīng)。另一個(gè)例子是黑素皮質(zhì)素受體刺激的主要效果，其中對(duì)是否需要MC3和MC4受體都刺激或僅其中的一個(gè)受體刺激不清楚。很久之前就已知MSH-肽可影響許多不同的過程，例如動(dòng)機(jī)、認(rèn)知、記憶、行為(包括進(jìn)食和性欲)、炎癥(包括免疫刺激和抑制免疫力)、體溫、痛覺、血壓、心率、血管緊張度、腦血流、不同器官中的營(yíng)養(yǎng)效果、神經(jīng)生長(zhǎng)、胎盤發(fā)育、內(nèi)分泌和外分泌功能、酪甾酮合成和釋放、曱狀腺素釋放、精子發(fā)生、卵巢負(fù)荷、催乳激素和FSH分泌、效果或其它荷爾蒙、婦女子宮流血、皮脂和信息素分泌、血糖水平、尿鈉排泄、子宮內(nèi)胎兒發(fā)育以及其它有關(guān)分娩的現(xiàn)象，(例如參見Eberle:Themelanotropins:Chemistry,physiologyandmechanismsofaction(促黑細(xì)胞激素化學(xué)、生理學(xué)和作用機(jī)制).Basel:Karger,Switzerland.1988,ISBN3-8055-4678-5;Gruber等人，Am.J.Physiol.(美國(guó)生理學(xué)雜志)1989，257，R681畫R694;DeWildt等人，J.CardiovascularPharmacology(心血管藥理學(xué)).1995,25，898-卯5)以及導(dǎo)致產(chǎn)生尿鈉排泄(Tinetal.，Hypertension.1987,10,619-627)。而且，還已知所述a-MSH的免疫調(diào)節(jié)作用包4舌免疫刺激和抑制免疫力效果。已有許多研究表明a-MSH對(duì)促炎細(xì)胞因子例如IL-la、IL-ip、IL-6和TNFa起拮抗效果，并導(dǎo)致產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子IL-10(例如參見綜述Catania&Upton,EndocrRev.1993Oct;14(5):564-76)。進(jìn)食行為通過生理學(xué)調(diào)節(jié)路徑包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周位置的復(fù)合網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)。已知控制食物攝入數(shù)量的因素有例如萊普亭定(leptin)、胰島素、NPY(神經(jīng)肽Y)、增食因子(orexins)、CRF(促腎皮素釋放因子、釋放荷爾蒙)和黑素皮質(zhì)素肽(Schwartz,NatureMedicine(自然醫(yī)學(xué))1998,4，385-386),它們可以影響體重、體脂質(zhì)量和增長(zhǎng)速度。近來有研究表明MC-受體尤其是MC4受體的角色在于控制攝入食物，有證據(jù)表明黑素皮質(zhì)素和MC4受體是萊普亭定下游的重要因素。側(cè)腦室注射黑素皮質(zhì)素肽a-MSH和ACTH(1-24)顯示出顯著抑制進(jìn)食(Poggioli等，Peptides(肽)，1986,7,843-848;Vergoni等人,Neuropeptides(神經(jīng)肽),1986,7，153-158)。近來認(rèn)為MC5-受體的作用在于控制外分泌腺功能5(vanderKraan等，Endocrinol.1998,139，2348-2355;Chen等人，Cell,1997,91,789-798)。另外，已清楚的是黑素皮質(zhì)素肽影響性功能在于它們導(dǎo)致了雄性勃起(Donovan,PsycholMed.，1978,8,305-316)，其大概由MC-受體主要竟?fàn)幮Ч閷?dǎo)。它還表明MC-受體阻斷劑可抑制黑素皮質(zhì)素肽勃起因子起效果(Vergoni等Eur.J.Pharmacol.(歐洲藥理學(xué)雜志),1998，362;95-101)。本發(fā)明化合物具有重要的治療性質(zhì)，可使它們用于治療炎性病癥，例如急性或慢性炎性病癥，如關(guān)節(jié)炎，包括與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疾病，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊推關(guān)節(jié)炎疼(spondylarthropathies)(例如僵硬性脊推痛)，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(包括風(fēng)濕熱性關(guān)節(jié)炎)，亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)和萊特爾氏病(Reiter'sdisease),結(jié)締組織機(jī)能紊亂如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多肌炎/皮肌炎，系統(tǒng)性硬化，混合結(jié)締組織病，結(jié)節(jié)病和初期舍古林綜合征(Sjogrenssyndrome)包括干燥性角膜結(jié)膜炎，風(fēng)濕性多肌痛，和其它類脈管炎，晶粒沉淀病(crystaldepositiondisease)(包括痛風(fēng))，焦磷酸鹽關(guān)節(jié)病，劑型釣化關(guān)節(jié)周炎；炎癥性腸病(包括肖隆(Chrons)疾病)和潰瘍結(jié)腸炎)，結(jié)腸憩室病，和過敏性腸綜合征，胰腺炎，炎性上下呼吸道疾病如慢性阻礙性肺病(COPD),過敏性和不過敏性哞喘，過敏性鼻炎，過敏性和不過敏性結(jié)膜炎，過敏性和不過敏性皮炎，外傷和外科手術(shù)后壓力綜合癥，糖尿病，胰島素抗力，新陳代謝綜合癥，性功能障礙包括男性勃起功能障礙，進(jìn)食紊亂包括厭食，肥胖癥，精神錯(cuò)亂，內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙，藥引起的血液和淋巴系統(tǒng)紊亂，過敏紊亂，心血管系統(tǒng)紊亂和疼痛。下面詳細(xì)描述了本發(fā)明化合物用于處置的疾病和病癥。炎性病癥式(I)化合物和/或它們藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，可使用它們用于處置發(fā)炎，炎性病癥或炎性疾病例如與產(chǎn)生一氧化氮有關(guān)的炎癥，與增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的數(shù)量(增加對(duì)刺激的反應(yīng)數(shù)量(upregulatedamount))的炎癥，與轉(zhuǎn)錄激活物活化有關(guān)的炎癥，與核轉(zhuǎn)錄因子K(3有關(guān)的炎癥，與巨噬細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、色素細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的炎癥，與增加生產(chǎn)和/或釋放炎性細(xì)胞因子有關(guān)的炎癥，例如中間白細(xì)胞素，特別是中間白細(xì)胞素1(IL-1)，中間白細(xì)胞素6(IL-6)和肺瘤壞死因子a(TNF-a)。在本說明書中，"增加產(chǎn)生，，是指與在健康個(gè)體內(nèi)內(nèi)源性化合物的量相比，所述內(nèi)源性化合物在患者局部、區(qū)域或全身增加形成、增加釋放或增加數(shù)量。在本說明書內(nèi)，"增加對(duì)刺激的反應(yīng)(upregulated)，，是指與健康個(gè)體相比，所述化合物增加活性或數(shù)量。在本說明書中"減少產(chǎn)生"是指與在健康個(gè)體內(nèi)內(nèi)源性化合物的量相比，所述內(nèi)源性化合物在患者體內(nèi)減少形成、減少釋放或減少數(shù)量。在本說明書中"抑制對(duì)刺激的反應(yīng)(downregulated)，，是指與在健康個(gè)體相比，所述化合物減少活性或數(shù)量。尤其是可看到在病癥中積極的治療效果或預(yù)防效果，所述病癥中的炎癥或類炎性病癥由下列中的一個(gè)或多個(gè)引起或與之相關(guān)過敏，超敏，細(xì)菌感染，病毒感染，由毒性劑引起的炎癥，發(fā)燒，自身免疫病，由任何來源包括紫外射線、X射線輻射、Y輻射、a或卩粒子、太陽(yáng)灼傷、高溫導(dǎo)致的輻射損傷或機(jī)械損傷。而且，炎癥由于缺氧，隨后所述缺氧區(qū)域任意地再充氧，接著通常會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥，通過使用本發(fā)明化合物治療這種病癥有著積極的效果。在本發(fā)明非常具體的實(shí)施方案中，可使用本發(fā)明化合物預(yù)防或治療任意源30于皮膚(包括真皮和表皮)的炎性病癥，包括具有炎性成分的皮膚病。本發(fā)明這種實(shí)施方案的具體例子包括治療皮膚接觸性皮炎，皮膚曬傷，任何原因造成的灼傷，由化學(xué)劑引起的皮膚炎癥，牛皮癬，血管炎，壞疽性膿皮病，盤狀紅斑狼癡，濕滲，掌趾膿皰病和尋常型天皰瘉(phemphigusvulgaris)。而且，炎性病癥包括各種軟組織風(fēng)濕病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，滑嚢炎，腱鞘炎或髕腱腱圍炎(peritendonitis),起止點(diǎn)炎(enthesitis),神經(jīng)壓迫(nervecompression),關(guān)節(jié)周炎或嚢炎，M^張力和^L肉功能紊亂。此外，炎性病癥包括各種兒童關(guān)節(jié)炎例如幼兒慢性關(guān)節(jié)炎包括斯提耳病(Still'sdisease),兒童類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，兒童強(qiáng)直性脊柱炎。'本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療腹部的炎性疾病，包括具有炎性成分的腹部疾病。使用本發(fā)明化合物治療這類疾病的具體例子有胃炎，包括不明原因的類型，萎縮性胃炎(gastritisperniciosa)，潰瘍性結(jié)腸炎(結(jié)腸炎潰癡)，克隆氏癥(morbusCrohn),系統(tǒng)性硬化，十二指腸潰瘍(ulcusduodeni)，腹腔病，食管炎，胃潰瘍，急性和慢性胃炎，螺旋幽門菌感染，腹腔病，谷蛋白敏感腸道病，皰滲樣皮炎(dermatitisherpitiformis)，熱帶口炎性腹瀉，惠普爾疾病(Whipple'sdiease)，放射性腸炎，系統(tǒng)性淀粉樣變(systemicamyloidosis)，嗜酸性胃腸炎，小腸淋巴管擴(kuò)張(intestinallympangiectasia),炎癥性腸病，結(jié)腸憩室病和過^:性腸綜合征。本發(fā)明還包括用式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽治療系統(tǒng)性或一般性和/或局部免疫性疾病，包括那些天生性自身免疫和其它常規(guī)性質(zhì)的炎性疾病。具體的例子包括治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性硬化，風(fēng)濕性多肌痛,眶壞死性肉芽腫病，結(jié)節(jié)病，嗜酸性筋膜炎(eosinophiolicfasceitis),反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，別赫捷列夫氏病，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，顳動(dòng)脈炎(arteritistemporalis),貝切特氏病，Burger綜合征，GoodPastures'綜合癥，嗜曙紅細(xì)胞肉芽腫，纖維肌痛，肌炎和混合結(jié)締組織病。其中還包括關(guān)節(jié)炎，包括不明原因的關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還進(jìn)一步包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及炎癥的外圍和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本發(fā)明這方面包括治療腦血管炎，31多發(fā)性硬化，自身免疫性眼炎和多神經(jīng)元損害(polyneuropathia)。本發(fā)明還包括使用本發(fā)明化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥以預(yù)防細(xì)胞凋亡(apoptoticelldeath)。而且，如同很多本發(fā)明化合物顯示出明顯的誘導(dǎo)神經(jīng)再生的能力那樣，常常對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括在該區(qū)域的細(xì)胞損傷顯示出積極的治療效果。本發(fā)明這方面還包括治療對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外部損傷，腦浮肺，多發(fā)性硬化，阿爾茨海默氏病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)菌和病毒感染，中風(fēng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)出血。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及炎癥的眼部和淚腺疾病。這種疾病的具體例子包括前部的和后部的眼色素層炎，視網(wǎng)膜血管炎，視神經(jīng)炎，視神經(jīng)脊髓炎，眶壞死性肉芽腫病，舍格倫氏綜合癥(Sjogren'ssyndrome),鞏膜外層炎，鞏膜炎，影響視力的肉狀瘤和影響視力的多軟骨炎。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及炎癥的耳部疾病，其中具體的例子包括影響聽覺的多軟骨炎和外部耳炎。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及炎癥的鼻部疾病，其中具體的例子是鼻部肉狀瘤,多軟骨炎和中線肉芽瘤。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及口部、咽喉部和唾液腺部炎癥的疾病。具體的例子包括眶壞死性肉芽腫病、中線肉芽瘤、舍格倫氏綜合癥和在該區(qū)域的多軟骨炎。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及肺部和/或氣管炎癥的疾病，例如急性或慢性或亞慢性肺部和/或氣管炎癥。具體的例子包括治療突發(fā)性肺泡炎，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，支氣管炎，慢性支氣管炎，肉狀瘤，炎癥性系統(tǒng)病的肺泡炎，炎癥性系統(tǒng)病的肺性高血壓癥，眶壞死性肉芽腫病，GoodPastures綜合征，上和下呼吸管疾病例如慢性阻塞性肺病(COPD)，COPD惡化，過敏性和非過敏性口孝喘，過敏性鼻炎，過敏和非過敏性結(jié)膜炎，急性呼吸系統(tǒng)疾病和/或慢性和/或亞慢性氣管和肺部疾病。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及心臟炎癥的疾病。具體的例子包括治療心包炎，特發(fā)性心包炎，心肌炎，Takayasus32氏動(dòng)脈炎，川崎病(Kawasaki'disease),冠狀動(dòng)脈血管炎，炎癥性系統(tǒng)病的心包炎，炎癥性系統(tǒng)病的心肌炎，心內(nèi)膜炎和炎癥性系統(tǒng)病的心內(nèi)膜炎。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及肝臟炎癥的疾病。具體的例子包括治療肝炎，慢性活動(dòng)性肝炎，膽汁性肝硬化，毒性劑導(dǎo)致的肝臟損傷，干擾素引起的肝炎，病毒感染引起的肝炎，由缺氧導(dǎo)致的肝臟損傷和由機(jī)械性創(chuàng)傷導(dǎo)致的肝臟損傷。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及胰腺炎癥的疾病。具體的例子包括治療(和預(yù)防)急性胰腺炎、慢性胰腺炎。而且，本發(fā)明化合物還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療與增加LDL膽固醇耐量有關(guān)的疾病，與聯(lián)合增加LDL膽固醇和三酸甘油酯耐量有關(guān)的病癥，與增加三酸甘油酯耐量有關(guān)的病癥，和與增加HDL膽固醇耐量有關(guān)的病癥。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療有關(guān)曱狀腺炎癥的疾病。本發(fā)明這些實(shí)施方案的具體例子包括治療曱狀腺機(jī)能病(thyreoiditis)、自身免疫性曱狀腺機(jī)能病和橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyreoiditis)。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及腎臟炎癥的疾病。具體的例子包括治療血管球性腎炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血管球性腎炎，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎，眶壞死性肉芽腫病，GoodPastures綜合征，有關(guān)HLAb27的疾病，lgA腎炎(lgA-免疫球蛋白A),腎盂腎炎，慢性腎盂腎炎和間質(zhì)性腎炎。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及關(guān)節(jié)的疾病。具體的例子包括治療別赫捷列夫氏病(Bechterew'sdisease),牛皮癬關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，潰瘍性結(jié)腸炎中的關(guān)節(jié)炎，Crohn病中的關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼癡中的關(guān)節(jié)病，系統(tǒng)性硬化，混合結(jié)締組織病，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，瑞特氏綜合征(Reiter'ssyndrome)。而且，在本發(fā)明的實(shí)施方案中還包括治療任何關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)病，特別是指關(guān)節(jié)、膝和臀的關(guān)節(jié)病。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及血33體的例子包括治療顳動(dòng)脈炎(arteritistemporalis),結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎，動(dòng)脈硬化，Takayasus氏動(dòng)脈炎和川崎病(Kawasaki'sdisease)。特別有利的是本發(fā)明的一些化合物具有對(duì)動(dòng)脈硬化提供保護(hù)措施和預(yù)防作用的功效。這部分是由于式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有這樣的能力阻止由內(nèi)皮細(xì)胞和血管壁上氧化低密度脂蛋白作用所引起的可誘使一氧化氮合成(iNOS)的誘導(dǎo)作用。炎性疾病還包括各種引起背部疼痛(backpain)的病癥，包括感染，膿毒性間盤炎(septicdiscitis),肺結(jié)核，惡性肺瘤(例如次生腫瘤，骨髓瘤等等)，脊推瘤，僵直性脊柱炎(ancylosingspondylitis),急性推間盤脫出，慢性推間盤脫出/骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥和骨軟化癥。還包括佩吉特氏病，曱狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，脊推前移，先天性推管狹窄(spinalsenosiscongenitalabnormalities)和纖維肌痛。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及所有原因感染的炎癥。具體的例子包括治療由病毒、細(xì)菌、寄生蟲、原生動(dòng)物和真菌導(dǎo)致感染的繼發(fā)性炎癥，包括這樣的病癥，例如AIDS,細(xì)菌性敗血病，系統(tǒng)性真菌感染，立克次氏體疾病，中毒性休克綜合癥，傳染性單核細(xì)胞增多癥，沙眼衣原體(chlamydiathrachomatis)，鸚鵡熱衣原體，巨細(xì)胞病毒感染，彎曲桿菌屬細(xì)菌，沙門氏菌，流行性感冒，脊髓灰質(zhì)炎，弓形體病，拉沙熱病，黃熱病，血吸蟲病(billharziose),埃希氏菌(colibacteria),腸球菌，變形菌(preteus),克雷伯氏桿菌，假單胞菌，金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，白色念珠菌，肺結(jié)核，腮腺炎，感染性單核細(xì)胞增多癥，肝炎和柯薩奇病毒。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及所有原因?qū)е碌耐鈧?或組織損傷的炎癥，例如化學(xué)試劑損傷，包括一種或多種有毒物質(zhì)和/或藥物。這類藥物包括三環(huán)抗憂郁藥，鋰鹽，雙苯丙胺，苯并噻。秦(phenothizine)衍生物，化學(xué)預(yù)防性藥物包括阿霉素。身體損傷還包括電磁輻射可能造成的損傷。胰島素抵抗和糖尿病本發(fā)明還包括使用式(I)或其藥理學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及這些疾34病中的炎癥胰島素抵抗、新陳代謝綜合癥、糖尿病，包括II型糖尿病，其中所述炎癥是在脂肪組織和肌肉中的輕微性炎癥，它在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中損傷的發(fā)生、進(jìn)而的善胰島素抵抗的產(chǎn)生以及最終的糖尿病中扮演了重要角色。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療胰島素抵抗，新陳代謝綜合癥，糖尿病，包括n型糖尿病。進(jìn)食紊亂本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及進(jìn)食紊亂例如厭食和貪食癥的炎癥。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療進(jìn)食紊亂例如厭食和貪食癥。肥胖癥本發(fā)明還包括使用式(I)或其藥理學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及肥胖癥的炎癥，其中所述炎癥是在脂肪組織和肌肉中的輕微性炎癥，它在肥胖癥并發(fā)癥的發(fā)生，包括胰島素抵抗的產(chǎn)生以及最終的糖尿病中扮演了重要角色，例如II型糖尿病、血脂障礙，高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化(aterosclerosis)。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療肥胖癥和/或新陳代謝綜合癥。充血性心力衰竭本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療涉及充血性心力衰竭的炎癥，其中所述炎癥是輕微性炎癥，包括在心臟內(nèi)產(chǎn)生TNF-a，它在心臟衰竭中的纖維化的產(chǎn)生和心肌重造中扮演了重要角色。本發(fā)明還包括使用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療充血性心力衰竭。性功能障礙本發(fā)明式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，它們可用于治療性功能/機(jī)能障礙，例如誘發(fā)男性勃起，在家畜繁育中誘發(fā)勃起，刺激難以配對(duì)的動(dòng)物間交合，特別是珍稀物種或高貴的種族，寵物，貓類，狗類，馬類，或減少動(dòng)物中的性行為，例如寵物，貓類等等，治療陽(yáng)萎和與性沖動(dòng)有關(guān)的紊亂，包括在男人和女人之間缺少性沖動(dòng)或者不正常的性沖動(dòng)。精神錯(cuò)亂35式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥學(xué)性質(zhì)，它們可用于治療精神錯(cuò)亂例如精神病，抑郁，憂慮，老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，藥物濫用紊亂和進(jìn)食紊亂例如厭食癥和貪食癥。內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙式(I)化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥學(xué)性質(zhì)，它們可用于治療內(nèi)分泌系統(tǒng)和其它荷爾蒙系統(tǒng)功能障礙，例如月經(jīng)過多，子宮內(nèi)膜異位，與分娩有關(guān)的現(xiàn)象，與催乳激素有關(guān)的功能障礙，與生長(zhǎng)激素有關(guān)的功能障礙，與睪丸激素有關(guān)的功能障礙，與雌激素有關(guān)的功能障礙，與糖皮質(zhì)激素有關(guān)的功能障礙，與促黃體生成激素和促卵泡激素有關(guān)的功能障礙，由于預(yù)防流產(chǎn)和/或治療與分娩有關(guān)的情況而引起的流產(chǎn)。藥物導(dǎo)致的血液和淋巴系統(tǒng)紊亂本發(fā)明還包括使用本發(fā)明的化合物用于治療由藥物導(dǎo)致的血管和淋巴系統(tǒng)紊亂，包括治療藥物導(dǎo)致影響血細(xì)胞和血細(xì)胞形成器官(例如骨髓和淋巴組織)的過敏癥(包括藥物過敏癥)。本發(fā)明在這方面的具體方案包括治療貧血，顆粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，白細(xì)胞減少癥，再生障礙性貧血，自身免疫性溶血性貧血，自身免疫性血小板減少癥和自身免疫性顆粒細(xì)胞減少癥。過敏反應(yīng)紊亂本發(fā)明化合物還可用于治療快速過敏反應(yīng)紊亂(I型過敏癥)。在本發(fā)明的該方案中包括治療過敏反應(yīng)，類過敏性反應(yīng)，哞喘，過敏類哞喘，不明原因的譯喘，鼻炎，花粉氣喘和花粉過敏癥。心血管系統(tǒng)紊亂式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥學(xué)性質(zhì)，可使它們用于治療心血管系統(tǒng)紊亂，例如與血壓、心率、血管緊張度、尿鈉排泄、出血、休克有關(guān)的紊亂，與局部缺血、梗塞、再灌注損傷、心律不齊有關(guān)的紊亂，特別是在局部缺血期間，或用于治療與以前心臟局部缺血周期的再充氧作用有關(guān)的心律不齊。疼痛式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥學(xué)性質(zhì)，可使它們用36于治療疼痛，例如中樞源的疼痛，CNS、中風(fēng)、梗塞損傷后引起的疼痛，外周源的疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)病和由通過刺激在水管周圍灰質(zhì)區(qū)域的受體獲得的治療效應(yīng)的紊亂。其它用途皮膚曬黑由于本發(fā)明化合物具有刺激在表皮細(xì)胞中形成色素的功能，出于美容的原因，本發(fā)明的一些化合物也可用于誘導(dǎo)皮膚曬黑，用于治療白斑病，或根據(jù)膚色變黑需要的任何其它病癥。而且，因?yàn)楸景l(fā)明化合物的一些化合物具有禁止色素在皮膚細(xì)胞中形成的功能，因此出于美容的原因或任何需要使膚色變淺的情況，它們也可以用于誘導(dǎo)膚色變淺。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，可使它們用于使皮膚曬黑，使膚色變深，誘導(dǎo)皮膚中黑色素的合成，減少皮膚曬黑，使膚色變淺，減少或阻止皮膚中黑色素的合成，使皮膚具有抗炎作用，控制表皮炎生長(zhǎng)，改善傷口愈合，治療粉刺，皮脂溢，酒糟鼻，特應(yīng)性皮炎，干癬和與皮膚腺功能障礙有關(guān)的病癥，例如脂肪腺和皮脂過量或供應(yīng)不足。體內(nèi)第二信使的形成本發(fā)明化合物用于阻止或刺激體內(nèi)第二信使例如cAMP的形成。這種抑制/刺激用于細(xì)胞中或使體外細(xì)胞系統(tǒng)變形，例如，用于分析或診斷的目的。標(biāo)記和標(biāo)簽出于分析和診斷的目的，本發(fā)明化合物可以放射形式使用，其中它們含有一種或多種放射性標(biāo)記或y或正放射同位素，在放射性配體結(jié)合中用于定量以及MC-受體的組織探測(cè)，用于分析分解/締合常數(shù)，通過使用閃爍掃描、正電子發(fā)射層析成像(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層照相(SPECT)顯像體內(nèi)的結(jié)合度，或用于診斷疾病和治療其中惡意細(xì)胞包含MC受體的任意惡性腫瘤。標(biāo)記，標(biāo)記物例如熒光，生物素，NMR,MRI或者由y放射、可見光子或生記的化合物)激活的標(biāo)記物。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽也可用毒性試劑(例如阿霉素、蓖麻毒素、白喉毒素或其它)標(biāo)記，用于定位輸送含MC受體的惡性細(xì)胞，或用能激活內(nèi)在免疫系統(tǒng)觸發(fā)免疫系統(tǒng)(例如能與T-細(xì)胞抗原例如CD3或其它結(jié)合的化合物、單克隆抗體或其它)的化合物標(biāo)記，用于治療惡性腫瘤和其它MC受體表達(dá)的疾病。這樣形成的雜化化合物可引導(dǎo)細(xì)胞毒素細(xì)胞到惡性黑色素瘤細(xì)胞或含惡性細(xì)胞的MC1_受體并阻止腫瘤生長(zhǎng)。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵化學(xué)性地附著于抗體。本發(fā)明化合物可用于動(dòng)物尤其是人類疾病、紊亂和/或病癥的治療和診斷。本發(fā)明化合物可與一種或多種其它任意需求的結(jié)構(gòu)的分子進(jìn)行共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵結(jié)合；這樣形成的修飾化合物或絡(luò)合物可以如說明書所描述的本發(fā)明化合物的同樣目的來使用，并在下面的實(shí)施例中進(jìn)行了公開。在本發(fā)明特別重要的具體實(shí)施方案中，放射性標(biāo)記分子與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以共價(jià)鍵結(jié)合，從而制得放射性標(biāo)記得式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受得。本發(fā)明的一些化合物對(duì)哺乳動(dòng)物包括人類中的黃嘌呤氧化酶有影響。通過以下非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1-合成胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為19的結(jié)構(gòu))的合成如下面所描述，附圖2中描述了合成路線。合成W2-硝基-苯基)-lH-吡咯(la)將1.37g(9.9mmol)2-硝基苯胺和1.3ml(11mmol)2,5-二甲氧基四氬呋喃在20ml乙酸中回流l小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在EtOAc中稀釋殘余物并用水、NaHC03(飽和)、水洗滌，然后用Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，得到1.8g(96%)的la，為油狀物。合成W2-硝基苯基VlH-吡咯-2-曱醛(2a)在室溫下加入50ml的CCl4后，將P0Cl3加入到0-10。C的DMF中。在大約10°C1小時(shí)內(nèi)，將4.5g(24mmol)la在50mlCC14中的溶液慢慢加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物回流15min,加入50gNaOAc,3H20在50mlH20中的溶液，保持回流15min。冷卻混合物，用乙醚萃取，Na2S04干燥，使用EtOAc:石油醚作為洗脫液通過色i普柱分離得到8.0g(65%)2a。合成l-(2-硝基苯基V2-(2-ri,31二氣戊環(huán)-2-基-乙烯基VlH-吡咯(3a)將2.98g(13.8mmol)2a、1.2當(dāng)量三丁基-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基曱基-人5-膦和1.5當(dāng)量溶于DMSO中的KOtBu在60°C下攪拌24小時(shí)。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)(EtOAc:石油醚-1:2)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚萃取，蒸發(fā)溶劑。用乙醚稀釋半固體狀的殘余物，過濾并除去殘余的Bu3PO，產(chǎn)物用柱色語(yǔ)法(EtOAc:石油醚-1:2)純化，得到2.6g(66%)的3a。合成3-「l-(2-硝基苯基VlH-吡咯-2-基l-丙烯醛(4a)用10%HC1水溶液攪拌2.6g(9.1mmol)3a在50ml乙醚中的溶液1小時(shí)。用5。/。NaHC03洗滌反應(yīng)混合物，用NaHC03干燥。蒸發(fā)溶劑后，獲得2g(91。/。)的4a。合成「1"2-硝基苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基l胍乙酸鹽(5a)將2g(8.3mmol)4a和1.1當(dāng)量的碳酸氬氨基胍在THF中混合并回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑，用乙腈稀釋殘余物，使產(chǎn)物結(jié)晶。用乙腈重結(jié)晶純化獲得1.35g(55。/o)最終產(chǎn)品5a(m.p.l92-194。C)。'HNMR譜(瓦里安200MHz)(DMSO-D6)S(ppm):1.79(s,3H);6.17-6.37(m,2H);6.2-7-2(brs,5H);6.45(dd，J=9.1Hzand15.8Hz,1H);6.62-6.71(m，1H);6.94-7.01(m，1H);7.60(d，J=9.1Hz,1H);7.63(dd，J=1.3Hz和7.6Hz,1H);7.77(dt，J=1.3Hz和7.6Hz，1H);7.89(dt,J=1.3Hz和7.6Hz，1H);8.13(dd，J=1.3Hz和8.2Hz，1H)元素分析測(cè)量值C53.7,H5.1,N23.3計(jì)算值C53.6，H5.1,N23.5實(shí)施例2-合成39卩-(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽(參見附圖1編號(hào)為53的結(jié)構(gòu))的合成如下面所描述，附圖3中描述了合成路線。合成l-(2-溴-苯基V2"2-n,31二氣戊環(huán)-2-基-乙烯基)-lH-吡咯(3b)將3.12g(12.5mmol)卜(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-甲醛、1.2當(dāng)量三丁基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基曱基-人5-膦和1.5當(dāng)量溶于20mlDMSO中的KOtBu攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物加熱到47°C并攪拌一夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并倒入200ml的水中，用乙醚萃耳又，Na2S04干燥，蒸發(fā)溶劑。將獲得的油狀殘余物過夜結(jié)晶。用乙醚洗滌沉淀物，過濾并干燥。獲得E和Z異構(gòu)體混合物。用柱色譜純化獲得2g(50%)E型異構(gòu)體3b。合成3-[l-(2-溴-苯基)-lH-吡咯-2-基]-丙烯醛(4b)將1.74g(5.4mmol)3b溶于20ml的乙醚中并用20ml10%的HC1水溶液攪拌40分鐘。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)(EtOAc:石油醚-1:2)。用5%NaHC03洗滌反應(yīng)混合物，用NaHC03干燥并蒸發(fā)溶劑。用柱色譜(石油醚-1:5)分離產(chǎn)物得到0.9g(60%)的4b。合成「l-(2-溴苯基VlH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基l胍乙酸鹽(5b)將0.9g(3.26mmol)4b和1.2當(dāng)量的氨基胍碳酸氳鹽在10ml乙醇和2ml乙酸中混合并回流30分鐘。蒸發(fā)溶劑并將油狀殘余物溶于乙腈中，滴加幾滴乙醚。冷藏三天后形成沉淀，過濾，用乙醚洗滌并干燥。獲得340mg(31%)的最終產(chǎn)物5b,為白色晶體(m,p.l66-168。C)。'HNMR譜(瓦里安200MHz)(DMSO-D6)5(ppm):1.75(s，3H);6,21(d,J=16.0Hz，1H);6.28-6.33(m，1H);6.42(dd,J=9.2Hz和16.0Hz,1H);6.5-8.0(brs，5H);6.68(dd，J=1.4Hz和3.8Hz,1H);6.93(dd,J=1.6Hz和2,6Hz，1H);7.41-7.59(m，3H);7.63(d,J=9.2Hz，1H);7.79-7.90(m，1H)元素分析測(cè)量值C48.6,H4.5，N18.2計(jì)算值C49.0，H4.6，N17.9實(shí)施例3-體外藥理學(xué)和結(jié)合試驗(yàn)通過。25l]-[Nle4，D-Phe7]a-MSH(。25l]-NDP-MSH)放射性配體結(jié)合進(jìn)行MC受體結(jié)合親合力測(cè)試。簡(jiǎn)而言之，使用鼠類B16-F1黑素瘤細(xì)胞表達(dá)的MC1，而不是其它的MC受體，對(duì)鼠類MC1受體進(jìn)行結(jié)合親合性研究(Siegrist等人，1988，J.Recept.Res.,8(1-4):323-43)。親合人類重組體CHO細(xì)胞用于人類MC3、MC4和MC5受體(Schioth等，1997，Neuropeptides(神經(jīng)肽)31:565-71,1997)。將細(xì)胞懸浮在HEPES緩沖液中，用微孔板放置放射配位體，并且加入濃度范圍為10"Ll0"的試驗(yàn)化合物。在37。C(MC1受體試樣在22。C)中培育后，通過多次用緩沖液洗滌來分離結(jié)合體和游離的[^I]-NDP-MSH。結(jié)果以所獲得試驗(yàn)化合物的控制特定結(jié)合度的百分比來表示。每種試樣的平均值列于下表I中。通過利用Hill方程曲線擬合法通過竟?fàn)幥€非線性回歸分析測(cè)定ICso值(導(dǎo)致對(duì)照物特定結(jié)合最多一半被抑制時(shí)的濃度)和Hill系數(shù)("A由ChengPrusoff方程(K;=IC50/(1+(L/KD))計(jì)算抑制常數(shù)(KJ，其中L-放射配位體在試樣中的濃度，KD=受體放射配位體的親合性。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>三個(gè)參考化合物都屬于在WO03/013509中公開的化合物類型，并且根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行這三個(gè)化合物的測(cè)定。如上可知，本發(fā)明的試驗(yàn)化合物與相關(guān)的參考化合物僅在吡咯環(huán)氨基胍取代基的結(jié)構(gòu)上不同。參者化合物1:胍乙酸鹽參考化合物2:胍乙酸鹽參者化合物3:胍乙酸鹽本發(fā)明化合物1(參見附圖1,結(jié)構(gòu)式編號(hào)1):[l-(4-氯苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽本發(fā)明化合物2(參見附圖1,結(jié)構(gòu)式編號(hào)19):[l-(2-硝基苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽本發(fā)明化合物3(參見附圖1,結(jié)構(gòu)式編號(hào)53):卩-(2-溴苯基)-lH-吡咯-2-基-烯丙叉氨基]胍乙酸鹽結(jié)果令人吃驚地是，相對(duì)于參考化合物1本發(fā)明化合物1對(duì)鼠類MC1和人類MC4受體都表現(xiàn)出顯著增加的結(jié)合親合力(參見下面的表n)。結(jié)果表明，相對(duì)于在WO03/013509中所公開的化合物，本申請(qǐng)?jiān)谶量┉h(huán)氨基胍取代基上所作的修飾導(dǎo)致了化合物對(duì)MC1和MC4受體的結(jié)合親合力顯著增力口。表nIQ(nM)MCiMC3^MC4^」MC5f^參考化合物l>1,000〉1,000>1，000>1,000化合物l88〉1,000620>1，000相對(duì)于參考化合物2，本發(fā)明化合物2對(duì)鼠類MC1受體表現(xiàn)出顯著增加的結(jié)合親合力(參見下面的表m)。結(jié)果證實(shí)了在本發(fā)明化合物i中的驚人發(fā)現(xiàn)，即在吡咯環(huán)上氨基胍取代基的修飾導(dǎo)致對(duì)MC1受體結(jié)合親合力的增加。令人吃驚地是，結(jié)果還表明2-位上用硝基(本發(fā)明化合物2)代替苯基環(huán)4-位上的氯原子(本發(fā)明化合物1)導(dǎo)致了對(duì)MC1受體的特定結(jié)合親合力。表mKi(nM)MClMC3WMC4向MC5參考化合物2>1,000>1，000>1，000>1,000化合物2360〉1,000>1，000>1，000令人吃驚地是，相對(duì)于參考化合物3本發(fā)明化合物3對(duì)鼠類MC1和人類MC3和MC4受體都表現(xiàn)出顯著增加的結(jié)合親合力(參見下面的表IV)。結(jié)果證實(shí)了在本發(fā)明化合物1和2中的驚人發(fā)現(xiàn)，即在吡咯環(huán)上氨基胍取代基的修42飾導(dǎo)致對(duì)MC1受體結(jié)合親合力的增加。令人吃驚地是，結(jié)果還表明在2-位用溴原子(本發(fā)明化合物3)取代苯基環(huán)4-位上的氯原子(本發(fā)明化合物1)或苯基環(huán)2-位上的硝基(本發(fā)明化合物2)導(dǎo)致了增加了對(duì)MC1、MC3和MC4受體的特定結(jié)合親和力。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>本發(fā)明化合物3在MC1受體試樣中獲得的竟?fàn)幥€如附圖4中所示。下面描述了用于測(cè)定本發(fā)明化合物體外和體內(nèi)效果的實(shí)施例方法。該方法消除已發(fā)生的局部缺血、發(fā)炎或藥物毒性影響的能力。炎癥反應(yīng)或慢性炎癥惡化的特征在于產(chǎn)生源于介質(zhì)的細(xì)胞，例如腫瘤壞死因子a(TNF-a)、白介素(IL-1|3,IL-8,IL10)、一氧化氮(NO)和游離的氧自由基、其最后將引起普遍的內(nèi)皮損傷，系統(tǒng)脈管中小動(dòng)脈張力降低，增加毛細(xì)管滲透性，導(dǎo)致低血壓和器官功能障礙，其中肺內(nèi)與白血球積聚相關(guān)，包括在肺泡腔內(nèi)的嗜中性白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。從傳染劑中釋放出的脂多糖(LPS)對(duì)由許多炎癥介質(zhì)包括TNF-a導(dǎo)致感染的炎癥反應(yīng)中起著重要作用。因此認(rèn)為具有能抑制TNF-a產(chǎn)生的治療方案具有顯著的抗炎效果。本發(fā)明人在許多實(shí)驗(yàn)設(shè)備中利用LPS刺激產(chǎn)生炎性反應(yīng)，初步表明才艮據(jù)本發(fā)明化合物的抗炎效果能夠抑制TNF-a的產(chǎn)生。實(shí)施例4體內(nèi)效果一抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-a和IL10在大鼠中產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)動(dòng)物將從德國(guó)Sulzfeld的CharlesRiver公司獲得的雌性Wistar大鼠(~250g)放在溫度(22-24°C)和濕度(40-70%)受控制的具有12小時(shí)光暗周期(從上午6點(diǎn)到下午6點(diǎn)開燈)的房間內(nèi)。將該大鼠保持標(biāo)準(zhǔn)嚙齒類動(dòng)物的飲食，即140mmol/kg鈉，275mmol/kg鉀和23%蛋白質(zhì)(Altromin國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，Lage，德國(guó))，并允許自由攝取水。動(dòng)物處理將動(dòng)物用異氟烷氧化亞氮麻醉，將不變形的醫(yī)學(xué)級(jí)Tygon(商標(biāo))導(dǎo)管分別從股動(dòng)脈和靜脈植入腹主動(dòng)脈和下腔靜脈。植入操作后，將動(dòng)物分別放置7-IO天直至試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)方案在試驗(yàn)前，所有的大鼠都要通過訓(xùn)練以適應(yīng)用于試驗(yàn)的監(jiān)禁籠子。在試驗(yàn)當(dāng)天，將動(dòng)物轉(zhuǎn)移到監(jiān)禁的籠子，并開始靜脈注射含有150mM葡萄糖的載體溶液。整個(gè)實(shí)驗(yàn)的注射速度是0.5ml/h。經(jīng)過短暫的適應(yīng)周期后，開始注射脂多糖(LPS)。以4mg/kg體重的劑量輸送LPS(Ecoli血清0127B8,L3129,西格瑪(Sigma)公司，圣路易斯，美國(guó))，靜脈注射超過l小時(shí)。開始LPS注射120分鐘后取0.3ml動(dòng)脈血樣。實(shí)驗(yàn)組除注射LPS之外，將所有的大鼠進(jìn)行彈丸式注射(bolusinjection):載體(0.5ml20%PEG200)，或試驗(yàn)化合物以如下劑量0.1;1.0;5.0mg/kg,在LPS注射開始前5分鐘進(jìn)行靜脈注射。試驗(yàn)化合物本發(fā)明化合物1(附圖1，結(jié)構(gòu)編號(hào)1),本發(fā)明化合物2(附圖1,結(jié)構(gòu)編號(hào)19)和本發(fā)明化合物3(附圖1，結(jié)構(gòu)編號(hào)53)。測(cè)量血漿中的TNF-a和IL-10:將血樣收集在含有0.5mMEDTA、PH7.4和20xl06IU/ml抑肽酶aprotinin的預(yù)冷卻試管中。在4。C離心分離后，將血漿樣品轉(zhuǎn)移到預(yù)先冷卻的試管中并儲(chǔ)藏在-20。C以用于后面TNF-a和IL-10的測(cè)量。通過ELISA(Biotrak，Amersham公司，英國(guó))來測(cè)量血漿中的TNF-a和IL-IO。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以平均數(shù)士SE來體現(xiàn)。使用重復(fù)測(cè)量雙向方差分析來測(cè)試組之間的差異。在PO.05的情況下，通過具有顯著水平的Bonferroni校正的不成對(duì)t-檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)在相應(yīng)時(shí)期之間的差異。結(jié)果如同開始注射LPS120分鐘后通過TNF-a血清水平所評(píng)價(jià)的那樣，本發(fā)44明化合物1和化合物3降低了LPS誘導(dǎo)的TNF-a的釋放。與載體治療(13950±486pg/ml)相比較，在5.0mg/kg劑量水平兩種化合物都使TNF-a的血清水平降低了~60%(參見表V)。在0.1mg/kg劑量水平化合物2獲得了最大的抗炎效果(參見表V)。表V開始注射LPS120分鐘后測(cè)量TNF-a血清水平。所有的基團(tuán)中N=6。0.1mg/kg1.0mg/kg5.0mg/kg化合物l10830±40316230±17865800±703化合物25964±9576130±6018380±2694化合物310310±27285250±11135020±862如同開始注射LPS120分鐘后由TNF-a血清水平所評(píng)價(jià)的那樣，三個(gè)化合物都降低了LPS誘導(dǎo)的IL10的釋放。對(duì)化合物na2和化合物no.l,在5.0mg/kg劑量水平獲得了最大的效果，其中與載體治療(7402±1739pg/ml)相比較，所述化合物使IL10的血清水平降低了約46和25%(參見表VI)。在1.0mg/kg的劑量水平化合物no.3獲得了最大的抗炎效果，其中與載體治療相比，所述化合物使IL10的反應(yīng)降低了約55%(參見表VI)。表VI開始注射LPS120分鐘后測(cè)量IL10的血清水平。所有的基團(tuán)中N=6。0.1mg/kg1.0mg/kg5.0mg/kg化合物no.l8485±9605978±8卯5651±325化合物no.27606±13134770±13874053±894化合物no.35658±11193452±10913856±973實(shí)施例5人類白細(xì)胞體外抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-a生成將20mL人血收集在含EDTA的真空管中。如安瑪希亞(Amersham)公司指南71-7167-00AD，2002-06中所記載的那樣利用Ficoll-PaquePlus試劑分離PBMC。用臺(tái)盼藍(lán)(TryphanBlue)溶液(西格瑪公司)計(jì)算PBMC,并在RPMI1640中培養(yǎng)，(Applichem公司)，加入10mMHepes(西格瑪公司)、2mML-谷酰胺(西格瑪公司)、0.1%BSA(西格瑪公司)和50U/50|ig/mL濃度為5xl05細(xì)胞/mL的青霉素/鏈霉素(西格瑪公司)。將分離的PBMC在濕潤(rùn)的5%C02、4595%大氣環(huán)境和37°(:的溫度下在裝有培養(yǎng)基、10ngLPS/mL(西格瑪公司)和試驗(yàn)化合物的24孔板(Corning公司)中培養(yǎng)。18小時(shí)后將樣品離心分離，使用來自HumanBiotrakELISA系統(tǒng)(安瑪希亞公司)的腫瘤壞死因子a[(h)TNF-a]測(cè)量上層清液中的TNF-a。每個(gè)供體如下培養(yǎng)所述樣品。在RPMI中的PBMC樣品(時(shí)間對(duì)照)含有10ngLPS/mL的PBMC樣品(載體)含10ngLPS/mL、1(T17M參考化合物或試驗(yàn)化合物的PBMC樣品含10ngLPS/mL、1(T15M參考化合物或試驗(yàn)化合物的PBMC樣品含10ngLPS/mL、10'13M參考化合物或試驗(yàn)化合物的PBMC樣品含10ngLPS/mL、1(TUM參考化合物或試驗(yàn)化合物的PBMC樣品含10ngLPS/mL、1(T9M參考化合物或試驗(yàn)化合物的PBMC樣品含10ngLPS/mL、1(T7M參考化合物或試驗(yàn)化合物的PBMC樣品將所有的樣品從原料溶液稀釋到1.4xlO"M到1.8xlO^M之間。將所有的數(shù)據(jù)以平均數(shù)士SE來表示。試驗(yàn)化合物對(duì)LPS誘導(dǎo)TNF-a釋放的效果用在LPS-載體組中聚積的TNF-a的百分比來表示。所有的比較都是根據(jù)不成對(duì)t檢驗(yàn)來分析的?？紤]在(p)0.05的概率水平的顯著差異。實(shí)施例6在大鼠注入LPS后嗜中性白細(xì)胞和嗜曙紅細(xì)胞滲透的抑制率使用來自丹麥M&BA/S,DK-8680Ry的Sprague-Dawley雄性大鼠(重約200g)。將大鼠關(guān)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)籠型號(hào)3的籠子中，放在溫度(22-24°C)和濕度(40-70%)受控制的具有12小時(shí)光暗周期(從上午6點(diǎn)到下午6點(diǎn)開燈)的房間內(nèi)。飼料是經(jīng)蒸氣滅菌過的飼料Altromin1324專門配方,、由丹麥Altromin公司，ChrPedersenA/S,4100Ringsted生產(chǎn)。飼料和水不限量供應(yīng)。經(jīng)馴化后的大鼠隨機(jī)地分配到實(shí)驗(yàn)組中，并在LPS誘導(dǎo)開始時(shí)用試驗(yàn)化合物靜脈給藥，LPS誘導(dǎo)之后8小時(shí)再給藥一次。將3組中的大鼠每100g用0.1ml芬太尼(hypnorm)/多美康(dormicum)46麻醉，并用試-瞼化合物靜脈給藥。給藥之后立即將它們放到容器中，使它們經(jīng)受霧化的LPS溶液處理。LPS的濃度為lmg/ml。給藥時(shí)間為15分鐘。用試驗(yàn)物質(zhì)給藥24小時(shí)后將大鼠安樂死。臨終前大鼠用<:02/02安樂死。利用灌洗儀器用6x2.5mlPBS進(jìn)行支氣管肺泡灌洗。除去胸骨和肋后灌洗保留在胸腔內(nèi)的肺。在此過程中將左肺接線打結(jié)。在4。C將支氣管肺泡灌洗液(BALF)以1000rpm離心10分鐘。除去上層清液后，將細(xì)胞小球懸浮在0.5mlPBS中，計(jì)算細(xì)胞總數(shù)。將每個(gè)大鼠用May-GmwaldGiemsa染色劑染色的BALF制作兩個(gè)涂片。統(tǒng)計(jì)每個(gè)大鼠的BALF的總細(xì)胞數(shù)并對(duì)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。實(shí)驗(yàn)組除注入LPS之外，所有大鼠進(jìn)行彈丸式注射載體(0.5mL等滲鹽水)；參考化合物例如參考化合物no.l(例如0.1，0.2,1.0或5.0mg/kg/bw)和/或參考化合物no.2(例如O.l，0.2,1.0或5.0mg/kg/bw)和/或參考化合物No.3(0,1,0,2，1.0或5.0mg/kg/bw)和/或a-MSH(例如O.l,0,2，1,0或5.0mg/kg/bw)。最后一次沒有注入LPS的對(duì)照組用載體處理。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以平均數(shù)士S.E.來表示。通過單向分析后的Fishers最小顯著差檢驗(yàn)，進(jìn)行組之間的比較。考慮在0.05級(jí)的顯著差異。實(shí)施例.7豬體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放和肺部高血壓的抑制率使雌性長(zhǎng)白豬(Landracepig)(~30kg)整夜禁食，但允許自由攝取水。然后對(duì)豬進(jìn)行月幾內(nèi)氯胺酮(10mg/kg)和咪達(dá)唑侖(0.25mg/kg)術(shù)前用藥。用靜脈內(nèi)氯胺酮(5mg/kg)進(jìn)行麻醉。將豬進(jìn)行口部插管，用持續(xù)靜脈輸入芬太奴(fentanyl)(60|ag/kg/h)和咪達(dá)唑侖(midazolam)(6mg/kg/h)保持麻醉。將動(dòng)物用受體積控制的具有5cmH20的呼氣末正壓的通氣機(jī)(Servo卯0通氣機(jī)；SiemensElema公司，索爾納，瑞典)通氣。潮氣量保持在10-15ml/kg，調(diào)節(jié)呼吸速率(20-25氣息/分鐘)以保持血碳酸正常(動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaC02)在34-45mmHg范圍)。用大氣氧進(jìn)行通氣，其中預(yù)計(jì)合計(jì)達(dá)到動(dòng)脈47氧壓力(Pa02)高于105mmHg。將一個(gè)動(dòng)脈和2靜脈鞘放入用于頸動(dòng)脈和對(duì)應(yīng)靜脈內(nèi)用于輸注，通過充液導(dǎo)管進(jìn)行血壓測(cè)量，插入導(dǎo)管采血。將Swan-Ganz導(dǎo)管(EdwardsLifescience公司，Irvine,CA)由右腔上靜脈插入肺動(dòng)脈。通過觀察在監(jiān)視器上的壓力跟蹤指數(shù)以及X-射線決定末端帶氣嚢導(dǎo)管的位置，按照這樣由心臟正面進(jìn)入肺動(dòng)脈。將另一個(gè)導(dǎo)管(5French;St.Jude醫(yī)藥公司，圣保羅，明尼蘇達(dá)州(MN))插入左頸動(dòng)脈用于連續(xù)血壓監(jiān)3見和采血。插入尿?qū)Ч苓M(jìn)行尿液收集。當(dāng)評(píng)價(jià)心臟性能時(shí)，將臨時(shí)協(xié)調(diào)導(dǎo)管經(jīng)靜脈鞘插入到右心房(X-射線引導(dǎo))以標(biāo)準(zhǔn)校驗(yàn)心率。血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)控連續(xù)觀察動(dòng)脈血壓、心率(由心電圖)和肺動(dòng)脈壓力(PAP)。脂多糖輸灌在進(jìn)行各實(shí)驗(yàn)前將大腸桿菌脂多糖內(nèi)毒素(Ecoli026:—6,Bacto脂多糖；Difco實(shí)驗(yàn)室，底特律，密歇根州(MI))在鹽水中溶解120分鐘以使所有沉淀溶解。經(jīng)過穩(wěn)定期后，開始在基線時(shí)以2.5嗎/kg/h的速度注入脂多糖，在30分鐘內(nèi)逐漸增加到15(ig/kg/h。此后，在150分鐘內(nèi)保持2.5|ig/kg/h的速度，隨后停止。干預(yù)組在開始輸注LPS之前，立即對(duì)對(duì)照組輸入與干預(yù)組等同體積的載體。以單獨(dú)靜脈內(nèi)彈丸式注射的方式給干預(yù)組輸入一定劑量的參考化合物(例如0.1,0,2,1.0或5.0mg/kg)或試驗(yàn)化合物(例如0.1,0.2，1.0或5.0mg/kg)。細(xì)月包因子通過使用市售的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定儀，根據(jù)廠家的指導(dǎo)，將從EDTA穩(wěn)定的血中獲得的新鮮冰凍血漿樣品(-80。C)用于測(cè)量TNF-a。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以平均數(shù)士S.E.來表示。通過單向分析后的Fishers最小顯著差異檢驗(yàn)，進(jìn)行組之間的比較。考慮在0.05級(jí)的顯著差異。下面兩個(gè)實(shí)施例描述了暫時(shí)局部缺血模型。由于降低/完全阻止動(dòng)脈血供給而導(dǎo)致的局部缺血導(dǎo)致了多種組織反應(yīng)，包括嗜中性白細(xì)胞聚集，其它炎性反應(yīng)和細(xì)胞壞死。確認(rèn)這些化合物能防止或阻止(完全或部分)許多由于局部48缺血/炎癥而導(dǎo)致的細(xì)胞/組織/器官損傷或損壞發(fā)生，是極其有益的。本發(fā)明人使用了兩個(gè)暫時(shí)性局部缺血的模型1)大鼠中心肌缺血再灌注模型，其中模擬急性心肌梗塞的發(fā)展，隨后如通過纖維蛋白溶解療法或者冠狀血管成形術(shù)所實(shí)現(xiàn)的那樣恢復(fù)血液供給(實(shí)施例8);和2)兩邊腎動(dòng)脈閉塞，其導(dǎo)致了急性腎衰竭(ARF),與如在經(jīng)過大外科手術(shù)(可以是由于腹主動(dòng)脈動(dòng)脈瘤導(dǎo)致的外科手術(shù))的患者中所看到的由在腎血液供應(yīng)中暫時(shí)性減少導(dǎo)致的AFR相比4交(實(shí)施例9)。實(shí)施例8由大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支阻塞60分鐘導(dǎo)致的心肌梗塞面積的抑制率的雌性Wistar大鼠(250g)。將動(dòng)物放在溫度(22-24。C)和濕度(40-70%)受控制的具有12小時(shí)光暗周期(從上午6點(diǎn)到下午6點(diǎn)開燈)的房間內(nèi)。所有的動(dòng)物可自由攝取自來水和顆粒狀的含有大約140mmol/kg鈉、275mmol/kg鉀和23%蛋白質(zhì)的鼠料(Altromin分類第1310項(xiàng)，Altromin國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，Lage，德國(guó))。用不變形的醫(yī)學(xué)級(jí)Tygon導(dǎo)管從大鼠股靜脈和動(dòng)脈植入下腔靜脈和腹主動(dòng)脈。一周后，將大鼠在藥物氣熏室內(nèi)用在02中含4%的異氟烷麻醉。插入氣管內(nèi)導(dǎo)管后，利用HugoBasileRodent通氣機(jī)用在02中含1.0%的異氟烷使動(dòng)物通氣。潮氣量為8-10ml/kgb.w.并且呼吸速率為75min"，維持動(dòng)脈的pH值在7.35和7.45之間。在手術(shù)期間，將動(dòng)物置于加熱臺(tái)上以使體溫保持在37-38°C。使用HugoSachsECGCoupler測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)ECG(二導(dǎo)，secondlead)并在powerlab系統(tǒng)中以4,000Hz在線記錄。在胸骨旁開胸術(shù)打開心包膜后，通過視覺上定位冠狀動(dòng)脈(LAD)左前降支心包。將防止損傷的能縫合的6-0結(jié)扎絲線沿著LAD置入肺動(dòng)脈干和左耳右下端之間，其允許結(jié)扎線再打開。10分鐘后左前降支冠狀動(dòng)脈(LAD)阻塞。通過在ECG中的變化(ST分裂高度和R-波振幅增加)和圖中的下降證實(shí)了成功阻塞。60分鐘后打開閉合進(jìn)行再灌注。對(duì)照大鼠實(shí)施假手術(shù)(sham-operated)。對(duì)大鼠進(jìn)行下面的靜脈處理載體0.5ml150mMNaCl。49參考化合物例如參考化合物no.l，參考化合物no.2或參考化合物no.3(例如0.1，0.2，1.0或5.0mg/kgb.w.)或例如在0.5ml150mMNaCl中的a-MSH(例如0.1,0.2,1.0或5.0mga-促黑激素/kgb.w.)。試驗(yàn)化合物例如在0.5ml150mMNaCl中的0.1，0.2,1.0或5mg試驗(yàn)化合物/kgb.w.。在再灌注之前5分鐘進(jìn)行處理。測(cè)量局部缺血和壞死心肌層的面積在再灌注3小時(shí)后進(jìn)行LAD局部缺血/再灌注和再封閉之后，使大鼠保持麻醉。在這期間，繼續(xù)測(cè)量ECG和MAP。然后靜脈輸入埃文斯藍(lán)(EvansBlue)染料(lml;2%w/v)以測(cè)量局部缺血區(qū)域面積。除去心臟并切入水平分層以測(cè)量局部缺血區(qū)域的面積并從心肌非缺血區(qū)(nonischemicmyocardium)中分離出局部缺血的心肌層。分離局部缺血區(qū)域并37。C下在0.5%三苯基四唑化氯溶液中培育IO分鐘。然后通過使用計(jì)算機(jī)化顯像程序測(cè)量壞死組織的面積。手術(shù)后用丁丙諾啡處理動(dòng)物的其它組織，并放回籠子用于在兩周后測(cè)量左心室舒張末期壓(LVEDP)，以便評(píng)價(jià)關(guān)于充血性心力衰竭發(fā)展方面的藥學(xué)治療效果。使用經(jīng)右頸動(dòng)脈插入左心室的2F微化探頭導(dǎo)管測(cè)量LVEDP。調(diào)節(jié)異氟烷的濃度從而穩(wěn)定平均動(dòng)脈壓(MAP)在85-卯mmHg。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以平均數(shù)士S.E.來表示。組之間的比較是根據(jù)Student成對(duì)t檢驗(yàn)來分析的。通過單向分析接著進(jìn)行Fishers最小顯著差異測(cè)試進(jìn)行組之間的比較。考慮在0.05級(jí)的顯著差異。實(shí)施例9腎動(dòng)脈雙邊阻塞40分鐘導(dǎo)致大鼠腎衰竭的抑制率從德國(guó)漢諾威CharlesRiver獲得障礙繁殖(Barrier-bred)的無(wú)特定病原體的雌性Wistar大鼠(250g)。將動(dòng)物放在溫度(22-24°C)和和濕度(40-70%)受控制的具有12小時(shí)光暗周期(從上午6點(diǎn)到下午6點(diǎn)開燈)的房間內(nèi)。所有的動(dòng)物可自由攝取自來水和顆粒狀的含有大約140mmol/kg鈉、275mmol/kg鉀和23%蛋白質(zhì)的鼠料(Altromin分類第1310項(xiàng)，Alt腿in國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，Lage，德國(guó))。將降預(yù)先已經(jīng)用慢性靜脈導(dǎo)管儀表化的大鼠放入代謝籠內(nèi)，經(jīng)過兩天的代謝籠馴化期后，通過阻塞兩邊的腎動(dòng)脈60分鐘引發(fā)試驗(yàn)性ARF。在手術(shù)期間，用異氟烷-氧化亞氮麻醉大鼠，并降其放置在體溫保持在37。C的熱工作臺(tái)上。沿著側(cè)面切開露出兩個(gè)腎，通過切除腎周脂肪使其移出，然后將腎動(dòng)脈的小部分逐漸從靜脈中解剖出。用圓滑的平面的脈管夾(60g壓力；英國(guó)世界精密儀器公司)封閉腎動(dòng)脈40分鐘。通過觀察腎表面完全發(fā)白來確認(rèn)總體局部缺血。在局部缺血期，暫時(shí)閉合傷口以維持體溫。移開夾子后，再觀察腎2-5分鐘以確保變色，這表示血液流回。用3-0結(jié)扎絲線縫合傷口。將大鼠放回代謝籠，測(cè)量每天24小時(shí)尿量和飲水量5天。作為對(duì)照組，將大鼠與那些用來ARF的腎動(dòng)脈沒有阻塞的大鼠一樣進(jìn)行假手術(shù)。平行監(jiān)視進(jìn)行假手術(shù)的大鼠和ARF的大鼠。對(duì)大鼠進(jìn)行下面的靜脈治療載體0.5ml150mMNaCl。參考化合物例如參考化合物no.l，參考化合物no.2或參考化合物no.3(例如0.1，0.2，1.0或5.0mg/kgb.w.)或例如在0.5ml150mMNaCl中的a-MSH(例如0.1，0.2，1.0或5.0mga-促黑激素/kgb.w.)。試驗(yàn)化合物例如在0.5ml150mMNaCl中的0.1，0.2，1.0或5mg試驗(yàn)化合物/kgb.w.。在腎再灌注之前5分鐘進(jìn)行治療，接著在6小時(shí)和24小時(shí)后。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以平均數(shù)士S.E.來表示。組之間的比較是根據(jù)成對(duì)t檢驗(yàn)來分析的。通過單向分析接著進(jìn)行Fisher最小顯著差異測(cè)試進(jìn)行組之間的比較?？紤]在0.05級(jí)的顯著差異。此外，給出了對(duì)順鉑誘導(dǎo)腎衰竭模型的實(shí)施例(實(shí)施例10)。腎中毒是順柏治療眾所周知的副作用。然而控制腎毒性的非必要?jiǎng)┝咳匀皇苟鄶?shù)患者受影響，在治療期間觀察到的腎小球過濾率顯著縮小。順鉑的腎毒性可看作骨髓外部腎元上細(xì)胞毒素?fù)p傷的指示，特別是在近端小管S3節(jié)中和髓襻(loopofHenle)厚升支中。因此順鉑治療經(jīng)常導(dǎo)致管狀再吸收不足，包括消弱了稀釋尿液的能力。在大約50%的用順鉑治療的患者中觀察到低^:癥，這大概是由于在腎中鎂(Mg)再吸收不足。最近的研究建議，在防止環(huán)孢菌素A腎中毒作用方面補(bǔ)充Mg是關(guān)^:因素，近來有建議認(rèn)為在Mg損失和順鉑導(dǎo)致腎中毒之間存在著潛在的聯(lián)系。為防止低鎂癥而進(jìn)行的治療會(huì)具有有益的效果，這不僅出于減少補(bǔ)充Mg的需要，而且也為了減少順鉑的腎毒性。實(shí)施例10順柏(cisplatin)誘導(dǎo)腎衰竭的抑制率將預(yù)先已經(jīng)安裝慢性靜脈導(dǎo)管的大鼠》丈入代謝籠內(nèi)，經(jīng)過一段時(shí)間代謝籠馴化后，腹膜內(nèi)注射在0.5ml150mMNaCl或載體(0.5ml150mMNaCl)中的5.0mg/kgbw順鉑。5天后將大鼠放回代謝籠，測(cè)量每天24小時(shí)尿量和飲水量，并收集下一個(gè)5天的。然后將所有的大鼠在卣烷(halothan)/N20中麻醉，在預(yù)冷卻的涂有EDTA的管形瓶中收集動(dòng)脈血樣。在裝有0.5mMEDTA、pH7.4和20xl06IU/ml抑肽酶的預(yù)冷卻試管中收集血樣。在4°C離心后，將血漿樣品轉(zhuǎn)移到預(yù)冷的試管中并在-20。C下儲(chǔ)藏以用于后面肌酸酐和鎂(Mg)的測(cè)量。除此之外，肌酸酐也可在最后24小時(shí)期間在血樣采集之前采集的尿液中測(cè)量。用作腎小球過濾率(GFR)指標(biāo)的肌酸肝廓清率(C)可如下式中計(jì)算CCT=VuxUc/P,其中Vu是24小時(shí)產(chǎn)生的尿液；Ucr是尿液中肌酸肝的濃度，Pcr是血漿中肌酸酐的濃度。利用臨床化學(xué)系統(tǒng)VITROS950(Ortho-ClinicalDiagnostics7>司，強(qiáng)生(Johnson&Johnson),新澤西(NJ))和RocheHitachiModular(羅氏診斷(RocheDiagnostics)公司，曼海姆，德國(guó))來測(cè)量尿液和血漿中的肌酸酐。使大鼠進(jìn)行下面的靜脈處理載體0.5ml150mMNaCl。參考化合物例如參考化合物no.l,參考化合物no.2或參考化合物no.3(例如0.1，0.2,1.0或5.0mg/kgb.w.)或例如在0.5ml150mMNaCl中的a-MSH(例如0.1，0.2,1.0或5.0mga-促黑激素/kgb.w.)。試驗(yàn)化合物例如在0.5ml150mMNaCl中的0.1，0.2，1.0或5mg試驗(yàn)化合物/kgb.w.。在腎再灌注之前5分鐘進(jìn)行處理，接著在6小時(shí)和24小時(shí)后。統(tǒng)計(jì)52數(shù)據(jù)以平均數(shù)士S.E.來表示。組之間的比較是根據(jù)Student成對(duì)t檢驗(yàn)來分析的。通過單向分析接著進(jìn)行Fisher最小顯著差異測(cè)試進(jìn)行組之間的比較?？紤]在0.05級(jí)的顯著差異。下列模型用于測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)關(guān)節(jié)炎的治療效果。實(shí)施例11使用約150g的Lewis鼠(n=10/組)。在0天通過在尾根的膠原皮(膠原類型II/IFA)內(nèi)注射敏化。在ll、14、16、18和21天評(píng)價(jià)足部。終點(diǎn)(ENDPOINTS):-足腫脹-臨床關(guān)節(jié)點(diǎn)(CLINICALJOINTSCORE)-體重通過灌胃每天用化合物一次進(jìn)行預(yù)防性給藥(組b)或治療性給藥(組c)。評(píng)價(jià)組是a)載體處理0天b)預(yù)防性處理0天c)治療性處理O天使用20%PEG200、40%CremophorRH40(聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油)、25%拉布拉索(Labrasol)或30%羥丙基-a-環(huán)糊精作為載體，基于前期研究表明所述配方具有可很好地耐受性并且與大鼠中明顯血漿暴露有關(guān)。收集血樣和制備血漿用藥第3天24小時(shí)后，第4天0.25ml血樣；用藥第20天24小時(shí)后，第21天0.25ml血樣；用藥第21天5小時(shí)后，第21天0.25ml血樣；將樣品在-80。C中儲(chǔ)藏直到測(cè)量細(xì)胞因子。測(cè)量血漿中TNF-a用ELISA(Biotrak,安瑪希亞公司，英國(guó))。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果以平均數(shù)士SE來體現(xiàn)。使用重復(fù)測(cè)量雙向方差分析來測(cè)試組之間的差異。在PO.05的情況下，通過具有有效指標(biāo)Bonferroni校正的不成對(duì)t檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)在相應(yīng)時(shí)期之間的差異。實(shí)施例12研究目的目標(biāo)-測(cè)量用本發(fā)明化合物治療至多32天后，對(duì)選擇性繁殖的雄性Sprague-Dawley鼠和/或純合子Zucker鼠在攝入食物、攝入水和體重方面的影響，其中所述鼠由飲食導(dǎo)致肥胖癥(DIO)的可能性有增加的跡象。-通過標(biāo)準(zhǔn)口服葡萄糖測(cè)試，測(cè)定用本發(fā)明化合物重復(fù)治療是否改變葡萄糖處理和胰島素抵抗力。-測(cè)定用本發(fā)明化合物重復(fù)治療是否改變?cè)贒IO和/Huo純合子Zucker鼠中的身體構(gòu)成。-測(cè)定用本發(fā)明化合物重復(fù)治療是否影響脂肪組織的炎癥，如評(píng)價(jià)滲透巨噬細(xì)胞平均數(shù)目那樣來評(píng)價(jià)。除此之外，研究對(duì)象在于樣品基線和研究血樣的終點(diǎn)用于分析胰島素和其它相應(yīng)生化標(biāo)志。實(shí)驗(yàn)方案動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用DIO和/或純合子Zucker鼠。對(duì)DIO鼠，當(dāng)動(dòng)物長(zhǎng)到22周并已經(jīng)喂養(yǎng)高脂肪飲食3周到22周時(shí)開始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(HF-飲食高脂肪飲食(4.41千卡/g-能量。/。；碳水化合物51.4千卡％，脂肪31.8千卡％，蛋白質(zhì)16.,8千卡％;食譜存12266B;ResearchDiets,新澤西,美國(guó))。對(duì)純合子Zucker鼠，在大鼠長(zhǎng)到8周大時(shí)開始實(shí)驗(yàn)。在受控制的低溫條件下分別將大鼠放置在正常的光周期下。隨機(jī)分配和給藥所有動(dòng)物根據(jù)體重隨機(jī)分配參加下面的藥物治療組(n=10)。載體組通過口服、靜脈或者皮下對(duì)大鼠進(jìn)行每日一次或每日兩次載體給藥，其中54通常載體的組成如下20°/。PEG200,40%CremophorRH40(聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油)，25°/。拉布拉索(Labrasol)或者30%羥丙基-p-環(huán)糊精。治療組通過口服、靜脈或者皮下對(duì)大鼠進(jìn)行每日一次或者每日兩次本發(fā)明化合物給藥，其中每次劑量水平最高50mg/kg。所有化合物在熄燈之前3小時(shí)給藥直到32天。對(duì)所有組，實(shí)驗(yàn)先直接進(jìn)行假喂養(yǎng)訓(xùn)練3天以使動(dòng)物習(xí)慣該程序。在第3天根據(jù)體重將動(dòng)物隨機(jī)分配至6個(gè)治療組。化合物和給藥每周將本發(fā)明化合物(例如化合物no.l和化合物no.2)在載體(20%PEG200，40%CremophorRH40(聚氧乙烯醚(40)氳化蓖麻油)，25%Labrasol或者30%羥基丙基-P-環(huán)糊精)中溶解并經(jīng)口灌服、靜脈注射或皮下注射(體積最多到5ml/kg)每天給藥一次或兩次。載體(20%PEG200，40%CremophorRH40(聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油)，25%拉布拉索(Labrasol)或者30%羥丙基-(3-環(huán)糊精)每周制備，并經(jīng)口灌服、靜脈注射或皮下注射(體積最多到5ml/kg)每天給藥一次或兩次。實(shí)驗(yàn)方案從第3天給藥開始到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，每天或每?jī)芍苡涗?4小時(shí)食物和水的攝耳又量以及體重。采集初期和末期血樣用于測(cè)量葡萄糖、膽固醇、胰島素、三酸甘油酯和游離脂肪酸?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)或者在治療之前和兩周治療之后成對(duì)進(jìn)行，或者僅在治療至四周后進(jìn)行一次。進(jìn)行在結(jié)束時(shí)的身體組成和隨后滲透巨噬細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)/定量評(píng)價(jià)直至研究階段結(jié)束(參見下面過程)?？诜咸烟悄土吭囼?yàn)(OGTT)將大鼠禁食正常攝入量的50%,即假如黑暗期從下午5點(diǎn)開始，在前一天中午12點(diǎn)提供50%的正常食品供應(yīng)。在OGTT之前每天在常規(guī)時(shí)間點(diǎn)用化合物對(duì)動(dòng)物PO給藥。隨后在上午8點(diǎn)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行口服葡萄糖負(fù)載(oralglucoseload)2g/kg葡萄糖(葡萄糖500mg/ml)?？诜咸烟呛笤跁r(shí)間點(diǎn)-15、0、5515、30、60、120、180和240分鐘將靜脈血樣采集在肝素化管內(nèi)，用以測(cè)量葡萄糖和胰島素。由連接到注射器的胃管進(jìn)行口服葡萄糖負(fù)載(oralglucoseload)以確保精確用藥。OGTT后，再給動(dòng)物喂食和用相應(yīng)化合物給藥。采集血樣和血漿測(cè)量在第3天開始給藥前和研究結(jié)束時(shí)采集初期和結(jié)束時(shí)的血樣(處理過的血漿大約0.4ml)。采樣前使動(dòng)物禁食正常攝入量的50%。在前一天中午12點(diǎn)提供食物。將血收集在標(biāo)準(zhǔn)Vacutainer肝素化管中，用于測(cè)量葡萄糖、膽固醇、三酸甘油酯和EDTAvacutainer,其中含1%NaF用于測(cè)量自由脂肪酸。用標(biāo)準(zhǔn)酶活性測(cè)定試劑盒(enzymeassaykits)測(cè)量開始/結(jié)束時(shí)的試樣，所述試樣是在OGTT期間采集用于分析血漿葡萄糖、三酸甘油酯和膽固醇。使用基于光敏ELISA分析的裝置對(duì)每一取值點(diǎn)重復(fù)測(cè)量血漿胰島素。使用VakoNEFAC試劑盒分析為測(cè)量FFA的血漿。結(jié)束處死之后，在研究結(jié)束時(shí)除去身體白色脂肪組織室并稱重。儲(chǔ)存脂肪分析包括隔膜(mesenterial)、腹膜(retroperitoneal)、附睪(epididymal)、皮下腹股溝白脂肪。最終將脂肪室(Fatcompartments)保持在4%福爾馬林緩沖多聚甲醛(PFA)中用于隨后分析組織炎癥。數(shù)據(jù)、報(bào)告和統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)在確定了統(tǒng)計(jì)顯著性的情況下，結(jié)合恰當(dāng)?shù)氖潞蠓治?，在載體和治療組之間利用單向方差分析(ANOVA)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)(p<0.05;Fishers)。實(shí)施例13本發(fā)明化合物在大鼠靜脈給藥和口服給藥的血漿動(dòng)力學(xué)根據(jù)對(duì)SpragueDawley鼠以10mg/kg的劑量水平給藥，該研究測(cè)定了本發(fā)明化合物化合物1(參見附圖1結(jié)構(gòu)no.l)、本發(fā)明化合物化合物2(參見附圖1結(jié)構(gòu)no.19)和本發(fā)明化合物3(參見附圖1結(jié)構(gòu)no.53)靜脈內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和口服生物利用度。對(duì)3只一組的6組大鼠以10mg/kg的劑量水平僅進(jìn)行靜脈內(nèi)或僅口服化合物l、2或3給藥。給藥后獲取各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血樣。使用適當(dāng)?shù)腖C-MS/MS方56法對(duì)血漿樣品進(jìn)行未改變的試驗(yàn)項(xiàng)分析。根據(jù)各自血漿濃度評(píng)價(jià)藥學(xué)動(dòng)力學(xué)參數(shù)。通過靜脈內(nèi)或口服給藥，本發(fā)明化合物l、2或3注意到?jīng)]有副作用。靜脈給藥本發(fā)明化合物l后，平均血漿濃度慢慢下降，具有平均表觀末端半衰期5.70小時(shí)。本發(fā)明化合物1的全身清除率(Systemicclearance)中等，容積分布超過了體內(nèi)水分的總量，這表明廣泛分布到組織?？诜景l(fā)明化合物1后，給藥8小后觀察到最大血漿濃度。此后平均血漿濃度慢慢衰退，具有表觀末端半衰期4.61小時(shí)?；衔?的平均獨(dú)立口服生物利用度為34.8%。靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物3后，平均血漿濃度快速下降，具有平均表觀末端半衰期3.14h。本發(fā)明化合物3的全身清除率(Systemicclearance)較高，容積分布超過了體內(nèi)水分的總量，這表明廣泛分布到組織。口服本發(fā)明化合物3，給藥4小后觀察到最大血漿濃度。此后平均血漿濃度快速衰退，具有表觀末端半衰期3.30小時(shí)。本發(fā)明化合物3的平均獨(dú)立口服生物利用度為20.6%。靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物2后，平均血漿濃度快速下降，具有平均表觀末端半衰期3.25小時(shí)。本發(fā)明化合物2的全身清除率(Systemicclearance)較高，容積分布超過了體內(nèi)水分的總量，這表明廣泛分布到組織?？诜景l(fā)明牝合物2，給藥2.5小后觀察到最大血漿濃度。此后平均血漿濃度快速衰退，具有表觀末端半衰期2.25小時(shí)。本發(fā)明化合物2的平均獨(dú)立口服生物利用度為3.20%。分析方法使用適當(dāng)?shù)腖C-MS/MS分析使用本發(fā)明化合物1、2或3的血漿樣品。動(dòng)物和飼養(yǎng)由CharlesRiver(UK)公司獲得十八只8-9周大的雄性SpragueDawley鼠。在用于研究之前將這些動(dòng)物放在實(shí)驗(yàn)單元內(nèi)至少5天。57在處理前的監(jiān)禁期間，將動(dòng)物成倍地關(guān)在HomeOffice允許的聚丙烯和不銹鋼籠子內(nèi)。在研究期間，將動(dòng)物單獨(dú)地關(guān)在具有升高的鐵絲網(wǎng)層的聚丙烯和不銹鋼籠子內(nèi)。這些動(dòng)物可不限量獲取標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室配食(SDS,RatandMouseMaintenanceDiet(大鼠和小鼠詞養(yǎng)々大食)No.l，SpecialDietServices(特定飲食提供)，Witham，UK)和自來水，每天監(jiān)控室溫和濕度。至少每天監(jiān)控這些動(dòng)物的外形和行為以評(píng)價(jià)對(duì)治療的任何反應(yīng)。配制藥劑和纟合藥階段1和4:用于靜脈和口服給藥的化合物1制劑將化合物1(27.15mg)溶入適當(dāng)體積的聚乙二醇200(2.7mL)。然后加入適當(dāng)體積的無(wú)菌水(10.8mL)以獲得2mg/mL的目標(biāo)濃度(最終制劑的重量13.4931g)。階段2和5:用于靜脈和口服給藥的化合物3制劑將化合物3(27.83mg)溶入適當(dāng)體積的聚乙二醇200(2.8mL)中。然后加入適當(dāng)體積的無(wú)菌水(11.2mL)以獲得2mg/mL的目標(biāo)濃度(最終制劑的重量13.81604g)。狀態(tài)3和6:用于靜脈和口服給藥的化合物2制劑將化合物2(27.69mg)溶入適當(dāng)體積的聚乙二醇200(2.8mL)中。然后加入適當(dāng)體積的無(wú)菌水(11.2mL)以獲得2mg/mL的目標(biāo)濃度(最終制劑的重量13.72737g)。每種制劑用0.22pm過濾裝置(Millipore)過濾。對(duì)18只雄性大鼠各自以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行僅靜脈內(nèi)或僅口服化合物l、2或3給藥。所述制劑對(duì)每只動(dòng)物經(jīng)胃灌服口服給藥和對(duì)每只動(dòng)物由尾部靜脈靜脈內(nèi)給藥。以5mL/kg的劑量體積進(jìn)行藥劑給藥。根據(jù)下面表格中的詳細(xì)描述對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行制劑給藥。狀態(tài)動(dòng)物編號(hào)試驗(yàn)項(xiàng)給藥途徑劑量水平劑量體積劑量濃度1001M-003M化合物12004M-006M化合物3靜脈內(nèi)3007M-009M化合物210mg/kg5mL/kg2mg/mL4010M-012M化合物15013M-015M化合物3口服6016M-018M化合物2根據(jù)當(dāng)天給藥的每只動(dòng)物的體重來計(jì)算給藥的劑量體積。記錄要給藥的動(dòng)物的重量。在附錄2中給出了每只動(dòng)物給藥的確切劑量。手術(shù)過程動(dòng)物用單獨(dú)的體內(nèi)股動(dòng)脈導(dǎo)管(indwellingfemoralcannula)進(jìn)行外科制備。導(dǎo)管經(jīng)皮下截?cái)嗖⑿蜗蟮赝ㄟ^尾部腹表面。導(dǎo)管由蓋住出口位置的金屬尾部封套和彈簧組來保護(hù)。將動(dòng)物放回單獨(dú)關(guān)閉的籠子內(nèi)，每個(gè)導(dǎo)管的活動(dòng)端與籠子固定的旋轉(zhuǎn)接頭相接觸。作為術(shù)前用藥以5mg/kg的劑量通過皮下途徑用卡洛芬(Carprofen)(Zenecarp,C-VetVP，50mg/mL)對(duì)動(dòng)物給藥，并且在大約24小時(shí)后進(jìn)行手術(shù)。在滿意的臨床檢查和體重增加的形態(tài)的基礎(chǔ)上，至少五天的恢復(fù)期過后動(dòng)物才被許可進(jìn)入研究。采血從各個(gè)動(dòng)物的股靜脈中插入含有作為抗凝血?jiǎng)┑匿嚫嗡氐膶?dǎo)管抽取血樣(大約0.3mL)。靜脈內(nèi)給藥在給藥后，在下列時(shí)間點(diǎn)從3只大鼠中采集血樣給藥3，6，15,45分鐘和1.5,2.5，4,6,8，24小時(shí)后?？诜o藥在給藥后，在下列時(shí)間點(diǎn)從3只大鼠中采集血樣給藥5,15,45分鐘和1.5,2.5,4,6,8,24小時(shí)后。59血樣處理一旦有可能就將血樣在大約1200g大約4。C下離心IO分鐘。分析試驗(yàn)項(xiàng)濃度前將血漿樣品大約-20。C下冷藏保存。血漿樣品分析制備校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)將化合物1、2和3在5mM乙酸銨中稀釋。當(dāng)摻入對(duì)照血漿中時(shí)得到血漿濃度范圍大約在1_5000ng/mL的溶液等分。內(nèi)標(biāo)將[l-(4-氯苯基)-lH-吡咯-2-yl-曱叉基氨基]胍乙酸鹽用作化合物1、2和3的內(nèi)標(biāo)(IS)。將內(nèi)標(biāo)溶解在5mM乙酸銨中，并以血漿濃度大約100ng/mL加入。樣品制備和分析對(duì)每一批次，制備化合物l、2和3濃度范圍在1-15000ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)品和重復(fù)質(zhì)控樣(replicatequalitycontrolsample)。將藥劑溶液用5mM乙酸銨稀釋得到濃度大約為100ng/mL的目標(biāo)血漿。一旦稀釋，如質(zhì)控樣那樣制備藥劑溶液。每一批次與新制備的空白樣一起制備、萃取和分析這些標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制和試驗(yàn)樣品。試樣測(cè)量濃度低于最低校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)記為〈LLOQ。主要分析設(shè)備質(zhì)譜儀(API4000)，應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(AppliedBiosystems)微HPLC泵&真空脫氣設(shè)備(Series200)，鉑金-埃爾默公司(PerkinElmer)自動(dòng)取樣器(HTSPal),CTC分析儀器公司(CTCAnalytics)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)(AnalystVersion1.4),應(yīng)用生物系統(tǒng)公司實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)，Watson7.0,美國(guó)熱電公司(ThermoElectron.)分析柱SynergiFusion,20x2,0mmID.2亂菲羅門公司(Phenome認(rèn).)4呆護(hù)斗主Guardcolumn:KrudKatcher,0.5jim，菲羅門公司主要質(zhì)譜儀參數(shù)60電離方式渦輪離子噴射(TurboIonSpray)Ql離解單元Q3離解單元離子監(jiān)視<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>主要色譜參數(shù)流動(dòng)相A:100%丙腈流動(dòng)相B:10mM乙酸銨+0.1%曱酸<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)所述方法確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是包括的校準(zhǔn)樣品的75%必須反算到它們實(shí)際濃度的30%之內(nèi)，且QC樣品的試驗(yàn)準(zhǔn)確度和精密度必須分別在100±30%且530%之內(nèi)。樣品分析的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是包括的校準(zhǔn)樣品的75%必須反算到它們實(shí)際濃度的30%之內(nèi)，且至少66%的QC樣品必須在它們實(shí)際濃度的30%之內(nèi)。藥物動(dòng)力學(xué)分析使用WinNonLinProversion5.0.1(Pharsight2005)通過不分區(qū)分析化合物l、2和3的藥物動(dòng)力學(xué)。下列參數(shù)來自適當(dāng)?shù)南鄬?duì)于時(shí)間的各血漿濃度C0由時(shí)間零點(diǎn)時(shí)2個(gè)初始濃度反推估算的理論濃度Cmax最大觀察濃度T籠出現(xiàn)C證的時(shí)間AUQm在濃度與時(shí)間的曲線下的從時(shí)間零點(diǎn)(通過線性梯度規(guī)則計(jì)算的)到最后測(cè)量樣品濃度的時(shí)間的面積AUCo.oo在濃度與時(shí)間曲線下的從時(shí)間零點(diǎn)到無(wú)限時(shí)間的面積，由AUC。-t+Clast/Xz來計(jì)算Xz表觀終點(diǎn)(apparentterminal)的速率常數(shù)tl/2表觀終點(diǎn)的半衰期，由2/人z計(jì)算CL系統(tǒng)清除率，由劑量/AUC來計(jì)算Vss穩(wěn)態(tài)分布的表觀容積，由(AUMC/AUC)xCL計(jì)算，其中AUMC是在第一階矩曲線(momentcurve)下的面積MRT平均保留時(shí)間，由AUMC/AUQ.oo計(jì)算MAT平均吸收時(shí)間，由MRT(口服)-MRT(靜脈內(nèi))計(jì)算F°/。絕對(duì)口服生物利用度，基于來自口服和靜脈內(nèi)給藥后的平均值，由計(jì)算[AUCo-t(口服)x劑量(靜脈內(nèi))/AUC(m(靜脈內(nèi))x劑量(口服)]x100考慮給出Az和相應(yīng)的t^的估算值。要求在終點(diǎn)階段內(nèi)給出兩個(gè)或更多的點(diǎn)用于估算k和t1/2。下面列出了其它的變量用于幫助確認(rèn)可能不可靠的t1/2和AUC的估算值#pts在計(jì)算X中使用的數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目、z下限計(jì)算內(nèi)所包括的值基于時(shí)間的下限上限計(jì)算內(nèi)所包括的值基于時(shí)間的上限iz周期由(Xz上限-下限)/t^來計(jì)算。如果值<2,則表示Xz和相應(yīng)的t1/2的估算值不可行(Purves1992)。0/0AUCextrapAUCO-oo的百分比，它是由從Clast到無(wú)限外延導(dǎo)致的。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)用幾何平均數(shù)報(bào)告，除非Tmax如中位數(shù)報(bào)告。幾何偏離系數(shù)(coefficientofvariation)^口下式i十算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中SDIn是自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。將實(shí)際采樣時(shí)間用于全部的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算。在表7中概括了血樣的時(shí)間偏差。將低于定量極限的血漿濃度作為藥物動(dòng)力學(xué)分析的零點(diǎn)。數(shù)值以小于或等于1000的數(shù)的三位有效數(shù)字和大于1000的最近的整數(shù)來表示。結(jié)果劑量給藥安全地進(jìn)行劑量給藥，對(duì)任何動(dòng)物不出現(xiàn)副作用。在附錄2中給出了動(dòng)物體重和劑量給藥信息。生物分析每一批次與新制備的空白樣、校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制樣品一起制備、萃取和分析這些研究的血漿樣品。在附錄1中給出了符合驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的化合物1、2和3的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和質(zhì)量控制樣品，以及結(jié)果。確認(rèn)由于轉(zhuǎn)移導(dǎo)致化合物1質(zhì)量控制批次失敗，但這在分析樣品之前進(jìn)行。除驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)之外，要控制高質(zhì)量的總準(zhǔn)確度和偏差，除非各個(gè)批次符合各個(gè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。研究樣品測(cè)量濃度低于最低校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)記為〈LLOQ。靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物1后的藥物動(dòng)力學(xué)表VII中顯示了以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行單一靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物1在血漿中的濃度，并表示在附圖5中。表XIII中顯示了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算值。靜脈內(nèi)給藥后，在給藥3分鐘時(shí)可觀察到本發(fā)明化合物1在血漿中的最高平均濃度，平均值為2247ng/mL。此后本發(fā)明化合物1的平均血漿濃度衰退，平均表觀終點(diǎn)半衰期為5.70小時(shí)。平均起來，本發(fā)明化合物1在雄性大鼠血漿中的系統(tǒng)血漿清除率(CL)為2709mL/h/kg,其大約為大鼠中肝血流量的82%(3312mL/h/kg,Davies1993)。本發(fā)明化合物1在雄性大鼠中分布的平均表觀容積為17521mL/kg，其明顯大于在大鼠中體內(nèi)水分總量(668mL/kg，Davies2003)。較大的分布容積表明本發(fā)明化合物1廣泛地分散到組織。在雄性大鼠體系出現(xiàn)的動(dòng)物之間對(duì)本發(fā)明化合物1的可變性較低(AUC(m的偏離系數(shù)(CV)低于20%)。靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物3后的藥物動(dòng)力學(xué)表VIII中顯示了以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行單一靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物3在血漿中的濃度，并表示在附圖6中。表XIV中顯示了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算值。靜脈內(nèi)給藥后，在給藥3分鐘時(shí)可觀察到本發(fā)明化合物3在血漿中的最高平均濃度，平均值為3170ng/mL。此后本發(fā)明化合物3的平均血漿濃度衰退，平均表觀終點(diǎn)半衰期為3.14小時(shí)。平均起來，本發(fā)明化合物3在雄性鼠血漿中的系統(tǒng)血漿清除率(CL)為4194mL/h/kg，其大于大鼠中的肝血流量(3312mL/h/kg，Davies1993)。本發(fā)明化合物3在雄性鼠中分布的平均表觀容積為13361mL/kg,其明顯大于在大鼠中體內(nèi)水分總量(668mL/kg，Davies2003)。較大的分布容積表明本發(fā)明化合物3廣泛地分散到組織。在雄性鼠體系出現(xiàn)的動(dòng)物之間對(duì)本發(fā)明化合物3的可變性較低(AUQm的偏離系數(shù)(CV)低于30%)。靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物2后的藥物動(dòng)力學(xué)表IX中顯示了以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行單一靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明化合物2在血漿中的濃度，并表示在附圖7中。表XV中顯示了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算值。靜脈內(nèi)給藥后，在給藥3分鐘時(shí)可觀察到本發(fā)明化合物2在血漿中的最高平均濃度，平均值為2353ng/mL。此后本發(fā)明化合物2的平均血漿濃度衰退，平均表觀終點(diǎn)半衰期為3.25小時(shí)。平均起來，本發(fā)明化合物2在雄性鼠血漿中的系統(tǒng)血漿清除率(CL)為5075mL/h/kg，其大于大鼠中的肝血流量(3312mL/h/kg，Davies1993)。本發(fā)明化合物2在雄性鼠中分布的平均表觀容積為18504mL/kg，其明顯大于在大鼠中體內(nèi)水分總量(668mL/kg，Davies2003)。較大的分布容積表明本發(fā)明化64合物2廣泛地分散到組織。在雄性鼠體系出現(xiàn)的動(dòng)物之間對(duì)本發(fā)明化合物2的可變性較低(AUCO-t的偏離系數(shù)(CV)低于30%)?？诜o藥本發(fā)明化合物1后的藥物動(dòng)力學(xué)表X中顯示了以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行單一口服給藥的本發(fā)明化合物1在血漿中的濃度，并表示在附圖8中。表XVI中顯示了藥物動(dòng)力學(xué)參凝:估算值。本發(fā)明化合物1以10mg/kg的目標(biāo)劑量口服給藥后，在用藥8小時(shí)(tmax)觀察到了本發(fā)明化合物1最大的血漿濃度，平均值為92.9ng/mL。此后本發(fā)明化合物1的平均血漿濃度衰退，表觀終點(diǎn)半衰期為4.61h。平均吸收時(shí)間(MAT)為2.10小時(shí)，這表明本發(fā)明化合物1的吸收此時(shí)基本上完全。本發(fā)明化合物1在雄性大鼠中的平均絕對(duì)口服生物利用度為34.8%。口服給藥本發(fā)明化合物3后的藥物動(dòng)力學(xué)表XI中顯示了以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行單一口服給藥的本發(fā)明化合物3在血漿中的濃度，并表示在附圖9中。表XVII中顯示了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算值。本發(fā)明化合物3以10mg/kg的目標(biāo)劑量口服給藥后，在用藥4小時(shí)(t隨)觀察到本發(fā)明化合物3最大的血漿濃度，平均值為92.5ng/mL。此后本發(fā)明化合物3的平均血漿濃度衰退，表觀終點(diǎn)半衰期為3.30小時(shí)h。在雄性鼠中的平均吸收時(shí)間(MAT)為3.52小時(shí)h，這表明本發(fā)明化合物3的吸收此時(shí)基本上完全。本發(fā)明化合物3在雄性鼠中的平均絕對(duì)口服生物利用度為20.6°/。?？诜o藥本發(fā)明化合物2后的藥物動(dòng)力學(xué)表XII中顯示了以10mg/kg的劑量水平進(jìn)行單一口服給藥的本發(fā)明化合物2在血漿中的濃度，并表示在附圖10中。表XVIII中顯示了藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算值。本發(fā)明化合物2以10mg/kg的目標(biāo)劑量口服給藥后，在用藥2.5小時(shí)(tmax)觀察到了本發(fā)明化合物2最大的血漿濃度，平均值為17.1ng/mL。此后本發(fā)明65化合物2的平均血漿濃度衰退，表觀終點(diǎn)半衰期為2.25小時(shí)。本發(fā)明化合物2在大鼠中的平均絕對(duì)口服生物利用度為3.20%。結(jié)論該研究目的在于測(cè)定本發(fā)明化合物1、2和3以10mg/kg的劑量水平對(duì)SpragueDawley鼠給藥后的靜脈內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)和口服生物利用度。沒有觀察到本發(fā)明化合物1、2和3靜脈內(nèi)或口服給藥后的副作用。以10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥后，本發(fā)明化合物1的平均血漿濃度慢慢衰退，平均表觀終點(diǎn)半衰期為5.70小時(shí)。本發(fā)明化合物1的體系清除率中等，容積分布超過了體內(nèi)水分的總量，表明廣泛分散到組織。以10mg/kg的目標(biāo)劑量口服給藥后，用藥8小時(shí)觀察到本發(fā)明化合物1的最大血漿濃度。此后，平均血漿濃度慢慢衰退，表^L終點(diǎn)半衰期為4.61小時(shí)。本發(fā)明化合物1的平均絕對(duì)口服生物利用度為34.8%。以10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥后，本發(fā)明化合物3的平均血漿濃度快速衰退，平均表觀終點(diǎn)半衰期為3.14小時(shí)。本發(fā)明化合物3的體系清除率較高，容積分布超過了體內(nèi)水分的總量，表明廣泛分散到組織。以10mg/kg的目標(biāo)劑量口服給藥后，用藥4小時(shí)觀察到本發(fā)明化合物3的最大血漿濃度。此后，平均血漿濃度快速衰退，表觀終點(diǎn)半衰期為3.30小時(shí)。本發(fā)明化合物3的平均絕對(duì)口服生物利用度為20.6%。以10mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥后，本發(fā)明化合物2的平均血漿濃度快速衰退，平均表觀終點(diǎn)半衰期為3.25小時(shí)。本發(fā)明化合物2的體系清除率較高，容積分布超過了體內(nèi)水分的總量，表明廣泛分散到組織。以10mg/kg的目標(biāo)劑量口服給藥后，用藥2.5小時(shí)觀察到本發(fā)明化合物2的最大血漿濃度。此后，平均血漿濃度快速衰退，表觀終點(diǎn)半衰期為2.25小時(shí)。本發(fā)明化合物2的平均絕對(duì)口服生物利用度為3.20%。66表VII對(duì)雄性鼠大單一靜脈給藥后本發(fā)明化合物1的血漿濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表VIII對(duì)雄性大鼠單一靜脈內(nèi)給藥后本發(fā)明化合物3的血漿濃度目標(biāo)劑量水平10mg/kg動(dòng)物編號(hào)時(shí)間點(diǎn)(h)樣品濃度(ng/mL)平均濃度(ng/mL)SD004M005M006M0,054040253029403170781004M005M006M0.1978訓(xùn)訓(xùn)簡(jiǎn)173004M005M006M0.25481卯4954780260004M005M006M0.7540444554546572.5004M005M006M1.527432740333564.8004M005M006M2.524027424025119,6004M005M006M417922517119229,1004M005M006M610312912411913.8004M005M006M8<IXOQ62.3薦81.226.7004M005M006M243.08<IXOQ2.552.820.375<LIOQ=<LLOQ<2.5068表IX對(duì)雄性大鼠單一靜脈內(nèi)給藥后本發(fā)明化合物2血漿濃度目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><LLOQ=<LLOQ<2.50表X對(duì)雄性大鼠單一口服給藥后本發(fā)明化合物1的血漿濃度目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>**<LLOQ=<LLOQ<5.0(樣品稀釋2倍)**<LLOQ=<LLOQ<25(樣品稀釋10倍)表XI對(duì)雄性大鼠單一口服給藥后本發(fā)明化合物3的血漿濃度目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表XII對(duì)雄性的鼠單一口服給藥后本發(fā)明化合物2的血漿濃度目標(biāo)劑量水平10mg/kg動(dòng)物編號(hào)時(shí)間點(diǎn)(h)樣品濃度(ng/mL)平均濃度(ng/mL)sd016m017m018m0.05<ixoq<ixoq4.684.68n/a016m017m018m0.259.119.0158.4*25.528.50醒017m018m0.759.0210.422.413.97.36016m017m018m1.59.569,8417.412.34.450薩017m0腿2.516.518.816.117.11.46016m017m0畫412.64.796.357.914.130薩017m018m62.763.744.943.811.09016m017m0薩8<1x0q<ixoqn/a016m017m018m24<1x0q<ixoq<ixoq<lxoqn/a<LLOQ=<LLOQ<2.50*=由于結(jié)果不一致重新分析的樣品。記錄的平均值在原始值的20。/o之內(nèi)重新測(cè)試。72表xin靜脈內(nèi)給藥后由本發(fā)明化合物i的血漿濃度估算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)目標(biāo)劑量水平10mg/kg動(dòng)物C0AUC0-tAUCowTl/2vssMRT編號(hào)(ng/mL)(ng.h/mL)(ng.h/mL)(h)(mL綠g)(mL/kg)(h)001M4069366237554.872709156065.76002M2729326233945.442991192256.43003M5834386741777.002454179287.31幾何平均數(shù)4016358837625.702709175216.47幾何平均cv(%)39.48.7010.418.89.9110.611.9算術(shù)平均數(shù)4210359737755.772718175866.50算術(shù)平均SD15573083921.1026818340.774cv(%)37.08.5510.419,19.8710.411.9中位數(shù)4069366237555.442709179286.43動(dòng)物003M用藥后8小時(shí)的異常濃度5.04ng/mL不包括在分析之內(nèi)。表XIV靜脈內(nèi)給藥后由本發(fā)明化合物3的血漿濃度估算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)目標(biāo)劑量水平10mg/kg__動(dòng)物C0AUCo-ttl/2CLVssMRT編號(hào)(ng/mL)(ng.h/mL)(ng.h/mL)(h)(mL級(jí)g)(mL/kg)(h)004M9463腦19113.465418136942.53005M4924225825042.744095132253.23006M5516308230943.263325131693.96幾何平均數(shù)6358236324563.144194133613.19幾何平均cv(%)36.025.024.512.024.92.1422.8算術(shù)平均數(shù)6634241225033.154279133633.24算術(shù)平均SD24676085920.368■2880.717CV(%)37.225.223.611.724.72.1522.1中位數(shù)5516225825043.264095132253.2373表XV靜脈內(nèi)給藥后由本發(fā)明化合物2的血漿濃度估算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)目標(biāo)劑量水平:10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表XVI口服給藥后由本發(fā)明化合物1的血漿濃度估算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)目標(biāo)劑量水平10mg/kg_<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>NC-未計(jì)算的；最終的一級(jí)指數(shù)狀態(tài)不能清楚確定表XVII口服給藥后由本發(fā)明化合物3的血漿濃度估算的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>附錄l用于測(cè)定本發(fā)明化合物1、2和3濃度的分析方法的校準(zhǔn)和質(zhì)量控制結(jié)果(續(xù))本發(fā)明化合物3的校準(zhǔn)樣品結(jié)果批次低中高2.5ng/mL100ng/mL4000ng/mL2.6299.440802.39109394012.2699.940202.1810238002.2210338602.0597.04030*3.9512042002*3.5711147102.6898.942802.85111410032.0411045102.571034560平均值2.621054170S.D.0.5986.82288cv(%)準(zhǔn)確度(％)22.8104.86.5105.06.9104.3偏差(％)4.85.04.3N121212*=在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(100±20%)之外，包括在統(tǒng)計(jì)計(jì)算之內(nèi)77附錄1用于測(cè)定本發(fā)明化合物1、2和3濃度的分析方法的校準(zhǔn)和質(zhì)量控制結(jié)果(續(xù))本發(fā)明化合物2的校準(zhǔn)樣品結(jié)果批次低中高2.5ng/mL100ng/mL4000ng/mL2.3098.635502.0999.0371012.2210835802.3410536702.12歸34402.2599.635603.0212934902*3.5111638401.9010136002.85108335032.6211438502.111103550平均值2.441083600S.D.0.4698.76149cv(%)準(zhǔn)確度(％)19.297.68.1108.04.190.0偏差(％)-2.48.0-10.0N121212*=在驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)(100±20%)之外，包括在統(tǒng)計(jì)計(jì)算之內(nèi)78附錄1用于測(cè)定本發(fā)明化合物1、2和3濃度的分析方法的校準(zhǔn)和質(zhì)量控制結(jié)果(續(xù))本發(fā)明化合物1的質(zhì)量控制結(jié)果預(yù)過濾過濾后給藥后王久100ng/mL腦ng/mL100ng/mLi98.288.288.2285.996.186.2295.894.989.9平均值93.393.188.1S.D.6.524.261.85cv(%)7.04.62.1偏差(％)-6.7-6.9-11.9N333本發(fā)明化合物3的質(zhì)量控制結(jié)果f復(fù)預(yù)過濾過濾后給藥后旦及100ng/mL100ng/mL100ng/mL186.992.690.2289.010085.7291.475.483.2平均值89.189.386.4S.D.2.2512.63.55cv(%)2.514.14.1偏差(％)-10.9-10.7-13.6N333本發(fā)明化合物2的質(zhì)量控制結(jié)果舌盲預(yù)過濾過濾后給藥后至&100ng/mL100ng/mL100ng/mL183.777.181.9289.968.382.8213372.484.4平均值10272.683.0S.D.26.94.401.27CV(%)26.36.11.5偏差(％)2.2-27.4-17.0N33379附錄2各動(dòng)物用藥概況本發(fā)明化合物1靜脈內(nèi)給藥目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>本發(fā)明化合物3靜脈內(nèi)給藥目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>本發(fā)明化合物2靜脈內(nèi)給藥目標(biāo)劑量水平10mg/kg<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>附錄2各動(dòng)物用藥概況本發(fā)明化合物1口服給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>將大約7周大(約180g)的雄性Sprague-Dawley鼠(manifeedwin)關(guān)在12/12/LD周期且溫度和濕度受控制的房間里。將這些動(dòng)物關(guān)在獨(dú)立的籠子里面馴化一周，所述籠子配有粉末狀食物和自來水。在馴化期間，每天訓(xùn)練大鼠以使它們習(xí)慣喂食程序。在給藥前將這些動(dòng)物隨機(jī)放到重量匹配的組中。在7天的藥物消除周期內(nèi)每只動(dòng)物可至多給藥4次。每次給藥后，在用藥1、2、4、8、12、18和24小時(shí)后反復(fù)監(jiān)視食物、水才聶耳又量和運(yùn)動(dòng)4亍為。化合物和劑量每周將本發(fā)明化合物(例如化合物1、化合物2和化合物3)在載體(20%PEG200，40%CremophorRH40(聚氧乙烯醚(40)氫化蓖麻油)，25%拉布拉索(Labrasol)或者30%羥基丙基-P-環(huán)糊精)中溶解并經(jīng)口灌服、靜脈注射或皮下注射(體積最多到5ml/kg)每天給藥一次或兩次。每周制備載體(20%PEG200,40%CremophorRH40(聚氧乙烯醚0O)氫化蓖麻油)，25%拉布拉索(Labrasol)或者30%羥基丙基-(3-環(huán)糊精)，并經(jīng)口灌服、靜脈注射或皮下注射(體積最多到5ml/kg),每天一次或兩次。8權(quán)利要求1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，通式(I)包括其互變異構(gòu)形式，其中，n是1、2或3；2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物，其中，R,、R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的CL6烷基、任選取代的C2—6烯基、任選取代的<:2.6炔基、羥基、任選取代的d.6烷氧基、任選取代的C2.6烯氧基、羧基、任選取代的Q-6烷氧羰基、任選取代的Cw烷羰基、曱?；?、氨基、單和二(C,-6烷基)氨基、氨基曱?；?、單和二(Q—6烷基)氨羰基、氨基-C6烷基氨羰基、單和二(C,-6烷基)氨基-d-6烷基氨羰基、Cw烷基羰基氨基、氨基-Q-6烷基羰基氨基、單和二(CM烷基)氨基-CL6烷基羰基氨基、氰基、脲基、C,-6烷酰氧基、Q,6烷基磺?；L6坑基亞磺?；?、CL6烷基磺酰氧基、氨基磺?；?、單和二(d—6烷基)氨基石黃跣基、硝基、任選取代的CL6烷硫基和卣素。3.根據(jù)權(quán)利要求2記載的化合物，其中，R,、R2、R3、R4和Rs各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的d—6烷基、任選取代的<:2.6烯基、羥基、任選取代的Cw烷氧基、氨基、氰基、硝基和鹵素。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)記載的化合物，其中，R^和R7都是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)記載的化合物，其中，R4是氫，且Ri、R2、R3和R5如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所定義。6.根據(jù)權(quán)利要求5記載的化合物，其中，Ri和R4是氫，且R2、R3和Rs如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求6記載的化合物，其中，R!、R4和Rs是氫，且R2和R3如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所定義。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于2-位，且R"立于3-位。9.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于2-位，且R3位于4-位<10.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于2-位，且R3位于11.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于2-位，且R3位于6-位'12.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于3-位，且R3位于4-位'13.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于3-位，且R3位于5畫位'14.根據(jù)權(quán)利要求6或7記載的化合物，其中，R2位于3-位，且R3位于6-位。15.根據(jù)權(quán)利要求7記載的化合物，其中，R,、R2、R4和Rs是氬，且R3如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)中所定義。16.根據(jù)權(quán)利要求15記載的化合物，其中，113位于2-位。17.根據(jù)權(quán)利要求15記載的化合物，其中，R"立于3-位。18.根據(jù)權(quán)利要求15記載的化合物，其中，113位于4-位。19.根據(jù)權(quán)利要求15記載的化合物，其中，R'、R2、R3、R4和R5都是氫。20.根據(jù)權(quán)利要求l-19任一項(xiàng)記載的化合物，其中，所述化合物具有如通式(Ia)所示的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，n、R,、R2、R3、R4、R5、&和R如權(quán)利要求l-19任一項(xiàng)中所定義。21.根據(jù)權(quán)利要求l-19任一項(xiàng)記載的化合物，其中，所述化合物具有如通式(Ib)所示的結(jié)構(gòu)(Ib)其中，n、R!、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求l-19任一項(xiàng)中所定義。22.根據(jù)權(quán)利要求l-21任一項(xiàng)記載的化合物，其中，n是l。23.藥物組合物，其中包括權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)記載的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。24.—種制劑，含有權(quán)利要求23記載的藥物組合物。25.根據(jù)權(quán)利要求24記載的制劑，其中，所述制劑是固體制劑。26.根據(jù)權(quán)利要求25記載的固體制劑，其中所述固體制劑是片劑或膠嚢的形式。27.用作藥物的權(quán)利要求l-22任一項(xiàng)中記載的化合物。28.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)記載的化合物用于制備治療肥胖癥的藥物的用途。29.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)記載的化合物用于制備治療胰島素抵抗的藥物的用途。30.權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)記載的化合物用于制備治療糖尿病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)苯基吡咯氨基胍衍生物，(I)包括其互變異構(gòu)形式，其中n為1、2或3；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及這種苯基吡咯氨基胍衍生物用于治療涉及黑素皮質(zhì)素受體或有關(guān)系統(tǒng)例如促黑素細(xì)胞激素相關(guān)的疾病的用途。文檔編號(hào)C07D207/32GK101466669SQ200780021060公開日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年6月11日優(yōu)先權(quán)日2006年6月9日發(fā)明者托爾比約恩·倫斯泰茲,托馬斯·恩格爾布雷希特·諾克爾德·約翰森,阿爾內(nèi)·博曼申請(qǐng)人:阿克申制藥公司