專利名稱：：新的mch受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明領(lǐng)域為醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是治療肥胖以及相關(guān)疾病領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：黑色素聚集激素(MCH)為具有19個氨基酸的神經(jīng)肽，產(chǎn)生于下丘腦外側(cè)和未定帶區(qū)(zonaincerta)。大量的證據(jù)證明MCH具有促進食欲的活性。據(jù)報道，MCHR1一小鼠消瘦并代謝亢進，表明Rl同種型介導(dǎo)了MCH的至少某些代謝作用。PCT國際公布WO03/033476Al公開了作為黑色素聚集激素受體拮抗劑的嘧啶酮類。PCT國際公布WO2005/047293Al公開了據(jù)述可作為MCH拮抗劑的化合物。DyckB等人[藥物化學(xué)雜志(/0"wm/o/MM/d""/C&附/"oO(2006)49(13)3753-3756I標題為"對體內(nèi)厭食性質(zhì)有效的基于噻吩并歧喚酮的黑色素聚集激素受體1拮抗劑(」T7i&wo/7j;nW"z/朋"e-必"Mf/尸m/^W/m)"的文獻公開了據(jù)述可作為MCH拮抗劑的噻吩并噠漆酮化合物。人們需要有效的、選擇性的和治療有效的藥物，從而更好地控制飲食習(xí)慣、降低肥胖趨勢、治療和/或改善肥胖以及相關(guān)疾病。本發(fā)明提供作為治療肥胖和相關(guān)疾病的MCH拮抗劑的具有高效價、選擇性和/或體內(nèi)效力的特別優(yōu)選的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或?qū)τ丑w、非對映體或非對映體混合物:I其中-."——_"是任選形成雙鍵的鍵；RM蟲立地選自氫、C廣Q烷基、鹵素、d-Ct卣代烷基、C廣C4烷氧基、CrC4卣代烷氧基和-0-C3-C4環(huán)烷基；Ra和Rb獨立地是氫、氟、氯或甲氧基；W為氫或曱基；L1選自鍵、OCH2CHr、-OCH2CH2CH2-、-C(0)NCH2CH2-、-C(0)CH2CH2-、NHC(0)CH2-和-NHC(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2CH2+-C(0)NHCH2CH2CH2-;W和W與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4至7元雜環(huán)；或113和114中的一個與U在NWl^的氮原子的a、p、Y或S位置結(jié)合，與L，形成含氮的4至7元雜環(huán)；其中每個由113和114或U與113和114之一形成的4至7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自氧代、羥基、-OR6、Crd烷基、卣素、C廣Ct卣代烷基、-^-(:3烷基醇、-C(0)d-C3烷基、CVC6環(huán)烷基、NR6R6'和d-Q烷基NR6R6';RS為氫、鹵素、氰基、曱基和甲氧基；R6和R6'獨立選自氫、d-C4烷基、-(^-(:3烷基醇、-C廣Q鹵代烷基和C3-Q環(huán)烷基，或W和R"與它們所連接的氮原子一起形成4至6元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)任選被選自卣素、CrC2烷基和羥基的基團取代。本發(fā)明還涉及下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或?qū)τ丑w、非對映體或非對映體的混合物13oNRR其中"—"是任選形成雙鍵的鍵；q為1或2;R，獨立地選自氫、C廣C4烷基、卣素、羥基、d-C4閨代烷基、CrC4烷氧基、d-C4卣代烷氧基、-0-C3-Q環(huán)烷基、氨基、-S02d-C4烷基和C廣Ct烷基NR6R6，；W為氫或d-d烷基；Ar1為任選被一個或兩個基團取代的噻吩基或吡咬基，所述基團獨立選自d-C4烷基、-0(:1-<:4烷基、鹵素、d-C4鹵代烷基和-oc廣C4鹵代烷基；L1選自鍵、-OCH2-、-OCHR7CH2-、-OCH2CHR7-、-OCHR7CH2CH2-、-OCH2CHR7CH2-、NR7CH2CH2、-NR7CH2CH2CH2、-C(0)NR7CHR8-、-C(0)NR7CH2CHR8X(0)NR7CHR8CH2;W和RM蟲立選自氫、d-C4烷基，或113和114與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的5至7元雜環(huán)；或W和R4中的一個與W在NR3R4的氮原子的a、p、Y或S位置結(jié)合，與U形成含氮的5至7元雜環(huán)，所述雜環(huán)基團任選被1-3個取代基取代，所述取代基獨立選自氧代、羥基、-OR6、C-C4烷基、-QCOOd-C^烷基CrC4烷基NR6R6，和NR6R6';每個R6和R6'獨立選自氫、d-Ct烷基、芐基、C3-C8環(huán)烷基和C4-C8烷基環(huán)烷基；每個R"蟲立選自氫和d-C4烷基，或每個議7或與R"和R"中的一個或兩個一起形成5-7元含氮雜環(huán)；每個RS獨立選自氫和CrC4烷基，或每個R8與113和114中的一個或兩個一起形成5-7元含氮雜環(huán)。200780020661.9本發(fā)明還涉及包含式I化合物的藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可適用于治療肥胖及相關(guān)疾病。本發(fā)明還涉及治療肥胖及相關(guān)疾病的方法，該方法包括給有其需要的患者施用治療有效量的式I化合物。本發(fā)明還涉及式I化合物在治療肥胖及相關(guān)疾病中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物在治療方面的用途。本發(fā)明涉及式I化合物在制備治療肥胖及相關(guān)疾病的藥物中的用途。詳細》兌明對于如本文公開的和/或權(quán)利要求所述的本發(fā)明的目的而言，除非另外說明，下列術(shù)語和定義是適用的。在本文所述化合物的描述中所使用的一般化學(xué)術(shù)語具有其常規(guī)意義。例如，術(shù)語"C廣C4烷基"是指1至4個碳原子(或所指定的)的直鏈或支鏈脂肪族鏈及其異構(gòu)體，包括但不限于所指明的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基等。術(shù)語"C3-C6環(huán)烷基"是指具有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。類似地，術(shù)語"C3-C4環(huán)烷基"是指環(huán)丙基和環(huán)丁基。術(shù)語C3-C6卣代烷基包括術(shù)語C3-C5g代烷基等。術(shù)語"閨代"是指卣素，即氯、溴、多典和氟。術(shù)語"CrC4卣代烷基"是指如所指明的或化學(xué)上適當?shù)谋?、2、3或更多個g素原子取代的CVQ烷基基團。CrC4卣代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、氯乙基和2-氯丙基。類似地，"QrC3卣代烷基"是指被l個或最多可行數(shù)目的卣素原子取代的甲基或乙基基團，所述囟素原子優(yōu)選氯或氟。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知道d-C4卣代烷基包括CrC3卣代烷基和C2-C3離代烷基。"C廣C4烷氧基"基團為通過氧鍵連接的d-C4烷基(或如指定的)基團。烷氧基基團的實例包括但不限于甲氧基(-OMe)、乙氧基(-OEt)、丙氧基15(-OPr)、異丙氧基(-OiPr)、丁氧基(-OBu)等。類似地，術(shù)語"d-C3烷氧基"包括曱氧基(-OMe)、乙氧基(-OEt)、丙氧基(-OPr)、異丙氧基(-OiPr)。同樣地，C，-C2烷氧基包括OMe和OEt基團。術(shù)語"CrC4囟代烷氧基"包括其中烷基部分的一個或多個氫原子被鹵素替換的d-C4烷氧基。卣代烷氧基基團的實例包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-鹵代乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，至多并包括具有指定數(shù)目的碳原子的基團。例如，CrC2卣代烷氧基包括OCF3和OCH2CH2F基團和其他具有1或2個碳原子和適當數(shù)目的卣素原子的基團。術(shù)語"CVC3烷基醇"包括一價醇包括甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，作為它所連接基團的末端附屬物。相似的術(shù)語包括具有指定碳原子數(shù)的醇。例如，C廣C2烷基醇包括曱醇和乙醇。本發(fā)明還預(yù)期術(shù)語d-C4烷基包括如所附的能夠產(chǎn)生手性的特定的烷基。如此產(chǎn)生的手性化合物也是本發(fā)明的目標。術(shù)語V，、"p"、丫或"S，，分別指從式I中的NR"F^的氮反向計數(shù)起l、2、3或4原子-位的位置。術(shù)語"a"、"卩"、Y，或T指定式I化合物中113和R4中的一個與1^鏈(連接體(linker)L"的原子形成雜環(huán)的位置。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道如本文所公開和使用的，RS和R"的組合或者議3或議4與L1的組合形成4-7元含氮雜環(huán)意味著必須從一個或兩個結(jié)合基團中的CH或CH2基團中奪取一個或兩個氫。而且，如本文所用的，應(yīng)考慮到，當113和W中的一個與U—起形成(4-7元)含氮雜環(huán)時，W和114中的另一個或者為氫原子或者為所述環(huán)上的任選的取代基，其中任選的取代基如下文所定義或如式I化合物所指定的具體基團。術(shù)語"含氮雜環(huán)"指飽和的、部分不飽和的、全部不飽和的或芳族的4、5、6或7元(或另外所指定的)環(huán)，其任選含有另外的選自氮和氧的雜原子。代表性的雜環(huán)基團包括氮雜環(huán)丁基、嗎啉基、哌咬基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基和吡咯烷基。因此，如本文所用，術(shù)語4-7元含氮雜環(huán)包括單獨的和/或全體的4-6、5-6、5-7和4-7元含氮雜環(huán)基團。本文所用術(shù)語"氧代"指與作為環(huán)或鏈的一部分的碳原子連接的形成羰基的氧原子。本發(fā)明提供化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道在本文所定義的范圍內(nèi)的取代基的特定組合能導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定性，包括隱含的氬原子的加入或除去，以形成所描述的和/或預(yù)期的化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。術(shù)語"適當?shù)娜軇?是指任何對進行的反應(yīng)惰性的溶劑或溶劑混合物，它們能夠充分溶解反應(yīng)物，從而提供在其中有效進行期望的反應(yīng)的介質(zhì)。本文所用術(shù)語"患者"是指人和寵物(例如狗和貓等)和家養(yǎng)動物。本文所用術(shù)語"治療"包括改善、緩解、抑制、減慢和逆轉(zhuǎn)肥胖和相關(guān)疾病的惡化或降低其病理癥狀的嚴重程度。本文所用術(shù)語"治療有效量"是指足以治療本文所述各種病理狀況的癥狀的本發(fā)明化合物(即式I化合物)的量。本文所用形容詞術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指對接受的患者基本無害的。本文所用術(shù)語"與肥胖相關(guān)的疾病"或"相關(guān)疾病"是指肥胖病癥所導(dǎo)致、力口重、誘導(dǎo)或并發(fā)的癥狀、疾病或病癥。此類疾病、病癥和/或癥狀包括但不限于飲食異常(神經(jīng)性貪食癥、神經(jīng)性厭食癥等)、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、抑郁癥、焦慮癥、高血壓、腦出血、充血性心衰、動脈硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、高脂血癥、高甘油三酯血癥(hypertriglycemia)、高血糖癥和高月旨蛋白血癥。藥學(xué)上可接受的鹽以及制備它們的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，參見，例如P.Stahl等，藥鹽手冊性質(zhì)、選擇和用途(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionsandUse)(VCHAAViley-VCH，200);S.M.Berge，等，"藥用鹽(PharmaceuticalSalts)"JournalofPharmaceuticalSciences,第66巻，第1章，1977年1月。本發(fā)明的優(yōu)選化合物某些本發(fā)明化合物是特別有意義的和優(yōu)選的。下面列出了幾組優(yōu)選的化合物?？梢岳斫獾氖?，列出的每一組可以與本文所描述的其它組組合構(gòu)成另外優(yōu)選的化合物組。優(yōu)選的Ri基團獨立選自氯、氟、曱基、三氟甲基、甲氧基、三氟曱氧基、丙氧基、異丙氧基和環(huán)丙氧基。更優(yōu)選，Ri選自氟、氯、環(huán)丙氧基、三氟曱氧基和甲氧基。Ra和Rb優(yōu)選獨立選自氫、氯、氟或甲氧基。W優(yōu)選為氬。L，優(yōu)選選自鍵、-OCH2CH2-、OCH2CH2CH2-、C(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2CH2-、-C(0)NHCH2CH2-和-C(0)NHCH2CH2CH2。L!更優(yōu)選選自鍵、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-C(0)CH2CH2-、NHC(0)CH2CH2-和-C(0)NHCH2CH2-。L1特別優(yōu)選選自鍵或-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2、C(0)CH2CH2畫或-NHC(0)CH2CH2-。優(yōu)選地，W和W彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；或R3和R4中的一個與L1在NR3R4的氮原子的a、P或Y位結(jié)合，形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；其中每個由1^和114或者L1與113和114之一形成的4-7元含氮雜環(huán)選自嗎啉代、吡咯烷基、哌，秦基、哌啶、和二氮雜環(huán)庚基；并且其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自甲基、囟素、氧代、羥基、氨基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、C(0)CH3、d-C2鹵代烷基、C廣C2烷基醇和NR6R6'。RS優(yōu)選為氫、甲基、甲氧基或氰基。更優(yōu)選地，RS為氫或甲基。最優(yōu)選地，R5為氬。優(yōu)選的116或W獨立地選自氫、CrCt烷基、d-C2鹵代烷基、CrC2烷基醇和C3-Q環(huán)烷基。彼此結(jié)合在一起并與它們所連接的氮原子一起形成任選被甲基、氟或羥基取代的4-6元含氮雜環(huán)的116和R"基團也是優(yōu)選的。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫。L1選自鍵、-C(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2CHr、-C(0)NHCH2CH;^C(0)NHCH2CH2CH2-;W和R"彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；或W和W中的一個與W在NI^R"的氮原子的a、卩、或y位結(jié)合，與"形成4-7元含氮雜環(huán)；其中每個由RS和R"或者I^與W和114之一形成的4-7元舍氮雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基、哌溱基和二氮雜環(huán)庚基；并且其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、Od-C3烷基、OCVC2卣代烷基、NHC廣C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)"氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHQrC3閨代烷基；且RS為氫或甲基。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氬、氟或甲氧基；R2為氫；W為鍵；W和R"皮此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成4-7元含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和哌，秦基，其各自任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、氟、OC廣C3烷基、OC廣C2鹵代烷基、NHC廣C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHC2-C3卣代烷基；RS為氫或甲基。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫；19L1選自鍵、-C(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2-、NHC(0)CH2CH2CHr、-C(0)NHCH2CH2XO)NHCH2CH2CH2-;W和R"彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；或RS和R"中的一個與1^在NI^I^的氮原子的a、P或y位結(jié)合，與W形成4-6元含氮雜環(huán)；其中每個由RS和I^或者Li與RS和R4之一形成的4-7元含氮雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉代、哌淀基、哌。秦基和二氮雜環(huán)庚基，每個4-7元舍氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、氟、OC廣C3烷基、Od-C2鹵代烷基、NHd-C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHC2-C3鹵代烷基；且RS為氫或甲基。還優(yōu)選如下式I化合物，其中R，為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；r2為氫；"為鍵；R3和R^皮此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成4-7元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌咬基和哌溱基，各自任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立地選自O(shè)H、氟、OC廣C3烷基、OCVC2卣代烷基、NHC廣Q烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3、NR6R6'、NHCH2CHF2和NHCH2CH2F;116和116，獨立地是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或W和R"結(jié)合形成4-6元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫；L1為OCH2CH2-、-NHC(0)CH2-、NHC(0)CH2CH2-或-C(0)NHCH2CH2-;W和114彼此結(jié)合形成4或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌P定基和哌，秦基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、鹵素、d-C3烷基和d-C3鹵代烷基；Rs為氫；116和116，獨立地是氫、曱基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或116和1^'結(jié)合形成4-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、曱氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫；"為鍵；R3和114彼此結(jié)合形成4-7元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌咬基和哌溱基，其中每個含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、卣素、d-C3烷基和d-C3卣代烷基；Rs為氫或甲基；!^和R"獨立地是氫、CH2CHF2、甲基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫；L1為OCH2CH24-OCH2CH2CH2-;113和114彼此結(jié)合形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基、二氮雜環(huán)庚基和哌嗪基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、鹵素、d-C3烷基和CVC3卣代烷基；Rs為氫；Re和R"獨立地是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或116和116'結(jié)合形成4-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。還優(yōu)選如下式I化合物，其中Ri為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫；L1為-NHC(0)CH2-、-NHC(0)CH2CH2^C(0)NHCH2CH2-;113和114彼此結(jié)合形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌咬基和派嗪基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、面素、Q-C3烷基和C廣C3鹵代烷基；R5為氫；116和116'獨立地是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或W和R"結(jié)合形成4-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。還優(yōu)選如下式I化合物，其中W為氯、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫；L1選自鍵、-OCH2CH2-、-NHC(0)CH2-、-NHC(0)CH2CH2-和-C(0)NHCH2CH2-;W和R"彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成4-7元含氮雜環(huán)；或RS和R"中的一個與"在NI^I^的氮原子的a、p或Y位結(jié)合，形成雜環(huán)；其中每個由113和114的組合或1^與113和114之一的組合形成的4-7元含氮雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉代、哌咬基和哌嗪基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自甲基、氟、OH、OCH3、NHCH2CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基和N(環(huán)丙基)2;且RS為氫。本發(fā)明化合物的制備式I化合物可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法和下面所描述的那些方法制備。下面流程中每一步的產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法回收，所述常規(guī)方法包括萃取、蒸發(fā)、沉淀、色鐠法、過濾、研磨、結(jié)晶等。在下面的流程中，除非另外說明，所有的取代基如前面所定義的，且適當?shù)脑噭楸绢I(lǐng)域人員所熟知和理解的。流程l中間體式(5)的形成可以根據(jù)流程1所描述的反應(yīng)進行。在流程1步驟1中，采用Friedel-Crafts酰化反應(yīng)將式(l)的氨基曱酸酯轉(zhuǎn)化為式(3)的內(nèi)酰胺。例如，將氨基曱酸酯(l)溶解在過量的磷酰氯中，并用五氧化二磷在大約100-130。C下處理?；蛘撸诓襟E2中，式(3)的內(nèi)酰胺可以如下得到通過用羥胺和過量的醋酸鈉在醇溶劑(例如MeOH或EtOH)中處理使式P)的酮擴環(huán)。過濾分離中間體亞胺，用強酸例如聚磷酸在大約10o-iso。c下處理得到內(nèi)酰胺(3)。用溴在合適的溶劑(例如醋酸、水或四氯化碳)中處理完成噻吩環(huán)的溴化反應(yīng)以得到溴-噻吩(4)。在步驟4中采用本領(lǐng)域的4支術(shù)人員所熟知的適當?shù)慕饘?催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，將式(4)的溴-噻吩官能化為式(5)的芳基噻吩。例如，用芳基硼酸在溶劑(例如乙腈、DMF、甲苯、水等)中處理溴噻吩(4)。在芳基化反應(yīng)中包括堿(例如碳酸鉀)和鈀催化劑(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2等，通常加入膦配體如PPh3)。很容易理解，可以通過本文所描述的相類似的方法釆用本領(lǐng)域熟知和理解的步驟很容易地制備式(1)和(2)化合物。例如，式(l)化合物可以通過還原噻吩-3-乙腈為胺隨后與氯甲酸乙酯反應(yīng)來制備。根據(jù)Aparajithan，K.等人好Wmcj;d/cC7ie附.1966，3，466很容易制備式(2)的酮。式(8)化合物的形成可以根據(jù)流程2所描述的方法進行。適當?shù)氖?9)化合物是其中X-Cl或Br且R2如式(I)所定義的。適當?shù)氖?8)化合物是其中R1、Ra、Rb和R2如式(I)所定義的。在流程2步驟1中，式(6)的酰疊氮在加熱條件下環(huán)化為式("的嚷吩并吡啶酮。例如，將酰疊氫(6)溶解在二氧六環(huán)中，并滴加到含有DowthermA的預(yù)熱過的燒瓶(230。C)中。用如上述流程1步驟4中所述的用金屬-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)將式(7)溴代-噻吩并吡啶酮官能化為芳基-噻吩并吡啶酮。在流程2中，式(8)化合物也可由步驟3、4和5中所述的方法得到。步驟3中，采用與芳基硼酸的金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，使式(9)的5-閨噻吩轉(zhuǎn)化為式(10)的芳基噻吩。例如，將其中X-C1的式(9)的5-離噻吩溶解在溶劑(例如乙醇)中，在堿(例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，用芳基硼酸處理。加入鈀催化劑例如l,3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)(3-氯吡咬基)I二氯化鈀(II)在大約室溫至大約所選溶劑回流溫度下進行反應(yīng)。在步驟4中，采用本領(lǐng)域公知的酸性條件將式(10)的縮醛轉(zhuǎn)化為式(11)的醛。優(yōu)選條件為使用三氟乙酸。在流程2步驟5中，式(ll)的醛在酸性條件下分子內(nèi)縮合環(huán)化得到式(8)的噻吩并吡啶酮。優(yōu)選條件為使用三氟甲磺酸為溶劑在大約50至150。C反應(yīng)大約1至5h。通過將反應(yīng)物傾入到冷水中過濾分離出產(chǎn)物。很容易理解，可以通過本文所描述的或本領(lǐng)域已知的方法和步驟制備式(6)和(9)化合物。例如，式(6)化合物可以如下制備通過轉(zhuǎn)化相應(yīng)的酸(Gronowitz，S.;Ander，I.C7^wwai5Vr^似1980，/5，145)為酰氯，隨后與疊氮化鈉進行反應(yīng)得到式(6)的酰疊氮。式(9)化合物可以通過5-鹵噻吩-2-甲酸與2，2-二乙氧基乙胺的?；磻?yīng)制備得到。流程3(12)n、r3r4、nr3r4式(I)化合物的形成可以根據(jù)流程3所描述的方法進行。適當?shù)氖?8a)化合物是其中R1、Ra、Rb和W如式(I)所定義的，適當?shù)氖?12)化合物是其中L1、R3、R4和R5如式(I)所定義且X-Br、I或OS(02)CF3(三氟甲磺酸酯)的。例如，采用催化交叉偶聯(lián)條件[例如酰胺的Buchwald芳基化(Yin，J.;Buchwald,S.J.J附.C&附.2002，/2￥(21)，6043-6048)j，使式(8a)化合物與式(12)化合物進行反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)使用堿(例如CS2C03)、鈀試劑(例如Pd2dba3)和膦配體(例如4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)),在非質(zhì)子溶劑(例如二氧六環(huán)、甲苯或苯)中進行。反應(yīng)通常在約室溫至約所選溶劑的回流溫度下進行?；蛘?，反應(yīng)在銅介導(dǎo)的條件下進行。例如，將式(8a)化合物溶解在甲苯或二氧六環(huán)中，用式(12)化合物處理，釆用K2C03或優(yōu)選Cs2C03(l.5至2.0當量)、N，N,-二甲基-乙烷-l，2-二胺(0.2至0.5當量)和CuI(O.l至0.5當量)。將反應(yīng)物在溫度為大約80至ll(TC下攪拌。4艮容易理解，可以通過本文所描述的相類似的方法或采用本領(lǐng)域熟知和已建立的方法很容易地制備式(12)化合物。例如，式(12)化合物可以通過吡啶基氟化物或氯化物與醇或胺進行親核取代來制備。酰胺鍵可通過吡啶基羧酸與烷基胺的?；磻?yīng)來形成。其中1^包含酮官能團的式(1"化合物可以通過Weinreb酰胺與(5-溴-2-吡啶基)鋰反應(yīng)得到。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解，反應(yīng)的性質(zhì)和順序取決于U的性質(zhì)。而且，也可認識到制備式(12)化合物所需要的步驟可以以任意順序進行，包括部分式(1"化合物與式(8a)化合物反應(yīng)后，例如后者進行取代、酰化、芳基化、烷基化、還原胺化等等，得到式(I)化合物。因此，W和W可以用本領(lǐng)域已知的標準方法在偶聯(lián)后進一步官能化。流程4式(17)化合物的形成可以根據(jù)流程4所描述的方法進行。適當?shù)氖?13)化合物是其中W如式(I)所定義，且X為Br或I的那些。在流程4步驟1中，采用典型的Weinreb策略(Basha，Anwer;Lipton，26M.;Wdnreb，StevenM.四面體快才艮(r"mAe^wiZ"tera)，1977，48，4171)將式(13)的噻吩內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為式(15)的酰胺。例如，將式(14)的氨基吡梵溶解在非質(zhì)子溶劑(例如CH2C12或甲苯)中，用2-2.5MMe3Al的己烷溶液處理。在從大約0。C至室溫的溫度下攪拌所得溶液，然后用式(13)的內(nèi)酯處理。在大約室溫至110。C的溫度下將所得溶液攪拌大約3至24h得到酰胺。在流程4步驟2中，形成式(16)的內(nèi)酰胺的環(huán)化反應(yīng)可以通過至少兩種如下面所討論的變通方法進4亍。第一種變通方法，式(15)的醇通過與甲磺酰氯在適當堿(如三乙胺)存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為離去基團，優(yōu)選甲磺酸酯。通過用水溶液后處理分離出甲磺酸酯中間體，將其立即溶解在極性無水溶劑(例如DMF)中，用堿例如氫化鈉(1.5當量)在大約0-25。C下處理。第二種變通方法，也可以采用Mitsunobu條件(Maligres，P.E.;等./好etOie附.2003，40(2)，229-241)。例如，將式(12)的酰胺溶解在適當?shù)臒o水溶劑(如THF、CH2C12、甲苯等)中，在大約0。C至室溫的溫度下，用三烷基-膦或三芳基膦(例如Me3P、Bu3P或Ph3P)和偶氮-二曱酸二烷基酯(例如DEAD或DIAD)處理。在流程4步驟3中，式(16)的內(nèi)酰胺可以采用如流程1步驟4所述的金屬-催化交叉-偶聯(lián)反應(yīng)進一步官能化得到式(n)的芳基嚷吩。可以理解，通過本文所描述的相類似的方法或釆用本領(lǐng)域熟知和建立的方法可以很容易地制備式(13)和式(14)化合物。例如，2-噻吩-3-基-乙醇可以用三光氣轉(zhuǎn)化為氟曱酸酯，接著用路易斯(Lewis)酸(例如AlCb)環(huán)化為內(nèi)酯(瘞吩內(nèi)酯)。然后將噻吩內(nèi)酯鹵化，例如用碘和雙(三氟乙酰氧基)硤苯處理，得到式(13)化合物。提供化合物(13)的噻吩內(nèi)酯的鹵化反應(yīng)導(dǎo)致形成2-和3-囟代-噻吩內(nèi)酯的混合物。所需的2-鹵代-噻吩內(nèi)酯部分(l3，R2=H)可以經(jīng)色鐠法分離(經(jīng)HMR證實)。其中W為d-C4烷基的式(13)化合物可以使用上面得到的3-鹵代-噻吩內(nèi)酯部分來制備。采用偶聯(lián)方法例如Suzuki偶聯(lián)(用烷基硼酸)j,使3-卣代-噻吩內(nèi)酯與適當?shù)娜〈耐榛孜锿榛玫?-烷基瘞吩內(nèi)酯。然后將3-烷基瘞吩內(nèi)酯鹵化，得到所需的其27中W為C廣Ci烷基的式(13)化合物。式(14)化合物可以如下制備對-卣-硝基吡啶與醇或胺經(jīng)親核芳香取代反應(yīng)。隨后還原硝基基團，得到式(14)的氨基吡啶。流程5式(21)化合物的形成可以根據(jù)流程5所描述的方法進行。適當?shù)氖?18)、(14)和(21)化合物是其中所有變量如式(I)所定義的那些。在流程5步驟1中，用類桑德邁爾(Sandmeyer-like)反應(yīng)，使式(18)的氨基瘞吩轉(zhuǎn)化為式(19)的溴噻吩。優(yōu)選條件為使用CuBr2和亞硝酸叔丁酯在惰性溶劑(如乙腈)存在下，在大約室溫至溶劑的回流溫度下。步驟2中，式(19)的溴噻吩與(三甲基硅烷基)乙炔在鈀介導(dǎo)的交叉-偶聯(lián)反應(yīng)中反應(yīng)得到式(20)的乙炔基噻吩。例如，將溴-噻吩(19)用(三甲基硅烷基)乙炔在惰性溶劑(如乙腈、DMF或甲苯)中、在加入堿(例如二異丙胺)和鈀催化劑(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2等)、通常加入膦配體(如PPh3)的條件下處理。優(yōu)選條件為使用DMF和Pd(PPh3)2Cl2、在大約50至150。C的溫度下、加入Cul。更優(yōu)選在微波反應(yīng)器中反應(yīng)30min。在流程5步驟3中，使式(20)的乙炔基噻吩與式(14)的氨基吡P定反應(yīng)得到酰胺，隨后在原位環(huán)化，得到式(21)的噻吩并吡啶酮。典型的條件為采用如流程4步驟1中所述的Wdnreb策略，用Me3AI在情性溶劑如甲苯中反應(yīng)。很容易理解，如前面流程所述，制備式(I)、(17)和(21)化合物的步驟取決于要合成的具體化合物、起始化合物和取代部分的相對不穩(wěn)定性。也需要考慮實施上面反應(yīng)所必需的或?qū)ζ溆欣母鞣N保護和脫保護步驟。例如，式(12)和(M)的中間體在本文所述的各種偶聯(lián)或?；襟E之前不需要完全精制。這類中間體也可以具有保護的胺或羥基官能團，并隨后脫保護，進一步反應(yīng)得到本發(fā)明化合物。適當?shù)谋Ｗo基團的選擇和用途為本領(lǐng)域所熟知和理解的{參見例如，有機合成的保護基團(戶w&CV^/O/^flmV5yfte&，TheodoraGreene(Wiley-Intersdence))l。功能證明在這些實驗中使用的所有配體、放射性配體、溶劑和試劑都是易于得自商業(yè)的，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于制備的。通過標準聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法，采用下列引物正義5，-GCCACCATGGACCTGGAAGCCTCGCTGC-3，；反義5，-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3，，自成人腦cDNA文庫(EdgeBiosystems,Cat38356)克隆人類MCHR1的全長cDNA。PCR反應(yīng)在終體積為50>iL的溶液中進行，所述溶液含有5jiL10倍的PCR緩沖液的儲備液、1|iL的10mMdNTP混合物(200jiM終濃度)、2的50mMMg(S04)(2mM終濃度)、0.5fiL的20!iM各個引物的溶液(0.2終濃度)、5的含有0.5ngDNA的模板cDNA、0.5jiL的鉑Taq高保真性DNA聚合酶(GibcoLifeTechnologies)和36的H20。在珀金埃爾默(PerkinElraer)9600熱循環(huán)儀上進行PCR擴增。于94。C變性90秒后，進行擴增反應(yīng)94°C25秒、55°C25秒和72°C2分鐘，重復(fù)30次，隨后進行最后的延長反應(yīng)步驟72。C進行10分鐘。目標PCR產(chǎn)物(l.lKb)通過瓊脂糖凝膠電泳證實，根據(jù)制造商說明，通過Geneciean(Biol01)自凝膠提取產(chǎn)物帶。提取后，將cDNA片段克隆進pCR2.1-TOPO質(zhì)粒(英杰公司(InvitrogenCorp))，用于確定其同一性和序列。為了制備能夠穩(wěn)定表達MCHR1的細胞系，然后將插入片段亞克隆進pcDNA(+)-3.1-新霉素(英杰(Invitrogen))的XbaI和NotI位點。通過QiagenMaxi-prep試劑盒(QIAGEN，Inc.)純化后，通過Fugene6(羅氏應(yīng)用科學(xué)(RocheAppliedScience))將質(zhì)粒轉(zhuǎn)染進AV12細胞，該細胞采用混雜G蛋白Ga,5事先轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染的細胞通過G418(800pg/ml)篩選10-14天，并自培養(yǎng)板分離單克隆。采用熒光成像讀板儀(FLIPR，分子儀器(MolecularDevices))測定MCH刺激的Ca"瞬變，進一步篩選用于MCHR1表達的G418抗性克隆。通常，將各克隆以每孔60,000細胞的濃度涂布于96孔板上，克隆的培養(yǎng)基為100nl的生長培養(yǎng)基(Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)、5%胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、10mMHEPES、1mM丙酮酸鈉、0.5mg/mlZeocin和0.5mg/ml遺傳霉素)。于37。C培養(yǎng)24小時后，除去培養(yǎng)基，用50jiL染料上載緩沖液(Hank平衡鹽溶液(HBSS)，其含有25mMHEPES、購自分子探針(MokcularProbes)的0.04%Pluronate127和8pMFluo3)替換。于室溫下用染料上載緩沖液培養(yǎng)60分鐘后，將染料上載緩沖液抽出，用100jiL的HEPES/HBBS替換。將細胞板和緩沖液中含有2MCH的化合物板置于FLIPR中，讀取基線讀數(shù)10秒。然后，F(xiàn)LIPR將100的2pMMCH(實驗的終濃度為1pMMCH)傳輸?shù)郊毎迳希x數(shù)105秒，以測定響應(yīng)拮抗劑(lpMMCH)的完全鈣通量峰。為了校正每孔細胞數(shù)中克隆之間的差異，將MCH響應(yīng)對腎上腺素誘導(dǎo)的響應(yīng)進行標準化。^I-MCH結(jié)合和功能GTP5S結(jié)合分析均采用得自克隆(指定克隆43)分離的膜。通常，通過在冷磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中洗滌單層、將細胞刮進相同的緩沖液中并在膜制備緩沖液(pH7.4)(250mM蔗糖、50mMHEPES(pH7.5)、1mMMgCl2和蛋白酶抑制劑(每100mL膜制備的緩沖液中含有1Complete片劑-EDTA，羅氏診斷公司(RocheDiagnostics))中再懸浮細胞沉淀(10mL/克糊狀物)，對20個匯合的T225燒瓶中的細胞進行處理。將細胞用電機驅(qū)動的Teflon/GlassPotter-Elvhjem勻漿器(采用5-10沖擊(stroke))進行均勻加工處理，然后在4'C下以260xg離心15分鐘。收集上清液，將沉淀物在膜制備緩沖液中再懸浮、再均勻加工處理和在4。C下以260xg再離心15分鐘，共計3次。然后可以棄除沉淀物。將合并的上清液在4'C下以30，000xg離心60分鐘。膜沉淀物在膜制備的緩沖液中再懸浮，得到蛋白濃度為3-5mg/mL(以牛血清蛋白為標準，PierceBCA分析測定)的溶液。等份量貯存于-80。C。在竟爭結(jié)合分析中，采用125I-MCH、化合物和克隆43膜，測定化合物與MCHR1的結(jié)合。在96孔Costar3632白色透明底板中，在總體積為200jiL的含有25mMHEPES(pH7,4)、10mMCaCl2、2mg/mL牛血清蛋白、0.5%二甲基亞砜(DMSO)、4-12jig的克隆43膜、200pM125I-MCH(NEN)、2.5mg/mL小麥胚芽凝集素閃爍近似分析珠(WGA-SPA珠，法瑪西亞公司(AmershamInc.),現(xiàn)為通用電氣醫(yī)療保健公司(GEHealthcare))和梯度劑量的實驗化合物的溶液中進行分析。在0.1|iiM未標記的MCH存在下，測定非特異性結(jié)合。將密封板置于MicrobetaTrilux(珀金埃爾默生命和分析科學(xué)公司(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciencesInc))中，12小時后計數(shù)，測定結(jié)合的125I-MCH。采用Excef(微軟公司(MicrosoftCorp.))，通過將濃度-響應(yīng)數(shù)據(jù)擬合為4-參數(shù)模型(最大響應(yīng)值、最小響應(yīng)值、Hill系數(shù)、IC5Q)測定ICso值(定義為降低125I-MCH特異性結(jié)合達50。/。所需要的實驗化合物的濃度)。如Cheng等(抑制常數(shù)(KO與導(dǎo)致酶反應(yīng)50%抑制的抑制劑的濃度(ICso)之間的關(guān)系，5,》c/^附./^"/7Mflo/"22:3099-3108(1973))所述，采用Cheng-Prusoff近似法，自ICs。值計算Ki值。在結(jié)合分析實驗條件下，示例性化合物的Ki值<1fiM。特別是，實施例55的化合物表現(xiàn)出大約9nM的平均MCHR1Ki值。通過測定實驗化合物抑制GTP/5S與克隆43膜的MCH-刺激的結(jié)合的能力，評價MCH活性的功能性拮抗作用。在Costar3632白色透明底板中，在總體積為200nL的含有50mMHepes(pH7.4)、5mMMgCl2、10Hg/mL鬼戒、1.0mg/mL牛血清蛋白、100mMNaCl、3fiMGDP、0.3nMGTP5S、10nMMCH(約相當于EC90)、0.4mg/mL的克隆43膜、5.0mg/mL小麥胚芽凝集素閃爍近似分析珠(WGA-SPA珠，法瑪西亞公司(AmershamInc).，現(xiàn)為通用電氣醫(yī)療保健公司(GEHealthcare))和梯度劑量的實驗化合物的溶液中進行分析。將板密封并置于4。C放置16-18小時。1h后使板平衡至環(huán)境溫度，在MicrobetaTrilux(珀金埃爾默生命和分析科學(xué)公司(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciencesInc))中計數(shù)，測定結(jié)合GTP5S。采用Excel(微軟(Microsoft))，通過將濃度-響應(yīng)數(shù)據(jù)擬合為4-參數(shù)模型(最大響應(yīng)值、最小響應(yīng)值、Hill系數(shù)、ICso)測定ICso值(定義為降低MCH刺激的GTPy35S結(jié)合達50%所需要的實驗化合物的濃度)。通過Schild分析確定竟爭性拮抗作用后，根據(jù)Leff和Dougal(TrendsPharmacol.Sci.(1993)14:110-112)所述的Cheng-Prusoff近似法的改良方法，自每一個拮抗劑的ICso值和MCH的ECso(各自獨立測定)計算Kb值。在本文公開的功能性分析實驗條件下，示例性化合物顯示的Kb值〈1jiM。特別是，實施例化合物5顯示的MCHRlKb值約為7iiM。為了測定體內(nèi)功效，將本發(fā)明化合物通過管飼法給予體重為450-500g的飲食誘導(dǎo)的肥胖雄性Long-Evans大鼠(Harlan，IN)。溶媒為10%阿拉伯膠和0.15%糖精的水溶液。將動物單獨飼養(yǎng)在溫度調(diào)節(jié)室(24。C),12小時黑白循環(huán)(10:00/22:00為黑)。任意進水和食物(Teklad95217，Harlan，WI)。在黑夜開始前，一天一次口服給藥化合物，給藥3天。在3天期間，測定每天食物攝取和體重變化。與溶媒對照比較，實施例5的化合物在10mg/kg的劑量下導(dǎo)致平均體重減少大約11g。應(yīng)用作為MCHR1結(jié)合的拮抗劑，本發(fā)明化合物可以用于治療其中MCHR1受體被證明起作用的人和非人動物(特別是寵物)的疾病。通過抑制MCH活性，本發(fā)明化合物具有降低食欲作用。即本發(fā)明化合物可以用作治療肥胖的食欲抑制劑和/或降低體重藥物。因此，這些化合物可以用于治療由肥胖引起的、加重的、導(dǎo)致的或并發(fā)的疾病。32在治療非人類非寵物動物時，本發(fā)明化合物用于減少體重增長和/或改善飼料利用率和/或增加瘦體質(zhì)。本發(fā)明化合物可以通過多種途徑給藥，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)途徑。這些化合物優(yōu)選在給藥前制成制劑，對特定病人所用劑型的選擇由主治醫(yī)生決定。因此，本發(fā)明的另一方面為藥物組合物，其包含有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。給藥的特定劑量應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析確定。這些具體情況包括給藥途徑、患者之前的醫(yī)療史、待治療的病理情況或癥狀、待治療的疾病/癥狀的嚴重程度以及接受者的年齡和性別。然而，可以理解的是，給予的治療劑量應(yīng)由醫(yī)師根據(jù)有關(guān)情況或者由獸醫(yī)根據(jù)非人類接受者有關(guān)的情況而決定。通常，式I化合物的有效最小日劑量為每天約10-200mg。通常，有效最大劑量為每天約200-1000mg。精確的劑量可以根據(jù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中接受者的"劑量調(diào)整"(dosetitrating)的標準實踐確定；即，開始時給予低劑量的化合物，然后逐漸增加劑量直到出現(xiàn)期望的治療效果。本發(fā)明的藥物組合物可以通過各種途徑給藥至患者，例如，以片劑、膠嚢劑、扁嚢劑、紙劑、錠劑、糯米紙嚢劑(wafers)、酏劑、軟膏劑、透皮貼劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液和混懸液形式給藥。在這樣的組合物中總的有效成分占制劑重量的0.1%至".9%(參見i^脂'"gtow's尸/mr附flcew^^/S"em^，第18版，MackPublishingCo.(1990)，對制劑、藥物遞送方法等的一般討論)。實施例下列實施例僅用于描述制備方法和說明申請人的根據(jù)公開流程和/或其已知的變通方法制備本發(fā)明化合物的能力。這些實施例并非為制備的或得到的化合物唯一或全部實施例。本文所用的縮寫根據(jù)AldrichimicaActa,笫17巻，第1期，1984所定義的，通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，或者可以是根據(jù)基礎(chǔ)知識易于理解的。實驗中所用的其它縮寫為N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、甲基叔丁基醚(MTBE)和室溫(RT)。本發(fā)明化合物的命名是由ChemDrawUltra,7.0.1版本提供的。用游離堿加上共輒酸來命。制備l2-噢吩-3-基-乙胺鹽酸鹽向蓉吩-3-基-乙腈(25.0g，203.0mmol)的四氫吹喃(450mL)溶液中緩慢加入硼烷甲基硫醚絡(luò)合物(30.4mL，304.4mmol)。將反應(yīng)加熱回流16h,然后冷卻至室溫。緩慢加入甲醇(50mL)淬滅反應(yīng)，直到不再觀察到起泡沫。向混合物中緩慢加入氯化氫飽和過的曱醇(IOOmL)。在室溫下攪拌混合物20min，然后在真空下濃縮。向混合物中加入甲醇(IOOmL)，真空濃縮。將所得固體在乙醚(200mL)中混懸，過濾得到31.1g(94。/。)粗標題化合物。MS/ESm/z128.3[M+H+。制備2(2-瘞吩-3-基-乙基)-氨基甲酸乙酯向2-噻吩-3-基-乙胺鹽酸鹽的二氯甲烷(400mL)混懸液中加入二異丙基乙胺(54.0g，418.0mmol)，在室溫下將混合物攪拌40min。將混合物冷卻至0。C,歷經(jīng)15min逐滴加入氯曱酸乙酯(22，7g，209.0mmol)。滴加完成后，在0。C下將反應(yīng)物攪拌lh。用10%硫酸氫鈉(500mL)洗滌。用二氯甲烷(2xl00mL)萃取水部分，用Na2S04干燥合并的有機部分，過濾，并在真空下濃縮。用硅膠柱色譜法純化所得的殘留物，用100%二氯甲烷作洗脫劑，得到22.6g(60。/o)標題化合物。MS/ESm/z200.3[M+H+。制備35，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮基本上遵循下面方法制備標題化合物，該方法見于Aparajithan，K.;Thompson,A.C.;Sam,J./i^fewo;c"c.CAe附.1966，j，466中。在甲醇(50mL)中溶解4，5-二氫-環(huán)戊二烯并[b]噻吩-6-酮(Bonini，B.F.;等人./.C&附，2004，4442和其中所引用的參考文獻)(0.658g，4.77mmol)，加入鹽酸羥胺(0.365g,5.25mmol)和NaOAc(2.35g，28.62mmol)。室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜。真空除去有機溶劑，用EtOAc(60mL)處理殘留物。通過^圭膠過濾，用EtOAc洗滌，并濃縮。用PPA(30g)處理殘留物，油浴加熱至13(TC,不時攪拌超過30min。使反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水水(100mL)中。用CH2C12(3x150mL)萃取。用0.1MNaOH(100mL)洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2S04干燥，并濃縮。用色鐠法純化該物質(zhì)，用75。/。EtOAc/己坑洗脫，得到0.521g(71。/。)標題化合物。MS/ESm/z154.1[M+H+。替換方法5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酉同向2-噢吩-3-基-乙基)-氨基甲酸乙酯(22.5g，112.9mmol)的磚酰氯(167mL)溶液中加入五氧化二磷(32.1g，225.8mmol)，在110。C下將反應(yīng)物攪掉3h45min。冷卻混合物至室溫，在真空下濃縮。在二氯甲烷(50mL)中溶解殘留物，倒入300g冰中。用5N氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物至pH-7，用二氯曱烷(4xl00mL)萃取。千燥合并的有機部分(Na2S04)，過濾，并真空濃縮。用珪膠色譜法純化所得的殘留物，用0%-70%乙酸乙酉旨/己烷洗脫得到8.38g(48o/。)標題化合物。MS/ESm/z154.3[M+H+。制備42-溴-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮35在HOAc(40mL)和水(30mL)中溶解5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶腳7畫酮(4.80g，31.37mmol)。冷卻至0。C，滴加溴(1.8mL，34.51mmol)。在0'C將反應(yīng)物攪拌1h。用水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc(3x100mL)萃取。用5%Na2S03(2x50mL)、飽和的NaHC03(2x100mL)洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮，得到6.20g(85。/。)標題化合物。MS/ESm/z(81Br)233.9M+H廣。制備52-溴-6H-蓉吩并[2，3-c吡咬-7-酮在CH2C12(30mL)中混懸(E)-3-(5-溴-噻吩-3-基)-丙烯酸(Gronowitz，S.;Ander，I.C7^附/cfl1980，75，145)(2.04g，8.79mmol)。用草酰氯(1.5mL，17.58mmol)處理，然后加入DMF(3滴)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌30min后得到澄清溶液，繼續(xù)攪拌1.5h。真空除去多余的試劑和溶劑。在1，4-二氧六環(huán)(10mL)中溶解所得的殘留物，置于加液漏斗中，在0。C滴加至NaN3(1.8g，26.37mmol)的水(10mL)和丙酮(10mL)溶液中。在加入過程中，保持內(nèi)部溫度低于5°C。在0。C將混合物攪拌1h。用水(15mL)稀釋，并用EtOAc(3x30mL)萃取。合并有機層，在不加熱情況下真空濃縮。將所得殘留物溶解在EtOAc(50mL)中，用水(30mL)和鹽水(20mL)洗滌。經(jīng)Na2S04干燥，過濾，在不加熱情況下真空濃縮得到粗酰疊氮中間體。在1，4-二氧六環(huán)(10mL)中溶解粗酰疊氮，置于連接至燒瓶的加液漏斗中，所述燒瓶含有DowthermA⑧(聯(lián)苯-聯(lián)苯醚混合物)(15mL)并帶有與冷凝器連接的Dean-Stark分離器。加熱Dowtherm八@混合物至230°C,然后滴加酰疊氮溶液。加入過程中反應(yīng)的內(nèi)部溫度降低到160°C，然后再升高至230°C。在Dean-Stark分離器中收集低沸點溶劑。在230。C將反應(yīng)物攪拌lh。冷卻至室溫，用己烷(40mL)稀釋。過濾收集沉淀物，并用己烷^x20mL)洗滌，得到1.838g(91%)標題化合物。^NMR(DMSO-d6)56,64(d，1H，/=6.8Hz)，7.29(d，1H,/=6.8Hz)，7.57(s，1H),11,64(bs，1H)。MS/ESm/z(81Br)229.8[M畫H-。制備65-氯-噻吩-2-甲酸(2，2-二乙氧基乙基)酰胺向3L三頸圓底燒瓶中加入5-氯噻吩-2-甲酸(100g，0.60mol)和二氯甲烷(IOOOmL),該圓底燒瓶配備有頂置式攪拌器、氮氣進/出口、加液漏斗和熱電偶。冷卻至4。C，在氮氣下攪拌所得溶液。歷經(jīng)12min通過加液漏斗加入2，2-二乙氧基乙胺(88.5ml，0.60mol)的二氯曱烷(35mL)溶液。向已冷的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(123g，0.64mol)。再加入二氯甲烷(165mL)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌22h。用水(IOOOmL)淬滅反應(yīng)，分離得到的各層。用二氯曱烷(500mL)回萃水層，合并有機層。用硫酸鈉干燥，先用二氯甲烷，接著用含l%MeOH的二氯曱烷，然后用含10。/。MeOH的二氯甲烷洗脫，通過硅膠床純化，得到108g(65。/。)標題化合物，為白色固體。力NMR(500MHz,CDCl3):51.19(t，/=7.5Hz，6H)，3.48-3.57(m，4H)，3.68-3.74(m，2H)，3.68-3.74(m，2H)，6.37(bs，1H),6.85(d，/=3.5Hz，1H)，7.26(d，/=3.5Hz，1H)。制備75-(4-氯苯基)-噻吩-2-甲酸(2，2-二乙氧基乙基)酰胺向2L三頸圓底燒瓶中加入5-氯噻吩-2-甲酸(2,2-二乙氧基乙基)酰胺(50.15g，0.18mol)、4-氯苯基硼酸(29.84g，0.18mol)、碳酸鉀(50g，0.36mol)、[1，3-雙(2，6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基)(3-氯吡啶基)1二氯化鈀(11)(4.40g，0.006mol)和EtOH(1000mL)，該圓底燒瓶配備有頂置式攪拌器、回流冷凝器、氮氣進/出口、加液漏斗和熱電偶。將得到的漿狀物加熱35min，然后加入活性炭(5.8g)，再加熱30min。通過玻璃微纖維過濾器過濾所得漿狀物，用EtOH(500mL)淋洗固體。減壓除去濾液中的溶劑直至剩余15-20。/。溶劑。向濾液中加水(1300mL)，在室溫下將得到的漿狀物攪拌37lh，然后在0-5。C攪拌0.5h。過濾漿狀物，然后用水(1000mL)淋洗固體，干燥得到66g粗5-(4-氯苯基)-噻吩-2-曱酸(2，2-二乙氧基乙基)酰胺。將粗5-(4-氯苯基)-噻吩-2-甲酸(2，2-二乙氧基乙基)酰胺在庚烷(1625mL)中回流lh，然后通過玻璃^:纖維過濾器過濾。將濾液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，除去溶劑，直至剩余725mL溶劑。在冷凍條件下將混合物攪拌40min。過濾所得的漿狀物，用庚烷(100mL)淋洗，干燥得白色固體41g(64。/。)。&NMR(500MHz,CDC13):31.25(t，/=7.0Hz，6H),3.57-3.62(m，4H)，3.73-3.79(m，2H)，4.62(t，/=5.5Hz，1H)，6.20(bs，1H)，7.24(d，/=4.5Hz，1H)，7.38(d,/=9.0Hz，2H)，7.45(d，/=4.5Hz，1H)，7.54(d，/=9.0Hz，2H)。制備85-(4-氯苯基)-噻吩-2-甲酸(2-氧代乙基)酰胺向250mL三頸圓底燒瓶中加入水(21mL),接著加入三氟乙酸(IOOg)，該圓底燒瓶配備有頂置式攪拌器、氮氣進/出口和熱電偶。向攪拌中的TFA溶液中一次性加入5-(4-氯苯基)-噻吩-2-曱酸(2，2-二乙氧基乙基)酰胺(25g，0.07mol)。將反應(yīng)混合物攪拌4h，倒入冰/水(1200mL)中，攪拌1.25h。過濾所得漿狀物，用水(SOOmL)和庚烷(500mL)淋洗固體，然后干燥得到18.65g(95%)標題化合物，為黃白色固體。LC-MS/ESm/z(35C1)278(M-H)-.&醒R(500MHz，CDC13):&4.40(d，/=4.0Hz，2H)，6.69(bs，1H)，7.26(d，/=3.0Hz，1H)，7.40(d，/=9.0Hz，2H)，7.53-7.58(m，3H)，9.78(s，1H)。將2-溴-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮(1.024g，4.42mmol)、4-曱氧基苯基硼酸(0.671g，4.42mmol)、Na2C03(0.94g，8,83mmol)與水(10mL)、二曱氧基乙烷(75mL)和CH3OH(50mL)混合。用氮氣沖洗5min。制備92-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并P，3-cj吡梵-孓酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>加入Pd(PPh3)4(0.153g，0.1325mmol)，將所得混合物回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋。用EtOAc(3x100L)萃取，并濃縮。用EtOAc(40mL)處理殘留物，收集固體，用EtOAc(20mL)和Et20(2x20mL)洗滌，得到標題化合物(0.950g)。濃縮濾液，通過色語純化所得殘留物，又得到產(chǎn)物(0.140g)。總收率為l.O卯g(95%)。MS/ESm/z260.0[M+H〗+。制備102-(4-氟-苯基)-5，6-二氬-4H-^吩并2，3-c]吡咬-7-酮向脫氣的2-溴-5，6-二氬-4H-瘞吩并[2，3-c吡啶-7-酮(0.5g,2.15mmol)、4-氟苯基硼酸(0.30g，2.15mmoI)和碳酸鈉(0.46g，4.30mmol)的N，N-二曱基甲酰胺(21mL)、甲醇(5mL)和水(lmL)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(0.075g，0.065mmol)。卯。C下將反應(yīng)物加熱16h。4吏反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入水(75mL)中。過濾所得固體，并在80。C真空下干燥，得到0.40g(75%)標題化合物。MS/ESm/z248.0[M+H+。通過基本上如制備9或制備10所描述的Suzuki偶聯(lián)方法，采用適當?shù)姆蓟鹚岷?-溴-5,6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c!吡咬-7-酮或2-溴-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮制備下面表中的中間體。制備化學(xué)名稱MS(m/z)112-(4-氯-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7畫酮(35C1)264.8122-(4-三氟曱氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡淀-7-酮314.0M+H]+132-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡咬-7-酮278.0M+Hj+142-(4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡，定-7-酮260.0[M+H]十39<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>2-(4-氯-苯基)-6H-瘙吩并[2，3-c吡咬-7-酮(3SC1)29262.0+。制備45(±)-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉-2-基-甲酮通過基本上如制備44所描述的方法，采用2-(5-溴-吡啶_2-羰基)-嗎啉44-4-甲酸叔丁酯為起始原料制備標題化合物。GC(81Br)272[M+。制備46(±)-(5-溴-吡啶-2-基)-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲酮向(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-甲酮(0.35g，1.35mmol)的甲醇(68mL)溶液中加入醋酸(0.15mL，2.7mmol)和甲醛(0.33g，4.1mmol，37%含水溶液)。15min后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.86g，4.1mmol)，將混合物在室溫下攪拌lh。濃縮反應(yīng)混合物，溶解于CH2Cl2中，用飽和的NaHC03洗滌。用CH2Cl2回萃水相。用水洗滌合并的有機層，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法純化粗物質(zhì)，用5-10%MeOH(2NNH3)/CH2C12洗脫，得到0.17g(47%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(79Br)270[M+HI+。制備47(±)-(5-溴-吡咬-2-基)-(4-甲基-嗎啉-2-基)-甲酮通過基本上如制備46所描述的方法，采用(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉-2-基-甲酮為起始原料制備標題化合物。GC(81Br)286[M+。制備48-氨基甲酸叔丁酯在乙腈(100mL)中溶解5-溴-2-氟-吡啶(5.20g，29.53mmol)和(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸#又丁酯(5.50g，29.53mmol)，并與K2CO3(8.90g，64.96mmol)—起回流3h。過濾反應(yīng)混合物，用EtOAc(100mL)洗滌。濃縮濾液，用40V。EtOAc/己烷洗脫經(jīng)硅膠色譜純化所得粗物質(zhì)，得到2.76g(27%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(81Br)344.3[M+H]+。制備50(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯通過基本上如制備49所描述的方法制備標題化合物，采用5-溴-2-氟-吡啶(6.26g，35.61mmol)和(R)-吡咯烷-3-基-氨基曱酸叔丁酯(6.632g，35.61mmol)為起始原料，得到3.77g(30%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(81Br)344.3[M+H+。制備51(11)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺將[(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(9.17g，26.9mmol)溶解在CH2Ch(45mL)中，加入TFA(10mL)，在室溫下攪拌過夜。真空除去多余的試劑。用CH2Cl2(100mL)稀釋殘留物，用1.0MNaOH(100mL)洗滌。用CH2C12(3x100mL)萃取水層。合并有機層，用Na2S04干燥，過濾，并濃縮，得到6.03g(93o/c)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)242[M+H廣制備52(S)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基胺通過基本上如制備51所描述的方法，采用[(S)-l-(S-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基j-氨基甲酸叔丁酯為起始原料制備標題化合物。MS/ESm/z(79Br)242[M+H廣。制備53(8)-1-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷_3-醇將5-溴-2-氟-吡啶(10,33g，57.39mmmol)的THF(50mL)溶液和(S)-3-羥基吡咯烷(5.00g，57.39mmol)和Et3N(9.2mL，68.87mmol)在微波反應(yīng)器中加熱到120。C反應(yīng)45min。用EtOAc(150mL)稀釋，用飽和的NaHC03(2x50mL)和水(lOOmL)洗滌。用Na;jSO4干燥，過濾并濃縮。用100%EtOAc洗脫經(jīng)色i普法純化粗物質(zhì)，得到10.13g(72%)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)244.0[M+H]+。制備54曱磺酸(R)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基酯將(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(6.8g，27.64mmol)(根據(jù)Stenkamp，D.等人WO2005103032制備)溶解在CH2C12(50mL)中，并冷卻至(TC。用Et3N(5.0mL，35.93mmol)處理混合物，接著用MsCl(2.4mL，30.4mmol)處理。在0。C下將混合物攪拌30min，然后在室溫下攪拌1h。用CH2C12(100mL)稀釋，用水(IOOmL)和鹽水(lOOmL)洗滌，用Na2S04千燥，過濾，并濃縮。采用50-70%EtOAc/己烷洗脫，經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)，得到8.86g(97%)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)321.0[M+H+。制備55甲磺酸(S)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基酯通過基本上如制備54所描述的方法制備標題化合物，以[(S)-l-(S-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇(10.13g，41.19mmol)為原料，得到12.54g(94%)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)321.0[M+H+。制備56(3R，3'S)-l'-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氟-[l，3'聯(lián)吡咯烷在DMF(5mL)中溶解甲磺酸(R)-l-(5-溴-吡啶-:2-基)-吡咯烷J-基酯47(0.23g，0.71mmol)和(R)-3-氟-吡咯烷鹽酸鹽(107mg，0.85mmol)，加入Cs2C03(0.69g，2.13mmol)。加熱至70。C過夜。用EtOAc(100mL)稀釋，用H20(3x100mL)洗滌。用Na2S04干燥，過濾并濃縮。用75-100%EtOAc/己烷洗脫，經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)，得到0.22g(100。/o)標題化合物。，H-NMR(CDC13)，81.87-2.00(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，3.40-3.80(m,9H)，5.10-5.28(m，1H)，5.34-5.40(m，1H),6.28(d，J=9.0Hz，1H)，7.51(dd，J=9.0，2.4Hz，1H)，8.18(d，J=2.4Hz，lH)。通過基本上如制備56所描述的方法，采用相應(yīng)的胺和甲磺酸(S)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基酯制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>制備59A4(R)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基-2，2-二氟-乙酰胺將[(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(4.24g，12.43mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，加入TFA(5mL)。室溫下攪拌1h。蒸發(fā)除去多余的試劑。將所得粗物質(zhì)溶解在CH2C12(50mL)中，冷卻至0°C。加入二氟乙酸(1.78g，18.64mmol)、EDCI(3.57g，18.64mmol)、HOBt(2.52g，18.64mmol)和Et3N(5.2mL，37.3mmol)。在0。C下將反應(yīng)物攪拌30min，室溫下攪拌過夜。用CH2C12(100mL)稀釋，用0.1MNaOH(2x50mL)和H20(100mL)洗滌。用Na2S04干燥溶液，過濾并濃縮。用100%EtOAc洗脫純化粗物質(zhì)，得到1.98g(50%)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)321.0M+Hl+。通過基本上如制備59所描述的方法，采用(R)或(S)-[l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基卜氨基甲酸叔丁酯制備下列中間體。對制備61來講，使用三氟醋酐(l當量)和三乙胺(1.2當量)。制備化學(xué)名稱MS/ESm/z60N-[(S)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基l-2，2-二氟-乙酰胺(、)320.0M+H+61A4(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基l-2，2，2-三氟-乙酰胺(、)339.8[M+H1+制備62+。制備65-二環(huán)丙基-胺將(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(1.60g，6.63mmol)溶解在CH3OH(915mL)中。加入(l-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三甲基-硅烷(2.7mL,13.49mmol)和HOAc(1.9mL，33.15mmol)，室溫下攪拌3h。加入NaBH3CN(4.2g，66.30mmol)，回流過夜。冷卻混合物至0°C,用2.0MNaOH(15mL)淬滅，用H20(100mL)稀釋。用EtOAc(3x100mL)萃取。用1.0MNaOH(50mL)、H20(100mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機層。用Na2S04干燥溶液，過濾并濃縮。用0.5%Et3N、5%CH30H和95。ACHCb洗脫，經(jīng)色語法純化粗物質(zhì)，得到1.20g(56%)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)322[M+H]+。制備66N-(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基l-2-甲氧基-乙酰胺向0。C的(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基胺(0.5g，2.07mmol)和三乙胺(317nL，2.27mmol)的二氯曱烷(10mL)溶液中，加入甲氧基乙酰氯(208hL，2.27mmol)。除去冰浴，將反應(yīng)物攪拌過夜。用10。/。NaHSO4水溶液(20mL)洗滌反應(yīng)混合物。分離有機部分，用二氯甲烷(2xl0mL)萃取水部分。用Na2S04干燥合并的有機物，過濾，濃縮至干。經(jīng)色譜法(0至50/oMeOH/CH2Cl2)純化，得到525mg(81%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(79Br)314.0[M+H+。制備672-(R)-l-(5-溴-吡咬-L基)-吡咯烷-3-基氨基-乙醇歷經(jīng)15min，向N-[(R)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基卜2-甲氧基-乙酰胺(500mg，1.59mmol)和硼氫化鈉(217mg，6.05mmol)的四氫呋喃(5mL)混合物中經(jīng)加液漏斗滴加碘(727mg，2.86mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。將無色混合物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，用MeOH緩慢淬滅，直到不再產(chǎn)生泡沫。真空濃縮該物質(zhì)。向殘留物中加入lNNaOH(20mL)，用二氯甲烷(3x20mL)萃取混合物。用Na2S04干燥合并的有機相，過濾并濃縮至干。用色i普法(O至10%MeOH/CH2Cl2)純化，得到120mg(26%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(79Br)286.2[M+H+。制備681-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌溱將2國氟-5-溴吡啶(2.15g，12.22mmol)和1-甲基-哌嗪(3.4mL，30.54mmol)的THF(10mL)溶液在微波反應(yīng)器中120。C下加熱45min。用EtOAc(60mL)稀釋，然后用NaHC03(2x30mL)和鹽水(20mL)洗滌。用Na2S04干燥，過濾并濃縮，得到2.01g(64。/。)標題化合物。MS/ESm/z(79Br)256[M+H+。制備69(±)_反_4'-羥基-[1，3'1聯(lián)吡咯烷-1'-甲酸叔丁酯將6-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0己烷各甲酸叔丁酯(根據(jù)Syn.Comm.VM(8)1499頁，1996制備)(1.25g，6.75mmol)溶解在吡咯烷(8mL)和水(12mL)中。加熱至50。C，在密閉容器內(nèi)攪拌3天。用飽和的碳酸氫鈉稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鈉千燥有機層，過濾并蒸干。用0-15%甲醇(2NNH3)/CH2Cl2洗脫，經(jīng)硅膠色譜法純化，得到1.73g(100%)標題化合物，為黃色油狀。^NMR(CDC13)51.43(s，9H)，1.77(m，4H)，2.08(bs，1H)，2.60(m，4H)，2.72(bs，1H)，3.27(m，1H)，3.65(m，1H)，4.29(m，1H)。制備70(±)-反-3-二甲基氨基-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過基本上如制備69所描述的方法制備標題化合物，得到0.676g(95%)黃色油狀物。MS/ESm/z231[M+H+。制備71(±)_順_4'-氟-[1，3'1聯(lián)吡咯烷-1'-甲酸叔丁酯將4'-羥基-[1，3，聯(lián)吡咯烷-1'-甲酸叔丁酯(573mg，2.24mmol)溶解在二氯曱烷(15mL)中，冷卻混合物至-78。C。逐滴加入二乙氨基三氟化硫(504mg，3.13mmo1)，然后將混合物升至室溫。將混合物攪拌過夜。蒸干溶液，用0-3%甲醇(2NNH3)/CH2C12洗脫，經(jīng)硅膠色i脊法純化，得到520mg(89%)標題化合物，為黃色油狀物。！HNMR(DMSO-d6):51.37(s，9H)，1.61-1.67(m，4H)，2.43-2.54(m，4H)，2.86(bs，1H)，3.30-3.41(m，1H),3.45-3.60(m，1H)，5.09-5.25(m，1H)。制備72(±)_順_3-二甲基氨基-4-氟-吡p各烷小甲酸叔丁酯通過基本上如制備71所描述的方法制備標題化合物，得到1.9g(78%)產(chǎn)物，為黃色油狀物。NMR(DMSO-d6)S1.44(s，9H)，2.28(s，6H)，2.89(m,1H)，3.29(m，1H)，3.42-3.81(m，3H)，5.26-5.35(m，1H)。制備73(±)-反-[1，3'聯(lián)吡咯烷-4'-醇將4，-羥基-[1，3']聯(lián)吡咯烷-1'-甲酸叔丁酯(751mg，2.93mmol)溶解在二氯曱烷(13mL)中，冷卻混合物至0。C。加入三氟乙酸(2.5mL，33，1mmol)，使混合物升至室溫反應(yīng)一小時。經(jīng)減壓除去揮發(fā)物，然后應(yīng)用兩個10gSCX柱純化。用甲醇洗滌該物質(zhì)，然后用2N氨的甲醇溶液洗脫該物質(zhì)，得到460mg(99%)標題化合物，為澄清油狀物。^NMR(DMSO-d6)51.60(m,4H)，2.31(s，1H),2.41(m，5H)，2.53(m，1H)，2.81(m,1H)，2.93(m，1H)，3.94(s，lH)。通過基本上如制備73所描述的方法，采用三氟乙酸通過相應(yīng)的氨基曱酸酯的脫保護制備下列化合物。制備化學(xué)名稱^畫R(DMSO-d6)74(±)_順_4'-氟-[l，3'聯(lián)吡咯烷51.75-1.81(m，4H)，1.87(bs，1H)，2.57(m，4H),2.7-2.83(m，2H)，2.99-3.30(m，3H)，4.96-5.13(m，1H)75(±)-反-4-二甲基氨基-吡咯烷-3-醇32.47(s，6H)，2.84(d,J=12.1Hz,1H)，2.97(dd，J=12.1，4.5Hz，1H)，3.06-3.08(m，4H)，4.18(bs，1H).76(±)_順_(4_氟_吡咯烷-3-基)-二甲基-胺52.13(s，6H),2.38-2.43(m，1H)，2.45-2.58(m，1H)，2.75-2.98(m，2H)，3.02-3.08fm，1H、4.87-5.04(m，1H)制備77(±)-反-1'-(5-溴-吡啶-2-基)-[1，3'聯(lián)吡咯烷-4'-醇Br將[1，3'聯(lián)吡咯烷-4'-醇(452mg，2.89mmol)溶解在乙腈(IOmL)中，然后加入5-溴-2-氟-吡啶(764mg，4.34mmol)和二異丙基乙胺(1.26mL，7.23mmol)。使混合物回流3天。用飽和的碳酸氫鈉稀釋混合物，用二氯曱烷萃取3次。合并有機部分，用疏酸鈉干燥，過濾，蒸干。用0-7.5。/。甲醇(2NNH3)/CH2Cl2洗脫，經(jīng)硅膠色語法純化，得到610mg(67。/。)標題化合物，為黃色泡沫狀物。MS/ESm/z(79Br)312.0[M+H+。通過基本上如制備77所描述的方法，用5-溴-2-氟-吡啶和相應(yīng)的吡咯烷制備下列化合物。制備化學(xué)名稱MS/ESm/z78(±)-反-1'-(5-溴-吡咬-2-基)-4，-氟-[1，3，1聯(lián)吡咯烷(81Br)315.0[M+79(±)-反-1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-二甲基氨基-吡咯烷-3-醇(S1Br)288.0『M+H1+80(士)_順-[1—(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(、r)288.0制備81(±)-反-1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇將6-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.50g，8.10mmol)溶解在甲胺(15mL，40。/。水溶液)中。升溫至50。C,在密閉的容器內(nèi)攪拌過夜。用飽和的碳酸氫鈉稀釋混合物，用二氯曱烷萃取3次。用硫酸鈉干燥有機物，過濾，并蒸干。用0-10。/。甲醇(2NNH3)/CH2Cl2洗脫，經(jīng)硅膠色譜法純化，得到1，87g(97%)3-羥基-4-甲基氨基-吡p各烷-l-甲酸叔丁酯，為黃色油狀物。將3-羥基-4-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(750mg，3.26mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，將混合物冷卻至0°C。加入三氟乙酸(4mL，52.9mmol),升至室溫反應(yīng)l小時。減壓除去揮發(fā)物，然后應(yīng)用于10gSCX柱上。用甲醇洗滌該物質(zhì)，用2N氨的曱醇溶液洗脫該物質(zhì)，得到430mg(100%)4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇，為澄清油狀物。55將4-曱基氨基-吡咯烷-3-醇(430mg，3.29mmol)溶解在乙腈(IOmL)中，加入5-溴-2-氟-吡啶(868mg，4.93mmol)和二異丙基乙胺(0.688mL，3.95mmol)。將混合物回流3天。用飽和的碳酸氬鈉稀釋混合物，用二氯曱烷萃取3次。合并有機部分，用疏酸鈉干燥，過濾，并蒸干。用含0-7.5%曱醇的二氯曱烷和2N氨水洗脫，經(jīng)硅膠色譜法純化，得到352mg(37%)標題化合物，為黃色泡沫狀物。MS/ESm/z(79Br)272.0[M+Hj+。制備82(±)-反-1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-[(3，4-二甲氧基-芐基)-曱基-氨基]-吡咯烷畫3-醇將1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇(0.347g，1.28mmol)溶解在二氯曱烷(10mL)中，加入藜,醛(212mg，1.28mmo1)、三乙酰氧基硼氬化鈉(405mg，1.91mmol)和乙酸(125mL，2.18jimol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用飽和的碳酸氫鈉稀釋，用二氯曱烷將混合物萃取3次。用疏酸鈉千燥合并的有機部分，過濾，并蒸發(fā)。用含0-9。/。甲醇的(2NNH^/CH2Cl2洗脫，經(jīng)硅膠色譜法純化所得殘留物，得到3卯mg(72M)標題化合物，為白色固體。MS/ESm/z(81Br)424.0M+Hj+。制備83(±)_順_[1_(5-溴-吡啶-2-基)-4-氟-吡咯烷-3-基-(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-胺通過基本上如制備71所描述的方法，用(±)-反-1-(5-溴-吡啶-2-基)_4_[(3，4-二甲氧基-節(jié)基)-甲基-氨基-吡咯烷-3-醇制備標題化合物，得到181mg(97%)澄清油狀物。MS/ESm/z(79Br)424.0[M+H+。制備845-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-cj吡啶-6-基I-吡啶-2-甲酸甲酯在二氧六環(huán)(20mL)中混合2-(4-氯-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶醫(yī)7-酮(0.351g，1.32mmol)和5-澳-吡咬-2-甲酸甲基酯(Song，J.;Yee，N.K./C7^附.2001，"，605)(0.345g，1.59mmol)。用4，5-雙二苯基膦畫9，9誦二甲基氧雜蒽(Xantphos)(38mg，0.066mmol)和Cs2CO3(0.647g，1.97mmol)處理溶液。通入氮氣5min使反應(yīng)物脫氣。加入Pd2(dba)3(12mg，0.0132mmol)，4吏反應(yīng)混合物回流過夜。用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀釋。過濾后收集不溶物。用水(2x20mL)和EtOAc(2x20mL)洗滌，在真空千燥箱中干燥，得到0.403g(76%)標題化合物。LC-MS/ES(35C1)399.0[M+H廣。實施例14-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基-2-曱氧基-N-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯甲酰胺，鹽酸鹽將5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基]-吡啶-2-甲酸甲酯(0.099g，0.25mmol)與2-吡咯烷-1-基-乙胺(34mg)在甲苯(5mL)中混合。加入A1(CH3)3(130fiL,0.26mmol)，在60。C將混合物攪拌過夜。冷卻至0。C，用水(5mL)淬滅。用EtOAc(20mL)稀釋，并濾除不溶物。用EtOAc(50mL)稀釋濾液，用飽和的NaHC03(2x30mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。釆用10%CH30H(2NNH3)/CH2Cl2洗脫，經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)，得到0.058g將該物質(zhì)溶解在CH2C12(5mL)中，用1.0MHC1的EtOH(118fiL)溶液處理。室溫下攪拌5min,濃縮得到0.051g(39%)標題化合物。LC-MS/ES(35C1)481.2[M+H]+。實施例22-(4-氯-苯基)-6-[6-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻汾并[2，3-cj吡咬-7-酮，鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在二氧六環(huán)(25mL)中混合2-(4-氯-苯基)-6H-噻吩并2，3-c吡咬-7-酮(0.2575g，0.98mmol)、[(S)-l-(5-溴-吡淀-2-基)-吡咯烷-3-基-二曱基-胺(Goodfellow，V.;等人US2005012853)(0.3184g,1.18mmol)和Cs2C03(0,64g，1.96mmol)。通入氮氣5min使混懸液脫氣。加入Cul(37mg，0.20mmol)和N，N，-二甲基乙二胺(35mg)。在100。C下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。冷卻至室溫，用EtOAc(100mL)稀釋。用H20/NH3.H20(2x30mL/2mL)溶液洗滌。用Na;jS04干燥有機層，過濾并濃縮。采用2%NH3'H20、50%CEbOH/EtOAc進行洗脫，經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)，得到0.258g。將該物質(zhì)溶解在CH2C12(5mL)中，用1.0MHC1的EtOH溶液(0.57mL)處理，得到0.278g(58%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(35C1)451.2(M+H)+。通過基本上如實施例2所描述的方法，用適當?shù)?，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮或6H-噻吩并2，3-c]吡啶-7-酮和適當?shù)?-溴吡啶制備下表中所列的制備和實施例。使用大約0.1至0.3當量的Cul、1.6至2.0當量的Cs2C03和0.34至0.4當量的N，N'-二甲基乙二胺。根據(jù)Stenkamp，D.等人的WO2005103032制備(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇。替換的后處理(實施例10至62):向冷卻的反應(yīng)混合物中加入濃NEUOH(5mL)。10min后，將混合物倒入水(50mL)中。過濾所得固體，用水淋洗2次，然后用Et20淋洗2次。用色譜法(O至10%MeOH/CH2Cl2)純化得到標題化合物。通過加入一當量的1M的氯化氫的乙醇溶液制備鹽酸鹽(在指明其為鹽酸鹽時)，然后用乙醚沉淀，濾出標題化合物。替換的后處理(實施例63至67、制備93):將粗反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯洗滌固體。蒸發(fā)溶液，經(jīng)硅膠色譜法用0-6。/o甲醇(2NNEt3)/CH2CI2洗脫，進行純化，得到白色固體。將固體溶解在甲醇中，加入氯化銨。蒸干混合物得到標題化合物。實施例或制備化學(xué)名稱LC-MS/ES或MS/ES(m/z)或1H醒R(CDC13)32-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-5-曱基-吡啶-3-基j-6H-噻吩并[2,3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)465.M+H廣4*2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-羥基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(37C1)427.2[M+2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-411-瘞汾并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(37C1)454.3[M+l62-(4-氯-苯基)-6-[6-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(37C1)454.372-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-5-甲基-吡啶-3-基l-5，6-二氬-4H-瘞吩并[2,3-cI吡咬-7-酮，鹽酸鹽(37C1)468.3[M+H]+8**2-(4-氯-苯基)-6-(4-二甲基氨基-3，4，5,6-四氫-2H-[l，2'l聯(lián)吡啶-5'-基)-6H-噻吩并2，3-c吡咬-7-酮，二鹽酸鹽(35C1)465.0[M+H+9**2-(4-氯-苯基)-6-(4-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-ll，2'l聯(lián)吡啶-5'-基)-6H-噻吩并[2，3-cp比咬-7-酮，鹽酸鹽(35C1)438.0[M+1廣制備854-(5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-7H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶(37C1)438.0[M-C02tBu+59<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>=8.7Hz，2H)，7.64(d，J=8,7Hz，2H)，8.15(bs，1H)，8.28(bs，1H).81.80-2.00(m，1H)，2.00-2.13Otn，1H)，2.14-2.54(m，2H)，3.19-4.50(m，9H)，5.15-5.33(m,1H)，5.49(bs，2-(4-氯-苯基)-6-[6-((3S，3'R)-3-氟-[l，3'1H)，6.75(d，J=6.9Hz，1H)，6.86(d，J=9.2Hz，1H)，7.24(d,J=9.2hz，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，J=8.7Hz,2H)，7.64(d，J=8.7Hz，2H),8.15(bs，1H)，8.28(bs，1H).17聯(lián)吡咯烷-l，-基)-吡啶-3-基l-6好-噻吩并[2，3-cl吡咬-7-酮，鹽酸鹽182-(4-氯-苯基)-6-(6-(R)-3-(2,2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-1-基-吡啶-3-基}-6好-(35C1)487.0[M+H]+噢吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽62192-(4-氯-苯基)-6-(6-[(R)-3-(2，2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基}-5，6-二氫-4仔-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)489.0[M+H+206-(6-[(R)-3-(2，2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-l-基l-吡啶-3-基〉-2-(4-氟-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)471.0[M+H十212-(4-氯-苯基)-6-(6-[(R)-3-(2，2，2-三氟畫乙基氨基)-吡咯烷-1-基I-吡啶-3-基〉-6/T-參吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)504.8[M+H+222-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二環(huán)丙基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6好-瘞吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)503.0[M+H+232-(4-氯-苯基)-6-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基1-6好-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)436.8[M+H+242-(4-氯-苯基)-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基l-5，6-二氫-4/f-噻吩并[2，3-c]吡p定-7-酮，鹽酸鹽(35C1)439.2[M+HI+256-{6-(尺)-[3-(2，2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-1-基1-吡啶-3-基}-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-6H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽537.2[M+H]+266-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c]吡咬-7-酮，鹽酸鹽501.2[M+H+276-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-485.2[M+H]+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>*通過在CH3OH中溶解游離堿，然后用1.0MHC1的EtOAc溶液處理，得到HC1鹽。"用1.0MHC1的乙醚溶液處理游離堿得到HC1鹽。實施例682-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡淀-7-酮，鹽酸鹽/將[1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基-二甲基-胺(6.8g，25.2mmol)、2-(4-氯-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮(6.5g，24.8mmol)、碳酸銫(16.3g，50.0mmol)和1，4-二氧六環(huán)(230mL)加入到燒瓶中。將混合物冷卻至11-13°C,在液面下通氮氣15-25min。向該混合物中加入碘化亞銅(I)(1.0g，5.3mmol),隨后加入連-二甲基乙二胺(0.9g，10.2mmol)的1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液。在液面下向該混合物中通氮氣5-10min，并在氮氣氣氛下加熱到98。C。在98。C下將反應(yīng)物攪拌過夜。使反應(yīng)冷卻至11-13。C，再加入另外的[1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基l-二甲基-胺(0.5g，1.9mmo1)，在液面下通氮氣10min。向混合物中再添加另外的碘化亞銅(I)(1.0g，5.3mmol)和連-二甲基乙二胺(0.9g,10.2mmol)。向反應(yīng)混合物中通氮氣5min，在98。C下攪拌過夜。將反應(yīng)置于室溫下，依次加入水(93mL)和氫氧化銨(46mL)。在室溫下將混合物攪拌15min,過濾。用水(46mL)淋洗固體，在真空/氮氣條件下在濾器上千燥過夜得到6.9g(62%)。通過快速色鐠法純化產(chǎn)物的一部分(3.56g)，用5%MeOH(2NNH3)/CH2C12洗脫，得到3.31g(93%)2國(4-氯-苯基)-6-[6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，為白色固體。將該游離堿(3.06g，6.79mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)和MeOH(1.5mL)的混合物中。用1MHC1的乙醇溶液(7.2mL，7.2mmol)處理該溶液，在室溫下將混合物攪拌1.5h。用乙醚(50mL)稀釋混合物，通過過濾收集固體。再用乙醚(50mL)洗滌固體，真空干燥得到標題化合物(3.38g)，為黃色固體。MS/ESm/z(3SC1)451.0[M+H+。實施例692-(4-氯-苯基)-6-6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基卜6H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮鹽酸鹽將4-(5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-7H-噻吩并[2，3-cI吡啶-6-基I-吡咬-2-基氧基p底咬-l-甲酸叔丁酯(1.67g，3.10mmol)與三氟乙酸(2.31mL，31.04mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合，并在室溫下攪拌過夜。將混合物上栽于SCX柱上，用甲醇和二氯甲烷洗滌。用2MNEb的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，并在真空下濃縮。將殘留物進行色i普法分離(硅膠，0-10%2MNH3的MeOH溶液二氯甲烷洗脫)得到996mg(73%)2-(4-氯-苯基)-6-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡咬-7-酮。向該游離堿(350mg，0.80mmol)的15mL甲醇/二氯甲烷(1:1)溶液中加入氯化銨(45mg，0.85mmol)，超聲處理該溶液直到NH4C1完全溶解。在真空下濃縮，得到379mg(100%)標題化合物。MS/ESm/z(35C1)438.0[M+H+?；旧习凑諏嵤├?9所描述的方法制備下表中的實施例。實施例化學(xué)名稱MS/ESm/z<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實施例742-(4-氯-苯基)-6-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cj吡啶-7-酮，鹽酸鹽向1:1MeOH:二氯甲烷(80mL)溶液中加入4-{5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-511-噻吩并2，3-(^吡啶-6-基-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.41g，10.02mmol)。然后加入4MHC1的二氧六環(huán)溶液(18.53mL，74mmol)，在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)物，用二氯曱烷洗滌。完全干燥后，定量得到標題化合物。MS/ESm/z(35C1)440.0[M+H+。實施例752-(4-氯-苯基)-6-[6-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽在曱醇(40mL)中混合2-(4-氯-苯基)-6-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮(500mg，1.14mmol)和醋酸(0.33mL，5.71mmol)。將其冷卻至0。C，加入甲醛(0.25mL，3.42mmol，37。/。水溶液)，攪拌5min。然后加入氰基硼氫化鈉(179mg，2.85mmol)，將反應(yīng)升至室溫并攪拌過夜。在真空下濃縮溶液，用二氯甲烷、飽和的NaHC03水溶液和水稀釋。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。合并有機萃取物，經(jīng)MgS04干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘留物經(jīng)色譜法分離(硅膠，用0-10%MeOH(2NNH3)/CH2C12洗脫)得到游離堿。向該游離堿的1:1甲醇/CH2Ch溶液中加入1當量的氯化銨，對溶液進行超聲處理直到NH4C1完全溶解。在真空中濃縮，得到523mg(99。/。)標題化合物。MS/ESm/z(35C1)452.0M+H+l。基本上按照實施例75所描述的方法制備下表中的實施例。實施例化學(xué)名稱MS/ESm/z762-(4-氯-苯基)-6-[6-((11)-1-曱基-哌啶-3-基氧基)-吡咬-3-基-6H-瘞吩并[2,3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)452.0rM+Hi+772-(4-氯-苯基)-6-6-((8)-1-曱基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-cI吡咬-7-酮，鹽酸鹽(35C1)4M+H廣782-(4-氯-苯基)-6-6-((R)-l-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基I-6H-噻吩并[2，3-c吡咬-7-酮，鹽酸鹽(35C1)438.0『M+H廣792-(4-氯-苯基)-6-[6-((S)-l-曱基-吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基l-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽(35C1)438,0M+H，+802-(4-氯-苯基)-6-[6-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基l-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮，鹽酸鹽(3SC1)454.3[M+H+實施例816-[6-(l-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基I-2-(4-氯-苯基)-5,6-二氫-4H-漆吩并[2，3-c吡啶-7-酮在室溫下向2-(4-氯-苯基)-6-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-cj吡啶-7-酮鹽酸鹽(0.741g，1.56mmol)的二氯甲烷混合物中加入吡啶(0.50mL，6.18mmol)。攪拌5min后，向混合物中加入乙酰氯(0.16mL，2.33mmol)，室溫下攪拌過夜。用水稀釋混合物，用二氯甲烷(3x50mL)萃取，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用硅膠快速柱色鐠(1-3%曱醇/二氯甲烷)純化殘留物，在高真空下濃縮得到標題化合物(0.678g，卯。/。)。MS/ESm/z(37C1)48M+I。除使用起始胺的游離堿外，基本上按照實施例81所描述的方法制備下表中的實施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>實施例842-(4-氯-苯基)-6-[6-(l-環(huán)丙基-吡咯烷-3(R)-基氧基)-吡啶-3-基j-6H-噻吩并[2，3-c吡咬-7-酮，鹽酸鹽在室溫下向2-(4-氯-苯基)-6-[6-(吡咯烷-3(R)-基氧基)-吡啶-3-基-6H-瘞吩并[2，3-c吡咬-7-酮(0.0745g,0.176mmol)和(l-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三曱基-硅烷(0.14mL，0.703mmol)的乙酸(0.05mL)和甲醇(lOmL)混合物中加入氰基硼氫化鈉(0.044g，0.703mmol)。在80。C將混合物回流過夜。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，用l.OMNaOH洗滌。用甲醇稀釋有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用硅膠快速柱色譜純化混合物(用2-12%MeOH(2NNH3)/CH2Cl2洗脫)。用甲醇研磨殘留物得到白色固體。將白色固體溶解在二氯甲烷/甲醇中，然后加入氯化銨(2mg)，對所得混合物超聲處理直到氯化銨完全溶解。濃縮溶液，然后用泵抽至高真空并過夜，得到預(yù)期產(chǎn)物(0.020g，23%)MS/ESm/z(35CI)464.M+H+。實施例852-(4-氯-苯基)-6-[6-(問-3-甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡咬-7-酮，鹽酸鹽基本上按照實施例2所描述的方法制備標題化合物，使用2-(4-氯-苯基)-6H-瘞吩并[2，3-cI吡咬-7-酮(0.461g，1.759mmol)和[(S)-l-(5-溴-吡咬-2-基)-吡咯烷-3-基1-氨基甲酸叔丁酯(0.660g，1.935mmol)得到粗的酰胺偶聯(lián)產(chǎn)物，其不需純化直接用于下步反應(yīng)。將該物質(zhì)溶解在DMF(20mL)中，用NaH(60%,106mg，2.64mmol)處理上述溶液，室溫下攪拌1h。加入CH3I(164nL，2.64mmol)，在室溫下將反應(yīng)物攪拌3h。用水(100mL)稀釋反應(yīng)物，用EtOAc(3x100mL)萃取。經(jīng)Na;tS04干燥合并的有機層，過濾并濃縮。在CH2Cl2(10mL)中溶解所得的粗物質(zhì)，用TFA(2.0mL)處理，室溫下攪拌1h。真空除去多余的試劑和溶劑。將所得殘留物溶解在CH2C12(50mL)中，用飽和的NaHC03(2x50mL)洗滌。經(jīng)Na2S04干燥有機部分，過濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)(用2%NH3'H20、50%CH3OH/EtOAc洗脫)得到0.569g產(chǎn)物。基本上如實施例2所描述的方法制備該物質(zhì)的HC1鹽，得到0.608g(73%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(35C1)437.3[M+H+。實施例862-(4-氯-苯基)-6-[6-((11)-3-甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽基本上按照實施例85所描述的方法制備標題化合物，用2-(4-氯-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮(0.530g，2.02211111101)和(11)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基1-氨基甲酸叔丁酯(0.759g，2.224mmol)得到0.759g產(chǎn)物?；旧先鐚嵤├?所描述的方法制備該物質(zhì)的HC1鹽，得到0.587g(63%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(35C1)437.M+H]+。實施例872-(4-氯-苯基)-6-[6-((3R，3'R)-3-氟-[1，3']聯(lián)吡咯烷基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡p定-7-酮在DMF(50mL)中溶解曱磺酸(S)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基酯(3g，9.34mmol)和(R)-3-氟-吡咯烷鹽酸鹽(1.00g，11.21mmol)，加入Cs2C03(9.13g，28.02mmol)。加熱至70。C過夜。用二氯甲烷(3x40mL)稀釋，用H20(50mL)和鹽水洗滌。用Na2S04干燥、過濾并濃縮有機溶液。經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)(用0-50%EtOAc/己烷洗脫)，得到1.14g(39%)(3R,3'R)-l'-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氟-[l，3'聯(lián)吡咯烷。將2-(4-氯-苯基)-6H-噻吩并[2,3-c吡啶-7-酮(458mg,1.75mmol)、(3R，3'R)-l'-(5-溴-吡啶-2-基)-3-氟-[l，3']聯(lián)吡咯烷(550mg，1.75mmol)和碳酸銫(1.14g，3.50mmol)的1，4-二氧六環(huán)(20mL)混合物進行脫氣。加入碘化亞銅(I)(133mg，700nmol)和連-二甲基乙二胺(99pL，928pmol)。在100。C將混合物加熱過夜。向冷卻的混合物中加入濃NH40H(5mL)。10min后，將混合物倒入水(20mL)中。過濾所得固體，用水^沐洗2次，接著用Et20淋洗2次。用色譜法(0-5%MeOH/CH2Cl2)純化，得到610mg(71%)標題化合物。&NMR(400MHz,CDC13)81.95(m,1H)，2.24(m，3H)，3.59(m,8H)，5.18(d,1H)，5.40(brs，1H)，6.44(d，1H)，6.65(d，1H)，7.22(d，1H)，7.38(t，3H)，7，60(m，3H)，8.13(s，1H)。實施例886-[6-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-2-(4-氯-苯基)-6好-噻吩并2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽對2-(4-氯-苯基)-6H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮(374mg，1.43mmol)、[(R)-l-(5-溴-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基卜環(huán)丙基-胺(404mg，1.43mmol)和碳酸銫(932mg，2.86mmol)的1，4-二氧六環(huán)(20mL)混合物進行脫氣。加入多輿化亞銅(I)(162mg，851pmol)和連-二甲基乙二胺(150mg，1.70mmol)。在100。C將混合物加熱過夜。用濃NH4OH(5mL)和水(50mL)和12<:12稀釋。分離有機相，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。用色語法(O-10%MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.384g(64%)6-[6-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-吡咬-3-基-2-(4-氯-苯基)-6H-噢吩并[2，3-cj吡咬-7-酮。HC1鹽的制備如下進行將游離堿溶解在MeOH和CH2Cl2中，然后加入INHC1的EtOH溶液，并蒸發(fā)。將鹽在Et20中混懸，過濾得到0,386g(93。/。)標題化合物。MS/ESm/z(35C1)423.0[M+H+。實施例892-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基I-5,6-二氫-4好-瘞吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽將((11)-1-{5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-5/^噻吩并[2，3-<;1吡啶-6-基1-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.367g，0.70mmol)溶解在DMF(10mL)中。用60%NaH(33.7mg，0.84mmol)處理混合物。在室溫下將所得混懸液攪拌lh。加入硤甲烷(66nL，1.05mmo1),室溫下攪拌3h。用水(35mL)淬滅混合物，并用EtOAc(3x40mL)萃取。用水(3x30mL)洗滌合并的有機層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。在CH2Cl2(SmL)中溶解所得粗物質(zhì)，用TFA(3mL)處理，在室溫下攪拌1h。真空除去多余的試劑。用CHC13(40mL)溶解殘留物，用2.0MNaOH(30mL)洗滌。用CH3OH(1.0mL)處理混濁有機層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)(用10%CH3OH(含2MNH3)/CHCl3洗脫)，得到0.222g(72%)2-(4-氯-苯基)-6-6-((10-3-甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4好-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮。其鹽酸鹽的制備如下進行在CH2Cl2中溶解游離堿，用HC1的乙醇溶液處理。加入乙醚使產(chǎn)物沉淀析出，過濾固體得到標題化合物。MS/ESm/z(35C1)439,2[M+H]+。制備94甲磺酸(S)-l-(5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c吡啶-6-基卜吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基酯在CH2C12(25mL)中溶解2-(4-氯-苯基)-6-6-((S)-3-羥基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4iy-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮(1.246g,2.93mmol)。冷卻至0'C，用Et3N(0.61mL，4.39mmol)處理，接著用MsCl(0.25mL，3.22mmol)處理。在0。C下攪拌15min,室溫下攪拌2h。用CH2C12(50mL)稀釋混合物。用H20(2x40mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化粗物質(zhì)(用10%CH30H/CH2Cl2洗脫)，得到1.21g(82%)標題化合物。MS/ESm/z(35C1)504.0[M+H+。制備95甲磺酸(S)-l-(5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-7/Z-噻吩并2,3-cl吡啶冬基I-吡咬-2-基}-吡咯烷-3-基酯基本上按照制備94所描述的方法制備標題化合物，得到0."g(62%)。MS/ESm/z(35C1)502.0[M+H+。實施例902-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-環(huán)丙基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5乒二氫-4W-瘞汾并2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽在130。C下在微波反應(yīng)器中，將甲磺酸(S)-l-(S-[l(一氯-苯基H-氧代-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，3《1吡啶-6-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基酯(1.22g，2.40mmol)和環(huán)丙基胺(90.42mL，6.01mmol)的THF(15mL)溶液加熱6h。用EtOAc(50mL)稀釋混合物，用飽和的NaHC03(2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌。用Na2S04干燥有機部分，過濾并濃縮。色譜法純化粗物質(zhì)(用含1%Et3N的10%CH3OH/CHCl3溶液洗脫)，得到0.61g(55%)游離堿。其鹽酸鹽的制備如下進行在CH2Cl2中溶解游離堿，用HC1的乙醇溶液處理，加入乙醚使產(chǎn)物沉淀析出，過濾固體得到0.266g(64%)標題化合物。MS/ESm/z(37C1)466.2[M+。實施例912-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-環(huán)丙基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6/7-瘞吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽基本上按照實施例98所述的方法制備標題化合物，用曱磺酸(S)-l-(5-[2-(4-氯-苯基)-7-氧代-7H-噻吩并[2，3-cI吡啶-6-基l-吡啶-2-基p比咯烷-3-基酯得到0.2047g(67%)產(chǎn)物。MS/ESm/z(35C1)463.0[M+H廣。實施例922-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二環(huán)丙基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜5，6-二氫-4i7-噻吩并[2，3-cj吡啶-7-酮，鹽酸鹽將((11)-1-{5-2-(4-氯-苯基)-7-氧代-4，7-二氫-5界噻吩并[2,3《吡啶-6-基1-吡啶-2-基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.393g，0.750mmol)溶解在CHCl3(5mL)中，并用TFA(2mL)處理。在室溫下將混合物攪拌30min。真空除去多余的試劑。在CH3OH(10mL)中溶解粗物質(zhì)，用HOAc(90.22mL，3.93mmol)和(l-乙氧基-環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(0.47mL，2.36mmol)處理。室溫下將混合物攪拌10min。加入NaBH3CN(90.36g，5.69mmol)，使反應(yīng)物回流過夜。用EtOAc(50mL)和2.0MNaOH(920mL)稀釋混合物，然后室溫下攪拌5min。過濾并用EtOAc(30mL)洗滌混合物。分離有機層，用Na2S04干燥，過濾并濃縮。色譜法純化粗物質(zhì)(用5%CH3OH(2MNH3)/CHC13洗脫)，得到0.35g(93%)2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二環(huán)丙基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4好-噻吩并2,3-c吡啶々-酮。其鹽酸鹽的制備如下進行在曱醇中溶解游離堿，加入1MHC1的乙醇溶液。蒸干溶液得到標題化合物。MS/ESm/z(35C1)505.2[M+H]+。實施例932-(4-氯-苯基)-6-(6-((R)-3-[(2，2-二氟-乙基)-甲基-氨基l-吡咯烷-l-基卜吡啶-3-基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽向室溫下的2-(4-氯-苯基)-6-{6-[(11)-3-(2，2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-l-基]-吡咬-3-基)-6好-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮鹽酸鹽(150mg，287pmol)、乙酸(49nL，360nmol)和甲醛(115^L，1.53mmol，37%水溶液)的甲醇(9mL)混合物中，加入氰基硼氫化鈉(716jLimoI，45mg),將混合物攪拌18h。濃縮混合物，在CH2Cl2(5mL)和lNNaOH(5mL)中分配。分離有機部分，用CH2C12(3x)萃取水部分。經(jīng)Na2S04干燥合并的有機部分，過濾，濃縮至千。色譜法純化(用0%至5%MeOH(2MNH3)/CH2C12洗脫)，得到116mg(80%)2-(4-氯-苯基)-6-(6-((R)-3-[(2，2-二氟-乙基)-甲基-氨基-吡咯烷-l-基}-吡啶-3-基)-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮。向2-(4-氯-苯基)-6-(6-KR)-3-[(2，2-二氟-乙基)-甲基-氨基l-吡咯烷-l-基卜吡啶-3-基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶々-酮(232inmol，116mg)的二氯曱烷(2mL)溶液中加入1M氯化氫的乙醇溶液(232pL，232iamol)，室溫下將混合物攪拌5min。用Et20(8mL)稀釋混合物，并過濾。用Et2O淋洗固體2次，在80。C下真空干燥，得到100mg(80%)標題化合物。LC-MS/ESm/z(35C1)501.0[M+H+。實施例94(±)-順-2-(4-氯-苯基)-6-[6-(3-氟-4-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基I-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cI吡淀-7-酮，鹽酸鹽在三氟乙酸(6mL)中溶解2-(4-氯-苯基)-6-(6-{3-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基卜4-氟-吡咯烷-1-基}-吡啶-3-基)_5，6-二氫^H-噻吩并P3-c]吡啶國7-酮(94mg，0.155mmol)，將反應(yīng)物回流過夜。蒸干溶液，用曱醇將殘留物施用于10g的SCX柱上，用甲醇洗柱子，用2N氨的甲醇溶液洗脫粗物質(zhì)。經(jīng)珪膠色譜法進一步純化，用0-10。/。甲醇(2NNEt3)/CH2Cl2溶液洗脫，得到黃色固體。在乙醇(2mL)中溶解上述固體(27mg,59pmol),加入氯化氫(44pL，177nmol，4M的二氧六環(huán)溶液)。蒸干混合物得到30mg(38%)標題化合物，為白色固體。MS/ESm/z(35C1)457.0[M+H+。79實施例95反-2-(4-氯-苯基)-6-[6-(3-二甲基氨基-4-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基卜6H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽，異構(gòu)體l和實施例96反一2-(4-氯-苯基)-6-[6-(3-二甲基氨基-4-羥基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基卜6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽，異構(gòu)體2使用3x25cmChiralpakTMAD-H5nm柱子，用含有0.2%二甲基乙胺的30%乙腈/70%甲醇溶液洗脫，純化(±)2-(4-氯-苯基)-6-[6_(3-二甲基氨基-4-羥基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基I-6H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮對映體，得到兩個反式異構(gòu)體。異構(gòu)體l:TR=7.06min;異構(gòu)體2:TR=7.98min。在甲醇(3mL)中溶解每種異構(gòu)體，加入氯化銨，然后蒸干混合物，得到標題化合物，為白色固體。LC-MS/ESm/z(35C1)467.0[M+H]+。異構(gòu)體1:LC-MS/ESm/z(3SC1)467.0[M+H廣;異構(gòu)體2:LC-MS/ESm/z(35C1)467.0M+H+。權(quán)利要求1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或者對映體、非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物其中“-----”是任選形成雙鍵的鍵；R1獨立地選自氫、C1-C4烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和-O-C3-C4環(huán)烷基；Ra和Rb獨立地是氫、氟、氯或甲氧基；R2為氫或甲基；L1選自鍵、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-C(O)NCH2CH2-、-C(O)CH2CH2-、NHC(O)CH2-和-NHC(O)CH2CH2-、-NHC(O)CH2CH2CH2-和-C(O)NHCH2CH2CH2-；R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4至7元雜環(huán)；或R3和R4中的一個與L1在NR3R4的氮原子的α、β、γ或δ位置結(jié)合，與L1形成含氮的4至7元雜環(huán)；其中每個由R3和R4或L1與R3和R4之一形成的4至7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自氧代、羥基、-OR6、C1-C4烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、-C1-C3烷基醇、-C(O)C1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、NR6R6’和C1-C4烷基NR6R6’；R5為氫、鹵素、氰基、甲基和甲氧基；R6和R6’獨立選自氫、C1-C4烷基、-C1-C3烷基醇、-C1-C3鹵代烷基和C3-C4環(huán)烷基，或R6和R6’與它們所連接的氮原子一起形成4至6元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)任選被選自鹵素、C1-C2烷基和羥基的基團取代。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫;L1選自鍵、-C(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2CH2-、-C(0)NHCH2CH2-和-C(0)NHCH2CH2CH2-;W和114彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；或RS和R"中的一個與1^在NI^I^的氮原子的a、卩或Y位結(jié)合，與U形成4-7元含氮雜環(huán)；其中每個由113和114或者1;與113和114之一形成的4-7元含氮雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉代、哌吱基、哌溱基和二氮雜環(huán)庚基；并且其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、OC廣C3烷基、OC廣C2鹵代烷基、NHd-C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHQrC3卣代烷基；且R5為氫或甲基。3.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫；^為鍵;W和114彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成4-7元含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌p定基和哌嗪基，其各自任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、氟、Od-C3烷基、Od-Qs鹵代烷基、NHd-C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHC2-C3卣代烷基；RS為氫或甲基。4.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫;L1選自鍵、-C(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2-、-NHC(0)CH2CH2CH2-、-C(0)NHCH2CH2-和C(0)NHCH2CH2CH2-;R3和R4彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；或113和R4中的一個與1^在NRSR"的氮原子的a、p或y位結(jié)合，與L1形成4-6元含氮雜環(huán)；其中每個由RS和R"或者W與議3和R"之一形成的4-7元含氮雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基、哌溱基和二氮雜環(huán)庚基，每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、氟、OC廣C3烷基、OC廣C2囟代烷基、NHC廣C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHC2-C3鹵代烷基；且RS為氫或曱基。5.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、曱氧基、氟、三氟甲基、三氟曱氧基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫;1^選白鍵、-OCH2CH2-、-OCH2CH2CH2-、-NHC(0)CH2-、-NHC(0)CH2CH2-、-C(0)NHCH2CH2—C(0)NHCH2CH2CH2-;W和RM皮此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4-7元含氮雜環(huán)；或RS和R"中的一個與L/在NI^I^的氮原子的a、j5或Y位結(jié)合，與W形成4-6元含氮雜環(huán)；其中每個由RS和R"或者I^與ie和R4之一形成的4-7元含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌咬基和哌溱基，并且其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、氟、OC廣C3烷基、OCVC2鹵代烷基、NHd-Qj烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3和NHC2-C3卣代烷基；RS為氫或甲基。6.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫;U為鍵；R3和R4彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成4-7元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基，各自任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立地選自O(shè)H、氟、OC廣C3烷基、Od-C2卣代烷基、NHd-C2烷基醇、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基、N(環(huán)丙基)2、氨基取代的吡咯烷基、氟取代的吡咯烷基、C(0)CH3、NR6R6、NHCH2CHF2—NHCH2CH2F;R6和I^'獨立地是氫、甲基、乙基、2_氟乙基、2，2_二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或116和！^'結(jié)合形成4-6元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。7.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫；L1為OCH2CH2-、-NHC(0)CH2-、-NHC(0)CH2CH2-或-C(0)NHCH2CH2-;113和114彼此結(jié)合形成4或7元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌咬基和哌溱基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、卣素、d-C3烷基和d-C3卣代烷基；R5為氫；116和116'獨立地是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或116和W結(jié)合形成4-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。8.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R"為氯、甲氧基、氟、三氟曱基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫;y為鍵;113和R"皮此結(jié)合形成4-7元含氮雜環(huán)，所述含氮雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基，其中每個含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、鹵素、C!-C3烷基和C廣C3卣代烷基；RS為氫或甲基；116和116'獨立地是氫、CH2CHF2、曱基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。9.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫;l/為OCH2CH2誦或誦OCH2CH2CH2國；113和R"皮此結(jié)合形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基、二氮雜環(huán)庚基和哌嗪基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、囟素、d-C3烷基和d-C3卣代烷基；R5為氫；116和116，獨立地是氫、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或1^和！^'結(jié)合形成4-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自羥基、氟和曱基的基團取代。10.權(quán)利要求l所述的化合物，其中RJ為氯、甲氧基、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或甲氧基；R2為氫;L1為-NHC(0)CH2-、畫NHC(0)CH2CH2-或隱C(0)NHCH2CH2-;113和114彼此結(jié)合形成4-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基，其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自O(shè)H、NR6R6'、囟素、d-C3烷基和d-C3卣代烷基；R5為氫；116和116，獨立地是氫、曱基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基，或RG和W結(jié)合形成4-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自羥基、氟和甲基的基團取代。11.權(quán)利要求l所迷的化合物，其中W為氯、氟、三氟甲基或環(huán)丙氧基；Ra和Rb獨立地是氫、氟或曱氧基；R2為氫;1^選白鍵、-OCH2CH2-、-NHC(0)CH2-、-NHC(0)CH2CH2-和畫C(0)NHCH2CH2畫；113和R"彼此結(jié)合并與它們所連接的氮原子一起形成4-7元含氮雜環(huán)；或議3和W中的一個與1^在NI^B^的氮原子的a、p或Y位結(jié)合形成雜環(huán)；其中每個由113和R"的組合或L1與《:3和R4之一的組合形成的4-7元含氮雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、嗎啉代、哌啶基和哌嗪基，并且其中每個4-7元含氮雜環(huán)任選被一個或兩個基團取代，所述基團獨立選自曱基、氟、OH、OCH3、NHCH2CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NH環(huán)丙基和N(環(huán)丙基)2;且R5為氫。12.化合物，所述化合物選自2-(4-氯-苯基)-6-[6-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基I-6H-噻吩并[2，3-cj吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-5-甲基-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-甲基-吡啶-3-基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2'l聯(lián)吡啶-5'-基)-6H-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-酮，二鹽酸鹽；6-{6-(S)-3-(2，2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-1-基卜吡啶-3曙基〉-2-(4-氟-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-(6-l(R)-3-(2，2-二氟-乙基氨基)-吡咯烷-l-基]-吡啶-3-基〉-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酉同，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基卜6H-噻吩并12,3-c吡淀-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基l-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6H-噻吩并2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基l-2-(4-氟-苯基)-6H-噻吩并2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(3-(S)-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2,3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮,鹽酸鹽；6-[6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-三氟甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氛基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-三氟曱氧基-苯基)-5,6-二氬-4H-噻吩并[2,3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-甲氧基一苯基)-5，6-二氫-4H-噢吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-甲氧基-苯基)-5,6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cj吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基l-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮,鹽酸鹽；2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-6-[6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-2-(4-氟-苯基)-5，6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(3，4-二氟-苯基)-6-[6-(R)-(3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶畫3-基]-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-6-[6-(S)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶畫3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-環(huán)丙氧基-苯基)-6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(2，4-二氟-苯基)-6-[6-(S)-(3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-cl吡啶-7-酮，二鹽酸鹽；2-(2，4-二氟-苯基)-6-[6-(R)-(3-二甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基I-6H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，二鹽酸鹽；(±)-反-2-(4-氯-苯基)-6-[6-(3-二甲基氨基-4-羥基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基I-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮,鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2,3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((S)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基-6H-噻吩并[2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；6-[6-((R)-3-氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基卜2-(4-氯-苯基)-6H-漆吩并[2,3-c]吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基-5，6-二氫-4H-噻吩并2，3-c吡啶-7-酮，鹽酸鹽；2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-環(huán)丙基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基I-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cI吡啶-7-酮，鹽酸鹽；和(±)_順_2-(4-氯-苯基)-6-16-(3-氟-4-甲基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶誦3畫基-5，6-二氫-4H-噻吩并[2，3-cI吡啶J-酮，鹽酸鹽。13.化合物2-(4-氯-苯基)-6-[6-((R)-3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)-吡啶-3-基]-6H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酉同，鹽酸鹽14.治療肥胖及相關(guān)疾病的方法，該方法包括給有其需要的患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物。15.藥用組合物，該藥物組合物含有根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物用于治療肥胖的用途。17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物作為食欲抑制劑的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1-13所述的化合物在治療方面的用途。19.根椐權(quán)利要求1-13中任意一項所述的化合物在制備治療肥胖的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的黑色素聚集激素拮抗劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、非對映體或非對映體的混合物，其中R¹、R^a、R^b、R²、L¹、R³、R⁴和R⁵如說明書中所定義，其用于治療肥胖及相關(guān)疾病。文檔編號C07D495/04GK101460503SQ200780020661公開日2009年6月17日申請日期2007年6月8日優(yōu)先權(quán)日2006年6月8日發(fā)明者A·K·阿美佳德茲,D·J·加爾門,E·J·亨布雷,K·M·伽丁尼爾,P·G·斯皮納澤,S·J·格林,Y·道,陸建良申請人:伊萊利利公司