專利名稱：制備埃索美拉唑的銨鹽的新方法
制備埃索美拉唑的銨鹽的新方法
發(fā)效資鍵
本發(fā)明涉及純的和分離形式的(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-p比啶基)-曱基]亞硫?；鵠-lH-苯并咪唑(埃索美拉唑)鹽的合成方法。
發(fā)'銀^;f弄應^V乂^
化合物5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-lH-苯并咪唑(具有通用名奧美拉唑)和其治療可接受的鹽描述在EP 0 005 129中。
奧美拉唑是亞砜和手性化合物，其中硫原子是立構(gòu)中心。因此，奧美拉唑是其兩個單一對映體，奧美拉唑的i -和5"-對映體，本文稱為R-奧美拉唑和S-奧美拉唑，的外消旋混合物，后者具有一般名稱埃索美拉唑。通過i -對映體的N-烷基化衍生物的X射線法研究，已經(jīng)確定了奧美拉唑的對映體的絕對構(gòu)型。
奧美拉唑和埃索美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑，并且用作抗?jié)兯巹?。以更一般意義來說，奧美拉唑和埃索美拉唑可以在哺乳動物(特別是人)中用于預防和治療胃酸相關的疾病。奧美#立唑的具體石咸性鹽7>開在EP 0124 495中。在這當中7>開了奧美4立唑的季4妄鹽和胍鹽。文獻WO97/41114公開了制備苯并咪唑的鎂鹽的方法，包括制備奧美拉唑的4美鹽的方法。
奧美拉唑的單 一對映體的某些鹽和它們的制備方法公開在WO94/27988中，例如，提及了埃索美拉唑的季銨鹽。
所描述的埃索美拉唑的鹽具有提高的藥物動力學和代謝性能，其給予了提高的治療特性，例如降低了個體間差異的程度。WO 96/02535和WO 98/54171公開了制備埃索美拉唑和其鹽的優(yōu)選方法。
在藥物組合物的制劑中，重要的是活性藥學組分的形式必須方便操作和加工。不但從獲得商業(yè)上適宜的制造工藝的觀點看、而且從隨后的包含活性藥學組分的藥學制劑(例如口服劑型，例如片劑)制備的觀點看，這都是重要的。
進一步的，在口服藥物組合物的制備中，重要的是，在給予患者之后，可提供活性藥學組分的可靠、可再現(xiàn)和恒定的血漿濃度分布。
活性藥學組分的化學穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和"保存期限"對于藥學活性化合物來說是重要的性能?；钚运帉W組分和含有它的組合物應該能夠有效地儲藏相當長的時間周期，同時在活性藥學組分的物理化學特征例如它的化學成分、密度、吸濕性和溶解性方面不會顯示出顯著的變化。
本發(fā)'銀^說效
本發(fā)明涉及式I的埃索美拉唑的季銨鹽的制備方法
<formula>formula see original document page 11</formula>Ri、 R2、 Rg和R4獨立選自
(A) Crd4烷基，該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，卣素，R50-， C3-Cu環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代d-C3烷基，羥基，d-C3烷氧基，卣素，氧代，R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0>,R23dC(0)N(R23e)- ， R23iC(0)0-,R23gOC(0)-NH-， (R23h)(R23j)NC(0)O),芳基或Het乂兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代d-C7烷基，羥基，-CH2OH,面素，氧代，硝基，C廣C7烷氧基，R24aOC(0)-， (R24b)(R24C)NC(0)-， R24dC(〇)N(R24e)-,R24fC(0)0-， R24gOC(0)-NH-, (R24h)(R24j)NC(0)0-, 芳基， Het3或R25C(O)-(該芳基和HetM壬選被一或兩個下列基團取代卣素，d-Q烷基，羥基d-C4烷基，d-Ct烷氧基，羥基CVC4烷氧基，硝基)；R6-0-(CH2)m—0-,R7aOC(0)-, (R7b)(R7c)NC(0)-, R7dC(0)N(R7e)-,R7AO)0- ， R7gC(。)S- ， R7hOC(0)N(R7j)- , (R7k)(R71)NC(〇)0-,R7mOC(0)〇-,R8-S02-NH-，鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimido ),琥珀酰亞胺基，R9C(0)-, R!。-(CH2)n-C(0)畫或(Ri h)(Ri lb)(Ri ic)C畫C(O)O-;
(B) 芳基或Het、兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代d-C 烷基，羥基，d國C7烷氧基，囟素，R12aOC(0)-， (R12b)(Ri2C)NC(0)-，R12dC(0)N(R12e)-， R12AO)0-， R12gOC(0)NR12h-， (R12j)(R12k)NC(0)0-，芳基，苯甲?；騂et4), R13C(0)"^(R14a)(R14b)N-);
或Ri與R2—起可以表示含有5-14個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，氧代，d-C7烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，鹵素，芳基或Het7), R150-，R16aOC(0)- ， (R16b)(R16c)NC(0)-,R16dC(0)N(R16e)-, R16fC(0)0-,R16gOC(0)NR16h-， (R16j)(Ri6k)NC(0)0-， R17C(0)-，芳基或Het5(該芳基或HetM壬選被一個或多個下列基團取代d-C7烷基，羥基，氧代，d-C7烷氧基，卣素，R26aOC(0)-,(R26b)(R26c)NC(0)-， R26dC(0)N(R26e)-,R26fC(0)0-， R26gOC(〇)NH-， (R26h)(R26》NC(0)0-，苯基或苯甲?；?該苯基或苯曱?；芜x被一或兩個卣素或d-C5烷基C(O)O-取代))，鄰苯二甲酰亞胺基 (phtalimido ),坡珀酰亞胺基，或(R18a)(Ri8b)(Ri8C)C-C(0)0-;
或Ri、 112與Rg—起可以表示含有5-16個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，氧代，d-C7烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，囟素，氧代，芳基或Het8)，R190-， R2QC(0)-, 芳基或Het6(該芳基或Het6任選被一個至三個選自下列的基團取代CrC7烷基，羥基，d-C7烷氧基，卣素，氧代，R27aOC(0)-, (R27b)(R27c)NC(0)-, R27dC(0)N(R27e)-, R27A〇)0-,R27gOC(0)-NH-， (R27h)(R27j)NC(0)0-，苯基或苯曱?；?，R21aOC(0)-，(Rm)DNC(O)- , R21dC(0)N(R21e> , R21iC(0)0-,
R21gOC(0)-NR21h- , (R21》(R2ik)NC(0)0-, 鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimido),琥珀酰亞胺基，或(R22a)(R22b)(R22c)C-C(0)0-;
#t
R5選自d-C6烷基、芳基、Het、這些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，卣素，d-C6烷氧基)；
R6選自芳基或Het，兩個基團任選被一個或多個選自下列的基團取代d-Cs烷基，羥基，d-C7烷氧基，卣素，R28aOC(0)-，(R28b)(R28c)NC(0)-, R28dC(0)N(R28e)-，R28fC(0)0-， R28gOC(0)-NH-，(R28h)(R28j)NC(0)0-,芳基，苯曱?；騂et");
R7a至R7m在每次出現(xiàn)時獨立地選自氬，(^-。7烷基，芳基或HeP(該d-C7烷基、芳基和Het"任選被一個或多個選自下列的基團取代CrC6 烷基，羥基，d-C3烷氧基，鹵素，R29aOC(0)-， (R29b)(R29c)NC(0)-， R29dC(0)N(R29e)-，R29fC(〇)0-， R29gOC(0)-NH-， (R29h)(R29j)NC(0)0-， 芳基，苯甲?；騂et");
Rs選自d-C6烷基、芳基或Het"(該基團任選被一個或多個選自下 列的基團取代C廣C6烷基)；
R9選自直鏈或支鏈CrC12烷基(任選被R3oOC(0)-取代)，C3-C12環(huán) 烷基(該環(huán)烷基任選進一步被一個或多個選自下列的基團取代CrC3烷 基，羥基，d-Cs烷氧基，卣素，R31aOC(0)-， (R31b)(R3ic)NC(0)-， R3ldC(0)NR3le-, R3lfC(0)0-, R3lgC(0)N(R3lh)-, (R3uXR3lk)NC(0)0-)， 芳基，苯曱酰基或Het15),芳基或Het"(該芳基和Het"任選被一個至三 個選自下列的基團取代CrC6烷基，羥基，d-Cs烷氧基，亞乙基二氧 基，卣素，R32aOC(〇)-,(R32b)(R32c)NC(0)- , R32dC(0)NR32e-, R32fC(0)0-， R32gOC(0)NH-， (R32h)(R32》NC(0)0-)，芳基，苯曱?；?Het17);
R10選自芳基和Het，這些基團任選被一個至三個選自下列的基團 取代C廣C3烷基，羥基，C!-Cs烷氧基，卣素，-COOH,亞乙基二氧基)； Rna選自羥基或-CH20H;
Rllb是苯基(任選被一個至三個選自下列的基團取代CrC3烷基， 羥基，d畫C3烷氧基，鹵素，R33aOC(0)- , (R33b)(R33c)NC(0)-, R33dC(0)N(R33e)-，R33A〇)〇-，R33gOC(0)-NH-， (R33h)(R33j)NC(0)0-;
Rllc選自氫，C5-C6環(huán)烷基或苯基(這些基團任選被一個至三個選自 下列的基團取代d-C3烷基，羥基，d-C3烷氧基，卣素，R34aOC(0)-， (R34b;KR34c0NC(CO-, R34dC(0)N(R34e)- ， R34fC(0)0-, R34gOC(0)NH-, (R34h)(R34》NC(0)0-);
Rl2a至Rl2k在每次出現(xiàn)時獨立地選自氳，C廣C7烷基，芳基，Het"(這
些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代d-C6烷基，羥基，CrC3 烷氧基，卣素，R35aOC(0)-， (R35b)(R35c)NC(0)-， R35dC(0)N(R35e)-， R35fC(0)0-，R35gOC(0)-NH-， (R35h)(R35》NC(0)0-，芳基，苯曱酰基 或Het20);
Ru選自氬或d-C6烷基；
R14a至R14b在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或d-Qs烷基；
13Ru選自d-C6烷基、芳基或Het"(這些基團任選被一個或多個選自 下列的基團取代羥基，卣素，或d-C6烷氧基)；
Ri6a至Ri6k在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，Q-C7烷基，芳基或HeP(這 些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代d-C6烷基，羥基，CrC3 烷氧基，卣素，R36aOC(0)-， (R36b)(R36c)NC(0)-， R36dC(0)N(R36e)-， R36iC(0)〇-，R36gOC(0)-NH-， (R36h)(R36》NC(0)0-,芳基，苯曱酰基 或Het23);
Ri7選自氫或Ce烷基；
Rm選自羥基或-CH20H;
Ri8b是苯基(任選被一個至三個選自下列的基團取代d-C3烷基， 羥基，CrC3烷氧基，鹵素，R37aOC(0)- , (R37b)(R37c)NC(0)-, R37dC(0)N(R37e)-，R37fC(0)0-， R37gOC(0)-NH-， (R37h)(R37j)NC(0)O);
R18c選自氳，C5-C6環(huán)烷基或苯基(這些基團任選被一個至三個選自 下列的基團取代d-C3烷基，羥基，d-C3烷氧基，卣素，R38aOC(0)-，
CR38b;Kii38c:)Ncxo:)-， ii38dQ:o)Nai38e)-, R38icccoo-, R38gocxo:)-NH-,
(R38h)(R38j)NC(0)0-;
Rw選自d-C6烷基、芳基或Het，該基團任選被一個或多個選自下 列的基團取代羥基，卣素，Q-C6烷氧基)；
R2o選自氫和CVC6烷基；
R2ia至R2ik在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C廣C7烷基，芳基或Het"(這 些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代CrQs烷基，羥基，d-C3 烷氧基，卣素，R39aOC(0)-， (R39b)(R39C)NC(0)-, R39dC(0)N(R39e)-， R39iC(0)0-，R39gOC(0)-NH-， (R39h)(R39j)NC(0)0-，芳基，苯甲?；?或Het26);
R22a選自羥基或-CH20H;
R22b是苯基(任選被一個至三個選自下列的基團取代d-C3烷基， 羥基，d-C3烷氧基，鹵素，R他OC(O)- , (R40b)(R40c)NC(O)-, R40dC(O)N(R4。e)-，R4。fC(0)0-， R4。gOC(〇)NH-， (R她)(R,)NC(O)O-);
R22c選自氫，C5-C6環(huán)烷基或苯基(該基團任選被取代一個至三個選 自下列的基團取代C!-C3烷基，羥基，d-C3烷氧基，鹵素，R41aOC(0)-， (R41b)(R41c)NC(0)-, R41dC(〇)N(R41e)-, R41 A〇)〇-,R4igOC(0)NH-， (R桃)(R4u)NC(O)O-);R23a至R23j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C^C6烷基；
R24a至R24j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣C6烷基；
R25選自CrC4烷基、芳基或Het，該芳基和Het"任選被一或兩個
下列基團取代卣素，CVC4烷基，羥基C廣C4烷基，d-C4烷氧基，羥
基d-C4烷氧基，硝基)；
R26a至R26j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或d-C6烷基； R27a至R27j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣C6烷基；
R28a至R28j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或Ci-C6烷基；
R29a至R29j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣C6烷基； R3o選自氳或d-C6烷基；
R3ia至R3ik在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣C6烷基
R32a至R32c在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣Qi烷基 R33a至R均在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或d-Q;烷基
R34a至R34j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或CrC6烷基
R35a至R35j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C^-C6烷基
R36a至R36j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或d-C6烷基
R37a至R37j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或CrC6烷基
R38a至R38j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或d-C6烷基
R39a至R39,在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C!-C6烷基 R40a至R40,在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣C6烷基 Rzna至R化在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C廣Qs烷基
m是選自1至5的整數(shù)； n是選自1至3的整數(shù)。
本文將式I所定義的式I化合物定義為本發(fā)明的化合物。 制備式I的季銨鹽埃索美拉唑的方法包括下列步驟 (i):將埃索美拉唑與N+(R!)(R2)(R3)(R4)X-在基本上用碳酸鉀飽和的 水溶劑系統(tǒng)中混合；
其中Ri、 R2、 R3和R4如上所述；X-選自CK、 Bf、 r、羧酸根、磺 酸根、HS(V和OH-;
加入與水不相溶的氯化烴溶劑；
分離有才幾相； 回收式I的化合物。在本發(fā)明的 一 個實施方案中，如上所述的埃索美拉唑與
N+(R0(R2)(R3)(R4)X-的反應在水溶劑(基本上用碳酸鉀(K2C03)飽和)中進行。
"基本上飽和"是指在水溶劑中包含等于或大于40%重量的碳酸 鉀，例如大于45、 50或55%重量。
在本發(fā)明的 一 個實施方案中，將步驟(i)的水溶劑系統(tǒng)用碳酸鉀飽 和，即包含大約56%重量碳酸鉀。
在本發(fā)明的一個實施方案中，埃索美拉唑和式N+(R!)(R2)(R3)(R4)X— 的季銨鹽在步驟(i)中以等摩爾數(shù)量加入。
水溶劑系統(tǒng)可以選自水或水溶性的溶劑，例如可溶于水的醇、醚、
酰胺、腈；或其混合物。水溶性溶劑的例子是曱醇、乙醇、二噁烷、四 氳p夫喃、乙腈和DMF。
在一個實施方案中，水溶劑系統(tǒng)是水。
形成有機相的不溶于水的溶劑選自適于相轉(zhuǎn)移的溶劑例如氯化溶 劑類。溶劑還必須在堿的存在下穩(wěn)定，即對于本發(fā)明，溶劑在碳酸鉀的 存在下不應該降解至大于某種程度。氯化溶劑類的例子是二氯曱烷、 三氯曱烷和1,2-二氯乙烷。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是式I的埃索美拉唑季烷基銨
鹽，其中R4選自
(A)d-d4烷基，該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨 基，羥基，鹵素，R50-， C3-d2環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被一個或多個選自 下列的基團取代d-C3烷基，羥基，d—C3烷氧基，卣素，氧代， R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0)-,R23dC(〇)N(R23e)-, R23 A〇)〇-, R23gOC(0)-NH-或(R23h)(R23》NC(0)0-)，芳基或Het乂兩個基團任選被一 個至三個選自下列的基團取代d-C7烷基，羥基，-CH2OH，卣素，氧 代，硝基，d-C7烷氧基， R24aOC(0)- , (R24b)(R24e)NC(0)-, R24dC(0)N(R24e)-，R24fC(0)0-， R24gOC(0)-NH-， (R24h)(R24j)NC(0)0-, 芳基，Het3或R25C(0)-G*芳基和Het3任選被一或兩個下列基團取代
卣素，d-C4烷基，羥基d-C4烷基，d-Q烷氧基，羥基d-C4烷氧基，
硝基)； R6-〇-(CH2)m.O- ， R7aOC(0)- , (R7b)(R7c)NC(0)-,
R7dC(0)N(R7e)- ，R7AO)0- , R7gC(〇)S- , R7h〇C(0)N(R7j)-, (R7k)(R71)NC(0)0-， R7mOC(0)0, R8-S02-NH-， 鄰苯二曱酰亞胺基
16(phtalimido )，琥珀酰亞胺基，R9C(0)-, R4。畫(CH2)n-C(0)-或 (Rm)(Riib)(Riic)C陽C(O)O-;
(B)芳基或He一(兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代 d-C 烷基，羥基，d-C 烷氧基，卣素，R12aOC(〇)-，(R12b)(Ri2C)NC(0)-， R12dC(0)N(R12e:>-,R12fC(0)0-， R12gOC(0)NR12h-, (R12》(R12k)NC(0:)0-, 芳基，苯甲酰基或Het4), RuC(0)-或(R^)(R他)N-);
R2、 R3和R4獨立選自直鏈或支鏈d-Cw烷基(該烷基任選一皮一個或
多個選自下列的基團取代氨基，羥基，卣素，苯基和R50-)或芳基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R4、 R2和R3獨立選自
(A) d-d4烷基，該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨 基，羥基，鹵素，R50-， C3-d2環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被一個或多個選自 下列的基團取代CrCs烷基，羥基，d-C3烷氧基，囟素，氧代， R23aOC(0)- ， (R23b)(R23c)NC(。)-,R23dC(0)N(R23e)-, R23fC(0)0-, R23gOC(0)-NH-， (R23h)(R23》NC(0)0-),芳基或Het乂兩個基團任選被一個 至三個選自下列的基團取代d-C7烷基，羥基，-CH2OH,鹵素，氧代， 硝基，C!-C7烷氧基，R24aOC(0)-， (R24b)(R24C)NC(0)-, R24dC(0)N(R24e)-， R24fC(0)0-，R24gOC(0)-NH-, (R24h)(R24j)NC(0)0-, 芳基，Het3或 R25C(0)-(該芳基和HetM壬選被一或兩個下列基團取代卣素，CrC4烷 基，羥基CVC4烷基，d-Ct烷氧基，羥基d-C4烷氧基，硝基)； R6-0-(CH2)m-0-,R7aOC(0)-, (R7b)(R7c)NC(0)- ， R7dC(0)N(R7e)-, R7fC(0)0- , R7gC(0)S- ， R7hOC(0)N(R7》-,(R7k)(R7i)NC(0)0-， R7mOC(0)0-，R8-S02-NH-，鄰苯二甲酰亞胺基(hptalimido ),琥珀 酰亞胺基，R9C(0)-, R4。畫(CH2)n-C(0)-或la)(Ri ib)(Ri ic)C陽C(O)O國；
(B) 芳基或Het、兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代 C廣C 烷基，羥基，d-C7烷氧基，鹵素，R12aOC(0)-， (R2b)(Ri2c)NC(0)-, R12dC(0)N(R12e)-, R12fC(0)0-, R12gOC(0)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(0)0-, 芳基，苯甲?；騂et4), R!3C(0)-或(R!4a)(Ri4b)N-); 114選自直鏈或支鏈
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物，
其中R4、 R2和R; 如以上所定義，R4是甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物，其中Ri和R2獨立選自
(A) d-d4烷基，該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨
基，羥基，囟素，R50-， C3-d2環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被一個或多個選自
下列的基團取代CrC3烷基，羥基，d-C3烷氧基，卣素，氧代， R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0)- ，R23dC(0)N(R23e)-, R23fC(0)0-, R23gOC(O)-NH-, (R23h)(R23》NC(0)0-)，芳基或Het乂兩個基團任選被一個 至三個選自下列的基團取代d-C7烷基，羥基，-CH2OH,卣素，氧代， 硝基，d-C7烷氧基，R24aOC(0>, (R24b)(R24c)NC(0)-， R24dC(0)N(R24e)-, R24fC(0)0-， R24gOC(0)-NH-， (R24h)(R24_j)NC(0)0-, 芳基， Het3或 R25C(OH該芳基和Hef任選被一或兩個下列基團取代卣素，CrC4烷 基，羥基CrC4烷基，d-C4烷氧基，羥基CVC4烷氧基，硝基)； R6-0-(CH2)m-0-,R7aOC(0)-, (R7b)(R7c)NC(0)-, R7dC(〇)N(R7e)-, R7iC(0)0- , R7gC(〇)S- , R7hOC(0)N(R7j)- ， (R7k)(R71)NC(〇)0-, R7m〇C(0)0-，R8-S02-NH-，鄰苯二曱酰亞胺基(phtalimido),琥珀 酰亞胺基，R9C(0)-， R4。畫(CH2)n畫C(0)-或(Rua)(Riib)(Riic)C-C(0)0畫；
(B) 芳基或Het2(兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代 C!-C7烷基，羥基，d-C7烷氧基，鹵素，R12aOC(0)-， (R12b)(Ri2c)NC(0)-， R12dC(0)N(R12e)-,R12fC(0)0-, R12gOC(0)NR12h-, (R12》(R12k)NC(0)0-, 芳基，苯甲?；騂et4), RnC(0)-或(R44a)(Ri4b)N-); 且R3和R4在每次 出現(xiàn)時獨立選自直《連或支鏈CrQs烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!和R2如以上所定義；且R3和R4是甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中Ri如上所述，R2、 R3和R4在每次出現(xiàn)時獨立選自直鏈或支鏈CrC6 烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!如上所述，R2和R3在每次出現(xiàn)時獨立選自直鏈或支鏈CrQ;烷 基；且R4是曱基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!如上所述，R2選自直鏈或支鏈d-C6烷基；且R3和R4是曱基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R!如上所述，R2、 R3和R4是曱基。
18在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物，
其中Ri如上所述，R2、 R3和R4獨立地選自C廣Cr烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R^和R2—起可以表示含有5至10個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其任選4皮一 個或多個選自下列的基團取代直鏈或支鏈d-C5烷基，氨基，羥基， 鹵素或RsO-; R3和R4選自直鏈或支鏈d-C4烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中Ri選自直鏈或支鏈烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列 的基團取代氨基，羥基，鹵素，R50-或芳基)。R2、 R3和R4獨立地選 自直鏈或支鏈CrC4烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取 代氨基，羥基，卣素或RsO-)或芳基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式I的化合物， 其中R4選自直鏈或支鏈CVC8烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列 的基團取代氨基，羥基，鹵素，R50-或苯基)。R2、 R3和R4獨立地選 自直鏈或支鏈CrC4烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取 代氨基，羥基，卣素或R50-)或苯基。
在一個實施方案中，R4選自直鏈或支鏈d-Cs烷基，該烷基任選被 一個或多個選自下列的基團取代苯基，氨基，羥基，鹵素或R50-。
R2、 R3和R4選自直鏈或支鏈d-C4烷基，例如曱基、乙基、正丙基或異
丙基。'
在一個實施方案中，R!和R2—起可以表示含有5至10個成員的環(huán) 狀結(jié)構(gòu)，其任選被一個或多個選自下列的基團取代直鏈或支鏈d-C5
烷基，氨基，羥基，卣素或1150-。 R3和R4選自直鏈或支鏈d-C4烷基，
例如曱基、乙基、正丙基或異丙基。
在一個實施方案中，R^、 R2、 R3和R4如上所述，條件是，Ri、 R2、 R3和R4不能同時是d烷基(甲基)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明的化合物是式I的S-5-甲氧基 _2-[[(4-曱氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫?；鵠-lH-苯并咪唑(埃索 美拉唑)的季烷基銨鹽。N+R柳3R4 I
^巾
R4、 R2、 R3和R4如本申請的任何3也方所定義，可通過如上所述方 法獲得。
除非另作說明，本文所定義的烷基和烷氧基可以是直鏈或當有足夠 數(shù)目(即最少三個)碳原子時，其可以是支鏈和/或環(huán)狀的。
本文使用的術(shù)語"Crd4烷基是具有1至14個碳原子的烷基。所述 基團的例子包括但不局限于曱基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基， 庚基，辛基，壬基和癸基(dekanyl)，并且當烷基是支鏈時，包括異丙 基，異丁基，仲丁基，叔丁基，仲戊基，異戊基和新戊基。
術(shù)語"CVd2環(huán)烷基"是具有3至12個碳原子的環(huán)狀烷基。環(huán)狀基 團可以是一、二或多環(huán)基團，并且它可以任選被l、 2或3個曱基取代。 所述環(huán)狀烷基的例子包括但不局限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己 基和金剛烷基。
除非另作說明，烷基和烷氧基可以被一個或多個氟原子取代。所述 取代的烷基或烷氧基的例子是三氟曱基、三氟曱氧基和三氟乙基。
本文所定義的亞烷基是二價基團，并且可以是直鏈或當有足夠數(shù)目 (即最少三個)的碳原子時，其可以是支鏈的。除非另作說明，亞烷基還 可以被一個或多個卣素原子取代，特別是氟原子。
本文使用的術(shù)語"芳基"包括CVCk)芳基，例如苯基、萘基，等等。 除非另作說明，芳基可以被一個或多個取代基取代，包括-OH，氰基， 硝基，CVC7烷氧基，d-C7烷基，卣素例如氟。實例是被一個、兩個或 三個面素例如氟取代的苯基。
除非另作說明，術(shù)語"苯甲?；?還包括可以被一個或多個鹵素例 如氟取代的苯曱酰基。
可以提及的Het基團(Het1至Het")包括在環(huán)系中具有5和12個原 子之間的總原子數(shù)目并且含有1至5個雜原子(選自N、0和S)的那些環(huán)系。Het基團在性質(zhì)上可以是完全飽和的、完全芳香的、部分芳香的和/ 或二-或多環(huán)的?？梢蕴峒暗碾s環(huán)基團包括苯并二嗜烷基，苯并二氧雜 環(huán)庚烷基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并嗎啉 基，苯并嗜溱酮基，苯并噻吩基，苯并二氳吡喃基，噌琳基，二嶠烷基， 呋喃基，咪唑基，咪唑并[l,2-a]吡啶基，"引哚基，異喹啉基，異嶠唑基， 嗎啉基，w惡唑基，酞。秦基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡溱基， p比哇基，口比"定基，嘧咬基(pyrimindinyl),吡咯烷酮基，外匕咯步克基，吡 咯啉基，p比口各基，p奎唑啉基，p奎啉基，四氫吡喃基，四氬p夫喻基，p塞唑 基，噻吩基，硫代色滿基(thiochromanyl),三唑基，蒼耳烷基等等。如 果合適的話，Het基團上的取代基可以位于環(huán)系中的任何原子(包括雜 原子)上。Het基團的連結(jié)點可以通過環(huán)系中的任何原子，包括(如果合 適的話)雜原子，或可以作為環(huán)系的 一 部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原 子。Het基團還可以是N-或S-氧化形式。除非另作說明，Het基團可以 被一個或多個取代基取代，包括-OH,氰基，硝基，d-C7烷氧基，d-C7 烷基，面素例如氟。
本文使用的術(shù)語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。
短語"R4和R2—起可以表示含有5-14個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)"是指形 成含有5-14個原子的單、二-、三-或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中任選1至5個是雜 原子(選自N、 O和S)。環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以含有一個或多個雙鍵，并且該 環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以具有一個或多個縮合的芳基或Het。環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以進一步 被取代。所包括的化合物例子是吡咯烷，哌啶，氮雜環(huán)庚烷，噥啶酮， 哌嗪，嗎啉，四氬他咬，咪唑，咪唑啉，異二氫吲哚，四氬異p套啉，咔 唑，6,7-二氳-5H-雙苯并[c,e]氮雜萆，8-氮雜-二環(huán)[3,2,l]辛烷，去甲基莨 菪堿，3-氧雜-9-氮雜-三環(huán)[3.3.1.0*2,4*]壬烷和去曱基農(nóng)菪品堿。
短語"R:、 R2和R3—起可以表示含有5-16個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，，是 指Ri、 112和Rg—起形成含有5-16個原子的三-、四-或多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中 任選1至5個是雜原子(選自N、 O和S)。環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以含有一個或 多個雙鍵，并且該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以具有縮合的芳基或Het,且該環(huán)狀結(jié)構(gòu) 可以任選進一步被一個或多個基團取代。包括的結(jié)構(gòu)的例子是六亞甲基 四胺和查寧環(huán)。
將步驟(i)中加入的N+(R!)(R2)(R3)(R4)X—定義為Cl—、 Br\ r、羧酸 根、磺酸根、HSCV和Off的鹽。羧酸鹽的例子是脂肪族羧酸，例如C廣C(s烷基羧酸，例如乙酸和丙酸；磺酸鹽的例子是烷基磺酸鹽，例如d-C6
烷基磺酸鹽，例如甲、乙或丙磺酸
在本發(fā)明的一個實施方案中，通過上面方法提供的本發(fā)明化合物
曰
疋
埃索美拉唑的四-正丁基銨鹽；
埃索美拉唑的膽》咸鹽；
埃索美拉唑的千基三甲基銨鹽；
埃索美拉唑的(1 S)-N,N,N,三曱基-1 -苯乙基銨鹽；
埃索美拉唑的(1 R,2 S)-N,N-二曱基麻黃堿銨鹽；
埃索美拉唑的(1 S,2R)-N,N-二曱基麻黃堿銨鹽；
埃索美拉唑的(lR,2S)-N-千基-N-甲基麻黃堿銨鹽；
埃索美拉唑的(13,211)-;^-節(jié)基-:^-甲基麻黃堿餒鹽，或
埃索美拉唑的順式-2,6-二曱基-N，N-二曱基哌啶鎩鹽。
由于互變異構(gòu)現(xiàn)象，化學名稱(S)-5-曱氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二曱基 -2-吡啶基)曱基]亞硫酰基]-111-苯并咪唑銨鹽未必是指兩個苯并咪唑部 分的曱氧基在5位上，但也可以在6位，或可能是兩個的混合物。
可以以溶劑化物、水合物和無水形式制備本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明方法的步驟(i)中混合的埃索美拉唑是中性形式的埃索美 拉唑，或是埃索美拉唑的鈉鹽或鉀鹽。
由于簡單，本發(fā)明的方法是有利的。本發(fā)明的方法定義為提高的容 易操作性，包括在步驟(iii)中改進的相分離和固有的干燥作用。在相轉(zhuǎn) 移期間，最通常的情況是在有機相中殘留少量的水。然而，在本方法中 碳酸鉀的存在可以降低或甚至消除有機相中水溶劑系統(tǒng)的殘留的部分， 由此還需要后面的干燥步驟。這可以進一步得到高純度的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物可有效作為胃酸分泌抑制劑，并由此用作抗?jié)兯?劑。從更通常的意義來說，它們可以用于預防和治療哺乳動物(特別是 人)的胃酸相關的病癥，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、 胃潰瘍和十二指腸潰瘍。此外，它們可以用于治療需要胃酸抑制效果 的其它胃腸機能紊亂，例如進行NSAID治療的患者，患有非潰瘍性消 化不良的患者，患有癥狀性胃食管回流疾病的患者，和患有胃泌素瘤的 患者。它們還可以在特護狀況的患者、患有急性上消化道出血的患者 中使用，在手術(shù)前和手術(shù)后使用，以預防胃酸的抽吸，預防和治療應激性潰爛和哞喘，并且改善睡眠。進一步的，本發(fā)明的化合物可以用于治 療牛皮癬以及治療幽門螺旋菌感染和相關疾病。本發(fā)明的化合物還可以 用于治療哺乳動物(包括人)的炎癥性病癥。
可以使用任何合適給藥途徑，給患者提供有效劑量的埃索美拉唑的 季銨鹽。例如可以使用口服或腸胃外制劑，包括i.v.等等。劑型包括膠 嚢、片劑、分散體、懸浮液、溶液等等。
進一步提供的是藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物作為活性組分， 與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和任選其它活性藥學組分結(jié)合。包含其 它治療組分的組合物在治療上列病癥中是重要的。本發(fā)明還提供了本發(fā) 明化合物在制備用于所述病癥的藥物中的用途，以及治療胃酸相關病癥 的方法，該方法包括給予患有所述病癥的患者藥學有效量的本發(fā)明化合 物。
本發(fā)明的組合物包括適于口服或腸胃外給藥的組合物。該組合物可
以方便地呈現(xiàn)為單位劑型，并且可以通過蓋倫(galenic)藥學領域已知 的任何方法來制備。
在本發(fā)明的實踐中，最合適的給藥途徑以及治療劑量的幅度將取決 于所治療疾病的性質(zhì)和嚴重程度。劑量和給藥頻率還可以按照獨立患者 的年齡、體重和響應來變化。對于患有卓-艾氏綜合征的患者可能需要特 殊要求，例如需要比正?；颊吒叩膭┝?。兒童和患有肝臟疾病的患者通 常會受益于比平均劑量稍微低的劑量。由此，在一些病癥中，需要使用 下面陳述的劑量范圍以外的劑量，例如長期治療可能要求低劑量。這種 高和低劑量在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這種日劑量在5 mg至300 mg之間變 化。
通常，本發(fā)明化合物的合適口服劑型包括5 mg至300 mg的總?cè)談?量范圍，以一個單劑量或平均分開的劑量形式給予。優(yōu)選的劑量范圍是 10 mg至80 mg。
可以按照傳統(tǒng)方法，將本發(fā)明化合物可作為活性組分結(jié)合在與藥學 載體混合的密切混合物中，例如描述在WO 96/01623和EP 0 247 983中 的口服制劑，本文？ 1入其全部公開內(nèi)容作為參考。
性組分的例子包括但不局限于抗細菌化合物，非甾族的消炎藥，抗酸 劑，海藻酸鹽和促進腸胃蠕動的藥劑?？梢赃M一 步加工本發(fā)明的化合物，而后配制為合適的藥學制劑。 對于避免引起疑問，"治療"包括病癥的治療以及預防。
,滋辨
7"面^,滋辨遂一#舉*說銀本發(fā)'銀必合參W劍務。如,祐厲J:義
4疾,裙7"面農(nóng)^y要《^定乂本發(fā)'效，這:#-滋#/不艱教本發(fā)窮老庫。
如上限定的式N^R0(R2)(R3)(R4)Cr的季銨鹽可以商業(yè)購買，或者按 照下面實施例A至實施例F所描述的方法合成。
(1 S)-N,N,N-三曱基-1 -苯乙基氯化銨的制備
將(lS)-N,N-二曱基-l-苯乙胺(0.61g, (4 mmol))溶于丙酮(20ml)中， 加入曱基碘(2g(14mmo1))。密封燒瓶，并將混合物在環(huán)境溫度下放置過 夜，而后用乙醚(50ml)稀釋。濾出晶體鹽，用乙醚洗滌。將季銨碘化物 溶于水(去離子)中，通過陰離子交換劑(50ml Amberhte IRA-400; 20-50 目；Cr-形式)過濾溶液，用去離子水洗脫。將洗脫液減壓濃縮至大約20 ml,冷凍干燥，得到600 mg(3mmol)晶體(lS)-N,N,N-三甲基-l-苯乙基氯 化銨。
H-NMR(400 MHz; CDC13): S 7.59(m, 1H), 7.43(m, 3H), 5.33(q, 2H), 3.34(s, 9H), 1.81 (5, 3H )。
(1R,2S)-N,N-二甲基麻黃堿氯化物的制備
將(lR,2S)-N-曱基麻黃堿(0.72g, (4mmol))溶于丙酮(20ml)中，并加 入甲基碘(2g(14mmo1))。密封燒瓶，并將混合物在環(huán)境溫度下放置過夜， 而后用乙醚(50ml)稀釋。濾出晶體鹽，用乙醚洗滌。將季銨碘化物溶于 水(去離子)中,通過陰離子交換劑(50ml Amberlite IRA-400; 20-50目; Cr-形式)過濾溶液，用去離子水洗脫。將洗脫液減壓濃縮至大約20ml, 冷凍干燥，得到685 mg(3 mmol)的晶體(lR,2S)-N,N-二曱基麻黃堿氯化 物。
!H-麗R(400 MHz; CDC13): 5 7,27(m, 2H), 7.22(m, 2H), 5.42(s, 1H), 3.46(m, 1H)， 3.19(m, 1H)， 3.16(s， 9H)， 1.08(m, 3H)。(1 S,2R)-N,N-二曱基麻黃石咸氯化物的制備
將(lS,2R)-N-甲基麻黃堿(0.72g, (4mmol))溶于丙酮(20ml)中，并加 入曱基碘(2g(14mmo1))。密封燒瓶，并將混合物在環(huán)境溫度下放置過夜， 而后用乙醚(50ml)稀釋。濾出晶體鹽，用乙醚洗滌。將季銨碘化物溶于 水(去離子)中，通過陰離子交換劑(50ml Amberlite IRA-400; 20-50目； Cr-形式)過濾溶液，用去離子水洗脫。將洗脫液減壓濃縮至大約20ml， 冷凍干燥，得到850 mg(3.7 mmol)的晶體(lS,2R)-N,N-二曱基麻黃堿氯化 物。
iH-雇R(400 MHz; CDC13): 5 7.27(m, 2H), 7.22(m, 2H), 5.42(s, 1H), 3.46(m， 1H), 3.19(m, 1H), 3.16(s, 9H), 1.08(m, 3H)。
(1R,2S)-N-千基-N-甲基麻黃堿溴化物的制備
將(lR,2S)-N-曱基麻黃堿(0.5 g, (2.79mmol))溶于二曱氧基乙烷(5ml) 中，并力口入千基溴(0.6 g(3.5 mmol))。密封燒瓶，并將混合物在環(huán)境溫度 下放置過夜，而后用乙醚(10ml)稀釋。濾出晶體鹽，用乙醚洗滌。在室 溫下空氣千燥，得到0.74 g(2.11 mmol)標題化合物。
工H-NMR(400 MHz;CDC13》5 7.60(d, 2H), 7.40(bm, 5H), 7.19(m, 2H), 7.12(m, IH)， 5.95(d， 1H), 5.37(d, 1H), 5.20(d, 1H), 4.91(d, 1H), 3.98(q, 1H), 3.30(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.24(d, 3H)。
(1S,2R)-N-千基-N-甲基麻黃堿溴化物的制備
將(lS，2R)-N-曱基麻黃堿(0.5 g, (2.79 mmol))溶于二甲氧基乙烷(5ml) 中，并加入千基溴(0.6 g(3.5 mmol))。密封燒瓶，并將混合物在環(huán)境溫度 下放置過夜，而后用乙醚(10ml)稀釋。濾出晶體鹽，用乙醚洗滌。在室 溫下空氣干燥，得到0.75 g(2.14 mmol)標題化合物。
^陽NMR(400 MHz;CDC13): S 7.60(d， 2H), 7.40(bm, 5H), 7.19(m, 2H), 7.12(m, 1H), 5.95(d, 1H), 5.37(d， 1H), 5.20(d， 1H), 4.91(d， 1H), 3.98(q, 1H), 3.30(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.24(d, 3H)。順式-2,6-二甲基-N,N-二甲基碘化哌啶鏃的制備
將曱基碘(2 g(14 mmol))加入到順式-2,6-二曱基哌啶(0.46 g(4 mmol》、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的二氯曱烷(8 ml)混合物 中。將混合物仔細地搖動10分鐘，由此分離各相。將有機相減壓濃縮 至干，并用丙酮處理晶體殘余物。過濾并空氣干燥，得到0.92 g(3.42 mmol) 標題化合物。
麗R(400 MHz; CDC13): S 4.20(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.86(s, 3H), 1.86(m, 6H), 1.47(d, 6H)。
埃索美拉唑的四-正丁基銨鹽的制備
將埃索美拉唑鈉鹽(0.37 g(l mmol))加入到四-正丁基氯化銨(0.28 g(l mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol)和水(l ml)的混合物中。加入二 氯曱烷(8ml),并用手搖動混合物(l分鐘)。分離之后，用Na2S04干燥有 機相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.58g(0.98mmol)埃索美拉唑 的四-正丁基4妄鹽(油)。
^-NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.21(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.18(m, 1H), 6.74(dm, 1H), 4.94(d, IH)， 4.65(D, 1H), 3.82(s, 3H)， 3.63(s, 3H), 2.97(bm, 8H), 2.19(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.29(bm, 16H), 0.93(bt， 12H)。
埃索美拉唑的膽堿鹽的制備
將埃索美拉唑鈉鹽(0.37 g(l mmol))加入到氯化膽堿(0.14 g(l mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol)和水(l ml)的混合物中。加入二氯甲 烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后，用Na2S04干燥有機相，過 濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.44 g(0.9S mmol)埃索美拉唑的膽堿鹽 (非晶形泡沫)。
工H-麗R(400 MHz; CDC13): 5 8.14(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.10(m, 1H), 6.79(dm， 1H)， 4.83(d, 1H), 4.57(d, 1H), 3.84(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.27(m, 1H)， 3.10(m, 1H), 2.93(s, 9H), 2.20(s， 3H), 2.19(s, 3H)。的制備
將埃索美拉唑鈉鹽(0.37 g(l mmol))加入到芐基三曱基氯化銨(0.19 g(l mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol)和水(l ml)的混合物中。加入二 氯甲烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后，用Na2S04干燥有機相， 過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.48g(0.97mmol)埃索美拉唑的千基 三甲基銨鹽(油)。
iH-麗R(400 MHz; CDC13): 5 8,12(s， 1H), 7.52(d, 1H), 7.38(bm, 3H), 7.21(bd, 2H), 7.14(m， 1H), 6.74(dm, 1H), 4.91(d, 1H), 4.62(d, 1H), 4.13(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.65(s, 3H), 2.74(s, 9H), 2.20(s, 3H)， 2.15(s, 3H)。
埃索美拉唑的(1S)-N,N,N,三曱基-l-苯乙基銨鹽的制備 將埃索美拉唑鈉鹽(0.37 g(l mmol))加入到(lS)-N,N,N,三甲基-l-苯 乙基銨氯化物(0.2 g(l mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml) 的混合物中。加入二氯曱烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后， 用Na2S04干燥有機相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.50 g(0.98 mmol)埃索美拉唑的(lS)-N,N,N,三曱基-l-苯乙基銨鹽(油)。
力-NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.15(s, 1H), 7.54(d, 1H)， 7.35(bm, 5H)， 7.15(m, IH), 6.77(dm, 1H), 4.92(d, 1H), 4.66(d, 1H), 3.78(s, 3H), 4.57(q, lH)3.65(s, 3H), 2.84(s, 9H), 2.20(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.54(d, 3H)。
埃索美拉唑的(1 R,2S)-N,N-二曱基麻黃堿鹽的制備 將埃索美拉唑鈉鹽(0.37 g(l mmol))加入到(lR,2S)-N,N-二曱基麻黃 堿氯化物(0.23 g(l mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混 合物中。加入二氯曱烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后，用Na2S04 干燥有機相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.505 g(0.98mmol)埃索 美拉唑的(lR,2S)-N,N-二甲基麻黃堿鹽(非晶形泡沫)。
!H畫NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.06(s, 1H), 7.38(bm, 3H), 7.26(bm, 2H), 7.19(m， 1H), 6.88(m, 1H), 6.68(dm, 1H), 5.83(s, 1H), 4.65(d, 1H)， 4.42(d, 1H), 3.65(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.10(q, 1H)， 2.86(s, 9H), 2.14(s, 3H),
271.93(s, 3H), 1.10(d, 3H)。 ,滋條
埃索美拉唑的(1 S,2R)-N,N-二曱基麻黃堿鹽的制備 將埃索美拉唑鈉鹽(0.37 g(l mmol))加入到(lS,2R)-N,N-二甲基麻黃 堿氯化物(0.23 g(l mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混 合物中。加入二氯曱烷(8ml)，并搖動混合物(l分鐘)。分離之后，用Na2S04 干燥有^/L相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.53 g(0.98 mmol)埃索 美拉唑的(lS,2R)-N,N-二甲基麻黃堿鹽(非晶形泡沫)。
iH畫NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.09(s, 1H), 7.35(bm, 3H), 7.28(bm, 2H), 7.22(m， 1H), 6.79(m, 1H), 6.66(dm, 1H), 5.60(s, 1H), 4.76(d, 1H), 4.52(d, 1H), 3.62(s, 3H), 3.57(s， 3H), 3.13(q， 1H), 2.96(s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.09(s， 3H), 1.12(d, 3H)。
埃索美拉唑的(lR,2S)-N-芐基-N-曱基麻黃堿鹽的制備 將埃索美拉唑鈉鹽(0.185 g(0.5 mmol))加入到(lR,2S)-N-芐基-N-甲 基麻黃堿溴化物(0.175 g(0.5 mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混合物中。加入二氯曱烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后， 用Na2S04干燥有機相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.265 g(0.43 mmol)埃索美拉唑的(lR,2S)-N-千基-N-曱基麻黃堿鹽(非晶形泡沫)。
丄H-NMR(400 MHz; CDC13): 5 8.00(s, IH), 7.49(d, IH), 7.44(d, 2H), 7.39(t, 1H), 7.27(bm, 3H), 7.13(d, 2H), 6.99(d, 1H), 6.70(dd， 1H), 6.2(s, IH), 4.64(d, IH), 4.52(s, 2H), 4.49(d, IH), 3.71(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.49(q, 1H)， 2.92(s， 3H), 2.92(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.34(d, 3H)。
#滋細
埃索美拉唑的(i 8,211)-:^-芐基-:^-甲基麻黃堿鹽的制備
將埃索美拉唑鈉鹽(0.185 g(0.5 mmol))加入到(lS,2R)-N-芐基-N-曱 基麻黃堿溴化物(0.175 g(0.5 mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混合物中。加入二氯甲烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后， 用Na2S04干燥有機相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.260 g(0.42mmol)埃索美拉唑的(13,211)-:^-節(jié)基-:^-曱基麻黃堿鹽(非晶形泡沫)。
H-麗R(400 MHz; CDC13): 5 8.01(s, 1H), 7.40(m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.27(bm, 3H), 7.18(d, 2H), 6.86(d, 1H), 6.66(dd, IH), 5.83(s, 1H), 4.79(d, IH), 4.54(d, IH), 4.51(d, IH), 4.39(d, IH), 3.62(s, 6H), 3.45(q, 1H), 2.95(s, 3H)， 2.92(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.29(d, 3H)。
埃索美拉唑的順式-2,6-二甲基-N,N-二甲基哌啶镲鹽的制備 將埃索美拉唑鈉鹽(0.368 g(l mmol))加入到順式-2，6-二甲基-N,N-二 曱基碘化哌咬餘(0.270 g(0.5 mmol))、碳酸鉀(無水)(l g(7.3 mmol))和水(l ml)的混合物中。加入二氯曱烷(8ml),并搖動混合物(l分鐘)。分離之后， 用Na2S04干燥有機相，過濾。將濾液減壓濃縮至干。獲得0.470 g(0.96 mmol)埃索美拉唑的順式-2,6-二甲基-N,N-二甲基哌啶镥鹽(非晶形泡 沫)。
工H陽NMR(400 MHz; CDC13): 5 7.90(s, 1H), 7.43(d, IH), 7.04(d, IH), 6.66(dd, IH), 4.61(d, IH), 4.44(d, IH), 3.68(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.41(bm, 2H), 2.84(s, 3H), 2.41(s， 3H)， 2.13(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.58(m, 4H), 1.48(m， 2H), U5(dd, 6H)。
29
權(quán)利要求
1. 制備(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(埃索美拉唑)的季銨鹽的方法，其中R1、R2、R3和R4獨立地選自(A)C1-C14烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，鹵素，R5O-，C3-C12環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，氧代，R23aOC(O)-，(R23b)(R23c)NC(O)-，R23dC(O)N(R23e)-，R23fC(O)O-，R23gOC(O)-NH-，(R23h)(R23j)NC(O)O-)，芳基或Het1(兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C7烷基，羥基，-CH2OH，鹵素，氧代，硝基，C1-C7烷氧基，R24aOC(O)-，(R24b)(R24c)NC(O)-，R24dC(O)N(R24e)-，R24fC(O)O-，R24gOC(O)-NH-，(R24h)(R24j)NC(O)O-，芳基，Het3或R25C(O)-(該芳基和Het3任選被一或兩個下列基團取代鹵素，C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基C1-C4烷氧基，硝基))；R6-O-(CH2)m-O-，R7aOC(O)-，(R7b)(R7c)NC(O)-，R7dC(O)N(R7e)-，R7fC(O)O-，R7gC(O)S-，R7hOC(O)N(R7j)-，(R7k)(R71)NC(O)O-，R7mOC(O)O-，R8-SO2-NH-，鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimido)，琥珀酰亞胺基，R9C(O)-，R10-(CH2)n-C(O)-，(R11a)(R11b)(R11c)C-C(O)O-)；(B)芳基或Het2(兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C7烷基，羥基，C1-C7烷氧基，鹵素，R12aOC(O)-，(R12b)(R12c)NC(O)-，R12dC(O)N(R12e)-，R12fC(O)O-，R12gOC(O)NR12h-，(R12j)(R12k)NC(O)O-，芳基，苯甲?；騂et4)，R13C(O)-，(R14a)(R14b)N-)；或R1與R2一起可以表示含有5-14個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，氧代，C1-C7烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，鹵素，芳基或Het7)，R15O-，R16aOC(O)-，(R16b)(R16c)NC(O)-，R16dC(O)N(R16e)-，R16fC(O)O-，R16gOC(O)NR16h-，(R16j)(R16k)NC(O)O-，R17C(O)-，芳基或Het5(該芳基和Het5任選被一個和多個下列基團取代C1-C7烷基，羥基，氧代，C1-C7烷氧基，鹵素，R26aOC(O)-，(R26b)(R26c)NC(O)-，R26dC(O)N(R26e)-，R26fC(O)O-，R26gOC(O)NH-，(R26h)(R26j)NC(O)O-，苯基或苯甲?；?該苯基或苯甲酰基任選被一或兩個鹵素或C1-C5烷基C(O)O-取代))，鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimido)，琥珀酰亞胺基，或(R18a)(R18b)(R18c)C-C(O)O-；或R1、R2與R3一起可以表示含有5-16個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，氧代，C1-C7烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，鹵素，氧代，芳基或Het8)，R19O-，R20C(O)-，芳基和Het6(該芳基和Het6任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C7烷基，羥基，C1-C7烷氧基，鹵素，氧代，R27aOC(O)-，(R27b)(R27c)NC(O)-，R27dC(O)N(R27e)-，R27fC(O)O-，R27gOC(O)-NH-，(R27h)(R27j)NC(O)O-，苯基或苯甲?；?，R21aOC(O)-，(R21b)(R21c)NC(O)-，R21dC(O)N(R21e)-，R21fC(O)O-，R21gOC(O)-NR21h-，(R21j)(R21k)NC(O)O-，鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimido)，琥珀酰亞胺基，或(R22a)(R22b)(R22c)C-C(O)O-；R5選自C1-C6烷基、芳基、Het9(該基團任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，鹵素，C1-C6烷氧基)；R6選自芳基或Het10(兩個基團任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C8烷基，羥基，C1-C7烷氧基，鹵素，R28aOC(O)-，(R28b)(R28c)NC(O)-，R28dC(O)N(R28e)-，R28fC(O)O-，R28gOC(O)-NH-，(R28h)(R28j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het11)；R7a至R7m在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C7烷基，芳基或Het12(該C1-C7烷基、芳基和Het12任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C6烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R29aOC(O)-，(R29b)(R29c)NC(O)-，R29dC(O)N(R29e)-，R29fC(O)O-，R29gOC(O)-NH-，(R29h)(R29j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het13)；R8選自C1-C6烷基、芳基或Het14(該基團任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C6烷基)；R9選自直鏈或支鏈C1-C12烷基(任選被R30OC(O)-取代)，C3-C12環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選進一步被一個或多個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R31aOC(O)-，(R31b)(R31c)NC(O)-，R31dC(O)NR31e-，R31fC(O)O-，R31gC(O)N(R31h)-，(R31j)(R31k)NC(O)O-)，芳基，苯甲?；騂et15)，芳基或Het16(該芳基和Het16任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C6烷基，羥基，C1-C3烷氧基，亞乙基二氧基，鹵素，R32aOC(O)-，(R32b)(R32c)NC(O)-，R32dC(O)NR32e-，R32fC(O)O-，R32gOC(O)NH-，(R32h)(R32j)NC(O)O-)，芳基，苯甲?；騂et17)；R10選自芳基和Het18(該基團任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，-COOH，亞乙基二氧基)；R11a選自羥基或-CH2OH；R11b是苯基(任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R33aOC(O)-，(R33b)(R33c)NC(O)-，R33dC(O)N(R33e)-，R33fC(O)O-，R33gOC(O)-NH-，(R33h)(R33j)NC(O)O-)；R11c選自氫，C5-C6環(huán)烷基，苯基(該基團任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R34aOC(O)-，(R34b)(R34c)NC(O)-，R34dC(O)N(R34e)-，R34fC(O)O-，R34gOC(O)NH-，(R34h)(R34j)NC(O)O-)；R12a至R12k在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C7烷基，芳基，Het19(這些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C6烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R35aOC(O)-，(R35b)(R35c)NC(O)-，R35dC(O)N(R35e)-，R35fC(O)O-，R35gOC(O)-NH-，(R35h)(R35j)NC(O)O-，芳基，苯甲?；騂et20)；R13選自氫或C1-C6烷基；R14a至R14b在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R15選自C1-C6烷基、芳基或Het21(這些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，鹵素，或C1-C6烷氧基)；R16a至R16k在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C7烷基，芳基或Het22(這些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C6烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R36aOC(O)-，(R36b)(R36c)NC(O)-，R36dC(O)N(R36e)-，R36fC(O)O-，R36gOC(O)-NH-，(R36h)(R36j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het23；R17選自氫或C1-C6烷基；R18a選自羥基或-CH2OH；R18b是苯基(任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R37aOC(O)-，(R37b)(R37c)NC(O)-，R37dC(O)N(R37e)-，R37fC(O)O-，R37gOC(O)-NH-，(R37h)(R37j)NC(O)O-)；R18c選自氫，C5-C6環(huán)烷基或苯基(其任選被取代一個至三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R38aOC(O)-，(R38b)(R38c)NC(O)-，R38dC(O)N(R38e)-，R38fC(O)O-，R38gOC(O)-NH-，(R38h)(R38j)NC(O)O-)；R19選自C1-C6烷基、芳基或Het24(這些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代羥基，鹵素或C1-C6烷氧基)；R20選自氫和C1-C6烷基；R21a至R21k在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-C7烷基，芳基或Het25(這些基團任選被一個或多個選自下列的基團取代C1-C6烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R39aOC(O)-，(R39b)(R39c)NC(O)-，R39dC(O)N(R39e)-，R39fC(O)O-，R39gOC(O)-NH-，(R39h)(R39j)NC(O)O-，芳基，苯甲酰基或Het26)；R22a選自羥基或-CH2OH；R22b是苯基(任選被一個至三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R40aOC(O)-，(R40b)(R40c)NC(O)-，R40dC(O)N(R40e)-，R40fC(O)O-，R40gOC(O)NH-，(R40h)(R40j)NC(O)O-)；R22c選自氫，C5-C6環(huán)烷基或苯基(其任選被一個或三個選自下列的基團取代C1-C3烷基，羥基，C1-C3烷氧基，鹵素，R41aOC(O)-，(R41b)(R41c)NC(O)-，R41dC(O)N(R41e)-，R41fC(O)O-，R41gOC(O)NH-，(R41h)(R41j)NC(O)O-)；R23a至R23j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R24a至R24j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R25選自C1-C4烷基、芳基或Het27(該芳基和Het27任選被一或兩個下列基團取代鹵素，C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羥基C1-C4烷氧基，硝基)；R26a至R26j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R27a至R27j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R28a至R28j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R29a至R29j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R30選自氫或C1-C6烷基；R31a至R31k在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R32a至R32j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R33a至R33j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R34a至R34j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R35a至R35j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R36a至R36j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R37a至R37j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R38a至R38j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R39a至R39j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R40a至R40j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；R41a至R41j在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫或C1-C6烷基；m是選自1至5的整數(shù)；n是選自1至3的整數(shù)。該方法包括下列步驟(i)將埃索美拉唑與N+(R1)(R2)(R3)(R4)X-在包含大于40％w/w碳酸鉀的水溶劑系統(tǒng)中混合；其中R1、R2、R3和R4如上所述；X-選自Cl-、Br-、I-、C1-C6烷基羧酸根、C1-C6烷基磺酸根、HSO4-和OH-；(ii)加入與水不相溶的氯化烴溶劑；(iii)分離有機相；(iv)回收式I的化合物。
2. 按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)的水溶劑系統(tǒng)包含大于50% 重量的碳酸鉀。
3. 按照權(quán)利要求1的方法，其中將步驟(i)的水溶劑系統(tǒng)用碳酸鉀飽和。
4. 按照權(quán)利要求l的方法，其中氯化的與水不相溶的溶劑選自1,2二氯甲-克、氯仿和1,2陽二氯乙烷(dichloretane)。
5. 按照權(quán)利要求l的方法，其中氯化的與水不相溶的溶劑是二氯曱坑o
6. 按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)中的埃索美拉唑是埃索美拉 唑的鈉鹽或鉀鹽。
7. 按照權(quán)利要求l的方法，其中R4選自(A) CrC14烷基(該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，鹵素，R50-， C3—d2環(huán)烷基(該環(huán)烷基任選被一個或多個選自 下列的基團取代CrC3烷基，羥基，CrC3烷氧基，卣素，氧代， R23aOC(0)-, (R23b)(R23c)NC(0)-,R23dC(0)N(R23e)- ， R23fC(〇)0-, R23gOC(0)-NH-, (R23h)(R23》NC(0)0-)，芳基或Het乂兩個基團任選被一個 至三個選自下列的基團取代d-C7烷基，羥基，-CH2OH,鹵素，氧代， 硝基，d-C7烷氧基，R24aOC(0)-， (R24b)(R24C)NC(0)-, R24dC(0)N(R24e)-， R24fC(0)0-，R24gOC(0)-NH-, (R24h)(R24j)NC(0)0-,芳基，Het3或 R25C(0)-(該芳基、He^和R25任選被一或兩個下列基團取代卣素，d-C4 烷基，羥基CrC4烷基，d-C4烷氧基，羥基CrC4烷氧基或硝基)， R6-0-(CH2)m-0-,R7aOC(〇)-,(R7b)(R7c)NC(〇)-, R7dC(0)N(R7e)-, R7fC(〇)0- , R7gC(0)S- , R7hOC(0)N(R7》-,(R7k)(R71)NC(0)0-, R7mOC(0)0, R8-S02-NH-，鄰苯二甲酰亞胺基(phtalimido),琥珀酰亞胺基，R9C(0)-， R10-(CH2)n-C(O)-， (R!!a)(R!lb)(R"c)C-C(0)0-;(B) 芳基或Het、兩個基團任選被一個至三個選自下列的基團取代 C!-C7烷基，羥基，C廣C7烷氧基，卣素,R12aOC(0)-， (R12b)(Ri2c)NC(0)-， R12dC(0)N(R12e)-，R12fC(0)0-， R12gOC(0)NR12h-, (R12j)(R12k)NC(0)0-， 芳基，苯曱酰基或Het4),RnC(0)-, (R14a)(Ri4b)N-);R2、 R3和R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自直鏈或支《連d-Cu烷基(該烷 基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，卣素，苯基和 R50-)或芳基。
8. 按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中R4選自直鏈或支鏈 Ci-C^坑基。
9. 按照權(quán)利要求8的方法，其中R4是甲基。
10. 按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中Rs和R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自直鏈或支鏈d-C6烷基。
11. 按照權(quán)利要求10的方法，其中Rg和R4是甲基。
12. 按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中R2、 R3和R4在每 次出現(xiàn)時獨立地選自直鏈或支鏈d-Cs烷基。
13. :按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中R2和R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自直鏈或支鏈d-C6烷基；且R4是曱基。
14. 按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中R2選自直鏈或支鏈 C廣C6烷基；且Rg和R4是曱基。
15. 按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中R2、 R3和R4是甲基。
16. 按照權(quán)利要求1和7的任一項的方法，其中R2、 Rg和R4獨立地選自d-C4烷基。
17. 按照權(quán)利要求1的方法，其中R4選自直鏈或支鏈d-C8烷基(該 烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，卣素，R50-或芳基)；R2、 R3和R4獨立地選自直鏈或支鏈CrC4烷基(該烷基任選被 一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，卣素或RsO-)或芳基。
18. 按照權(quán)利要求l的方法，其中R4選自直鏈或支鏈CVQ烷基，該烷基任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，輕基，卣素，R50-或苯基；R2、 R3和R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自曱基、乙基、正丙基或 異丙基(該基團任選被一個或多個選自下列的基團取代氨基，羥基，卣素或1150-)或苯基。
19. 按照權(quán)利要求1的方法，其中&和R2—起可以表示含有5至 IO個成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其任選被一個或多個選自下列的基團取代直鏈 或支鏈d-Cs烷基，氨基，輕基，卣素或1150-; R3和R4選自直鏈或支鏈d-C4烷基。
20. 式I的S-5-甲氧基-2-[[(4-曱氧基-3,5-二曱基-2-吡啶基)-甲基]亞 硫?；鵠-lH-苯并咪唑(埃索美拉唑)的季烷基銨鹽，<formula>formula see original document page 9</formula>其中R^、 R2、 Rg和R4如權(quán)利要求1至19的任一項所定義。
21. 按照權(quán)利要求20的季銨鹽，所述鹽是 埃索美拉唑的四-正丁基銨鹽； 埃索美拉唑的膽》咸鹽； 埃索美拉唑的千基三曱基銨鹽；埃索美拉唑的(1 S)-N,N,N，三甲基-1 -苯乙基銨鹽； 埃索美拉唑的(lR,2S)-N,N-二甲基麻黃堿鹽； 埃索美拉唑的(lS,2R)-N,N-二甲基麻黃堿鹽； 埃索美拉唑的(lR，2S)-N-千基-N-曱基麻黃堿鹽； 埃索美拉唑的(lS,2R)-N-T基-N-曱基麻黃堿鹽，或 埃索美拉唑的順式-2,6-二曱基-N,N-二甲基哌啶鐿鹽。
22. 按照權(quán)利要求20和21的任一項的化合物用于制備藥物的用途， 該藥物用于給予哺乳動物或人，用于治療胃腸機能紊亂。
23. 藥學制劑，包含權(quán)利要求20和21的任一項所定義的埃索美拉 唑的季銨鹽與至少 一種可藥用賦形劑的混合物。
24. 治療方法，包括給予需要的患者治療有效量的權(quán)利要求20和 21的任一項所定義的埃索美拉唑的季銨鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備埃索美拉唑的季銨鹽的方法。進一步的，本發(fā)明還涉及埃索美拉唑的季銨鹽治療胃腸機能紊亂的用途，含有它們的藥物組合物以及埃索美拉唑的季銨鹽，等等。
文檔編號C07D401/12GK101460481SQ200780020611
公開日2009年6月17日 申請日期2007年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月7日
發(fā)明者C·弗雷格勒, P·林德伯格, R·伯格曼 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司