專利名稱：N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及AM4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹 唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一類在正常細(xì)胞生長中起重要作用的酶，它能夠催 化磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到蛋白底物的殘基上。許多表皮生長因子受體(EGFR)蛋 白都具有蛋白酪氨酸激酶的作用，而且這些受體和生長因子的相互作用也是正常 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長所必需的。然而EGFR的過度表達(dá)，通過其自身酪氨酸激酶的作用， 會引起細(xì)胞的過度增殖，最終導(dǎo)致腫瘤的生成。
表皮生長因子受體家族按其結(jié)構(gòu)不同可以分為EGFR(Erb-Bl)、 Erb-B2 (HER-2/neu)、 ErB-B3和Erb-B4。這些表皮生長因子受體目前均已經(jīng)被證實(shí)與大 部分的癌癥疾病相關(guān)。
基于失調(diào)的受體激酶在癌癥病理中所起的重要作用，特異性的PTK抑制劑 作為潛在的抗癌治療劑的開發(fā)是目前抗癌劑的研究熱點(diǎn)，其中喹唑啉衍生物作為 PTK抑制劑進(jìn)而用于癌癥治療的研究引起了人們的廣泛關(guān)注。
WO 96/30347 (中國專利CN 96102992)、 WO 96/33980涉及一些4-(取代苯 胺基)-喹唑啉衍生物、其前藥和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們在治療細(xì)胞過度 增生導(dǎo)致的疾病中的應(yīng)用。
WO 99/06378、 WO 2000/31048和WO 2000/06555(中國專利CN 99808949) 也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有不可逆的PTK抑制劑活性。
傳統(tǒng)的喹唑啉衍生物在治療細(xì)胞過度增生導(dǎo)致的疾病中，需要一個(gè)很大的劑 量才能達(dá)到有效的治療，這往往會加劇其產(chǎn)生的痢疾和皮疹等副作用。為此需要 進(jìn)行進(jìn)一步研究去尋找有效且低毒副作用的藥物。
PCT/CN2006/002786公開了一類新型的4-(取代苯胺基)-喹唑啉衍生物，以
及其作為PTK抑制劑的應(yīng)用。其中，實(shí)施例8涉及的化合物為A^4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺，實(shí)驗(yàn)證明其對人表皮樣鱗癌細(xì)胞 A431、人乳腺癌細(xì)胞BT-474有較好的抑制生長的作用，對移植于裸鼠的人體表 皮癌A431的抑瘤作用明顯。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明該化合物對Erb-B2激酶有優(yōu) 越的抑制活性。由于AM4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺 作為藥物應(yīng)用的前景，因此有必要對其合成工藝進(jìn)行深入的研究。
WO 2006/071017在實(shí)施例部分涉及了 1{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制備，以W-[3-氯4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二 胺(化合物IV)和丙稀酸為原料，以0-(l界苯三唑-l-基)-AWiV',-四甲基脲四 氟硼酸鹽為縮和劑，在除酸劑的存在下通過縮和反應(yīng)得到iV-H-[3-氯-4-(3-氟-芐 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺。該反應(yīng)需要價(jià)格比較昂貴的縮和劑，且 需要較長時(shí)間才完成反應(yīng)，此外該反應(yīng)的后處理不簡便，需要通過柱層析純化， 不利于工業(yè)化生產(chǎn)。通過該工藝制備的產(chǎn)品不具有晶形，產(chǎn)品質(zhì)量不高，需要進(jìn) 一步純化，這也給后續(xù)進(jìn)一步將其作為藥用的研究帶來不便。為此，需要對其進(jìn) 行進(jìn)一步改進(jìn)，以期找到一種所用試劑價(jià)格更加低廉、操作更為簡便、產(chǎn)品易于 純化、適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)合成AM4-[3-氯-4-(3-氟-芐 氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的方法所存在的缺陷，提供一種廉價(jià)、操 作更為簡便、產(chǎn)品易于純化、適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
本發(fā)明提供一種制備iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧萄-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯 酰胺的方法，是以#-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺(化合物IV)
為原料，先與通式m所示的化合物發(fā)生?；磻?yīng)得到化合物n，化合物n再在堿
性條件下經(jīng)消除反應(yīng)得到所述的從{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物I )。<formula>formula see original document page 6</formula>其中X可以是鹵素，優(yōu)選為氯、溴；Y可以是鹵素或羥基，優(yōu)選為鹵素， 更優(yōu)選為氯。所述的?；磻?yīng)的所用的反應(yīng)溶劑為本領(lǐng)域公知的常用溶劑，優(yōu)選 為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或者混合溶劑，所述?；磻?yīng)溫度可以為0'C 反 應(yīng)所用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為室溫。所述消除反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行，合適的堿 包括有機(jī)堿如三乙胺，無機(jī)堿如堿金屬的碳酸鹽、氫化物或氫氧化物，優(yōu)選為氫 氧化鈉，所述消除反應(yīng)的溶劑為質(zhì)子極性溶劑如乙醇。
在本發(fā)明的制備方法中，所述?；磻?yīng)和消除反應(yīng)可以在原位進(jìn)行，即以不 分離中間產(chǎn)物的單罐合成方式進(jìn)行；也可以在?；磻?yīng)結(jié)束后，將中間產(chǎn)物分離 純化，再在堿存在條件下，將中間產(chǎn)物進(jìn)行消除反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案 中，所述?；磻?yīng)和消除反應(yīng)以單罐合成方式進(jìn)行，從而使操作更為簡便，達(dá)到 較高的收率。
在本發(fā)明中，A^[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺(化合物IV) 可以通過以下方法制備即由3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺(化合物VI)和4-氯-6-硝基喹唑啉(化合物Vn)在質(zhì)子極性溶劑如異丙醇里反應(yīng)制得iV-[3-氯-4-(3-氟-芐氧萄-苯基]-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物V)，化合物V經(jīng)本領(lǐng)域常用的還原試 劑還原得到化合物IV。<formula>formula see original document page 7</formula>上述4-氯-6-硝基喹唑啉(化合物VD可以通過以下方法制備以鄰氨基苯
甲酸和甲酰胺為原料，在140 150'C條件下發(fā)生縮和反應(yīng)得到化合物IX;化合 物僅與本領(lǐng)域常用的硝化試劑反應(yīng)得到化合物\1;化合物珊再經(jīng)鹵素取代反應(yīng)制 得所述化合物VD。所述硝化反應(yīng)可以在本領(lǐng)域公知的條件下進(jìn)行，硝化試劑可以 是強(qiáng)酸和濃硝酸形成的混酸，優(yōu)選為濃硫酸和濃硝酸形成的混酸；所述鹵素取代 反應(yīng)試劑優(yōu)選為乙二酰氯，反應(yīng)溫度優(yōu)選為0 50。C，更優(yōu)選為20 30。C。
本發(fā)明提供的^-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的 制備方法相對于現(xiàn)有技術(shù)，避免使用價(jià)格昂貴的<9-(1界苯三唑-1-基)-7\^ -
四甲基脲四氟硼酸鹽作為縮和劑，采用廉價(jià)易得的3-氯丙酰氯作為?；噭?，該 ?；磻?yīng)在較為溫和的條件(如室溫)反應(yīng)2 3h就可完成，然后可以不分離純 化?；a(chǎn)物，將其直接溶于乙醇等常見溶劑，在堿性條件下(如氫氧化鈉等存在 下)通過消除反應(yīng)得到AM4-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基)-丙烯酰 胺。該法相對現(xiàn)有技術(shù)提供的方法，反應(yīng)條件溫和快速，收率更高。此外，現(xiàn)有 技術(shù)的方法在產(chǎn)品純化上采取了柱層析的方法，而且未能得到很好的結(jié)晶型產(chǎn) 物。本發(fā)明提供的方法后處理簡便，不需要經(jīng)過柱層析，能通過重結(jié)晶的方法得 到晶型較好的產(chǎn)品，簡化了其純化方法，使其適合工業(yè)化生產(chǎn)，而且通過該方法 制備得到的產(chǎn)品質(zhì)量較高，有利于進(jìn)一步作為藥用的研究。
本發(fā)明中采用的4-氯-6-硝基喹唑啉(化合物vn)的制備方法，相對現(xiàn)有技
術(shù)而言，采用廉價(jià)易得的鄰氨基苯甲酸和甲酰胺為原料，在后續(xù)硝化和鹵代反應(yīng)
過程中分別采用常用的濃硫酸和濃硝酸形成的混酸作為硝化試劑、乙二酰氯作為 鹵代反應(yīng)試劑，反應(yīng)條件溫和，不需要特殊試劑、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說 明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方 法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。其中，DMF指N,N-二 甲基甲酰胺；TLC指薄層層析；THF指四氫呋喃。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
37/-喹唑啉-4-酮
50mL甲酰胺攪拌升溫至145°C，然后緩慢加鄰氨基苯甲酸60g，加料完畢 后，保溫至有大量固體析出，終止反應(yīng)，將反應(yīng)液傾入冰水中，抽濾，濾餅水洗 至無色，真空干燥得3//-喹唑啉-4-酮40g，產(chǎn)率62.6%， Mp215°C。
實(shí)施例2
6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮
將60mL濃硫酸冷卻至0'C，緩慢加上步所得的3//-喹唑啉-4-酮30g (加料 溫度控制在1(TC以內(nèi))，加畢，繼續(xù)攪拌10min，緩慢滴加60mL濃硝酸(滴加 溫度控制在1(TC以內(nèi))，然后緩慢升溫至98'C左右，保溫反應(yīng)3h。冷卻至室溫， 將反應(yīng)液傾入600mL冰水中，攪拌，有大量的黃色固體析出，抽濾，濾餅水洗 至中性，真空干燥得6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮32.6g，產(chǎn)率83.2%。
iH-NMR(畫SO-d6, 400MHz): S10.21(1H, d)， 9.11(1H， s)， 8.39(1H, d), 8.03(m, d), 7.65(3H, d).
實(shí)施例3
4-氯-6-硝基-喹唑啉
將上步所得的6-硝基-3//-喹唑啉-4-酮30g加至400mL 二氯甲垸中，通氬 氣保護(hù)，冰水浴冷卻。然后加30mLDMF后，緩慢滴加60mL乙二酰氯，有大 量氣體產(chǎn)生。滴加完畢后，升溫至25'C，保溫至液體澄清，TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)。 然后在攪拌下將反應(yīng)液緩慢傾入冰水中。靜置、分層，有機(jī)層依次用飽和Na2C03溶液、飽和NaCl溶液洗，無水Na2S04干燥，抽濾，減壓濃縮至干得4-氯-6-硝 基—喹唑啉28.0g，產(chǎn)率84.8%。
工H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): S9.18(1H, m), 8.60(1H, s), 8.39(1H, dd), 7.89(1H, dd), 7.65(3H, d).
實(shí)施例4
A43-氯-4-(3-氟芐氧基)-苯基]-6-硝基-喹唑啉-4-胺
將上步所得的4-氯-6-硝基-喹唑啉25g溶于750mL異丙醇中，加3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯胺30g，回流攪拌2h，冷卻，有大量黃色固體析出，抽濾，濾餅依 次用異丙醇、乙酸乙酯和二氯甲垸洗。真空干燥得iV-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯 基]-6-硝基喹唑啉-4-胺50.0g，產(chǎn)率98.7%。
iH-NMR(DMSO-d6, 400MHz): S10.37(1H, s), 9.56-9.55(lH, d), 8.67(1H, s), 8.52-8.49(lH, dd), 7.98-7.97(lH, d),7.89-7.87(lH, d), 7.72-7.69(lH, dd), 7.48-7.42(lH, m), 7.32-7.25(3H, m), 7.19-7.14(lH,m), 5.24(2H, s).
實(shí)施例5
#-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4，6-二胺
將上步所得的A43-氯-4-(3-氟芐氧基)-苯基]-6-硝基喹唑啉-4-胺20g溶于 1.2L無水乙醇中，力n Pd/C2.1g，升溫至60。C，通入氫氣(常壓)。TLC確定反 應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)完全后，過濾，濾液濃縮至大量固體析出后，冷卻，抽濾。濾餅用 乙醇洗，真空干燥，母液濃縮后，再次析晶，共得到#-[3-氯-4-(3-氟-節(jié)氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺16.0g，產(chǎn)率86.1%。
!H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): S9.32(1H, s), 8.29(1H, s), 8.02(1H, s), 7.72-7.69(lH, dd), 7.51-7.49(1H, d),7.48-7.42(lH, m), 7.32-7.28(2H, m), 7.21陽7.18(2H, dd), 7.16-7.14(1H, m), 5.57(2H,s), 5.22(2H,s).
實(shí)施例6
iV-(4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺
將上步所得的#-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺llg溶于
700mLTHF中，加6.55mL三乙胺，溫度控制在-15°。以下。緩慢滴加1.96!1^3-氯丙酰氯的THF溶液(體積含量10%)，有煙霧產(chǎn)生。滴加完畢后，升溫到25 °C，繼續(xù)攪拌3h。濃縮到干，得約13g粗品，將其溶于700mL乙醇中。加入 NaOH固體l.lg (溫度控制在-l(TC以下)。然后將反應(yīng)液升溫至5(TC，繼續(xù)攪 拌3h。減壓濃縮到干，在THF和甲醇的混合溶劑中重結(jié)晶，得^-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺8.1g，產(chǎn)率64.8%， Mp234'C。
'H-畫R(DMS0-d6, 400MHz): S10.49(1H, s), 9.81(1H， s), 8.76(1H, s), 8.50(1H, s), 7.96(1H, d), 7.87-7.84(lH, d), 7.77陽7.75(1H, d), 7.70-7.68(lH， d), 7.67-7.43(lH, m), 7.33-7.17(3H, m), 6.54-6.47(lH, m), 6.34-6.30(lH, d), 5.84-5.81(lH, d), 5.24(2H, s).
實(shí)施例7
1{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-3-氯-丙酰胺
將^-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]-喹唑啉-4,6-二胺1.08g溶于70mL THF 中，加655 wL三乙胺，溫度控制在-15。C以下。緩慢滴加196pL 3-氯丙酰氯的 THF溶液(體積含量10%)，有少量煙霧產(chǎn)生。滴加完畢后，升溫到25。C，攪拌 3h。濃縮到干，重結(jié)晶得1{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-3-氯-丙酰胺1.26g，產(chǎn)率94.9%。
實(shí)施例8
W-(4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基卜丙烯酰胺
將上步所得的1{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-3-氯-丙酰胺 300mg將其溶于18mL乙醇中。加入氫氧化鈉固體30mg (溫度控制在-10。C以 下)。然后將反應(yīng)液升溫至5(TC，繼續(xù)攪拌3h。減壓濃縮到干，在THF和甲醇 的混合溶劑中重結(jié)晶，得1{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰 胺180mg，產(chǎn)率65.0%， Mp234。C。
'H-NMR(畫S0-d6, 400MHz): S10.49(1H, s), 9.81(1H, s), 8.76(1H, s), 8.50(1H, s), 7.96(1H, d),7.87-7.84(lH， d)， 7.77-7.75(lH, d), 7.70-7.68(lH, d), 7.67-7.43(lH,m) 7.33-7.17(3H,m), 6.54陽6.47(1H, m), 6.34-6.30(lH,d), 5.84-5.81(lH, d), 5.24(2H, s).
權(quán)利要求
1.一種制備N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物I)的方法，包括步驟a和ba.化合物IV與式III所示的?；噭┌l(fā)生?；磻?yīng)得到化合物IIb.所述化合物II在堿存在下發(fā)生消除反應(yīng)得到所述化合物I；其中X可以是鹵素，Y可以是鹵素或羥基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺(化合物I)的方法，是以N⁴-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-4，6-二胺(化合物IV)為原料，先與通式III所示的化合物發(fā)生?；磻?yīng)，得到化合物II，再在堿性條件下經(jīng)消除反應(yīng)得到所述的N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺。
文檔編號C07D239/94GK101348466SQ20071009396
公開日2009年1月21日 申請日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
發(fā)明者勇 姜, 璇 蔡, 郭建輝 申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司