專利名稱：取代丙胺衍生物和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代丙胺衍生物，含有這些衍生物的組合物，和其用于預(yù)防和治療由 單胺再攝取改善的病狀的使用方法，所述病狀其中包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功能 障礙、胃腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥 和其組合，特別是選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖維 肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。
技術(shù)背景血管舒縮癥狀(VMS)(稱作潮熱和盜汗)是與絕經(jīng)期相關(guān)的最常見(jiàn)癥狀，其在自 然或手術(shù)誘發(fā)的絕經(jīng)期后婦女中發(fā)生率為60%到80%。 VMS可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)減少性類固醇的適應(yīng)性反應(yīng)。至今為止，VMS的最有效療法是基于激素的治 療，包括雌激素和/或一些孕激素。激素治療對(duì)減輕VMS非常有效，但并不適合所有 女性。公認(rèn)VMS是由性類固醇水平的波動(dòng)所造成并且在男性與女性中可具破壞性和致 殘性。潮熱可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)30分鐘并且發(fā)生頻率從一周幾次變成每天多次?；颊呓?jīng)歷潮 熱時(shí)，突然感覺(jué)到發(fā)熱，從臉部迅速蔓延到胸部和背部，并接著到達(dá)身體其余部分。 潮熱通常伴隨大量出汗。可能有時(shí)一小時(shí)發(fā)生幾次，并且通常在夜間發(fā)生。在夜間發(fā) 生潮熱和出汗會(huì)造成睡眠剝奪。據(jù)認(rèn)為，所觀察到的心理和情感癥狀，例如緊張、疲 勞、易怒、失眠、抑郁、記憶喪失、頭痛、焦慮、緊張或不能集中精力，是由潮熱和 盜汗后的睡眠剝奪所造成(克雷默(Kramer)等人，在墨菲(Murphy)等人，第3版， 泌尿^蘑癥珍銜與^#礱,新迸展游房尿#好會(huì)//:薪"W7 Sy;^ow'wm o" i ecew ^c/wmces f/ro/ogfca/ C朋cer Z)/agwo5^朋c/ 7Vefl加e"f-PraceW"g5^， 法國(guó)巴黎SCI: 3-7 (1992)中)。在經(jīng)過(guò)乳腺癌治療的女性中，出于以下幾個(gè)原因，潮熱可能更為嚴(yán)重l)許多乳腺癌幸存者服用了它莫西芬(tamoxifen),其最普遍副作用是潮熱，2)許多經(jīng)過(guò)乳腺 癌治療的女性因化學(xué)療法而經(jīng)歷過(guò)早絕經(jīng)，3)有乳腺癌病史的女性通常由于擔(dān)心乳腺癌的潛在復(fù)發(fā)而拒絕雌激素療法(洛普茲(Loprinzi)等人，激/ /"刀a""ce"， 2000， 356(9247): 2059-2063)。男性在類固醇激素(雄激素)撤除后也經(jīng)歷潮熱。這發(fā)生在年齡相關(guān)雄激素下降 的情況下(卡托維茨(Katovich)等人，實(shí)麥主激學(xué)與居學(xué)會(huì)會(huì)叛"racee^"^ o/Ae Soc/e/y/or Ex/ m'薩to/S油gy在她^"'"" 1990, 193(2): 129-35)下，以及與前列腺 癌治療相關(guān)的激素剝奪的極端情況下(貝瑞森(Berendsen)等人，欲辦夯潘學(xué)z夯,吉 a腳戸"J輕"a/。/尸/z翻,/ogy義2001,419(1): 47-54)。其中多達(dá)三分之一的患者 將經(jīng)歷嚴(yán)重到足夠引起顯著不適和不便的持久性頻繁癥狀。這些癥狀的準(zhǔn)確機(jī)制尚未知，但通常認(rèn)為其表示控制體溫調(diào)節(jié)和血管舒縮活性的 正常穩(wěn)態(tài)機(jī)制的紊亂(科洛伯格(Kronenberg)等人，"絕經(jīng)期潮熱的體溫調(diào)節(jié)生理學(xué) 的評(píng)論(Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review),"》〃拿X" 主^學(xué)與^"潘學(xué)雜,吉fC朋.J.P/zar附aco/. A 1987,65:1312-1324)。雌激素治療(例如雌激素替代療法)緩解所述癥狀的事實(shí)建立了這些癥狀與雌激 素缺乏之間的聯(lián)系。舉例來(lái)說(shuō)，生命的絕經(jīng)期與如上所述的許多其它急性癥狀相關(guān)并 且這些癥狀通常對(duì)雌激素作出應(yīng)答。已提出，雌激素可能刺激去甲腎上腺素(NE)和/或血清素(5-HT)系統(tǒng)的活性 (^"潘學(xué)與實(shí)殺治#學(xué)染,吉(7. P/zarmaco/ogy c&五x/ e〃'me"to/ 7Tzera; ew"w人1986, 236(3) 646-652)。據(jù)猜測(cè)，雌激素調(diào)節(jié)NE和5-HT水平，提供下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞中的穩(wěn)態(tài)。 從下丘腦經(jīng)腦干/脊髓和腎上腺到皮膚的下行通路涉及到正常皮膚溫度的保持。已知 NE和5-HT再攝取抑制劑的作用影響CNS與周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。 VMS的病理生理 學(xué)是由中樞與周圍機(jī)制介導(dǎo)，因而CNS與PNS之間的相互關(guān)系可以解釋雙重作用的 SRI/NRI在治療體溫調(diào)節(jié)功能障礙中的功效。事實(shí)上，VMS的生理學(xué)方面和CNS/PNS 累及可以解釋與治療抑郁癥的行為方面所用的劑量相比，提議用于治療VMS的劑量更 低(洛普茲(Loprinzi)等人， 刀2000, 356:2059-2063;斯德恩(Stearns) 等人，2003, 289:2827-2834)。在VMS的病理生理學(xué)中CNS/PNS的相互關(guān)系和 本文件中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)用來(lái)支持關(guān)于去甲腎上腺素系統(tǒng)可以靶向治療VMS的主張。盡管VMS最通常用激素療法(口服、透皮或通過(guò)植入物)治療，但一些患者不能 忍受雌激素治療(貝瑞森(Berendsen)，歐洲更年期雜志(Ma^n' as)， 2000, 36(3): 155-164;芬克(Fink)等人，^然^Va^"e義1996, 383(6598): 306)。另夕卜，對(duì)于患 有或處于激素敏感性癌癥(例如乳腺癌或前列腺癌)風(fēng)險(xiǎn)下的女性或男性來(lái)說(shuō)，通常 不推薦激素替代療法。因此，非激素療法(例如氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine) [SRI]和可樂(lè)定(clonidine))正在進(jìn)行臨床評(píng)估。WO9944601揭示了一種 通過(guò)投與氟西汀來(lái)減少人類女性潮熱的方法。也研究了治療潮熱的其它選擇，包括類 固醇、a腎上腺素激動(dòng)劑和卩阻斷劑，成功程度不一 (沃丁格(Waldinger)等人，歐 洲更年期雜志(M她Wto)， 2000, 36(3): 165-168)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，a2腎上腺素受體在體溫調(diào)節(jié)功能障礙中起有作用(菲德曼(Freedman) 等人，全,^7不,在&e/77/0;,， 2000， 74(1): 20-3)。這些受體位于突觸前與突觸后并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制作用。腎上腺素d受體有四個(gè)不同亞型，艮卩a2A、 a2B、 cc2c和a2D (麥金農(nóng)(Mackinnon)等人，77尸& 1994, 15: 119;弗 倫奇(French), ^"潘學(xué)與治伊學(xué)O^wwaco/. T7ze"， 1995, 68: 175)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，非選 擇性a2-腎上腺素受體拮抗劑育亨賓(yohimbine)誘發(fā)潮紅，而012-腎上腺素受體激動(dòng) 劑可樂(lè)定減輕育亨賓的作用(卡托維茨(Katovich)等人，實(shí)驗(yàn)生笏學(xué)與醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)叛 f尸raceWwg^/"/ze iSoc/,/or ￡x/ m>we"/a/歷o/ogy cfe 1990, 193(2): 129-35;菲德曼(Freedman)等人，0^W〃/(y &汾erz7/0^， 2000, 74(1): 20-3)?？?樂(lè)定已用于治療潮熱。但，使用此治療與由減輕本文中所述和相關(guān)技術(shù)中已知的潮熱 所必需的高劑量所造成的許多不良副作用有關(guān)。倘若假定體溫調(diào)節(jié)的復(fù)雜多面性和在保持體溫調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)方面CNS與PNS之間的 相互關(guān)系，那么就可以開(kāi)發(fā)多種療法和途徑靶向血管舒縮癥狀。本發(fā)明正是關(guān)于針對(duì) 這些和其它重要用途的新穎化合物和含有這些化合物的組合物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及取代丙胺衍生物，含有這些衍生物的組合物，和其用于預(yù)防和治療通 過(guò)單胺再攝取改善的病狀的使用方法，所述病狀其中包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功 能障礙、胃腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)系統(tǒng)病 癥和其組合，特別是選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖 維肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式I化合物I或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；其中Y與Z之間的虛線表示可選第二鍵；Y為CR3、 C(R3)2、 C=0或C=N-CsN;Z為S、 O、 NR6、 CR5或C(R5)2;n為0到4的整數(shù)；R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、 OCF3、經(jīng)0到3個(gè)R 取代 的芳基烷氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基、經(jīng)0到3 個(gè)R7取代的雜芳基、羥基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、垸基亞砜基、經(jīng)0 到3個(gè)R7取代的苯基亞砜基、烷基砜基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基砜基、垸基磺酰 胺基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基磺酰胺基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳氧基、經(jīng)0到3 個(gè)R7取代的雜芳基甲氧基、烷基酰胺基或經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基酰胺基；R2為經(jīng)0到3個(gè)R,取代的芳基，或經(jīng)0到3個(gè)R,取代的雜芳基；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或Q到C4烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 d到C4烷基、芳基烷基、雜芳基甲基、環(huán)庚基甲 基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)丁基甲基，或Rs獨(dú)立地為H、 C,到Gt烷基、C3到Cs支鏈垸基、C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0妾ij 3個(gè) R,取代的芳基；或經(jīng)0到3個(gè)R!取代的雜芳基；或兩個(gè)R5連同其所連接的碳一起形 成具有3到7個(gè)碳的碳環(huán)；R6為H、 C,到C6烷基、C3到C6支鏈垸基、C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0到3個(gè)R,取代的芳基或經(jīng)0到3個(gè)Ri取代的雜芳基；R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為垸基、垸氧基、鹵基、CF3、 OCF3、羥基、垸酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亞砜基、垸基砜基、烷基磺酰胺基或垸基酰胺基；R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 F、 C,到C6烷基、C3到C6支鏈烷基或C3到C6環(huán) 垸基；且其中環(huán)A中的1到3個(gè)碳原子可視情況經(jīng)N置換。 在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及組合物，其包含a. 至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和b. 至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體通過(guò)單胺再攝取改善的 病狀的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。通過(guò)單胺再攝取改善的病狀包括選自由以下各病狀組成的群組的病狀血管舒縮 癥狀、性功能障礙、胃腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、 神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合，特別是選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性 尿失禁、纖維肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體血管舒縮癥狀的方法， 其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體抑郁癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體性功能障礙的方法，其包 含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體疼痛的方法，其包含以下 步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體胃腸道或泌尿生殖道病癥、特別是壓力性尿失禁或急迫性尿失禁的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體慢性疲勞綜合癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體纖維肌痛綜合癥的方法, 其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。


基于下面的詳細(xì)描述和作為本申請(qǐng)案一部分的附隨圖式，可以更全面地理解本發(fā)明。圖1是雌激素對(duì)由去甲腎上腺素/血清素介導(dǎo)的體溫調(diào)節(jié)的作用的概圖。圖2是去甲腎上腺素和血清素與其各自受體(5-HT2a、 ai腎上腺素和(X2腎上腺素) 的相互作用的示意圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明涉及取代丙胺衍生物，含有這些衍生物的組合物，和其用于預(yù)防和治療通 過(guò)單胺再攝取改善的病狀的使用方法，所述病狀其中包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功 能障礙、胃腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)系統(tǒng)病 癥和其組合，特別是選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖 維肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。提供以下定義用于全面理解本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)和縮寫(xiě)。如本文中和隨附權(quán)利要求書(shū)中所用，除非內(nèi)容另外明確說(shuō)明，否則單數(shù)形式"一" 和"所述"包含多個(gè)提及物。因此，例如，提及"一拮抗劑"包括多種這樣的拮抗劑， 以及提及"一化合物"等于提及一或多種化合物和其為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的等 價(jià)物，等。說(shuō)明書(shū)中的縮寫(xiě)如下對(duì)應(yīng)措施、技術(shù)、性質(zhì)或化合物的單位"min"表示分鐘， "h"表示小時(shí)，'VL"表示微升，"mL"表示毫升，"mM"表示毫摩爾濃度，"M" 表示摩爾濃度，"mmole"表示毫摩爾，"cm"表示厘米，"SEM"表示平均值的標(biāo) 準(zhǔn)誤差以及"IU"表示國(guó)際單位。"A°C"和△ "ED5o值"表示使所觀測(cè)病狀或作用 減輕50%的劑量(50%平均最大終點(diǎn))。"去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體"縮寫(xiě)為NET。"人去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體"縮寫(xiě)為hNET。"血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體"縮寫(xiě)為SERT。"人血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體"縮寫(xiě)為hSERT。"去甲腎上腺素再攝取抑制劑"縮寫(xiě)為NRI。"選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑"縮寫(xiě)為SNRI。 "血清素再攝取抑制劑"縮寫(xiě)為SRI。 "選擇性血清素再攝取抑制劑"縮寫(xiě)為SSRI。 "去甲腎上腺素"縮寫(xiě)為NE。 "血清素"縮寫(xiě)為5-HT。 "皮下注射"縮寫(xiě)為sc。 "腹膜內(nèi)注射"縮寫(xiě)為ip。 "口月艮"縮寫(xiě)為po。在本發(fā)明的內(nèi)容中，將使用許多術(shù)語(yǔ)。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"治療"(名詞和動(dòng) 詞)包括預(yù)防性(例如預(yù)防劑)、治愈性或緩解性治療。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"有效量"指的是在特定劑量和必要時(shí)間段下關(guān)于血管舒縮 癥狀、抑郁癥、性功能障礙或疼痛的預(yù)防或治療有效達(dá)到所需結(jié)果的量。具體來(lái)說(shuō)， 關(guān)于血管舒縮癥狀，"有效量"指的是將增加去甲腎上腺素水平以部分或完全補(bǔ)償患 有血管舒縮癥狀的個(gè)體中類固醇可用性缺乏的化合物或化合物的組合物的量。不同的 激素水平將影響本發(fā)明中所需的化合物的量。舉例來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)期前狀態(tài)比圍絕經(jīng)期狀 態(tài)的激素水平高，所以可能需要更低水平的化合物。將了解，本發(fā)明組分的有效量在不同患者之間將有所不同，這不僅取決于所選特 殊化合物、組分或組合物、投藥途徑和組分(單獨(dú)或組合一或多種組合藥物)在個(gè)體 中引發(fā)所需反應(yīng)的能力，而且也取決于以下因素例如，欲減輕病狀的疾病狀態(tài)或嚴(yán) 重性，激素水平，個(gè)體的年齡、性別、體重，患者的存在狀態(tài)，和所治療病理狀況的 嚴(yán)重性，特殊患者所接受的并行藥物治療或特別飲食，和所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí) 到的其它因素，其中適當(dāng)劑量最終由主治醫(yī)師判斷?？烧{(diào)整劑量方案來(lái)提供改進(jìn)治療 反應(yīng)。有效量也是治療有益作用超過(guò)組分的任何毒性或有害作用的量。本發(fā)明化合物優(yōu)選以特定劑量和時(shí)間投與以使潮熱次數(shù)與在治療開(kāi)始之前潮熱次 數(shù)相比減少。與在治療開(kāi)始之前潮熱的嚴(yán)重性相比，此治療也可有利降低仍經(jīng)歷的任 何潮熱的總體嚴(yán)重性或強(qiáng)度分布。關(guān)于抑郁癥、性功能障礙和疼痛來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合 物以特定劑量和時(shí)間投與以使癥狀或病狀得到預(yù)防、緩解或消除。舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于患病患者來(lái)說(shuō)，式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可優(yōu)選以約 0.1毫克/天到約500毫克/天(每天給藥一或兩次)、更優(yōu)選約1毫克/天到約200毫克/ 天并且最優(yōu)選約1毫克/天到100毫克/天的劑量投與一段時(shí)間，所述時(shí)間足以降低和/或?qū)嵸|(zhì)上消除潮熱的次數(shù)和/或嚴(yán)重性，或抑郁癥、性功能障礙或疼痛的癥狀或病狀。術(shù)語(yǔ)"組分"、"化合物的組合物"、"化合物"、"藥物"或"藥理活性劑"或 "活性劑"或"藥物"在本文中可互換使用，指在投與個(gè)體(人或動(dòng)物)后，通過(guò)局 部和/或全身作用而誘發(fā)所需藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用的化合物或化合物的組合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"抑制劑"指的是抑制、限制、約束或降低特定活性(例如 血清素再攝取活性或去甲腎上腺素再攝取活性)的任何試劑，例如抗體、小分子、肽、 寡肽、多肽或蛋白質(zhì)，優(yōu)選為小分子或肽，其顯示對(duì)哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人去甲腎上腺素 再攝取或血清素再攝取與去甲腎上腺素再攝取兩者的部分、完全、競(jìng)爭(zhēng)性和/或抑制作 用，因而降低或阻斷(優(yōu)選降低)內(nèi)源性去甲腎上腺素再攝取或血清素再攝取與去甲 腎上腺素再攝取兩者的部分或全部生物效應(yīng)。在本發(fā)明中，式I化合物可制備成醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式。如本文中所用，術(shù) 語(yǔ)"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"指的是由醫(yī)藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸制備的鹽，包括無(wú)機(jī)鹽 和有機(jī)鹽。合適的非有機(jī)鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦 磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺 酸、乳酸、蘋(píng)果酸、順丁烯二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛 酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的是鹽酸、氫溴酸、磷 酸和硫酸，并且最優(yōu)選為鹽酸鹽。如本文中所用，"投與"意思是直接投與本發(fā)明的化合物或組合物，或投與將在 體內(nèi)形成等量活性化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"或"患者"指的是可由本發(fā)明的組合物和/或方法治療的動(dòng)物，包含人類物種。除非具體指出為一種性別，否則術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"指男性與女性。因此，術(shù)語(yǔ) "患者"包含可從血管舒縮癥狀、抑郁癥、性功能障礙或疼痛的治療或預(yù)防獲益的任 何哺乳動(dòng)物，例如人，特別是當(dāng)哺乳動(dòng)物為處于絕經(jīng)期前、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期后的女 性時(shí)更為如此。此外，術(shù)語(yǔ)患者包含雌性動(dòng)物，包括人，并且在人類中，不僅包含已 過(guò)絕經(jīng)期的高齡女性，而且也包含經(jīng)歷子宮切除術(shù)或處于一些其它原因雌激素產(chǎn)生受 到抑制的女性，例如己經(jīng)歷皮質(zhì)類固醇的長(zhǎng)期投與，罹患庫(kù)欣氏綜合癥(Cushing's syndrome)或患有性腺發(fā)育不全的女性。但，術(shù)語(yǔ)"患者"并不僅限于女性。術(shù)語(yǔ)"過(guò)早絕經(jīng)"或"人工絕經(jīng)"指的是在40歲之前可能出現(xiàn)的未知原因的卵 巢早衰?？赡芘c抽煙、高海拔處生活或營(yíng)養(yǎng)狀況不良有關(guān)。人工絕經(jīng)可能因卵巢切除 術(shù)、化學(xué)療法、骨盆的輻射或損害卵巢血液供應(yīng)的任何過(guò)程而產(chǎn)生。術(shù)語(yǔ)"絕經(jīng)期前"意思是在絕經(jīng)期之前，術(shù)語(yǔ)"周絕經(jīng)期"意思是在絕經(jīng)期期間而術(shù)語(yǔ)"絕經(jīng)期后"意思是在絕經(jīng)期之后。"卵巢切除術(shù)"意思是去除一或多個(gè)卵巢，可根據(jù)Merchenthaler等人，歐洲更年期雜志(Mafw"as), 1998, 30(3): 307-316實(shí)現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)"副作用"指的是除使用藥劑或措施所需結(jié)果之外的結(jié)果，如藥物對(duì)特別是 除藥物投藥所尋求的以外的組織或器官系統(tǒng)所產(chǎn)生的不利影響。例如，在高劑量的單 獨(dú)NRI或NRI/SRI化合物的情況下，術(shù)語(yǔ)"副作用"可以指嘔吐、惡心、發(fā)汗和潮紅 等情況(杰農(nóng)斯基(Janowsky)等人，游^"潛辦錄學(xué)雜,若Wowr"a/ o/ C//m'ca/ i^ycW加r少義 1984, 45(10 Pt 2): 3陽(yáng)9)。如本文中所用，"烷基"指的是具有約1到約20個(gè)碳原子的視情況取代的飽和直 鏈、支鏈或環(huán)狀烴(和其中范圍和特定碳原子數(shù)的所有組合和子組合)，其中優(yōu)選約l 到約8個(gè)碳原子，并且更優(yōu)選約1到約4個(gè)碳原子(本文中稱作"低級(jí)烷基")。烷基 包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、 環(huán)戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)辛基、金剛烷基、3-甲基戊 基、2，2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。如本文中所用，"雜烷基"指的是通式(垸基-X)n-垸基-的取代基，其中各"垸基" 獨(dú)立地如上文所定義，"X"為含硫、氧或N雜原子的部分，并且n為l-4，優(yōu)選為l。 雜垸基包括(但不限于)甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基甲基、乙 基硫基乙基、甲基硫基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基和甲基氨基乙基。如本文中所用，"烯基"指的是具有一或多個(gè)雙鍵的具有至少兩個(gè)碳原子的烷基， 其中浣基如本文中所定義。烯基可視情況被取代。如本文中所用，"炔基"指的是具有一或多個(gè)三鍵的具有至少兩個(gè)碳原子的垸基， 其中烷基如本文中所定義。炔基可視情況被取代。如本文中所用，"芳基"指的是具有約5到約50個(gè)碳原子的視情況取代的單環(huán)、 雙環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)(和其中范圍和特定碳原子數(shù)的所有組合和子組 合)，其中優(yōu)選約6到約IO個(gè)碳。非限制性實(shí)例例如包括苯基、萘基、蒽基和菲基。如本文中所用，"雜芳基"指的是包含至少一個(gè)并且優(yōu)選1到約4個(gè)選自硫、氧 和氮的雜原子環(huán)成員的視情況取代的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或其它多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)。雜 芳基例如可以具有約3到約50個(gè)碳原子(和其中范圍和特定碳原子數(shù)的所有組合和子 組合)，其中優(yōu)選約4到約IO個(gè)碳。雜芳基的非限制性實(shí)例例如包括吡咯基、呋喃基、 吡啶基、1,2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧 啶基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、異苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、 嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和異噁唑基。如本文中所用，"雜環(huán)"指的是含有碳原子和1到4個(gè)獨(dú)立地選自由N、 O和S組成的群組的雜原子的飽和、部分不飽和或不飽和(芳香族)、穩(wěn)定的5到7元單環(huán)或雙環(huán)或7到IO元雙環(huán)雜環(huán)，包括任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基團(tuán)。氮和硫雜原子可視情況被氧化。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接，產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。本文中所述的雜環(huán)可以在碳或氮原子上經(jīng)過(guò)取代，只要所得化合物穩(wěn)定即可。如果明確說(shuō)明，那么雜環(huán)中的氮原子可視情況經(jīng)過(guò)季銨化。優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)超過(guò)l時(shí)，這些雜原子不彼此相鄰。優(yōu)選地，雜環(huán)中的S和O原子的總數(shù)不大于l。雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯垸酮基、2H，6H-1,5,2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪嘩基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H-咔唑基、a-咔啉基、卩-咔啉基或Y-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2//，6//-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑垸基、咪唑啉基、咪唑基、1H-n引唑基、吲哚烯基、B引哚啉基、B引嗪基、B引哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異n引唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑垸基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑垸基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯垸基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4//-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6//-1，2，5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2，3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1，3,4-三唑基、氧雜蒽基。優(yōu)選的雜環(huán)包括(但不限于)吡錠基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、D引哚基、苯并咪唑基、口引唑基、噁唑垸基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉基或靛紅基(isatinyl)。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺化合物。如本文中所用，"烷氧基"指的是基團(tuán)R-O-,其中R為如本文中所定義的院基。如本文中所用，"芳氧基"指的是基團(tuán)R-O-，其中R為如本文中所定義的芳基。如本文中所用，"雜芳氧基"指的是基團(tuán)R-O-，其中R為如本文中所定義的雜芳基。如本文中所用，"雜芳基甲基"指的是基團(tuán)R-CH2-，其中R為如本文中所定義的 雜芳基。如本文中所用，"雜芳基甲氧基"指的是基團(tuán)R-CH2-0-，其中R為如本文中所定 義的雜芳基。如本文中所用，"芳基烷氧基"指的是基團(tuán)Rz-Rx-O-，其中Rz為芳基并且Rx為 如本文中所定義的烷基。如本文中所用，"垸酰氧基"指的是基團(tuán)R-C(=0)-0-，其中R為具有1到5個(gè)碳 原子的烷基。如本文中所用，"芳基烷基"指的是基團(tuán)Rz-Ry-，其中Rz為如本文中所定義的芳基，并且其中Ry為如本文中所定義的烷基。如本文中所用，"垸基亞砜基"指的是-S^O)-R，其中R為如上文所定義的垸基。 如本文中所用，"烷基砜基"指的是-S(-0)2-R，其中R為如上文所定義的烷基。 如本文中所用，"芳基亞砜基"指的是-S^O)-R，其中R為如上文所定義的芳基。 如本文中所用，"芳基砜基"指的是-S一0)2-R，其中R為如上文所定義的芳基。 如本文中所用，"垸基磺酰胺基"指的是-NR-S^O)2-R，其中各R獨(dú)立地為如上文所定義的烷基，或NR部分也可為NH。如本文中所用，"芳基磺酰胺基"指的是-NR-S^O)2-R，其中各R獨(dú)立地為如上文所定義的芳基，或NR部分也可為NH (但另一個(gè)R要為芳基)。如本文中所用，"雜芳基甲氧基"指的是-OCH2-R，其中R為如上文所定義的雜芳基。如本文中所用，"烷基酰胺基"指的是-NR-C(-O)-R，其中各R獨(dú)立地為如上文 所定義的烷基，或NR部分也可為NH。如本文中所用，"芳基酰胺基"指的是-NRy-C(O)-Rz，其中Ry和Rz為H或如上 文所定義的芳基(只要Ry和Rz中至少一個(gè)為芳基即可)。如本文中所用，"鹵基"指的是氯、溴、氟和碘。當(dāng)任何變量在任何取代基或任何式中多次出現(xiàn)時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其所 有其它出現(xiàn)時(shí)的定義。只有當(dāng)取代基和/或變量和/或置換原子或基團(tuán)的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化 合物時(shí)，才允許這些組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式I化合物<formula>formula see original document page 23</formula>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； Y與Z之間的虛線表示可選第二鍵；Y為CR3、 C(R3)2、 C=0或C=N-C=N; Z為S、 O、 NR6、 CRs或C(R5)2; n為0到4的整數(shù)；R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、垸氧基、鹵基、CF3、 OCF3、經(jīng)0到3個(gè)R7取代 的芳基垸氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基、經(jīng)0到3 個(gè)R7取代的雜芳基、羥基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、垸基亞砜基、經(jīng)0 到3個(gè)R7取代的苯基亞砜基、烷基砜基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基砜基、垸基磺酰 胺基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基磺酰胺基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳氧基、經(jīng)0到3 個(gè)R7取代的雜芳基甲氧基、烷基酰胺基或經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基酰胺基；R2為經(jīng)0到3個(gè)&取代的芳基，或經(jīng)0到3個(gè)R,取代的雜芳基；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或d到C4垸基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 d到C4烷基、芳基烷基、雜芳基甲基、環(huán)庚基甲 基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)丁基甲基，或Rs獨(dú)立地為H、 C,到C4烷基、(33到C6支鏈烷基、<33到C6環(huán)垸基、經(jīng)0至lj 3個(gè) R,取代的芳基；或經(jīng)0到3個(gè)R,取代的雜芳基；或兩個(gè)R5連同其所連接的碳一起形 成具有3到7個(gè)碳的碳環(huán)；R6為H、 d到C6垸基、C3到C6支鏈烷基、C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0到3個(gè)R!取代的芳基或經(jīng)0到3個(gè)&取代的雜芳基；R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、垸氧基、鹵基、CF3、 OCF3、羥基、垸酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、垸基亞砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 F、 C,到C6烷基、C3到C6支鏈垸基或C3到Q環(huán) 烷基；并且其中環(huán)A中的1到3個(gè)碳原子可視情況經(jīng)N置換。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，式I化合物具有下式或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、鹵基、羥基、氰基、垸氧基或C!到C6垸基； R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為Q到Cs垸基；或兩個(gè)R5連同其所連接的碳一起形成具 有3到7個(gè)碳的碳環(huán)；并且 n為0或1。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，式I化合物具有下式或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、鹵基、羥基、氰基、烷氧基或Q到C6垸基；R5為d到C4烷基、C3到C6支鏈垸基、C3到C6環(huán)垸基或經(jīng)0到3個(gè)R,取代的芳基；并且n為0或1。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，Y與Z之間的虛線表示第二鍵。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，Y為C(R3)2、 C=0或C-N-CeN，特別是Y為CH2、 CO或C-N-C三N。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，Z為NRe、 CR5或C(Rs)2。 在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，n為0到3、特別是0到2、更特別是0或1的整數(shù)。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鹵 基、CF3、 OCF3、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳基、羥基、 烷酰氧基、硝基或氰基，特別是烷基或鹵基，更特別是鹵基，并且甚至更特別是氟。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R2為經(jīng)0到3個(gè)R,取代的芳基，特別是苯基 或鹵基取代芳基，更特別是苯基、氟取代芳基、二氟取代芳基或氟氯取代芳基。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R2為經(jīng)0到3個(gè)R,取代的雜芳基。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或d到C2烷基， 特別是H。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 d到C4烷基、 芳基烷基、雜芳基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)丁基甲基，特別 是H或d到C4烷基，更特別是H、甲基或乙基。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中， 兩個(gè)R4都是H。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，兩個(gè)R4都是甲基。在式I化合物 的某些優(yōu)選實(shí)施例中， 一個(gè)R4為H而另一個(gè)R4為甲基或乙基。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，兩個(gè)R4基團(tuán)連同其所連接的氮一起形成具有 4到6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，其中一個(gè)碳可視情況經(jīng)N、 O、 S或S02置換，并且其中任何 碳環(huán)原子或其它N原子可視情況經(jīng)d到C4烷基、F或CF3取代。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，Rs獨(dú)立地為H、 d到C4垸基、C3到C6支鏈垸基、C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0到3個(gè)R,取代的芳基；或經(jīng)0到3個(gè)R,取代的雜芳基， 特別是H或d到C4烷基，更特別是H或甲基。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，兩個(gè)Rs連同其所連接的碳一起形成具有3到 7個(gè)碳的碳環(huán)。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R6為H、 d到C6烷基、C3到Cs支鏈烷基、 C3到C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，特別是R6為H、 d到C4烷基、C3到C6支鏈烷基、C3到Q環(huán)垸基、芳基或雜芳基，更特別是Rs為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、 環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。 '在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、 OCF3、羥基、垸酰氧基、硝基或氰基。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，Rs在每次出現(xiàn)吋獨(dú)立地為H、 F和C,到C6 垸基，特別是H。在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，環(huán)A中的1到3個(gè)碳原子可視情況經(jīng)N置換。 在式I化合物的某些優(yōu)選實(shí)施例中，兩個(gè)R4基團(tuán)之間的虛線表示兩個(gè)R4基團(tuán)可 連同其所連接的氮一起形成具有4到6個(gè)環(huán)原子的可選雜環(huán)。 式I化合物的特別優(yōu)選實(shí)施例包括(但不限于) r-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮； r-[l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(rH)-酮； 7-氟-l-[l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮； 3,3-二甲基-l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮； 7-氟-3,3-二甲基-l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮； 3-(3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺； 3-(7-氟-3,3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺； l-乙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-環(huán)丙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-異丙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-甲基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-環(huán)戊基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-環(huán)己基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3- [3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；l-異丙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基〉氰胺； l-[3-氨基-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-乙基-3-[3-(乙氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-[3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-3-乙基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；4- 氟-l-異丙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 3-[3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-4-氟-l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； ((2Z)-3-[3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-5-氟-l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基〉氰胺；3-(7-氟-3,3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙-l-胺；l-[H3-氯-5-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮;l-[l-(3,5-二氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；l-[l-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；4-氟-l-(2-氟苯基)-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-乙基-4-氟-3-[l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。式I化合物的甚至更優(yōu)選實(shí)施例包括(但不限于)l'-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'0'H)-酮;l'-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮；r陽(yáng)[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮；r-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮；7-氟-l-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；7-氟-l-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；7-氟-3，3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(3R)-3-(3,3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺；(3R)-3-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺；l-乙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)丙基-3-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-異丙基-3-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-異丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-甲基-3-[(li )-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)戊基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)己基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3- [(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；U-異丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基)氰胺； l-[(lR)-3-氨基-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-乙基-3-[(lR)-3-(乙氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-[(lR)-3-(二甲氯基)-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；4- 氟-l-異丙基-3-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 4-氟-l-異丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 3-[(lR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-4-氟-l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； ((2Z)-3-[(lR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-5-氟-l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基}氰胺；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。一些本發(fā)明化合物可能含有手性中心并且這些化合物可以立體異構(gòu)體(即對(duì)映異 構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明包括所有這些立體異構(gòu)體和其任何混合物(包括外消旋混合 物)。立體異構(gòu)體的外消旋混合物以及實(shí)質(zhì)上純立體異構(gòu)體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文 中所用，術(shù)語(yǔ)"實(shí)質(zhì)上純"指的是相對(duì)于其它可能的立體異構(gòu)體來(lái)說(shuō)，存在至少約卯 摩爾％、更優(yōu)選至少約95摩爾％并且最優(yōu)選至少約98摩爾％的所需立體異構(gòu)體。優(yōu)選 的對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員己知的任何方法(包括高效液相色譜法 (HPLC)和形成并結(jié)晶手性鹽)從外消旋混合物中分離出來(lái)，或通過(guò)本文中所述的方 法來(lái)制備。例如參見(jiàn)杰奎Uacques)等人，；^狹岸溝沐、^教凝體與教分 i acem加^ flfm/i eso/M"omO (維利國(guó)際科學(xué)(Wiley Interscience),紐約，1981);維侖 (Wilen，S.H.)等人，拜面沐0^m/ze^w7義33:2725 (1977);厄利(Eliel，E丄.)，薪眾 會(huì)激游J 體眾學(xué)Coc/z麵-考o(jì)/CaAo" Co附; ow油入(McGraw-Hill, NY, 1962); 維侖(Wilen, S.H.),教分^/#〃乂學(xué)叛分表fraWw o/i ^o/W"g朋of Op"ca/ i e油"謹(jǐn)A第268頁(yè)(厄利(E丄.Eliel)編，圣母大學(xué)出版社(University ofNotre Dame Press),圣母院(Notre Dame)， 1972年)。本發(fā)明包括式I化合物的前藥。如本文中所用，"前藥"表示可以通過(guò)代謝方式 (例如通過(guò)水解)在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。所屬技術(shù)領(lǐng)域中已知各種形式 的前藥，例如，如以下文獻(xiàn)中所述本格德(Bundgaard)，(編)，薪藥游沒(méi)纟/" o/Prac/rwgW，愛(ài)思維爾(Elsevier) (1985);維德(Widder)等人(編)，籟學(xué)方茲0/"/ oc;fr /"五呵腳/ogy義第4巻，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press) (1985);科洛格德(Krogsgaard)-拉森(Larsen)等人(編)，"前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用(Design and Application of Prodrugs)," 秀激沒(méi)^與^"發(fā)if程O(píng)fcc^ooA: "ew'g"朋d Deve/0;7w7ew,入第5章，113-191(1991);本格德(Bundgaard)等人，,激^^伊論染,玄f7o2^"a/ o/2>wg 1992, 8:1-38;本格德(Bundgaard)，秀#^#學(xué)染志a o/P/zarwaceW/ca/Sc/e"ce;y A 1988, 77:285和以下頁(yè)；和黑古茨(Higuchi)和斯特拉(Stella)(編)作為新薪藥激翰送系 統(tǒng)游薪藥(7Vot^wgs ay iVove/ Drag De//ver_y SyWeww義美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(American Chemical Society) (1975)。此外，式I化合物可能以非溶劑化物形式以及與醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑(例如水、 乙醇等)形成的溶劑化物形式存在。 一般地，就本發(fā)明的目的而言，認(rèn)為溶劑化物形 式等效于非溶劑化物形式。可以所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的多種方法來(lái)制備本發(fā)明化合物?？赏ㄟ^(guò)(例 如)下文所述的方法或如熟練技術(shù)人員了解的其變化形式來(lái)合成所述化合物。關(guān)于本 發(fā)明所揭示的所有方法預(yù)期以任何規(guī)模實(shí)施，包括毫克、克、多克(multigram)、千 克、多千克(muWkilogram)或商業(yè)工業(yè)規(guī)模。如將易于了解的，在合成過(guò)程中所存在的官能團(tuán)可能含有保護(hù)基。保護(hù)基本身已 知為可以選擇性連接到官能團(tuán)上和從官能團(tuán)去除的化學(xué)官能團(tuán)，例如羥基和羧基。這 些基團(tuán)存在于化學(xué)化合物中以使這些官能團(tuán)對(duì)所述化合物所暴露的化學(xué)反應(yīng)條件呈惰 性。各種保護(hù)基的任一種可供本發(fā)明使用。根據(jù)本發(fā)明可使用的保護(hù)基可描述于格瑞 納(Greene, T.W.)和武茲(Wuts, P.GM.)，存教會(huì)成^游保滬基OVWe"/ve Grow戸/" Ogam'cS"Ae^人第2版，約翰威立出版公司(Wiley & Sons), 1991中。根據(jù)以下一般描述和具體實(shí)例可適當(dāng)制備本發(fā)明化合物。除非另外說(shuō)明，否則所 用變量均如式I所定義。在本發(fā)明化合物制備中所用的試劑可從市面購(gòu)得或可通過(guò)文 獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)制備。本發(fā)明化合物含有手性中心，可提供各種立體異構(gòu)形式，例如對(duì)映異構(gòu)混合物以 及光學(xué)異構(gòu)體。個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體可以直接通過(guò)不對(duì)稱和/或立體特異性合成或通過(guò)從對(duì)映異構(gòu)混合物進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體常規(guī)手性分離來(lái)制備?？梢运鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員眾所周知的多種方法來(lái)制備本發(fā)明化合物?？赏ㄟ^(guò)(例 如)下文所述的方法或如熟練技術(shù)人員了解的其變化形式來(lái)合成所述化合物。所揭示 的與本發(fā)明有關(guān)的所有方法預(yù)期以任何規(guī)模實(shí)施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或商業(yè)工業(yè)規(guī)模。根據(jù)以下一般描述和具體實(shí)例可適當(dāng)制備本發(fā)明化合物。除非另外說(shuō)明，否則所用變量均如式I所定義。在本發(fā)明化合物制備中所用的試劑可從市面購(gòu)得或可通過(guò)文獻(xiàn)中所述的標(biāo)準(zhǔn)程序來(lái)制備。本發(fā)明化合物含有手性中心，可提供各種立體異構(gòu)形式，例如對(duì)映異構(gòu)混合物以 及光學(xué)異構(gòu)體。個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體可直接通過(guò)不對(duì)稱和/或立體特異性合成或通過(guò)從對(duì)映異構(gòu)混合物進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體常規(guī)手性分離來(lái)制備。如將易于了解的，在合成過(guò)程中所存在的官能團(tuán)可能含有保護(hù)基。保護(hù)基本身已 知為可選擇性連接到官能團(tuán)上和從官能團(tuán)去除的化學(xué)官能團(tuán)，例如羥基和羧基。這些 基團(tuán)存在于化學(xué)化合物中以使這些官能團(tuán)對(duì)所述化合物所暴露的化學(xué)反應(yīng)條件呈惰 性。各種保護(hù)基的任一種可供本發(fā)明使用。根據(jù)本發(fā)明可使用的保護(hù)基可描述于格瑞 納(Greene， T.W.)和武茲(Wuts， RG.M.)，存教合成0游保P基^Vo,ec^e Oow戸/" C^am'c砂"Ae^人第2版，約翰威立出版公司(Wiley & Sons)， 1991中。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)以下反應(yīng)流程(滅^程/到J)來(lái)制備式I化合物。視待并入化合 物中的所需雜環(huán)或立體化學(xué)而定，可使用這些合成途徑中的一或多者。流程/可根據(jù)滅^薦J中所述的合成次序來(lái)制備其中Z為C(Rs)2的式6化合物。式2化合 物可獲自商業(yè)來(lái)源或可通過(guò)文獻(xiàn)(例如，國(guó)際專利申請(qǐng)案WO 2000/066,556的第227 頁(yè)，其全部揭示內(nèi)容是以引用的方式并入本文中)中充分確立的方法獲得。其中Z為 C(Rs)2的結(jié)構(gòu)2的雜環(huán)可以在適合堿(例如氫化鈉)存在下在溶劑例如二甲基甲酰胺 中經(jīng)節(jié)基鹵烷基化，得到3。此轉(zhuǎn)化可通過(guò)多種堿和溶劑組合實(shí)現(xiàn)。結(jié)構(gòu)3隨后可通 過(guò)在非質(zhì)子性溶劑例如四氫呋喃中用丁基鋰處理并使所得陰離子與適當(dāng)官能化烷基化 劑反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為4。在此情況下可使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷。通過(guò)使4與四丁基氟化銨反應(yīng)去除用于保護(hù)醇官能團(tuán)的硅垸氧基來(lái)得到5。盡管使用叔丁基二甲基 硅垸基來(lái)保護(hù)羥基官能團(tuán)，但其它羥基保護(hù)基也可用于產(chǎn)生結(jié)構(gòu)5的化合物(關(guān)于去 除叔丁基二甲基硅烷氧基保護(hù)基和其它有用羥基保護(hù)基的替代性方法，例如參見(jiàn)格瑞 納(Greene, T. W.);武茲(Wuts， P. G.)， ^"教^成W游保滬基OVorecr/"g Oow;w Og。"/c5>"Ae;^A第2版，1991，約翰威立出版公司(John Wiley & Sons, Inc.),其 全部揭示內(nèi)容是以引用的方式并入本文中)。通過(guò)與甲苯磺酰氯和吡啶反應(yīng)，5中的羥 基轉(zhuǎn)化為合適的離去基，例如甲苯磺酸酯基，并且用式NH(R4)2的胺置換將得到所需 結(jié)構(gòu)6的化合物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解到存在多種將醇轉(zhuǎn)化為可易于被胺置換 的離去基的方法。常見(jiàn)離去基，例如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、 碘、溴、氯通過(guò)多種試劑組合從醇制備得到。 流程2<formula>formula see original document page 31</formula>可根據(jù)滅^程2中所述的合成次序來(lái)制備式I化合物。式8化合物的羥基可經(jīng)活化 并且隨后用式7化合物所產(chǎn)生的陰離子置換，得到式9化合物。對(duì)于此轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，可 使用用于活化式8化合物的羥基的任何常規(guī)方法和用于產(chǎn)生式7化合物的陰離子并且 隨后置換經(jīng)活化羥基的任何常規(guī)方法。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，式8的適當(dāng)取代3-氯丙醇的羥基可通過(guò)三信(Mitsunobu)方案活化并且用式7化合物處理，得到式9化 合物。三信程序在文獻(xiàn)中有充分記載(例如，休斯(Hughes),戴維(David L)，國(guó)際 有機(jī)物制備與程序(^>gam'c iVe/7flra〃o w iVocet/wej /"fer"atn'o"a/(1996), 2S(7人 127-64)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，式9化合物可通過(guò)將化合物7、化合物9和三苯 膦的混合物在非質(zhì)子性溶劑(例如THF)中用DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯)處理而 產(chǎn)生。反應(yīng)通常在室溫下在惰性氣體(例如氮?dú)?層下進(jìn)行約2到72小時(shí)的持續(xù)時(shí)間。 式7化合物和式8化合物可獲自商業(yè)來(lái)源或可通過(guò)文獻(xiàn)中充分確立的方法獲得。本發(fā)明化合物I可通過(guò)用所需胺置換末端離去基而由式9化合物制備。對(duì)于此轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，可使用用胺來(lái)置換第一離去基(primary leaving group)的任何常規(guī)方法。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，式9的氯代烷在親核性碘化物試劑(例如碘化鉀或碘化鈉)存在下在醇溶劑(例如甲醇或乙醇)中用適合胺處理，得到式I化合物。反應(yīng)通常在 密封管中在40'C到9(TC范圍內(nèi)的高溫下進(jìn)行?？墒褂贸Ｒ?guī)方法將式I化合物轉(zhuǎn)化為醫(yī) 藥學(xué)上可接受的鹽。 鄉(xiāng)3f<formula>formula see original document page 32</formula>其中R!、 R2、 R3、 R4、 X、 Z和n如先前所定義， L為任何常規(guī)離去基，例如C1、 Br、 I、 OMs、 OTs如滅^薦3中所示，可通過(guò)式10化合物與式8的芳基丙醇之間的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，接 著用所需胺置換第一離去基L來(lái)制備式12化合物。對(duì)于此轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，可使用用于式 10化合物與式8的芳基丙醇之間的交叉偶聯(lián)的任何常規(guī)方法和用胺置換第一離去基的 任何常規(guī)方法。因此，式10化合物和式8的芳基丙醇是在0'C到4(TC之間的溫度下在 四氫呋喃中通過(guò)三芳基膦和偶氮二甲酸二垸酯的作用(三信(Mitsunobu, O.)，會(huì)成 1981, 1;休斯(Hughes, D. L.)，存祝發(fā)應(yīng)i eacrio"s義1992, 42, 335; 休斯(Hughes, D. L.)，嵐厥存教激劍備與薦序Prac. 義1996, 2S， 127) 而交叉偶聯(lián)，得到式ll化合物。在20'C到約13(TC之間的溫度(視離去基L和胺的反 應(yīng)性而定)下在密封反應(yīng)容器中用過(guò)量醇胺溶液處理式ll化合物，得到式12化合物。 式8的芳基丙醇可以外消旋混合物形式或單一對(duì)映異構(gòu)體(光學(xué)異構(gòu)體)形式存在并 且可獲自商業(yè)來(lái)源或可通過(guò)文獻(xiàn)中充分確立的方法獲得。如果需要制備式8化合物的 單一對(duì)映異構(gòu)體，那么可使用手性有機(jī)硼烷試劑進(jìn)行芳基丙基酮的不對(duì)稱還原(斯瑞 布尼克(Srebnik, M)等人，存教化學(xué)染,泰"Org. CTze附.義1988,53,2916)。 L可為 任何常規(guī)離去基，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。式10化合物可獲自 商業(yè)來(lái)源或可通過(guò)文獻(xiàn)中充分確立的方法獲得?？赏ㄟ^(guò)式12化合物(其中Y為羰基)的還原來(lái)制備式13化合物(其中Y為亞甲 基)。對(duì)于此轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，可使用用于將酰胺還原為胺的任何常規(guī)方法。因此，式12化 合物在70'C下在四氫呋喃中用硼烷處理得到式13化合物。對(duì)于此轉(zhuǎn)化來(lái)說(shuō)，也可使 用其它還原劑，例如氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或硼氫 化鈉。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其包含a. 至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；和b. 至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。通常，以醫(yī)藥組合物的總重量計(jì)，式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽將以約O.l 重量％到約卯重量°/。的含量存在。以醫(yī)藥組合物的總重量計(jì)，式I化合物或其醫(yī)藥學(xué) 上可接受的鹽優(yōu)選將以至少約1重量％的含量存在。以醫(yī)藥組合物的總重量計(jì)，式I 化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽更優(yōu)選將以至少約5重量％的含量存在。以醫(yī)藥組合 物的總重量計(jì)，去甲腎上腺素再攝取抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽甚至更優(yōu)選將以 至少約10重量°/。的含量存在。以醫(yī)藥組合物的總重量計(jì)，式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可 接受的鹽進(jìn)一步更優(yōu)選將以至少約25重量％的含量存在。所述組合物根據(jù)(例如)#汰藥#^:全0 ew/"g""'s i^armacew"ca/5We"c"入 第17版，阿弗諾'R'基納洛(AlfonosoR. Ge皿aro)編，馬克出版公司(Mack Publishing Company),伊士頓(Easton)，賓西法尼亞(PA) (1985)中所述的公認(rèn)醫(yī)藥程序制備。 醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑是可與調(diào)配物中的其它成分相容的生物學(xué)上可接受的載劑。本發(fā)明化合物可單獨(dú)或組合常規(guī)醫(yī)藥載劑口服或不經(jīng)腸投與。適用固體載劑可以 包括一或多種物質(zhì)，其也可充當(dāng)調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、 壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或囊封物質(zhì)。在散劑中，載劑是與細(xì)粉狀活性成分混 合的細(xì)粉狀固體。在片劑中，活性成分與具有必需壓縮性質(zhì)的載劑以合適比例混合并 且壓實(shí)為所需形狀和尺寸。散劑和片劑優(yōu)選含有至多99%活性成分。合適的固體載劑 例如包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹(shù)脂。液體載劑可以用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可 以溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(例如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或醫(yī) 藥學(xué)上可接受的油或脂類)中。液體載劑可以含有其它合適的醫(yī)藥添加劑，例如增溶 劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào) 節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適用于口服和不經(jīng)腸投藥的液體載劑的實(shí)例包括水(特別是含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選為羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一 元醇和多元醇，例如乙二醇類)和其衍生物，和油(例如分餾椰子油和芝麻油)。對(duì)于 不經(jīng)腸投藥來(lái)說(shuō)，載劑也可以是油性酯，例如油酸乙酯和十四垸酸異丙酯。在無(wú)菌液 體形式組合物中使用無(wú)菌液體載劑進(jìn)行不經(jīng)腸投藥?？赏ㄟ^(guò)例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來(lái)投與呈無(wú)菌溶液或懸浮液形式的液體醫(yī) 藥組合物。也可經(jīng)靜脈內(nèi)投與無(wú)菌溶液?？诜端幙蔀橐后w或固體組合物形式。醫(yī)藥組合物優(yōu)選呈單位劑型，例如呈片劑、膠囊劑、散劑、溶液、懸浮液、乳液、 顆粒劑或栓劑形式。在此形式中，組合物再分成含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單 位劑型可為包裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的藥 囊。單位劑型可例如為膠囊劑或片劑自身，或其可為適當(dāng)數(shù)目的呈包裝形式的任何這 樣的組合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，適用于本發(fā)明中的化合物可與一或多種其它醫(yī)藥活 性劑(例如用于治療哺乳動(dòng)物中存在的任何其它醫(yī)學(xué)狀況的藥劑) 一起投與哺乳動(dòng)物。 這些醫(yī)藥活性劑的實(shí)例包括鎮(zhèn)痛劑、抗血管生成劑、抗贅生瘤劑、抗糖尿病劑、抗感 染劑或胃腸劑或其組合。所述一或多種其它醫(yī)藥活性劑可以治療有效量與一或多種本發(fā)明化合物同時(shí)(例 如分開(kāi)同時(shí)或在醫(yī)藥組合物中一起)和/或先后投與。術(shù)語(yǔ)"組合療法"指的是投與兩種或兩種以上治療劑或化合物來(lái)治療本發(fā)明中所 述的治療病狀或病癥，例如潮熱、發(fā)汗、體溫調(diào)節(jié)相關(guān)病狀或病癥，或其它病狀或病 癥。此投藥包括以并行方式使用各類治療劑。在任一種情況下，治療方案將在本文中 所述的病狀或病癥的治療中提供有益的藥物組合效果。投藥途徑可以是能有效地向適當(dāng)或所需作用部位輸送式I的活性化合物或其醫(yī)藥 學(xué)上可接受的鹽的任何途徑，例如口服、經(jīng)鼻、經(jīng)肺部、透皮(例如被動(dòng)或電離子導(dǎo) 入輸送)或不經(jīng)腸途徑(例如經(jīng)直腸、儲(chǔ)槽、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、 眼用溶液或軟膏)。此外，式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與其它活性成分的投與 可并行或同時(shí)進(jìn)行。據(jù)認(rèn)為，所述的本發(fā)明在治療、減輕、抑制和/或預(yù)防通過(guò)單胺再攝取改善的病狀 領(lǐng)域中提供了實(shí)質(zhì)性突破，所述病狀其中包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功能障礙、胃 腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合， 特別是選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖維肌痛、疼痛、 糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體通過(guò)單胺再攝取改 善的病狀的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。通過(guò)單胺再攝取改善的病狀包括選自由以下各病狀組成的群組的病狀血管舒縮 癥狀、性功能障礙、胃腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、 神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合，特別是選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性 尿失禁、纖維肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。"血管舒縮癥狀"、"血管舒縮不穩(wěn)定癥狀"和"血管舒縮紊亂"包括(但不限 于)由體溫調(diào)節(jié)功能障礙造成的潮熱(潮紅)、失眠、睡眠障礙、心境障礙、易怒、過(guò) 量排汗、盜汗、疲勞等。術(shù)語(yǔ)"潮熱"是業(yè)界公認(rèn)術(shù)語(yǔ)，指的是體溫的階段性變動(dòng)，通常由突然皮膚發(fā)紅 組成，通常伴隨個(gè)體排汗。術(shù)語(yǔ)"性功能障礙"包括(但不限于)與性欲和/或喚醒相關(guān)的病狀。如本文中所用，"胃腸道和泌尿生殖道病癥"包括腸易激綜合癥、癥狀性胃食管反流病(symptomatic GERD)、過(guò)敏性食道、非潰瘍性消化不良、非心臟性胸痛、膽道 運(yùn)動(dòng)障礙、奧狄括約肌功能障礙(sphincterofOddi dysfunction)、尿失禁(即急迫性尿 失禁、壓力性尿失禁、真性壓力性尿失禁和混合型尿失禁)(包括大便或尿的不自主排 泄和可能由于一或多種病因造成的大便或尿的滴漏或泄漏，所述病因包括(但不限于) 改變括約肌控制的病理、認(rèn)知性功能喪失、膀胱過(guò)度伸張、反射亢進(jìn)和/或尿道不自主 舒張、與膀胱相關(guān)的肌肉無(wú)力或神經(jīng)異常)、間質(zhì)性膀胱炎(膀胱過(guò)敏)和慢性盆腔痛 (包括(但不限于)外陰疼痛、前列腺痛和直腸痛)。如本文中所用，"慢性疲勞綜合癥"(CFS)是以以下生理癥狀為特征的病狀 虛弱、肌肉疼痛、過(guò)量睡眠、不適、發(fā)熱、喉嚨痛、淋巴結(jié)觸痛、記憶力和/或精神集 中受損、失眠、睡眠障礙、局部疼痛、彌漫性痛和疲勞和其組合。如本文中所用，"纖維肌痛綜合癥"(FMS)包括FMS和其它軀體形式障礙，包 括與抑郁癥、軀體化失調(diào)、轉(zhuǎn)化障礙、疼痛障礙、臆想癥、懼畸障礙、未分化軀體形 式障礙和軀體形式NOS相關(guān)的FMS。 FMS和其它軀體形式障礙伴隨如下一些生理癥 狀感官刺激的全身性升高感覺(jué)、呈觸摸痛(無(wú)害刺激引起的疼痛)形式的疼痛感覺(jué) 異常、呈痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)疼痛刺激的敏感性增加)形式的疼痛感覺(jué)異常和其組合。如本文中所用，"神經(jīng)系統(tǒng)病癥"包括上癮病癥(包括由于酒精、煙堿和其它精 神活性物質(zhì)造成的病癥)和戒斷癥狀、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和精神病癥(包括阿茨海默氏病(Alzheimer's disease))、神經(jīng)性厭食癥、易餓病、伴隨或不伴隨過(guò)動(dòng)癥的注意力缺 乏癥、躁郁癥、疼痛、循環(huán)情緒癥、抑郁癥(包括嚴(yán)重抑郁癥、難治性抑郁癥、青少 年抑郁癥和輕型抑郁癥)、輕郁癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、肥胖癥(即降低肥胖或超 重患者的體重)、強(qiáng)迫癥和相關(guān)自閉癥、對(duì)立違抗性障礙、恐慌癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 經(jīng)前期煩躁不安癥(即經(jīng)前期綜合癥和晚黃體期焦慮癥)、精神病(包括精神分裂癥、 分裂情感障礙和類精神分裂癥)、季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙(例如發(fā)作性睡眠癥和遺 尿)、社交恐懼癥(包括社交焦慮障礙)、選擇性血清素再攝取抑制(SSRI)"筋疲力 盡"(poop out)綜合癥(即其中在初始時(shí)期的令人滿意的反應(yīng)后，患者不能保持對(duì) SSRI療法令人滿意的反應(yīng))。如本文中所用，"疼痛"包括急性疼痛與慢性疼痛，其可為中樞性疼痛、周圍性 疼痛或其組合。所述術(shù)語(yǔ)包括許多不同類型的疼痛，包括(但不限于)神經(jīng)痛、內(nèi)臟 痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌癥痛、炎性疼痛和其組合，例如下背痛、非典型胸痛、頭 痛(例如叢集性頭痛)、偏頭痛、皰疹神經(jīng)痛、幻肢痛、盆腔痛、肌筋膜面痛、腹痛、 頸痛、中樞痛、牙痛、阿片抵抗痛、內(nèi)臟痛、手術(shù)痛、骨損傷痛、分娩期間痛、由灼 傷產(chǎn)生的痛、產(chǎn)后痛、心絞痛、神經(jīng)痛(例如周圍神經(jīng)病變和糖尿病性神經(jīng)病變)、手 術(shù)后痛和與本文中所述的神經(jīng)系統(tǒng)病癥共患的疼痛。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"急性疼痛"指的是本質(zhì)上強(qiáng)烈、局部性、明顯或激烈和/或 不敏感、酸痛、彌漫性或熾熱并且持續(xù)短時(shí)期的中樞性或周圍性疼痛。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"慢性疼痛"指的是本質(zhì)上強(qiáng)烈、局部性、明顯或激烈和/或 不敏感、酸痛、彌漫性或熾熱并且持續(xù)長(zhǎng)時(shí)期(即持久性和/或規(guī)律性復(fù)發(fā))的中樞性 或周圍性疼痛，就本發(fā)明的目的來(lái)說(shuō)，包括神經(jīng)痛和癌癥痛。慢性疼痛包括神經(jīng)痛、 痛覺(jué)過(guò)敏和/或觸摸痛。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)痛"指的是由對(duì)周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害或周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化造成的慢性疼痛。與神經(jīng)痛相關(guān)的病理變化的實(shí)例包括延長(zhǎng)的周圍或中樞神經(jīng)敏感化、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)抑制和/或顯示功能的中樞敏感化相關(guān)損害和副交感神經(jīng)系統(tǒng)與交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的異常相互作用。多種臨床病狀可能與神經(jīng)痛基礎(chǔ)相關(guān)或形成神經(jīng)痛基礎(chǔ)，例如包括糖尿病、截肢術(shù)的創(chuàng)傷后疼痛(由損傷造成的神經(jīng)損傷，導(dǎo)致周圍和/或中樞敏感化，例如幻肢痛)、下背痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、其它大型手術(shù)、由于外傷性損傷擠壓造成的周圍神經(jīng)損傷、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良、灼熱痛、丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良或胸部手術(shù)后疼痛、營(yíng)養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌感染(例如帶狀皰疹或人免疫缺乏病毒(HIV))和其組合。神經(jīng)痛的定義還 包括轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)繼發(fā)的病狀、痛性肥胖癥、灼傷、與丘腦病狀相關(guān)的中樞痛病狀和其 組合。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"痛覺(jué)過(guò)敏"指的是對(duì)通常有害刺激的敏感性增加的疼痛。 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"觸摸痛"指的是對(duì)通常無(wú)害刺激的敏感性增加。 如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"內(nèi)臟疼痛"指的是與內(nèi)部器官疾病相關(guān)或由內(nèi)部器官疾病 產(chǎn)生的疼痛，所述內(nèi)部器官疾病為，例如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過(guò)敏、 克隆氏病(Crohn's disease)、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、膽 道病癥和其組合。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"女性特異疼痛"指的是與女性狀況相關(guān)的疼痛，可以是急 性和/或慢性疼痛。這類疼痛包括完全或主要是女性遭遇的疼痛，包括與月經(jīng)、排卵、 妊娠或分娩、流產(chǎn)、子宮外孕、倒經(jīng)、濾泡或黃體囊腫破裂、盆腔內(nèi)臟刺激、子宮肌 瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位、感染和炎癥、盆腔器官缺血、阻塞、腹腔內(nèi)粘連、 盆腔內(nèi)臟的解剖變形、卵巢膿腫、盆腔支持組織損失、腫瘤、盆腔淤血相關(guān)的疼痛或 非婦科學(xué)病因的牽涉性痛和其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體血管舒縮癥狀的方法，其 包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 當(dāng)雌激素水平較低或不存在雌激素時(shí)，NE與5-HT之間的正常水平發(fā)生變化并且 此神經(jīng)遞質(zhì)水平改變變化可使體溫調(diào)節(jié)中樞的敏感性改變。此改變的化學(xué)水平可在體 溫調(diào)節(jié)中樞翻譯為熱感，并且作為回應(yīng)，下丘腦可激活下行自主路徑并導(dǎo)致通過(guò)血管 舒張和發(fā)汗(潮熱)進(jìn)行散熱(圖l)。因此，雌激素剝奪會(huì)導(dǎo)致去甲腎上腺素活性改 變。在腦干的核周體中所合成的去甲腎上腺素在下丘腦和腦干中神經(jīng)末梢處釋放。在 下丘腦中，NE調(diào)節(jié)位于體溫調(diào)節(jié)中樞中的神經(jīng)元的活性。在腦干中，NE刺激含血清素的神經(jīng)元(5HT)，并且通過(guò)腎上腺素d和腎上腺素a2突觸后受體作用，刺激含血清素系統(tǒng)的活性。作為回應(yīng)，5-HT神經(jīng)元又調(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié)中樞的活性并且反饋到NE神經(jīng)元。通過(guò)此反饋連接，通過(guò)5-HT2a受體作用的5-HT抑制NE神經(jīng)元的活性。突觸間隙中的去甲腎上腺素也被位于NE神經(jīng)元中的NE轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)所攝取。NE轉(zhuǎn)運(yùn)體將NE再循環(huán)并使其可用于多個(gè)神經(jīng)傳遞中(圖2)。本發(fā)明提供一種通過(guò)恢復(fù)去甲腎上腺素的降低活性進(jìn)行的血管舒縮癥狀的治療。可通過(guò)(i)阻斷NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性、(ii)用拮抗劑阻斷突觸前腎上腺素a2受體的活性 或(iii)用5-HT2a拮抗劑阻斷NE神經(jīng)元上5-HT的活性來(lái)提高下丘腦或腦干中的去甲 腎上腺素活性。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體抑郁癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體性功能障礙的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。 在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體胃腸道或泌尿生殖道病 癥、特別是壓力性尿失禁或急迫性尿失禁的方法，其包含以下步驟 向所述個(gè)體投與有效量的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體慢性疲勞綜合癥的方法， 其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體纖維肌痛綜合癥的方法， 其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防有需要的個(gè)體疼痛的方法，其包含以下 步驟向所述個(gè)體投與有效量的至少一種式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。所述疼痛可為，例如急性疼痛(短持續(xù)時(shí)間)或慢性疼痛(規(guī)律性復(fù)發(fā)或持久性)。 疼痛也可以是中樞性或周圍性?？梢允羌毙曰蚵缘目筛鶕?jù)本發(fā)明的方法治療的疼痛實(shí)例包括炎性疼痛、肌肉骨 骼痛、骨痛、腰骶痛、頸痛或上背痛、內(nèi)臟痛、軀體痛、神經(jīng)痛、癌癥痛、由損傷或 手術(shù)產(chǎn)生的疼痛(例如灼傷痛或牙痛)，或頭痛(例如偏頭痛或緊張型頭痛)，或這些 疼痛的組合。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到這些疼痛可彼此重疊。舉例來(lái)說(shuō)，由炎癥 產(chǎn)生的疼痛本質(zhì)上也可以是內(nèi)臟痛或肌肉骨骼痛。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，將適用于本發(fā)明中的化合物投與哺乳動(dòng)物來(lái)治療慢性 疼痛，例如，與(例如)對(duì)周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害或周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的病理改變相關(guān)的神經(jīng)痛；癌癥痛；與(例如)腹部、盆腔和/或會(huì)陰部或胰腺炎相關(guān)的內(nèi)臟痛；與(例如)下背或上背、脊柱、纖維肌痛癥、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜炎痛綜合癥 相關(guān)的肌肉骨骼痛；與(例如)骨或關(guān)節(jié)退變病癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 或錐管狹窄)相關(guān)的骨痛；頭痛，例如偏頭痛或緊張型頭痛；或與感染(例如HIV、 鐮刀型細(xì)胞貧血、自身免疫病癥、多發(fā)性硬化癥)或炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎)相關(guān)的疼痛。在更優(yōu)選的實(shí)施例中，根據(jù)本文中所述的方法，適用于本發(fā)明中的化合物用于治 療以下慢性疼痛神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌癥痛或炎性疼痛或其組合。 炎性疼痛可與多種醫(yī)學(xué)狀況例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、手術(shù)或損傷相關(guān)。神經(jīng) 痛可與以下病狀相關(guān)例如，糖尿病性神經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良、灼熱痛、 丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷，或?qū)е轮車?或中樞敏感化的由損傷造成的神經(jīng)損傷 (例如幻肢痛)、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良或胸部手術(shù)后疼痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營(yíng) 養(yǎng)缺乏，或病毒或細(xì)菌感染(例如帶狀皰疹或HIV)，或其組合。用于本發(fā)明化合物的 方法另外包括其中神經(jīng)痛為轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)繼發(fā)的病狀、痛性肥胖癥、灼傷或與丘腦病狀 相關(guān)的中樞痛病狀的治療。如先前所述，本發(fā)明的方法可用于治療本質(zhì)上為軀體痛和/或內(nèi)臟痛的疼痛。舉例 來(lái)說(shuō)，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療的軀體痛包括與在手術(shù)期間經(jīng)歷的結(jié)構(gòu)或軟組織損傷、 牙科程序、灼傷或創(chuàng)傷性身體損傷相關(guān)的疼痛?？筛鶕?jù)本發(fā)明的方法治療的內(nèi)臟痛的 實(shí)例包括與內(nèi)部器官疾病相關(guān)或由內(nèi)部器官疾病產(chǎn)生的那些類型的疼痛，例如潰瘍性 結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過(guò)敏、克隆氏病、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺 炎、器官感染或膽道病癥或其組合。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員還將了解到，根據(jù)本發(fā)明的 方法治療的疼痛也可與痛覺(jué)過(guò)敏、觸摸痛或兩者的病狀相關(guān)。另外，慢性疼痛可具有 或不具有周圍或中樞敏感化。適用于本發(fā)明中的化合物也可用于治療與女性狀況相關(guān)的急性和/或慢性疼痛，也 可稱之為女性特異疼痛。此類疼痛包括完全或主要是女性遭遇的疼痛，包括與月經(jīng)、 排卵、妊娠或分娩、流產(chǎn)、子宮外孕、倒經(jīng)、濾泡或黃體囊腫破裂、盆腔內(nèi)臟刺激、 子宮肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜異位、感染和炎癥、盆腔器官局部缺血、阻塞、腹 腔內(nèi)粘連、盆腔內(nèi)臟的解剖變形、卵巢膿腫、盆腔支持組織損失、腫瘤、盆腔淤血相 關(guān)的疼痛或非婦科學(xué)病因的牽涉性痛。本發(fā)明進(jìn)一步在以下實(shí)例中加以定義，除非另外說(shuō)明，否則其中所有份數(shù)和百分比都是以重量計(jì)并且度數(shù)是攝氏度。應(yīng)了解盡管這些實(shí)例表明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但僅是為說(shuō)明而提供。根據(jù)上述論述和這些實(shí)例，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可確定本發(fā)明 的基本特征，并且在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可對(duì)本發(fā)明作出各種改變和 修改，以使其適應(yīng)于各種用途和條件。 實(shí)例實(shí)例i: r-「nR)-3-(甲氨基)-i-苯基丙基i螺「環(huán)己烷-i,3'-吲哚i-2'n'H)-酮步驟1:將3-甲氨基-l-苯基-丙-l-醇(2.5 g， 15.2 mmol)溶解于四氫呋喃(25 mL) 中，添加二碳酸二叔丁酯(3.32 g， 15.2mmo1)并且在25。C下將混合物攪拌2小時(shí)。 將混合物濃縮并通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-40% 乙酸乙酯)純化，得到3.2g (80%) [3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。HRMS: C15H23N03 + H+的計(jì)算值為266.17507;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為266.1758;HPLC純度為100%，在210-370 nm下，8.7分鐘；XterraRP18， 3.5 n， 150x4.6 mm 柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。步驟2:將[3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.52 g， 1.96mmo1)溶解于 CH2C12 (5mL)中并冷卻到(TC。添加三苯膦(1.02 g， 3.9 mmol)，接著添加iV-溴代 琥珀酰亞胺(0.59 g， 3.3 mmol)并將混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物直接裝載到 硅膠上并通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-30%乙 酸乙酯)立即純化，得到100mg(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺。步驟3:將螺[環(huán)己烷-l,3'-卩引哚]-2'(l'H)-酮(0.22g， 1.1 mmol)溶解于二甲基甲酰 胺(2mL)中，添加NaH (46 mg， 1.2 mmol)并將混合物攪拌30分鐘。(參考螺[環(huán) 己烷-l，3'-吲哚]-2'(l'H)-酮和其它3,3'-二烷基羥吲哚的合成WO2000/066，556的第227 頁(yè))。添加(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺(0.18 g， 0.55mmo1)于二甲基甲酰胺(lmL) 中的溶液并將混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液中止，用乙醚稀釋，用 水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn) 物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-20%乙酸乙酯)純化，得到r-[3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(0.16 g， 65%)，通過(guò)手性HPLC進(jìn)行拆分。步驟4:將約170mg外消旋1'-[3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[環(huán)己烷-1,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮溶解于5 mL甲醇中。將250 所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜 儀(Supercritical Fluid Chromatography)上，并使用下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異 構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀(Analytical Supercritical Fluid Chromatography) (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用 Chiralpak AD-H 5 nm， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超 臨界流體色譜條件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體都是大于 99.9%對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5 pm; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA))柱溫度35 °CSFC改性劑10% MeOH/90% C02 流動(dòng)速率50 mL/min 出口壓力100巴檢測(cè)器紫外(UV)，在220 nm下步驟5:將r-[(lR)-3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲 哚]-2'(l'H)-酮(70mg， 0.15 mmol)溶解于乙醚(5mL)中并添加于乙酸乙酯(0.3 mL， 0.6 mmol)中的2NHC1。將混合物攪拌16小時(shí)，隨后在氮?dú)饬飨聺饪s。將殘余物通 過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中5%甲醇(氨飽和))純化，得到50 mg r-「(lR)-3-(甲 氨基)-l-苯基丙基l螺『環(huán)己烷-l,3'-吲哚l-2'n'H)-酮。將游離堿溶解于乙醚(2mL)中并 用于乙醚(0.14mL， 0.14 mmol， 1當(dāng)量)中的1 N鹽酸處理。收集白色沉淀物并在真 空下干燥，得到56 mg r「nR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l螺「環(huán)己烷-l,3'-吲哚l-2'(l'H)-酮鹽 酸鹽。HRMS:C23H2sN20 + H+的計(jì)算值為349.22744;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為349.2272;HPLC純度為100%,在210-370 nm下，8.4分鐘;XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm 柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。實(shí)例2: r-「ns)-3-(甲氨基〗-i-苯基丙基i螺「環(huán)己烷-i,3'-n引哚i-2'n'H)-酮步驟1:將3-甲氨基-l-苯基-丙-l-醇(2.5 g， 15.2 mmol)溶解于四氫呋喃(25 mL) 中，添加二碳酸二叔丁酯(3.32 g， 15.2mmoD并在25'C下將混合物攪拌2小時(shí)。將 混合物濃縮并通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-40% 乙酸乙酯)純化，得到3.2g (80%) [3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。HRMS:C15H23N03十H+的計(jì)算值為266.17507;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為266.1758;HPLC純度為100%，在210-370 nm下，8.7分鐘;XterraRP18, 3.5 p， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。步驟2:將[3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.52 g， 1.96mmo1)溶解于 CH2C12 (5mL)中并冷卻到0。C。添加三苯膦(1.02 g， 3.9 mmol)，接著添加iV-溴代 琥珀酰亞胺(0.59 g， 3.3 mmol)并將混合物攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物直接裝載到 硅膠上并通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-30%乙 酸乙酯)立即純化，得到100mg(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺。步驟3:將螺[環(huán)己烷-l,3'-B引哚]-2'(l'H)-酮(0.22g， 1.1 mmol)溶解于二甲基甲酰 胺(2mL)中，添加NaH (46mg， 1.2mmo1)并將混合物攪拌30分鐘。添加(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺(0.18 g， 0.55mmo1)于二甲基甲酰胺(lmL)中的溶液并將混合 物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液中止，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。 將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng) (雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-20%乙酸乙酯)純化，得到l'-[3-(叔 丁氧羰基-甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(0.16 g, 65%)，通過(guò)手 性HPLC進(jìn)行拆分。步驟4:將約170 mg外消旋1'-[3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[環(huán)己垸-1,3'-口引哚]-2'(l'H)-酮溶解于5 mL甲醇中。將250 所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜 儀上，并使用下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀(美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用 Chiralpak AD-H 5 nm， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超 臨界流體色譜條件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體都是大于 99.9%對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5 pm; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA))柱溫度35 °CSFC改性劑10% MeOH/90% C02 流動(dòng)速率50 mL/min 出口壓力100巴 檢測(cè)器UV，在220nm下步驟5:將r-[(lS)-3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲 哚]-2'(l'H)-酮(70mg， 0.15mmol)溶解于乙醇(3 mL)中并添加于乙酸乙酯(0.3 mL， 0.6mmol)中的2NHC1。將混合物攪拌16小時(shí)，隨后在氮?dú)饬飨聺饪s。殘余物通過(guò) 色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中5%甲醇(氨飽和))純化，得到54 mg l'-「(lS)-3-(甲氨 基)-l-苯基丙基l螺兩己烷-l,3'-吲哚l-2'(l'H)-酮。將游離堿溶解于乙醚(2mL)中并用 于乙醚(0.16mL， 0.16 mmol， 1當(dāng)量)中的1N鹽酸處理。收集白色沉淀物并在真空 下干燥，得到54 mg r-r(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l螺「環(huán)己垸-l,3'-卩引哚l-2'(rHV酮鹽 酸鹽。HRMS:C23H2sN20 + H+的計(jì)算值為349.22744;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為349.2265; HPLC純度為100%，在210-370 nm下，8.4分鐘；Xterra RP18， 3.5 |x, 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。實(shí)例3: l'-「nRVl-(3-氟苯基V3-(甲氨基〗丙基l螺『環(huán)己烷-l,3'-吲哚l-2'n'HV酮步驟1:將螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(l.Og， 5mmo1)溶解于二甲基甲酰胺 (10mL)中，添加NaH (0.21 g， 5.5 mmol)并將混合物攪拌30分鐘，隨后添加3-氟 節(jié)基溴(1.04 g， 5.5 mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶液中止， 用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真 空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己垸中 0-20%乙酸乙酯)純化，得到0.8 g r-(3-氟芐基)螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮。HRMS: C2QH2QFNO + H+計(jì)算值為310.16017;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H〗+)為310.1588;HPLC純度為96.7%，在210-370 nm下，10.9分鐘;XterraRP18, 3.5 n， 150x4.6 mm柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。步驟2:將r-(3-氟芐基)螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(0.61 g， 1.97 mmol)溶 解于THF中并冷卻到-78。C。逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，于己垸中，0.87 mL， 2.2mmo1) 并使混合物升溫到0。C。添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅垸(0.65 mL， 3 mmol)并 使混合物升溫到25。C。將混合物攪拌16小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶液中止，用乙 醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中 濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep), 二氧化硅，梯度為己烷中0-10% 乙酸乙酯)純化，得到0.86 g (92%) 1'-[3-{[叔丁基(二甲基)硅垸基]氧基}-1-(3-氟苯基) 丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮。HRMS: C28H38FN02Si + H+計(jì)算值為468.27286;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為 468.2774;HPLC純度為97.9%,在210-370 nm下，12.6分鐘;XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。步驟3:將1'-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基)丙基]螺-[環(huán)己垸-1,3'-口引哚]-2'(l'H)-酮(0.85 g， 1.82mmo1)溶解于四氫呋喃中，添加四丁基氟化銨(l.OM， 于THF中，3.64 mL， 3.64mmo1)并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶 液中止，隨后添加飽和碳酸氫鈉，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離， 經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞 (Redis叩)，二氧化硅，梯度為己烷中0-100%乙酸乙酯)純化，得到0.54g (84%)外 消旋l'-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(rH)-酮，通過(guò)手性HPLC進(jìn)44行拆分。步驟4:將約540 mg外消旋l'-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲 哚]-2'(l'H)-酮溶解于10 mL甲醇中。將250 pL所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜儀 上，并使用下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀(美 國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用 Chiralpak AD-H 5 pm， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超 臨界流體色譜條件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體都是大于 99.9%對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5 (am; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA))柱溫度35 °CSFC改性劑15% MeOH/85% C02 流動(dòng)速率50 mL/min 出口壓力100巴 檢測(cè)器UV，在220nm下l'-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(rH)-酮 HPLC純度為1000/。，在210-370 nm下，10.1分鐘;XterraRP18， 3.5 p， 150M.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘，保持4分鐘。HRMS: C22H24FN02 + H+計(jì)算值為354.18638;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為354.1874;步驟5:將r-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(0.26 g， 0.74mmo1)溶解于吡啶(4mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.21 g， 1.1 mmol)。攪拌3 小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、2N鹽酸、飽和硫酸銅、2N鹽酸和 飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物 立即溶解于甲胺(8 M，于乙醇中，30 mL)中并攪拌16小時(shí)。將混合物在真空中濃 縮并通過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中5%甲醇(氨飽和))純化，得到呈無(wú)色油狀的 l'-r(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基l螺「環(huán)己烷-l,3'-吲哚l-2'n'H)-酮(0.26 g)。將游離 堿溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.71 mL， 1.0當(dāng)量)中的1N鹽酸處理。收集 白色沉淀物并在真空下干燥，得到203 mg (三個(gè)步驟51%) l'-fnR)-l-(3-氟苯基V3-(甲氨基)丙基l螺「環(huán)己烷-l，3'』引哚l-2'(l'H)-酮鹽酸鹽。 MS (ESI) m/z 367.2176;HPLC純度為100%,在210-370 nm下，8.6分鐘；XterraRP18， 3.5 n， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min, 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘，保持4分鐘。HRMS: C23H27FN20 + H+計(jì)算值為367.21802;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為367.2176;實(shí)例4: r-[ns)-i-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基i螺「環(huán)己垸-u'-吲哚i-2'n'H)-酮步驟1:將螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(l.Og， 5mmo1)溶解于二甲基甲酰胺 (10mL)中，添加NaH (0.21 g， 5.5 mmol)并將混合物攪拌30分鐘，隨后添加3-氟 芐基溴(1.04 g， 5.5 mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶液中止， 用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真 空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中 0-20%乙酸乙酯)純化，得到0.8g r-(3-氟芐基)螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮。HRMS: C2oH2oFNO + H+計(jì)算值為310.16017;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為310.1588;HPLC純度為96.7%，在210-370 nm下，10.9分鐘;XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。步驟2:將r-(3-氟芐基)螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]陽(yáng)2'(l'H)-酮(0.61 g， 1.97 mmol)溶 解于THF中并冷卻到-78'C。逐滴添加正丁基鋰(2.5 M,于己烷中，0.87 mL， 2.2 mmol) 并使混合物升溫到O'C。添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.65 mL， 3 mmol)并 使混合物升溫到25。C。將混合物攪拌16小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶液中止，用乙 醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中 濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己垸中0-10% 乙酸乙酯)純化，得到0.86 g (92%) 1'-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基) 丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮。HRMS: C28H38FN02Si + H+計(jì)算值為468.27286;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為 468.2774;HPLC純度為97.9%,在210-370 nm下，12.6分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。步驟3:將1'-[3-{[叔丁基(二甲基)硅垸基]氧基}-1-(3-氟苯基)丙基]螺-[環(huán)己垸-1,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮(0.85 g， 1.82mmo1)溶解于四氫呋喃中，添加四丁基氟化銨(l.OM， 于THF中，3.64 mL， 3.64mmo1)并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶 液中止，隨后添加飽和碳酸氫鈉，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離， 經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞 (Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中0-100%乙酸乙酯)純化，得至lj 0,54 g (84%)外 消旋l'-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(rH)-酮，通過(guò)手性HPLC進(jìn) 行拆分。步驟4:將約540 mg外消旋l'-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲 哚]-2'(l'H)-酮溶解于10 mL甲醇中。將250 pL所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜儀 上，并使用下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀(美 國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用 Chiralpak AD-H 5 |_im， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超 臨界流體色譜條件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體都是大于 99.9%對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5 pm; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc， Exton, PA))柱溫度35 °CSFC改性劑15% MeOH/85% C02 流動(dòng)速率50 mL/min 出口壓力100巴 檢測(cè)器UV，在220nm下r-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'-吲哚]-2'(rH)-酮HPLC純度為99.0%，在210-370 nm下，10.1分鐘；XterraRP18， 3.5 ^， 150x4.6mm柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff, Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。HRMS: C22H24FN02 + H+計(jì)算值為354.18638;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為354.1886; 步驟5:將r-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'』引哚]-2'(l'H)-酮(0.27 g， 0.76mmo1)溶解于吡啶(4mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.29 g， 2.0mmo1)。攪拌3小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、2N鹽酸、飽和硫酸銅、2N鹽酸和 飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將粗產(chǎn)物 立即溶解于甲胺(8 M，于乙醇中，30 mL)中并攪拌16小時(shí)。將混合物在真空中濃 縮并通過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中5%甲醇(氨飽和))純化，得到呈無(wú)色油狀的r-ins)-i-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基i螺「環(huán)己烷-u'-吲哚i-2'n'H)-酮(0.20 g)。將游離堿溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.55 mL， 1.0當(dāng)量)中的1N鹽酸處理。收集 白色沉淀物并在真空下干燥，得到193 mg (三個(gè)步驟63%) r-r(lS)-l"3-氟苯基)-3-(甲 氨基)丙基l螺f環(huán)己烷-l,3'-吲哚l-2'(l'H)-酮鹽酸鹽。 MS (ESI) m/z 367.2171;HPLC純度為100%，在210-370 nm下，8.6分鐘；XterraRP18， 3.5^1， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。HRMS: C23H27FN20 + H+計(jì)算值為367.21802;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為367.2171; 實(shí)例5: 7-氟-l-「nRVl-(3-氟苯基V3-(甲氨基)丙基l-3,3-二甲基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮步驟h向2,6-二氟硝基苯(5.0 g， 31.44 mmol)于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(50mL) 中的溶液中添加碳酸鉀(4.41 g， 32mmo1)和丙二酸二甲酯(3.6 mL， 31.44 mmol)。 將反應(yīng)混合物加熱到65'C并攪拌24小時(shí)。冷卻到室溫后，將混合物用稀鹽酸水溶液 中和并用乙醚萃取。乙醚層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。從5%乙酸乙酯/己 烷中結(jié)晶得到4.6 g (54%) 2-(6-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯。MS (ESI) m/z 272 [M+H]+。步驟2:將于6N鹽酸水溶液(200 mL)中的2-(6-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯 (12g， 44mmo1)回流加熱4小時(shí)。將混合物冷卻，用250 mL水稀釋并用乙醚萃取。 乙醚層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在真空中濃縮。從5%乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶得到7.6§(6-氟-2-石肖基-苯基)-乙酸(54%)。 MS (ESI)m/z 200 ([M+H]+)。步驟3:將(6-氟-2-石肖基-苯基)-乙酸(9.6 g， 48mmo1)和10%鈀/碳(1.3 g)于乙 酸(100 ml)中的混合物在50 psi下氫化24小時(shí)。通過(guò)經(jīng)硅藻土 (Celite)過(guò)濾去除 催化劑并蒸發(fā)溶劑。隨后將殘余物溶解于乙醇(100mL)中并添加對(duì)甲苯磺酸吡啶鎗 (50mg)并將混合物回流加熱1小時(shí)。將混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并 經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾溶劑并在真空中濃縮。固體用5%乙酸乙酯/己烷濕磨，得到 6.0 g (83%) 7-氟-l,3-二氫』引哚-2-酮。MS (ESI)m/z 152, [M+H]+。步驟4:將7-氟-1,3-二氫-卩引哚-2-酮(7.3 g, 48mmol)和氯化鋰(6.67g， 158mmo1) 溶解于四氫呋喃(200 mL)中。將溶液冷卻到-78'C并經(jīng)15分鐘緩慢添加正丁基鋰(40 mL， lOOmmol)。在-78。C下20分鐘后，添加碘甲烷(6mL， 96mmo1)并使混合物升 溫到室溫。24小時(shí)后，將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干 燥，并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Biotage色譜系統(tǒng)(Flash40i， 二氧化硅，10%乙酸 乙酯/己烷，隨后20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到4.1 g (48%) 7-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H國(guó)H引哚-2陽(yáng)酮。MS (ESI) m/z 180, [M+H]+。步驟5:將7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.3 g， 7.3 mmol)溶解于二 甲基甲酰胺(14mL)中，添加NaH (0.30 g， 8 mmol)并將混合物攪拌30分鐘，隨 后添加3-氟芐基溴(1.5g， 8.0mmo1)。將混合物攪拌4小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶 液中止，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度 為己烷中0-20%乙酸乙酯)純化，得到1.7 g (81%) 7-氟-1-(3-氟芐基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。MS (ESI) m/z 288.1210;HPLC純度為99.5%,在210-370nm下，10.0分鐘;XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。HRMS: CnHi5F2NO + H+計(jì)算值為288.11945;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為288.1210 步驟6:將7-氟-l-(3-氟芐基)-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.01 g， 3.5mmo1) 溶解于四氫呋喃中并冷卻到-78。C。逐滴添加正丁基鋰(2.5 M,于己烷中，1.55 mL,3.97mmol)并使混合物升溫到0t:。添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅垸(1.14mL， 5.25mmo1)并使混合物升溫到25°C。將混合物攪拌16小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶 液中止，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度 己垸中0-10%乙酸乙酯)純化，得到0.8 g (55%) 1-[3-{[叔丁基(二甲基)硅垸基]氧 基〉-l-(3-氟苯基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。 MS (ESI) m/z 446.2352;HPLC純度為96.8%，在210-370 nm下，12.2分鐘；XterraRP18， 3.5 150x4.6 mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。HRMS: C25H33F2N02Si + H+計(jì)算值為446.23214;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為 446.2352。步驟7:將1-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基 -1,3-二氫-211-吲哚-2-酮(0.80§， 1,8mmol)溶解于四氫呋喃中，添加四丁基氟化銨(l.O M，于THF中，5.3 mL， 5.3 mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨水 溶液中止，隨后添加飽和碳酸氫鈉，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分 離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞 (Redisep)， 二氧化硅，梯度為己垸中5%-50%乙酸乙酯)純化，得到0.58g(97M)外 消旋7-氟-l-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，通過(guò)手性 HPLC進(jìn)行拆分。步驟8:將約580 mg外消旋7-氟-l-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二 氫-2H-吲哚-2-酮溶解于10mL甲醇中。將500 所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜 儀上，并使用下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀 (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用 Chiralpak AD-H 5 nm， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超 臨界流體色譜條件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體都是大于 99.9%對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5 pm; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA))柱溫度35 °CSFC改性劑15% MeOH/85% C02 流動(dòng)速率50mL/min 出口壓力100巴 檢測(cè)器UV，在220 nm下7-氟-l-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3，3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 HPLC純度為100%，在210-370 nm下，9.1分鐘；XterraRP18， 3.5卜150x4.6 mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)IO分鐘，保持4分鐘。HRMS: C,9H,9F2N02 + H+計(jì)算值為332.14566;實(shí)驗(yàn)值(ESI-FTMS, [M+H]l+)為 332.1439;步驟9:將7-氟-1-[(111)-1-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮(0.24 g， 0.73 mmol)溶解于吡啶(5 mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.18 g， 0.94mmol)。 攪拌6小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、2N鹽酸、飽和硫酸銅、2N 鹽酸和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將 粗產(chǎn)物立即溶解于甲胺(8 M，于乙醇中，25 mL)中并攪拌16小時(shí)。將混合物在真 空中濃縮并通過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中3%甲醇(氨飽和))純化，得到呈無(wú)色 油狀的7-氟-l-r(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基l-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 (0.22g)。將游離堿溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.64 mL， 1.0當(dāng)量)中的1N 鹽酸處理。收集白色沉淀物并在真空下干燥，得到120 mg (三個(gè)步驟43%) 7-氟 -1-[(110-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基倆基1-3,3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮鹽酸鹽。HPLC純度為100%,在210-370 nm下，7.5分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。HRMS:C2oH22F2N20 + H+計(jì)算值為345.17729;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為345.1779; 實(shí)例6:7-氟-1-[(15)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基1-3,3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-凰<formula>formula see original document page 51</formula>步驟1:將約580 mg外消旋7-氟-l-[l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二 氫-2H-吲哚-2-酮溶解于10mL甲醇中。將500 所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜 儀上，并使用下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀 (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用 Chiralpak AD-H 5 pm， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超 臨界流體色譜條件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)兩種對(duì)映異構(gòu)體都是大于 99.9%對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5 nm; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA))柱溫度35°CSFC改性劑15% MeOH/85% C02 流動(dòng)速率50 mL/min 出口壓力100巴 檢測(cè)器UV，在220 nm下7-氟-l-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 HPLC純度為100%，在210-370 nm下，9.1分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘，保持4分鐘。HRMS: Ci9H19F2N02 + H+計(jì)算值為332,14566;實(shí)驗(yàn)值(ESI-FTMS, [M+H]l + ) 為332.14623;步驟2:將7-氟-1-[(13)-1-(3-氟苯基)-3-羥基丙基]-3,3-二甲基-1，3-二氫-21"1』引哚-2-酮(0.25 g， 0.76 mmol)溶解于吡啶(5 mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.19 g， 0.98mmol)。 攪拌6小時(shí)，隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、2N鹽酸、飽和硫酸銅、2N 鹽酸和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將 粗產(chǎn)物立即溶解于甲胺(8 M，于乙醇中，25 mL)中并攪拌16小時(shí)。將混合物在真 空中濃縮并通過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中3%甲醇(氨飽和))純化，得到呈無(wú)色 油狀的7-氟-l-rnS)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基l-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 (0.16g)。將游離堿溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.46 mL， 1.0當(dāng)量)中的1N鹽酸處理。收集白色沉淀物并在真空下干燥，得到123 mg (三個(gè)步驟43%) 7-氟 -1-「08)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基1-3，3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮鹽酸鹽。HPLC純度為100%，在210-370 nm下，7.4分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘，保持4分鐘。HRMS:C2oH22F2N20 + H+計(jì)算值為345.17729;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為345.1762; 制備l-「(lR)-3-羥基-l-苯基丙基l-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮和l-「(lS)-3-羥 基-l-苯基丙基l-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮的程序<formula>formula see original document page 53</formula>步驟1:將3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮(5.5 g， 34 mmol)溶解于二甲基甲酰 胺(50mL)中，逐份添加氫化鈉(1.4 g， 38 mmol)并將混合物攪拌30分鐘，隨后 添加芐基溴(4.8 mL， 41 mmol)。將混合物攪拌2小時(shí)，隨后用飽和氯化銨水溶液中 止，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂千燥，過(guò)濾并 在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己 烷中0-20%乙酸乙酯)純化，得到7.1 g (83%) 1-芐基-3,3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮。HPLC純度為96.4%,在210-370 nm下，9.5分鐘；XterraRP18， 3.5 (x， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。HRMS: CnHnNO + H+計(jì)算值為252.13829;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為252.142。 步驟2:將l-芐基-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(4.0 g， 15.9mmo1)溶解于 THF (75mL)中并冷卻到-78。C。逐滴添加正丁基鋰(2.5 M，于己垸中，7.0 mL， 17.5 mmol)并經(jīng)15分鐘使混合物升溫到0'C。冷卻到-78。C并添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二 甲基硅烷(5.2 mL， 23.9mmo1)并使混合物升溫到25°C。將混合物攪拌2小時(shí)，隨后 用飽和氯化銨水溶液中止，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú) 水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度為己垸中0-10%乙酸乙酯)純化，得到4.1g (63%) 1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基H-苯基丙基)-3，3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。HPLC純度為96.1%，在210-370 nm下，12.0分鐘；XterraRP18， 3.5 ^， 150x4,6 mm柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分 鐘，保持4分鐘。HRMS:C2sH35N02Si + H+計(jì)算值為410.25098;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為410.2493。 步驟3:將1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅垸基]氧基}-1-苯基丙基)-3,3-二甲基-1,3-二氫 -2H-吲哚-2-酮(4.0 g， 9.8mmo1)溶解于四氫呋喃(50mL)中，添加四丁基氟化銨(l.O M，于THF中，14.7 mL， 14.7 mmol)并將混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)用飽和氯化銨 水溶液中止，隨后添加飽和碳酸氫鈉，用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)層 分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)Isco色譜系統(tǒng)(雷狄塞 (Redisep)， 二氧化硅，梯度為己烷中10%-60%乙酸乙酯)純化，得到2.6 g (卯％)外 消旋l-[3-羥基-l-苯基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，通過(guò)手性HPLC進(jìn)行 拆分。步驟4:將約2.6 g外消旋1-[3-羥基-1-苯基丙基]-3,3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮溶解于16mL甲醇中。將200 pL所得溶液重復(fù)注射到超臨界流體色譜儀上，并使用 下述條件分別收集基線拆分對(duì)映異構(gòu)體。使用分析型超臨界流體色譜儀(美國(guó)特拉華 州紐華克市伯格儀器公司(Berger Instruments, Inc. Newark, DE))，使用Chiralpak AD-H 5 nm， 250 mmx4.6 mm ID柱，在2.0 mL/min流動(dòng)速率下，在相同超臨界流體色譜條 件下，測(cè)定各對(duì)映異構(gòu)體的手性純度。發(fā)現(xiàn)對(duì)映異構(gòu)體1和2分別為99.5%和98.6% 對(duì)映異構(gòu)純。SFC儀器Berger MultiGram Prep SFC (美國(guó)特拉華州紐華克市伯格儀器公司 (Berger Instruments, Inc. Newark, DE))柱Chiralpak AD-H; 5^m; 250 mm L x 20 mm ID (美國(guó)賓西法尼亞州依克頓市 (Chiral Technologies, Inc, Exton, PA))柱溫度35°CSFC改性劑15% MeOH/85% C02 流動(dòng)速率50mL/min 出口壓力100巴 檢測(cè)器UV，在220 nm下l-[(lR)-3-羥基-l-苯基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮HPLC純度為100%，在210-370 nm下，8.6分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)IO分鐘， 保持4分鐘。HRMS: C!9H2,N02 + H+計(jì)算值為296.16450;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為296.1656; l-[(lS)-3-羥基-l-苯基丙基]-3,3-二甲基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮 HPLC純度為97.2%，在210-370 nm下，8.6分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm 柱，1.2 mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Form. Buff. Ph=3.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘，保持4分鐘。HRMS: d9H"N02 + H+計(jì)算值為296.16450;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為296.1653; 實(shí)例7: 3，3-二甲基-l-「(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮將l-[(lS)-3-羥基-l-苯基丙基]-3,3-二甲基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.15 g， 3.9 mmol)溶解于吡啶(5mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.89 g， 4.6mmol)。攪拌16小時(shí)， 隨后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、2N鹽酸、飽和硫酸銅、2N鹽酸和飽和鹽 水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將一部分粗產(chǎn)物 (100mg， 0.21mmo1)立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，10mL)中并攪拌16小時(shí)。 將混合物在真空中濃縮并通過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中0-15%甲醇(氨飽和))純 化，得到呈無(wú)色油狀的3,3-二甲基-1-「(18)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2^吲哚-2-歷。將游離堿溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(1.0當(dāng)量)中的1N鹽酸處理。收集 白色沉淀物并在真空下干燥，得到43 mg 3,3-二甲基-l-「nS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙 基l-U-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。HPLC純度為99.4%，在210-370 nm下，8.8分鐘;XterraRP18， 3.5 n， 150x4.6 mm 柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. Ph=9.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。HRMS: C2()H24N20屮H+計(jì)算值為309.19614;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為309.1956; 實(shí)例8: 3，3-二甲基-l-fnR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將l-[(lS)-3-羥基-l-苯基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.2g，4.1 mmol) 溶解于吡啶(5mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.84 g， 4.4mmo1)。攪拌16小時(shí)，隨后將 反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、2N鹽酸、飽和硫酸銅、2N鹽酸和飽和鹽水洗滌。 將有機(jī)層分離，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。將一部分粗產(chǎn)物(100mg， 0.21 mmol)立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，10mL)中并攪拌16小時(shí)。將混合物 在真空中濃縮并通過(guò)色譜系統(tǒng)(二氧化硅，氯仿中0-15%甲醇(氨飽和))純化，得到 呈無(wú)色油狀的3,3-二甲基-l-r(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-U-二氫-2H-吲哚-2-酮。將游 離堿溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(1.0當(dāng)量)中的1N鹽酸處理。收集白色沉淀 物并在真空下干燥，得到44 mg 3,3-二甲基-1-「(1幻-3"甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫 -2^吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS (ES)m/z 308.9;HPLC純度為99.6%,在210-370 nm下，8.8分鐘；XterraRP18， 3.5 p， 150x4.6 mm 柱，1.2mL/min， 85/15-5/95 (Ammon. Bicarb Buff. Ph=9.5/ACN+MeOH)達(dá)10分鐘， 保持4分鐘。HRMS: C20H24N2O + H+計(jì)算值為309.19614;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為309.1953; 實(shí)例9: 3,3-二甲基-l-fnR)-3-(甲氨基)小苯基丙基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽步驟h在氮?dú)庀峦ㄟ^(guò)注射器向3,3-二甲基羥吲哚(409 mg， 2.53 mmol)、 (S)-3-氯-l-苯基-l-丙醇(376 mg， 2.20mmo1)和三苯膦(664 mg， 2.53 mmol)于四氫呋喃 (5mL)中的混合物中緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(490 pL， 2.53 mmol)。將所得溶 液在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下去除溶劑并使用Isco CombiFlash Companion色譜系統(tǒng) (雷狄塞(Redisep) 12-g二氧化硅柱，0-12%乙酸乙酯/己烷)純化粘性棕色液體殘余物，得到236 mg(34。/。)呈粘性無(wú)色液體狀的l-「nR)-3-氯-l-苯基丙基l-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。MS (ES)m/z 314.1 ([M+H]+); HRMS: C19H2。C1N0 + H+計(jì)算值為 314.1306;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為314.1299。步驟2:在密封反應(yīng)容器中在125。C下伴隨攪拌將1-[(111)-3-氯-1-苯基丙基]-3,3-二甲基-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(220 mg， 0.700 mmol)和甲胺的乙醇溶液(33%,于 乙醇中，5mL)的混合物加熱2小時(shí)。冷卻后，在減壓下去除所有揮發(fā)物。將所得殘 余物溶解于二氯甲烷(20 mL)中，用碳酸鉀水溶液(5 mL)洗滌，干燥(無(wú)水硫酸 鈉)并濃縮。通過(guò)IscoCombiFlash Companion色譜系統(tǒng)(雷狄塞(Redisep) 4-g 二氧 化硅柱，0-5%甲醇/二氯甲烷/0.5%三乙胺)純化，得到200 mg (93%)呈粘性無(wú)色液 體狀的3,3-二甲基-l-『(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，將其溶解于 二氯甲垸(5mL)中并用鹽酸的乙醚溶液(1M， 0.7 mL， 0.7mmo1)處理。向所得溶 液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集，用己垸洗滌，并在真空中干燥，得到呈白 色粉末狀的3,3-二甲基-l-「(lRV3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。 MS (ES)附/z 308.9 ([M+H]+); HRMS: C20H24N2O + H+計(jì)算值為309.1961;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+HJ+)為309.1953。實(shí)例10: 3,3-二甲基-l-『(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽以類似于實(shí)例9步驟1的方式，由3,3-二甲基羥吲哚'和(R)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制 備呈粘性無(wú)色液體狀的l-r(lS)-3-氯-l-苯基丙基l-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。 MS (ES)/n/z 314.2 ([M+H]+); HRMS: C19H20C1NO + H+計(jì)算值為314.1306;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為314.1304。以類似于實(shí)例9步驟2的方式，由l-[(lS)-3-氯-l-苯基丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫 -2H-吲哚-2-酮制備呈白色粉末狀的3,3-二甲基-l-rnS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二 氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS (ES) m/z 309.0 ([M+H]+); HRMS: C20H24N2O + H+計(jì)算值 為309.1961;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為309.1956。實(shí)例11: 7-氟-3,3-二甲基-l-「nR)-3-(甲氨基Vl-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮 鹽酸鹽步驟1:以類似于實(shí)例9步驟1的方式，由7-氟-3,3-二甲基羥吲哚(實(shí)例5步驟1-4)和(S)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備呈粘性無(wú)色液體狀的l-rnR)-3-氯-l-苯基丙基l-7-氟 -3,3-二甲基-1，3-二氫-211-卩引哚-2-酮。MS (ES) m/z 331.8 ([M+H]+); HRMS: C19H19C1FN0 十H+計(jì)算值為332.1212;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為332.1212。步驟2:以類似于實(shí)例9步驟2的方式，由l-[(lR)-3-氯-l-苯基丙基]-7-氟-3,3-二 甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備呈白色粉末狀的7-氟-3,3-二甲基-l-f(lRV3-(甲氨 基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS (ES) w/z 327.0 ([M+H]+); HRMS: C2oH23FN20 + H+計(jì)算值為327.1867;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H〗+)為327.1879。實(shí)例12: (3R)-3-(3，3-二甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺鹽酸鹽在氮?dú)庀峦ㄟ^(guò)注射器向3,3-二甲基-1-[(111)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1,3-二氫-2}1-口引哚-2-酮(實(shí)例9，步驟2， 150 mg， 0.486 mmol)于無(wú)水四氫呋喃(3mL)中的溶 液中逐滴添加硼烷溶液(l.OM，于四氫呋喃中，1.0 mL， l.Ommol, 2當(dāng)量)。在70'C 下伴隨攪拌將所得溶液加熱2小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用2N鹽酸水溶液(2mL) 逐滴處理，并在6(TC下再次加熱20分鐘。冷卻后，在減壓下去除溶劑。向殘余物中 緩慢添加碳酸鉀水溶液(5mL)，并用二氯甲垸(20mL)萃取混合物。有機(jī)層用鹽水 洗滌，干燥(無(wú)水硫酸鈉)并濃縮。通過(guò)IscoCombiFlash Companion色譜系統(tǒng)(雷狄 塞(Redisep) 4-g二氧化硅柱，0-15%甲醇/二氯甲烷/0.5%三乙胺)純化，得到100 mg (70%)呈粘性棕色液體狀的(3R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基 丙-l-胺，將其溶解于二氯甲烷(3mL)中并用鹽酸的乙醚溶液(IM， 0.37 mL, 0.37mmol)處理。向所得溶液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集，用己烷洗滌，并在 真空中干燥，得到呈黃色粉末狀的(3R)-3-a3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基 -3-苯基丙-1-胺鹽酸鹽。MS (ES) w/z 295.3 ([M+H]+); HRMS: C20H26N2 + H+計(jì)算值為 295.2169;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為295.2160。實(shí)例13:(3R)-3-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-H-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺鹽酸鹽以類似于實(shí)例4的方式，由7-氟-3，3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實(shí)例11，步驟2)制備呈白色粉末狀的(311)-3-(7-氟-3,3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺鹽酸鹽。MS (ES) m/z 312.9 ([M+H]+); HRMS: C2oH25FN2 + H+計(jì)算值為313.2075;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為313.2063。實(shí)例14: l-乙基-3-r(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟1:向乙胺于甲醇中的溶液(2.0 M， 150mL， 30Ommo1)中添加l-氟-2-石肖基 苯(8 mL， 75.7 mmol)。將反應(yīng)混合物置于密封容器中并加熱到55'C達(dá)15小時(shí)。在 真空中去除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(200 mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL)洗滌，并經(jīng)無(wú)水硫酸鈉(50g)干燥。去除溶劑后，將殘余物溶解于無(wú)水THF(150 ml)中并向溶液中添加硼氫化鈉(5.8 g， 153mmol)和5%鈀/碳(150mg)。隨后在室 溫下在氮?dú)庀乱灾鸬畏绞教砑蛹状?25mL)。添加后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約 30分鐘，直到反應(yīng)完成，并通過(guò)硅藻土 (celite)墊過(guò)濾。將濾液溶于乙酸乙酯(200 mL) 中，用飽和氯化銨水溶液(80 mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將殘余物溶解于無(wú)水THF (200mL)中并向溶液中添加l,l'-羰基二咪唑(10g， 62mmol)。將混合物 在室溫下在氮?dú)庀聰嚢?2小時(shí)并添加乙酸乙酯(250 mL)和冷3NHC1水溶液(200 mL)。將有機(jī)層分離，干燥(Na2S04)并濃縮，得到呈白色固體狀的1-乙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮(8.5 g，三個(gè)步驟69%)。 MS (ES)m/z 163.2。步驟2:在室溫下在氮?dú)庀孪騦-乙基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮(1 g， 6.2mmo1)、 (S)-(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇(1.16 g， 6.8 mmol)和三苯膦(1.78 g， 6.8 mmol)于無(wú)水 THF (25mL)中的混合物中添加DIAD (1.38g， 6.8 mmol)。將混合物在室溫下在氮 氣下攪拌18小時(shí)并在真空中去除溶劑。通過(guò)硅膠柱(己垸中33%乙酸乙酯)純化殘余 物，得到呈油狀的l-[(lR)-3-氯-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.5 g， 26%)。 MS(ESI) m/z315。步驟3:向l-[(lR)-3-氯-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.13 g， 0.4mmo1)和碘化鉀(0.2 g， 1.2 mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中添加33%甲胺 于甲醇(10 mL)中的溶液。將反應(yīng)溶液在密封管中加熱到8(TC達(dá)3小時(shí)并冷卻到室 溫。在真空中去除溶劑并將殘余物經(jīng)硅膠柱(二氯甲烷中10%-50%甲醇)純化，得到 呈油狀的l-乙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。將游離 堿溶解于最少量的乙醇中并用2 N鹽水乙醚溶液處理并攪拌1小時(shí)。在真空中去除溶 劑并將殘余物用乙醚/二氯甲垸濕磨，得到呈淡黃色無(wú)定形固體狀的1-乙基 -3-[(111)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(30 mg， 22%)。 MS (ES)w/z 309.8。實(shí)例15: l-環(huán)丙基-3-「nS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-U-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由l-氟-2-硝基-苯和環(huán)丙胺制備l-環(huán)丙基-1.3-二 氫-苯并咪唑-2-酮。MS (ES) m/z 175。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由1-環(huán)丙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和(11)-(+)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備1-環(huán)丙基-3-[(15)-3-(氯)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-21^-苯并咪唑-2-迴。MS (ES)附/z 327.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-環(huán)丙基-3-[(lS)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈黃色無(wú)定形固體狀的l-環(huán)丙基-3-rns)-3-(甲氨基)-i-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。MS (ESI) w/z 322。 HRMS: C20H23N3O + H+計(jì)算值為322.19139;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為322.192。實(shí)例16: l-環(huán)丙基-3-「(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-環(huán)丙基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯 -l-苯基-l-丙醇制備l-環(huán)丙基-3-「nRV3"氯)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS卿w/z 327.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-環(huán)丙基-3-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -2&苯并咪唑-2-酮制備呈鹽酸鹽形式的1-環(huán)丙基-3-「0!1)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 41.7。 (c = 10 mg/mL， MeOH); MS (ESI) w/z 322; HRMS: C20H23N3O + H+ 計(jì)算值為322.19139;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為322.1915。實(shí)例17: l-異丙基-3-「(lSV3-(甲氨基Vl-苯基丙基l-U-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由l-氟-2-硝基-苯和異丁胺制備l-異丙基-l,3-二 氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES) w/z 176.9。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和R(+)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備1-異丙基-3-「(18)-3-(氯)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-厘。MS (ES)w/z 329.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-異丙基-3-[(lS)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-異丙基-3-[OS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙 基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES) w/z 324.6; HRMS: C20H25N3O + H+計(jì)算值 為324.20704;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為324.2068。實(shí)例18: l-異丙基-3-「nR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備1-異丙基-3-「010-3-(氯)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-星。MS (ES)m/z 329.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-異丙基-3-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-異丙基-3-fnR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙 基l-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES) m/z 324.3; HRMS: C2()H25N30 + H+計(jì)算值為 324.20704;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為324.2076。實(shí)例19: l-r(lS)-3陽(yáng)(甲氨基)-l-苯基丙基l-3-丙基-l,3-二氫-2H陽(yáng)苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-氟-2-硝基-苯和丙胺制備l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)m/z 177.1。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由1-丙基-1,3-二氫-2^1-苯并咪唑-2-酮和(尺)-(+)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備l-r(lS)-3-(氯)-l-苯基丙基l-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS (ES)m/z 329.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由1-[(18)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氫-21€-苯并咪唑_2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-rnS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = -44.40 (c= 10mg/mL， MeOH); MS (ESI) w/z 324; HRMS: C20H25N3O + H+計(jì)算值為324.20704;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為324.2082。實(shí)例20: l-r(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
<formula>formula see original document page 63</formula>
以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由1-丙基-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮和(3)-(-)-3-氯小苯基小丙醇制備l-r(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基l-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS (ES)m/z 329.1。以類似于實(shí)例14步驟4的方式，由l-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑_2-酮制備呈鹽酸鹽形式的l-r(lR)-3-(甲氨基Vl-苯基丙基l-3-丙基-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮。[a〗D25 = +38.3° (c= 10mg/mL， MeOH); MS (ESI) w/z 324; HRMS: C20H25N3O + H+計(jì)算值為324.20704;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為324.2083。實(shí)例21: l-ITlS)-3-(甲氨基Vl-苯基丙基l-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
<formula>formula see original document page 63</formula>以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由1-氟-2-硝基-苯和苯胺制備1-苯基-1，3-二氫-2& 苯并咪唑-2-酮。MS (ESI) m/z 211.1。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和R(+)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備l-r(lS)-3-(氯)-l-苯基丙基l-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS (ESI) m/z 363.1。以類似于實(shí)例14步驟4的方式，由l-[(lS)-3-(氯)-l-苯基丙基]-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑_2_酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-rnS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = -47.30 (c= 10mg/mL， MeOH); MS (ES) m/z 357.9。實(shí)例22: l-rnR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-3-苯基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯"—苯基"-丙醇制備l-rnRV3-(氯Vl-苯基丙基l-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS CESI)附/z 363.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2_酮制備呈鹽酸鹽形式的 l-「lRV3-(甲氨基)-l-苯基丙基卜3-苯基-l,3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 25.90 (c= 10mg/mL， MeOH); MS (ES) w/z 357.5; HRMS: C23H23N30 + H+計(jì)算值為358.19139;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為358.1896。實(shí)例23: l-甲基-3-r(lRV3-(甲氨基Vl-苯基丙基l-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-甲基-I,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備l-甲基-3-「nR)-3-(氯)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS (ES) w/z 301.2。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由1-甲基-3-[(111)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的1-甲基-3-[(110-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 41,5。 (c= 10mg/mL， MeOH); MS (ESI) m/z 296; HRMS: dgH2!N30 + H+計(jì)算值為296.17574;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為296.1752。實(shí)例24: l-環(huán)戊基-3-「(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-氟-2-硝基-苯和環(huán)戊胺制備l-環(huán)戊基-l,3-二 氫-苯并咪唑-2-酮。MS (ESI) w/z203。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-戊基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備1-環(huán)戊基-3-[(110-3-(氯)-1-苯基丙基1-1，3-二氫-211-苯并咪唑-2-歷。MS (ESI)wz/z 355.2。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-環(huán)戊基-3-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -2^苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-環(huán)戊基-34(lRV3-(甲氨基Vl-苯基丙 基l-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 30.5。 (c = 10 mg/mL， MeOH); MS (ES) w/z 349.9。實(shí)例25: l-環(huán)己基-3-[(lRV3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由l-氟-2-硝基-苯和環(huán)己胺制備l-環(huán)己基-l,3-二 氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)附/z217.1。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由l-環(huán)己基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備1-環(huán)己基-3-『(111)-3-(氯)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2 1-苯并咪唑-2-厘。MS (ES)附/z369.1。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由l-環(huán)己基-3-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-環(huán)己基-3-rnR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙 基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 54.5。 (c = 10 mg/mL， MeOH); HRMS: C23H29N30 + H+計(jì)算值為364.23834;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為364.2379。實(shí)例26: 3-KlR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l，3-苯并噻唑-2(3HV酮在室溫下向于THF (200 mL)中的2-氨基-苯硫醇(10 g， 79.9 mmol)中添加羰 基二咪唑(14.3 g， 87.9mmo1)并將反應(yīng)溶液攪拌12小時(shí)。在起始物質(zhì)消失后，將反 應(yīng)溶液倒入1NHC1 (125 mL)中并用乙酸乙酯(125 mL)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干 燥并濃縮，得到呈白色固體狀的1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮。MS (ES)w/z 152.1。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮和3(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制備3-「nR)-3-氯-l-苯基丙基l-l,3-苯并噻唑-2(3i/)-酮。MS (ES) w/z 304.2; HRMS: C16H14C1N0S十H+計(jì)算值為304.05574;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為304.0553。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由3-[(111)-3-氯-1-苯基丙基]-1,3-苯并噻唑-2(311)-酮和甲胺制備3-「nR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮。[a]D25 = 71.5° (c =10 mg/mL， MeOH); MS (ESI) w/z 299。實(shí)例27: n-異丙基-3-rnR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基卜U-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基i氰胺以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由l-氟-2-硝基-苯和異丙胺制備「(2E)-l-異丙基 -1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-亞基1氰胺。用二苯基硝酸氰(diphenyl cyanocarbonimidate) 來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)閉合，以形成[(2E)-l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基]氰胺。MS (ESI) m/z 201 。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由[(2E)-l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基] 氰胺和S(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備l-異丙基-3-rnR)-3-(氯)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基}氰胺。MS (ES)w/z 353.2。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由U-異丙基-3-[(lR)-3-(氯)-l-苯基丙基]-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-亞基}氰胺和甲胺制備{1-異丙基-3-『(111)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基i氰胺。[oc]d25 = +86.10 (c = 10 mg/mL， MeOH); MS (ES) w/z 348.0; HRMS: C21H25N5 + H+計(jì)算值為348.21827;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為348.2177。實(shí)例28: l-rnR)-3-氨基-l-苯基丙基l-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由1-[(111)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮和氫氧化銨制備呈鹽酸鹽形式的1-「(1幻-3-氨基-1-苯基丙基1-3-乙基 -l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)w/z 296.0。實(shí)例29: l-乙基-3-rnR)-3-(乙氨基)-l-苯基丙基l-U-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由1-[(111)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1,3-二氫-2& 苯并咪唑—2-酮和乙胺制備呈鹽酸鹽形式的1-乙基-3-「(111)-3-(乙氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)w/z 324.2。實(shí)例30: l-f(lR)-3-(二甲氨基)小苯基丙基l-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由1-[(111)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮和二甲胺制備呈鹽酸鹽形式的l-r(lR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基l-3-乙基 -1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮。MS (ES) m/z 323.9。實(shí)例31: 4-氟-1-異丙基-3-「(18)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-2^苯并咪唑-2-凰以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由1,3-二氟-2-硝基-苯和異丙胺制備4-氟-l-異丙 基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)m/z 160。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由4-氟-l-異丙基-l,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和 (R)-(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備3-r(lS)-3-氯-l-苯基-丙基l-4-氟-l-異丙基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)附/z 347.2。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由3-[(18)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-異丙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的4-氟-i-異丙基-s-rnsv3-(甲氨基)-i-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = -42.60 (c= 10mg/mL， MeOH); MS (ES) w/z 342.2。實(shí)例32: 4-氟-1-異丙基-3-[(111)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-凰<formula>formula see original document page 69</formula>以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由4-氟-l-異丙基-l，3-二氫-苯并咪唑-2-酮和 (S)-(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備3-r(lR)-3-氯-l-苯基-丙基l-4-氟-l-異丙基-l,3-二氫-苯并 咪唑-2-酮。MS (ES)m々346.7。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由3-[(111)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-異丙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和甲胺制備呈鹽酸鹽形式的4-氟-l-異丙基-34(lRV3-(甲氨基〗-l-苯 基丙基l-U-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 36.1。 (c = 10 mg/mL， MeOH); MS (ES) m/z 341.5; HRMS: C2()H24FN30 + H+計(jì)算值為342.19762;實(shí)驗(yàn)值(ESI， [M+H]+)為 342.1953。實(shí)例33: 3-fnR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基l-4-氟-l-異丙基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮<formula>formula see original document page 69</formula>以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由3-[(111)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-異丙基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮和二甲胺制備呈鹽酸鹽形式的3-「nR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙 基l-4-氟-l-異丙基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。[a]D25 = 32.4° (c = 10 mg/mL， MeOH); MS (ES)m/z 356.0。實(shí)例34: K2Z)-3-「nR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基l-5-氟-l-丙基-l，3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-亞基}氰胺以類似于實(shí)例14步驟1的方式，由1,4-二氟-2-硝基-苯和丙胺制備「(2￡)-5-氟-1-丙基-U-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基l氰胺。用二苯基硝酸氰來(lái)實(shí)現(xiàn)環(huán)閉合，以形成 [(2E)-5-氟-l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基]氰胺。MS (ES) m/z 219.3。以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由[(2E)-5-氟-l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞 基]氰胺和(S)-(-)-3-氯-l-苯基-l-丙醇制備K2Z)-3-[(1R)-3-氯-l-苯基丙基]-5-氟-l-丙基 -1,3-二氫-21^-苯并咪唑-2-亞基}氰胺。MS (ES) m/z 370.8。以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由{(2Z)-3-[(lR)-3-氯-l-苯基丙基]-5-氟-l-丙基-l,3-二 氫-2H-苯 并 咪 唑-2-亞 基} 氰 胺 和 二 甲 胺 制 備 ((2SbHOE)zM^ia^hl^M^ 基l-5-氟-l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基)氰胺。MS (ESI) w/z 380。Moody, C. J.; Slawin, A. M. Z.; Willows, D.有機(jī)與生物分子化學(xué)(Og. 5z'omo/. C/7em.)2003, 7, 2716-2722。實(shí)例35: (3R)-3-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-3-(3-氟苯基VN-甲基丙 -l-胺鹽酸鹽以類似于實(shí)例12的方式，由7-氟-l-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3,3-二甲 基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實(shí)例5，步驟9)制備呈白色粉末狀的(3RV3-(7-氟-3,3-二 甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙-l-胺鹽酸鹽。MS (ES) m/z 331.0 ([M+H]+); HRMS: C20H24F2N2 + H+計(jì)算值為331.1980;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為 331.1966。實(shí)例36: 1-
+); HRMS: C19H17C12F2N0 + H+計(jì)算值為384.0728;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為384.0721。步驟4:以類似于實(shí)例9步驟2的方式，由l-[(lR)-3-氯-l-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備呈白色粉末狀的 l-r(lR)-l-(3-氯-5-氟苯 基)-3-(甲氨基)丙基l-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS (ES) m々379.0 ([M+H]+); HRMS: C2oH^ClF2N20 + H+計(jì)算值為379.1383;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為 379.1360。實(shí)例37: 1-「(1幻-1-(3,5-二氟苯基)-3-(甲氨基)丙基1-7-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-2!1-吲哚-2-酮鹽酸鹽<formula>formula see original document page 73</formula> 以類似于實(shí)例36步驟1的方式，由3，5-二氟苯基溴化鎂制備呈白色固體狀的1 氯-l-(3，5-二氟苯基)丙-l-酮。MS (ES) w/z 205.1 ([M+H]+)。以類似于實(shí)例36步驟2的方式，由3-氯-l-(3,5-二氟苯基)丙-l-酮制備呈粘性無(wú)色 油狀的nS)-3-氯-l-a5-二氟苯基)丙-l-醇。手性純度91.4%。以類似于實(shí)例9步驟1的方式，由7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(實(shí)例 5，步驟4)和nS)-3-氯-l-(3,5-二氟苯基)丙-l-醇制備呈粘性無(wú)色液體狀的l-「(lRV3-氯 -1-(3,5-二氟苯基)丙基1-7-氟-3,3-二甲基-1,3-二氫-211-吲哚-2-酮。MS (ES) w/z 367.8 ([M+H]+)。以類似于實(shí)例9步驟2的方式，由1-[(111)-3-氯-1-(3,5-二氟苯基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備呈白色粉末狀的l-「(lRVl-a5-二氟苯基)-3-(甲氨 基)丙基l-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS (ES)附厶363.1 ([M+H]+)。實(shí)例38: 14nR)-l-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙基l-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚 -2-酮鹽酸鹽步驟1:以類似于實(shí)例9步驟1的方式，由7-氟-3,3-二甲基羥吲哚(實(shí)例5，步驟 1-4)和(S)-3-氯-l-(3-氯-苯基)-丙醇制備呈粘性黃色液體狀的l-「nRV3-氯-l-(3-氯苯基) 丙基l-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮。MS (ES) MS (ES) m/z 365.9. ([M+H]+)。步驟2:以類似于實(shí)例9步驟2的方式，由1-[(111)-3-氯-1-(3-氯苯基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮制備呈白色粉末狀的l-rHRVl-(3-氯苯基)-3-(甲氨基倆 基l-7-氟-3，3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽。MS (ES) m/z 361.0. ([M+H]+); HRMS: C2oH22ClFN20 + H+計(jì)算值為361.14774;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為361.1361。實(shí)例39: 4-氟-l-(2-氟苯基)-3-f(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟1:向于無(wú)水二甲基甲酰胺(10mL)中的2-氟苯胺(1.55 g， 13.9mmo1)中 添加氫化鈉(0.56 g， 13.9mmo1)并將反應(yīng)物攪拌10分鐘，隨后添加溶解于無(wú)水二甲 基甲酰胺(2mL)中的2,6-二氟硝基苯(2g， 15.5 mmol)。在2-氟苯胺消失后，使反 應(yīng)物在飽和氯化銨(50mL)與乙酸乙酯(50mL)之間分溶并將有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥。 使用ISCO (0-70%乙酸乙酯/己垸)硅膠純化產(chǎn)物，得到呈稍微不純的灰白色固體狀的 (3-氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-苯基)-胺(1.5 g， 43%)。將(3-氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-苯基)-胺(1.5 g, 6mmo1)和在甲醇(100mL)中的一刀尖的5% Pd/C在parr振蕩器中還原。 完全還原后，反應(yīng)物通過(guò)硅藻土 (celite)墊過(guò)濾并濃縮到硅膠上。使用ISCO (0-70% 乙酸乙酯/己烷)硅膠純化產(chǎn)物，得到呈棕色油狀的3-氟-Nl-(2-氟苯基)苯-l,2-二胺(0.5 g， 38%)。 MS (ES)m/z 221.1。步驟2:將于四氫呋喃(10mL)中的3-氟-Nl-(2-氟苯基)苯-l,2-二胺(0.44 g， 2 mmol)和羰基二咪唑(0.29 g， 1.8 mmol)在室溫下攪拌過(guò)夜。起始物質(zhì)消失后，使 反應(yīng)物在1N鹽酸(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間分溶。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥 并濃縮，得到接近定量產(chǎn)率的呈白色固體狀的4-氟-l-(2-氟苯基Vl,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮。MS卿m/z 247.0。步驟3:以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由4-氟-l-(2-氟苯基)-l,3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮和(S)-(+3-氯-l-苯基小丙醇制備3-r(lRV3-氯-l-苯基丙基l-4-氟-l-(2-氟苯 基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)m/z 398.9。步驟4:以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由3-[(111)-3-氯-1-苯基丙基]-4-氟-1-(2-氟苯基)-1,3- 二氫-2H-苯并咪唑-2-酮制備呈白色固體狀的4-氟-l-(2-氟苯 基)-3-「(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。[ot]D25 = 34.3° (c = 10 mg/mL, MeOH); MS (ES) m/z 394.0; HRMS: C23H21F2N30 + H+計(jì)算值為394.17254;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為394.1727。實(shí)例40: l-乙基-4-氟-3-「nR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基l-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟1:向于二甲基甲酰胺(100 mL)中的2,6-二氟苯胺(8g, 62mmo1)中添加 乙胺于四氫呋喃中的2 M溶液(93mL， 186 mmol)并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。 使反應(yīng)物在1 N鹽酸與乙酸乙酯之間分溶并經(jīng)硫酸鈉干燥。使用ISCO(0-100Q/。乙酸乙 酯/己烷)硅膠純化產(chǎn)物，得到乙基-(3-氟-2-硝基-苯基)-胺和1^"-二乙基-2-硝基-苯-1,3-二胺的等量混合物。使用parr振蕩器和于MeOH (100mL)中的一刀尖的5% Pd/C還 原此混合物。完全還原后，反應(yīng)物通過(guò)硅藻土 (celite)墊過(guò)濾并濃縮到硅膠上。使用 ISCO(0-100。/。乙酸乙酯/己烷)硅膠純化所需產(chǎn)物，得到N^乙基-3-氟-苯-l,2-二胺(2.48 g， 52%)。將于四氫呋喃(50mL)中的NL乙基-3-氟-苯-l,2-二胺(2.48 g， 16.1 mmol) 和羰基二咪唑(4.38 g， 27mmo1)在室溫下攪拌過(guò)夜。起始物質(zhì)消失后，使反應(yīng)物在 1N鹽酸(100 mL)與乙酸乙酯(100 mL)之間分溶。有機(jī)物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮， 得到接近定量產(chǎn)率的呈白色固體狀的l-乙基-4-氟-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES) m/z 181.1; HRMS: C9H9FN20 + H+計(jì)算值為181.07717;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為 181.076。步驟2:以類似于實(shí)例14步驟2的方式，由1-乙基-4-氟-1,3-二氫-2^苯并咪唑-2-酮和(lS)-3-氯-l-(3-氟苯基)丙-l-醇制備3-「(lR)-3-氯-l-(3-氟苯基)丙基l-l-乙基-4-氟 -:L3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)m/z 351.0。歩驟3:以類似于實(shí)例14步驟3的方式，由3-[(lR)-3-氯-l-(3-氟苯基)丙基]-l-乙 基-4-氟-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮制備l-乙基-4-氟-3-KlRVl-(3-氟苯基V3-(甲氨基) 丙基l-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。[a]D25 = 28.3。 (c= 10mg/mL, MeOH);MS (ES) m/z 346.1;HRMS: C19H21F2N30 + H+計(jì)算值為346.17254;實(shí)驗(yàn)值(ESI, [M+H]+)為346.1707。 細(xì)胞系、培養(yǎng)試劑和分析將經(jīng)人hNET穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的MDCK-Net6細(xì)胞(Pacholczyk, T., R.D. Blakely和S.G. Amara，自然(淑匿)，1991,350(6316):第350-4頁(yè))在含有高葡萄糖DMEM (基布 柯(Gibco)，目錄號(hào)11995)、 10% FBS (透析、已熱滅活，US Bio-Technologies，批 號(hào)FBD1129HI)和500 pg/ml G418 (基布柯(Gibco)，目錄號(hào)10131)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基 中培養(yǎng)。將細(xì)胞以每個(gè)T75燒瓶300,000個(gè)的密度涂抹并且細(xì)胞每周分裂兩次。JAR 細(xì)胞系(人胎盤(pán)絨膜癌)購(gòu)自ATCC(目錄號(hào)HTB-144)。將細(xì)胞在含有RPMI 1640 (基 布柯(Gibco)，目錄號(hào)72400)、 10% FBS (歐文(Irvine)，目錄號(hào)3000)、 1%丙酮酸 鈉(基布柯(Gibco)，目錄號(hào)1136)和0.25%葡萄糖的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細(xì)胞以 每個(gè)T75燒瓶250,000個(gè)細(xì)胞的密度涂抹并且每周分裂兩次。對(duì)于所有分析，將細(xì)胞 涂于沃里克(Wallac) 96孔無(wú)菌培養(yǎng)板(珀金埃爾默(PerkinElmer)，目錄號(hào)3983498) 上。去甲腎上腺素(NE)攝取分析第1天，將細(xì)胞以每孔3,000個(gè)細(xì)胞的密度涂于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中并保持在細(xì)胞培養(yǎng)箱(37。C， 5% C02)內(nèi)。第2天，用含有0.2mg/ml抗壞血酸和10 巴吉林(pargyline)的200 pl分析緩沖液(25 mMHEPES; 120mMNaCl; 5mMKCl; 2.5 mM CaCl2; 1.2mMMgS04; 2mg/ml葡萄糖(pH 7.4， 37°C))置換生長(zhǎng)培養(yǎng)基。將具有200 pl分析緩沖液的含有細(xì)胞的培養(yǎng)板在37'C下平衡10分鐘，隨后添加化合物。在DMSO (10mM)中制備地昔帕明(desipramine)的儲(chǔ)備溶液并傳送到含有細(xì)胞的三重復(fù)孔中使最終測(cè)試濃度為liaM。使用來(lái)自這些孔的數(shù)據(jù)定義非特異性NE攝取(最小NE攝取)。在DMSO (10mM)中制備測(cè)試化合物并根據(jù)測(cè)試范圍(1 nM到10,000 nM)用分析緩沖液稀釋。將25微升分析緩沖液(最大NE攝取)或測(cè)試化合物直接添加到含有于200 ^分析緩沖液中的細(xì)胞的三重復(fù)孔中。將分析緩沖液中的細(xì)胞與測(cè)試化合物在37'C下一起培育20分鐘。為了引發(fā)NE攝取，將在分析緩沖液中稀釋的pH]NE( 120 nM最終分析濃度)以25 pl等分試樣傳送到各孔并且將培養(yǎng)板培育5分鐘G7'C)。通過(guò)從培養(yǎng)板傾析出上清液來(lái)終止反應(yīng)。將含有細(xì)胞的培養(yǎng)板用200 ial分析緩沖液(37°C)洗滌兩次，以去除游離的放射性配體。隨后將培養(yǎng)板翻轉(zhuǎn)，干燥2分鐘，隨后再翻轉(zhuǎn)并且再風(fēng)千10分鐘。在25 nl 0.25 N NaOH溶液(4'C)中溶解細(xì)胞，置于振蕩臺(tái)上并劇烈振蕩5分鐘。細(xì)胞溶解后，將75 pl閃爍混合液添加到各孔并用膠帶密封培養(yǎng)板。將培養(yǎng)板移回到振蕩臺(tái)上并劇烈振蕩最少10分鐘，以確保有機(jī)溶液和水溶液充分分開(kāi)。用沃里克微貝特計(jì)數(shù)器(WallacMicrobeta counter)(珀金埃爾默(PerkinElmer)) 對(duì)培養(yǎng)板計(jì)數(shù)，以收集原始cpm數(shù)據(jù)。 血清素(5-HT)攝取分析利用先前文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)(Prasad等人，戶/aceWa, 1996. 17(4): 201-7)修改使用JAR細(xì) 胞系進(jìn)行5-HT功能再攝取(functional reuptake)的方法。第1天，將細(xì)胞以每孔15,000 個(gè)細(xì)胞的密度涂于含有生長(zhǎng)培養(yǎng)基(RPMI 1640，含10MFBS)的96孔培養(yǎng)板并保持 在細(xì)胞培養(yǎng)箱(37°C， 5% C02)內(nèi)。第2天，用星孢菌素(staurosporine) (40 nM) 刺激細(xì)胞，以增加5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體[17]的表達(dá)。第3天，在分析前兩小時(shí)將細(xì)胞移出細(xì)胞 培養(yǎng)箱并保持在室溫下，以將生長(zhǎng)培養(yǎng)基平衡到周圍氧濃度。隨后，用含有0.2mg/ml 抗壞血酸和10nM巴吉林的200 ^1分析緩沖液(25mMHEPES; 120mMNaCl; 5 mM KC1; 2.5 mM CaCl2; 1.2 mM MgS04; 2 mg/ml葡萄糖(pH 7.4， 37。C))置換生長(zhǎng)培 養(yǎng)基。在DMSO (10mM)中制備帕羅西汀(AHR-4389-l)的儲(chǔ)備溶液并且傳送到含 有細(xì)胞的三重復(fù)孔中使最終測(cè)試濃度為1 pM。使用來(lái)自這些孔的數(shù)據(jù)定義非特異性 5-HT攝取(最小5-HT攝取)。在DMSO (10mM)中制備測(cè)試化合物并根據(jù)測(cè)試范圍 (1 nM到1,000nM)用分析緩沖液稀釋。將25微升分析緩沖液(最大5-HT攝取)或 測(cè)試化合物直接添加到含有于200 pl分析緩沖液中的細(xì)胞的三重復(fù)孔中。將細(xì)胞與化 合物一起培育10分鐘(37°C)。為了引發(fā)反應(yīng)，將在分析緩沖液中稀釋的[3司5-羥色胺 肌酐硫酸鹽([3H]hydroxytryptamine creatinine sulfate)以25 pl等分試樣傳送到各孔以 使最終測(cè)試濃度為15nM。將細(xì)胞與反應(yīng)混合物在37'C下一起培育5分鐘。通過(guò)傾析 出分析緩沖液來(lái)終止5-HT攝取反應(yīng)。將細(xì)胞用200 pl分析緩沖液(37°C)洗滌兩次， 以去除游離的放射性配體。將培養(yǎng)板翻轉(zhuǎn)并干燥2分鐘，隨后再翻轉(zhuǎn)并再風(fēng)干10分鐘。 隨后，在25 pl 0.25 N NaOH (4'C)中溶解細(xì)胞，接著置于振蕩臺(tái)上并劇烈振蕩5分 鐘。細(xì)胞溶解后，將75jLd閃爍混合液添加到孔中，用膠帶密封培養(yǎng)板并重新置于振蕩 臺(tái)上最少10分鐘。用沃里克微貝特計(jì)數(shù)器(Wallac Microbeta counter)(珀金埃爾默 (PerkinElmer))對(duì)培養(yǎng)板計(jì)數(shù)，以收集原始cpm數(shù)據(jù)。結(jié)果評(píng)估對(duì)于各實(shí)驗(yàn)，將從沃里克微貝特計(jì)數(shù)器(WallacMicrobeta counter)收集到的cpm值的數(shù)據(jù)流下載到微軟Excel統(tǒng)計(jì)應(yīng)用程序中。使用由韋思生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(WyethBiometrics Department)編寫(xiě)的兩面轉(zhuǎn)化(transformed-both-sides)邏輯劑量反應(yīng)程序來(lái)進(jìn)行EC5o值的計(jì)算。統(tǒng)計(jì)學(xué)程序使用來(lái)自代表最大結(jié)合或攝取(分析緩沖液)的孔的平均cpm值和來(lái)自代表最小結(jié)合或攝取(1 pM地昔帕明(hNET)或l ^M帕羅西汀(hSERT))的孔的平均cpm值。在對(duì)數(shù)標(biāo)尺上完成EC5o值的估算并且擬合最大結(jié) 合或攝取值與最小結(jié)合或攝取值之間的線?；谧畲蠼Y(jié)合或攝取值和最小結(jié)合或攝取 值，將各數(shù)據(jù)點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)化成平均百分比，由此產(chǎn)生全部圖形數(shù)據(jù)表示。通過(guò)匯集來(lái)自各 實(shí)驗(yàn)的原始數(shù)據(jù)并將匯集數(shù)據(jù)作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)分析來(lái)計(jì)算由多個(gè)實(shí)驗(yàn)所報(bào)導(dǎo)的EC5o值。 預(yù)計(jì)式I化合物的IC50 (NET)小于約10 pM。當(dāng)范圍在本文中用于物理性質(zhì)(例如分子量)或化學(xué)性質(zhì)(例如化學(xué)式)吋，預(yù) 期包括范圍具體實(shí)施例的所有組合和子組合。本文件中所引用或所述的各專利、專利申請(qǐng)案和公開(kāi)案的揭示內(nèi)容是以引用的方 式全部并入本文中。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，可以在不偏離本發(fā)明的精神之下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選 實(shí)施例作出許多改變和修改。因此，希望隨附權(quán)利要求書(shū)涵蓋所有這樣的處在本發(fā)明 的真實(shí)精神和范圍內(nèi)的均等變化。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物，id="icf0001" file="S2006800360443C00011.gif" wi="90" he="53" top= "52" left = "44" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；其中Y與Z之間的虛線表示可選第二鍵；Y為CR3、C(R3)2、C＝O或C＝N-C≡N；Z為S、O、NR6、CR5或C(R5)2；n為0到4的整數(shù)；R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基烷氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳基、羥基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亞砜基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基亞砜基、烷基砜基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的苯基磺酰胺基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳氧基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳基甲氧基、烷基酰胺基或經(jīng)0到3個(gè)R7取代的芳基酰胺基；R2為經(jīng)0到3個(gè)R1取代的芳基或經(jīng)0到3個(gè)R1取代的雜芳基；R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或C1到C4烷基；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、C1到C4烷基、芳基烷基、雜芳基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)丁基甲基，或R5獨(dú)立地為H、C1到C4烷基、C3到C6支鏈烷基、C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0到3個(gè)R1取代的芳基；或經(jīng)0到3個(gè)R1取代的雜芳基；或兩個(gè)R5連同其所連接的碳一起形成具有3到7個(gè)碳的碳環(huán)；R6為H、C1到C6烷基、C3到C6支鏈烷基、C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0到3個(gè)R1取代的芳基或經(jīng)0到3個(gè)R1取代的雜芳基；R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鹵基、CF3、OCF3、羥基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亞砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；R8在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、F、C1到C6烷基、C3到C6支鏈烷基或C3到C6環(huán)烷基；并且其中環(huán)A中的1到3個(gè)碳原子可視情況經(jīng)N置換。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中；Y與Z之間的虛線表示第二鍵。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y為C(R3)2、 C=0或C=N-CeN。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為CH2、 C=0或C=N-ON。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z為NR6、 CRs或C(R5)2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中n為0到2的整數(shù)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中n為O至U 1的整數(shù)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到7所述的化合物，其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為垸基、垸氧基、鹵基、CF3、 OCF3、經(jīng)0到3個(gè)R7 取代的芳基、經(jīng)0到3個(gè)R7取代的雜芳基、羥基、垸酰氧基、硝基或氰基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為垸基或鹵基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rj在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氟。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為經(jīng)0到3個(gè)R,取代的芳基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為苯基或經(jīng)鹵基取代的芳基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1到11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為苯基或經(jīng)氟取代的芳基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1到II中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為經(jīng)0到3個(gè)R！取代的雜芳基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或C,到C2烷基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為H。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 d到Q烷基、芳基烷基、雜芳基甲基、環(huán)庚基 甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基或環(huán)丁基甲基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的化合物，R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或d到C4垸基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一權(quán)利要求所述的化合物，R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、甲基或乙基。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一權(quán)利要求所述的化合物，兩個(gè)R4都是H。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一權(quán)利要求所述的化合物，兩個(gè)R4都是甲基。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一權(quán)利要求所述的化合物，一個(gè)R4為H而另一個(gè)R4為甲基或乙基。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一權(quán)利要求所述的化合物，Rs獨(dú)立地為H、 Q到CV烷基、C3到C6支鏈烷基、 個(gè)R!取代的芳基；或經(jīng)0到3個(gè)R,取代的雜芳基。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一權(quán)利要求所述的化合物，Rs獨(dú)立地為H或d到C4垸基。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一權(quán)利要求所述的化合物，R5獨(dú)立地為H或甲基。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1到24中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中其中 其中 其中 其中-其中 其中C3到C6環(huán)烷基、經(jīng)0到其中其中兩個(gè)R5連同其所連接的碳一起形成具有3到7個(gè)碳的碳環(huán)。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為H、 Ci到C6垸基、C3到Q支鏈烷基、C3到C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為H、 C,到Q烷基、C3到C6支鏈烷基、C3到C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1到30中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為垸基、烷氧基、鹵基、CF3、 OCF3、羥基、烷酰氧基、 硝基或氰基。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1到30中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rs在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、 F或C,到C6烷基。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1到30中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rs為H。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1到33中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中其中環(huán)A中的1到3個(gè)碳原子經(jīng)N置換。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、鹵基、羥基、氰基、烷氧基或C,到C6垸基；R5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為C,到C6烷基；或兩個(gè)R5連同其所連接的碳一起形 成具有3到7個(gè)碳的碳環(huán)；并且n為0或I。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽； 其中R,在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H、鹵基、羥基、氰基、垸氧基或C,到C6烷基；Rs為C,到C4烷基、C3到Q支鏈烷基、C3到C6環(huán)垸基或經(jīng)0到3個(gè)R!取代 的芳基；并且 n為0或1。
37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為r-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(l'H)-酮；l'-[l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[環(huán)己烷-l，3'』引哚]-2'(rH)-酮；7-氟-l-[l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；7-氟-3，3-二甲基-l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-(3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺；3-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺；l-乙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)丙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-異丙基-3-[3-(甲氨基)小苯基丙基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-甲基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)戊基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)己基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；i-異丙基—3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基)氰胺；l-[3-氨基-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-乙基-3-[3-(乙氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-[3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-3-乙基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 4-氟-l-異丙基-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 3-[3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-4-氟-l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； ((2Z)-3-[3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-S-氟-l-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基〉 氰胺；3- (7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-m-吲哚-l-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙-l-胺； l-[l-(3-氯-5-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-U-二氫-2H-吲哚-2-酮； l-[l-(3,5-二氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮； l-[l-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；4- 氟-l-(2-氟苯基)-3-[3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-乙基-4-氟-3-[l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；或 其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物為r-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己烷-l，3'-吲哚]-2'(l'H)-酮；r-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-吲哚]-2'(rH)-酮；r-[(lRH-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[環(huán)己烷-l,3'』引哚]-2'(l'H)-酮；l'-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[環(huán)己垸-l,3'-卩引哚]-2'(rH)-酮；7-氟-l-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮;7-氟-l-[(lS)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3,3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3，3-二甲基-l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；7-氟-3，3-二甲基-l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；(3R)-3-(3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺；(3R)-3-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-甲基-3-苯基丙-l-胺；l-乙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)丙基-3-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-異丙基-3-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-異丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-〖(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-丙基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-3-苯基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-甲基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)戊基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-環(huán)己基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3- [(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；(l-異丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-亞基〉氰 胺；l-[(lR)-3-氨基-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-乙基-3-[(lR)-3-(乙氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；l-[(lR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-3-乙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；4- 氟-l-異丙基-3-[(lS)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 4-氟-l-異丙基-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3- [(lR)-3-(二甲氨基)-l-苯基丙基]-4-氟-l-異丙基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； {(22)-3-[(111)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-5-氟-1-丙基-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-亞基}氰胺；(3R)-3-(7-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙-l-胺； l-[(lR)-l-(3-氯-5-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚 -2-酮；1-[(111)-1-(3,5-二氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1,3-二氫-2^吲哚-2-酮；l-[(lR)-l-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3,3-二甲基-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮；4- 氟-l-(2-氟苯基)-3-[(lR)-3-(甲氨基)-l-苯基丙基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-乙基-4-氟-3-[(lR)-l-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
39. —種醫(yī)藥組合物，其包含a. 至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受 的鹽；和b. 至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
40. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體通過(guò)單胺再攝取改善的病狀的方法，其包含以下步 驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述通過(guò)單胺再攝取改善的病狀選自由血管舒縮癥狀、性功能障礙、胃腸 道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組 合組成的群組。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述通過(guò)單胺再攝取改善的病狀選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力 性和急迫性尿失禁、纖維肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組。
43. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體至少一種血管舒縮癥狀的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述血管舒縮癥狀為潮熱。
45. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述個(gè)體為人類女性。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述人類女性處于絕經(jīng)期前。
47. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述女性處于圍絕經(jīng)期。
48. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述女性處于絕經(jīng)期后。
49. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中所述個(gè)體為男性。
50. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述人類男性處于自然性、化學(xué)性或手術(shù)性男性更年期(andropausal)。
51. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體至少一種抑郁癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述抑郁癥為嚴(yán)重抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙或社交恐懼癥。
53. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體至少一種性功能障礙的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中所述性功能障礙與性欲相關(guān)或與喚醒相關(guān)。
55. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體疼痛的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
56. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述疼痛為急性中樞性疼痛、急性周圍性疼痛或其組合。
57. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述疼痛為慢性中樞性疼痛、慢性周圍性疼痛或其組合。
58. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述疼痛為神經(jīng)痛、內(nèi)臟痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌癥痛、炎性疼痛或其 組合。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述神經(jīng)痛與以下病狀有關(guān)糖尿病、截肢術(shù)的創(chuàng)傷后疼痛、下背痛、癌 癥、化學(xué)損傷、毒素、大型手術(shù)、由外傷性損傷擠壓造成的周圍神經(jīng)損傷、皰疹 后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸祌經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感性 營(yíng)養(yǎng)不良、灼熱痛、丘腦綜合癥、神經(jīng)根性撕脫傷、反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良或胸部 手術(shù)后疼痛、營(yíng)養(yǎng)缺乏、病毒感染、細(xì)菌感染、轉(zhuǎn)移性浸潤(rùn)、痛性肥胖癥、灼傷、 與丘腦病狀相關(guān)的中樞痛病狀和其組合。
60. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述內(nèi)臟痛與以下病狀有關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合癥、膀胱過(guò)敏、 克隆氏病(Crohn's disease)、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、 膽道病癥和其組合。
61. 根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中所述疼痛為女性特異疼痛。
62. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體胃腸道或泌尿生殖道病癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述病癥為壓力性尿失禁或急迫性尿失禁。
64. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體慢性疲勞綜合癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
65. —種治療或預(yù)防有需要的個(gè)體纖維肌痛綜合癥的方法，其包含以下步驟向所述個(gè)體投與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其 醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
66. —種根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的 用途，其用于制備供根據(jù)權(quán)利要求40到65中任一權(quán)利要求所述的方法投與的藥 物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的取代丙胺衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、含有這些衍生物的組合物、和其用于預(yù)防和治療通過(guò)單胺再攝取改善的病狀的使用方法，所述病狀尤其包括血管舒縮癥狀(VMS)、性功能障礙、胃腸道和泌尿生殖道病癥、慢性疲勞綜合癥、纖維肌痛綜合癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和其組合，特別是那些選自由嚴(yán)重抑郁癥、血管舒縮癥狀、壓力性和急迫性尿失禁、纖維肌痛、疼痛、糖尿病性神經(jīng)病變和其組合組成的群組的病狀。
文檔編號(hào)C07D209/34GK101277933SQ200680036044
公開(kāi)日2008年10月1日 申請(qǐng)日期2006年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者凱西·卡梅倫·馬科馬斯, 尤金·安東尼·特雷芬科, 張普文, 斯蒂芬·托德·科恩, 武安天 申請(qǐng)人:惠氏公司