專利名稱：：抑制由vla-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制白細(xì)胞粘附，尤其是由cc4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附的化合物，其中所述(x4整聯(lián)蛋白優(yōu)選為VLA-4。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物以及使用本發(fā)明的化合物或醫(yī)藥組合物治療例如炎癥的方法。技術(shù)背景參考文獻(xiàn)本申請案中以上腳標(biāo)形式引用下列公開案1Hemler禾卩Takada，歐洲專利申請公開案第330,506號，1989年8月30日公開2Elices等人，細(xì)胞(Cell)，60:577584(1990)3Springer,自然(Nature),346:425434(19卯)4Osborn，細(xì)胞(Cell),62:36(1990)5Vedder等人，外科學(xué)(Surgery)，106:509(1989)6Pretolani等人，實(shí)驗(yàn)藥學(xué)雜志(J.Exp.Med.),180:795(1994)7Abraham等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.),93:776(1994)8Mulligan等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunology),150:2407(1993)9Cybulsky等人，科學(xué)(Science)，251:788(1991)10Li等人，動(dòng)脈硬化、血栓(Arterioscler.Thromb.)，13:197(1993)11Sasseville等人，美國病理學(xué)雜志(Am.J.Path.),144:27(1994)12Yang等人，國家科學(xué)院院刊(Proc.Nat.Acad.Science)(USA),90:10494(1993)13Burkly等人，糖尿病(Diabetes)，43:529(1994)14Baron等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest),93:1700(1994)15Hamann等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunology),152:3238(1994)16Yednock等人，自然(Nature),356:63(1992)17Baron等人，實(shí)驗(yàn)藥學(xué)雜志(J.Exp.Med.),177:57(1993)18vanDinther-Janssen等人，免疫學(xué)雜志(J.Immunology),147:4207(1991)19vanDinther-Janssen等人，風(fēng)濕病年干lj(Annals.RheumaticDis.)，52:672(1993)20Elices等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest.),93:405(1994)21Postigo等人，臨床研究雜志(J.Clin.Invest),89:1445(1991)22Paul等人，移植記錄匯編(Transpl.Proceed.),25:813(1993)23Okarhara等人，癌癥研究(Can.Res.)，54:3233(1994)24Paavonen等人，國際癌癥雜志(Int.J.Can.),58:298(1994)25Schadendorf等人，病理學(xué)雜志(J.Path.),170:429(1993)26Bao等人，Diff.，52:239(1993)27Lauri等人，英國癌癥雜志(BritishJ.Cancer),68:862(1993)28Kawaguchi等人，日本癌癥研究雜志(JapaneseJ.CancerRes.),83:1304(1992)29Konradi等人，PCT/US00/01686,2000年1月21提交。所有上述公開案以全文引用的方式并入本文中，所引用的程度就如同具體地和個(gè)別地將各個(gè)公開案以全文引用的方式并入一般。VLA-4(也稱為a4(31整聯(lián)蛋白和CD49d/CD29)最先被Hemler和Takada1鑒別為細(xì)胞表面受體P1整聯(lián)蛋白家族的一員，其各自包含兩個(gè)亞單位，a鏈和(3鏈。VLA-4含有a4鏈和(3l鏈。至少存在九種(31整聯(lián)蛋白，它們?nèi)抗灿邢嗤膒i鏈并且各自具有不同的a鏈。這九種受體都結(jié)合各種細(xì)胞基質(zhì)分子的不同的補(bǔ)體，例如纖維粘連蛋白(fibronectin)、層粘連蛋白(laminin)和膠原蛋白。舉例來說，VLA-4結(jié)合纖維粘連蛋白。VLA-4也結(jié)合由內(nèi)皮細(xì)胞和其它細(xì)胞表達(dá)的非基質(zhì)分子。這些非基質(zhì)分子包括VCAM-1，其在培養(yǎng)物中細(xì)胞因子活化的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)。VLA-4的不同的表位決定著纖維粘連蛋白和VCAM-1結(jié)合活性，并且已證實(shí)各活性被獨(dú)立地抑制2。由VLA-4和其它細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的細(xì)胞間粘附與許多炎性反應(yīng)相關(guān)。在損傷或其它炎性刺激的部位，活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)對白細(xì)胞具粘附性的分子。白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)制部分涉及白細(xì)胞上的細(xì)胞表面受體對內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的細(xì)胞表面分子的識別和結(jié)合。一旦被結(jié)合，白細(xì)胞就遷移過血管壁進(jìn)入損傷部位且釋放化學(xué)介體來抵抗感染。關(guān)于免疫系統(tǒng)的粘附受體的評論，參見例如Springer3和Osborn4。炎性大腦病癥，例如實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)、多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis,MS)和腦膜炎，是其中內(nèi)皮/白細(xì)胞粘附機(jī)制導(dǎo)致對健康腦組織損傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的例子。在患有這些炎性疾病的個(gè)體中大量白細(xì)胞遷移過血腦屏障(bloodbrainbarrier,BBB)。白細(xì)胞釋放有毒介體，引起廣泛的組織損傷，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)受損和癱瘓。在其它器官系統(tǒng)中，組織損傷也通過導(dǎo)致白細(xì)胞遷移或活化的粘附機(jī)制發(fā)生。舉例來說，己證實(shí)心肌缺血后對心臟組織的最初傷害會(huì)因白細(xì)胞進(jìn)入損傷的組織引起進(jìn)一步的傷害而更復(fù)雜(Vedder等人5)。粘附機(jī)制介導(dǎo)的其它炎性病狀或醫(yī)學(xué)病狀例如包括哮喘6—S、阿茲海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化9^、艾滋病(AIDS)癡呆11、糖尿病'2"4(包括急性青少年發(fā)作型糖尿病)、炎性腸病15(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病(Crohn'sdisease))、多發(fā)性硬化癥16—17、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎18—21、組織移植22、腫瘤轉(zhuǎn)移23—28、腦膜炎、腦炎、中風(fēng)和其它腦外傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、異位性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷，例如成人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷。已公開一類經(jīng)取代的氨基嘧啶抑制VLA-4與VCAM-1的結(jié)合且因此展現(xiàn)消炎特性29。雖然這些化合物擁有對所述結(jié)合的拮抗劑特性，但擁有所述特性的其它化合物仍具有價(jià)值。本發(fā)明提供治療VLA-4介導(dǎo)疾病的化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥、組合物、合成和方法。在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I化合物
發(fā)明內(nèi)容其中:Ar選自由芳基、雜芳基經(jīng)取代的芳基和經(jīng)取代的雜芳基組成的群組;n為1到4的整數(shù);X為S或0;T選自由一鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-5(0)2-和^(119)-組成的群組，其中R9選自由氫、烷基和經(jīng)取代的垸基組成的群組，或R'和W連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則W不為垸氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R'選自由烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、酰基、垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的垸氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R'、RZ和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)其中W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞烷基組成的群組，且其中亞垸基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-O-或-N(R1G)-替代，其中R"為氫、C,到C4烷基或經(jīng)取代的d到C4烷基；W和W是獨(dú)立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)和羥基組成的群組；或RS和R"連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；但是當(dāng)W和R"中的一者為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的垸氧基時(shí)，113和114中的另一者選自由氫、烷基、經(jīng)取代的浣基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、C,到C4垸基和經(jīng)取代的C,到C4烷基組成的群組；RS選自由羧基和羧基酯組成的群組；W和RS是獨(dú)立地選自由氫、垸基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或R"和R8連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；且Y為N或CH;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，但是排除下列化合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(三氟乙?；?氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(異丙基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(叔丁基羰基)氨基p密啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呢啶-l-基羰基)氨基}噴啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-乙基-N-異丙基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-3-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯院-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；和N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(3-硫吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸。被這一限制條件排除在外的一些前藥包括N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-((吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-三氟甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氮基-5-{N-乙基-N-叔丁基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-呋喃-3-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯。下文表I中提供本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥:表I<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>22Clo1N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(2-氯苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l-苯丙氨酸23八廣nr。丫0N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(2，6-二氯苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸24N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(吡啶-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸25,廣nr。丫。V\"^r°HN-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸26叉/CTTii、r^N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(乙基羰基)氨基)嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸27人on,々nh廣VW。h01N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基氧基甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸28o丫m，。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-fN-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)噴啶-4-基]-L-4'-K嗎啉-4-基)羰基氧基}苯丙N-[2-二乙基氨基-5"N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(苯基甲基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-iN-三氟甲基-羰基-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-{N-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>64n、fAJoN-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸65^n、f"^"^ir。丫0n、。l丫。N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(4-硫代嗎啉基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸666r^。丫入fAJorVi"0N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)-羰基氧基)苯丙氨酸67^nf^^。丫0n人卩。N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸68產(chǎn)n、(^Y、0/、N《。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(N-甲基-N-異吲哚啉-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸69an、^^。丫oN-[2-二乙基氨基-5-(N-(N-4-氯苯基-N-甲基氨基羰基)-N-乙基氨基l-嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸70trr、N-[2-二乙基氨基-5-{^(1^3-氯苯基-^甲基氨基羰基)-N-乙基氨基}-嘧啶-4-萄-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸711、1^t。丫0人fxj。N-[2-二乙基氨基-5-(N-(環(huán)己基-氨基羰基)-N-乙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸72u"丫or〕N-[2-二乙基氨基-5qN-乙基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸736、i^yyO。丫、O入N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基-N-(二甲基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基燥基氧基)苯丙氨酸74人0。丫、o人N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯垸-1-基潔基氧基)苯丙氨酸75a。o1N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基)-苯丙氨酸76人0N-[2-二乙基氨基-5JN-異丙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸77Vrr。丫0。丫、H0N-[2-二乙基氨基-5-{N-丙-2-炔基-^(吡咯烷-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}—苯丙氨酸78人oO丫、0OilN-[2-二乙基氨基-5-(N-(哌啶-l-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸79盧N、r^Y。丫0入。。AVN-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基l-苯丙氨酸80人o丫、o°人N-[2-二乙基氨基-5MN-苯基甲基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸81uV、VS。hN-[2-二乙基氨基-5-(l，3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)-羰基氧基)苯丙氨酸82LJV、丫lH(^^N-[2-二乙基氨基-5-(1-氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶4-基]-L-4'-K二甲基氨基)-羰基氧基)苯丙氨酸83kJY、_^N^__gc/ClN-[2-二乙基氨基-5-(5,6-二氯-l,3-二氧代異吲哚啉-2-基)啼啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>無具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及治療至少部分由VLA-4介導(dǎo)的疾病的化合物、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥、組合物以及方法。定義應(yīng)了解本文所使用的術(shù)語是僅出于描述特定實(shí)施例的目的而不希望限制本發(fā)明的范圍。必須注意，如本文和權(quán)利要求中所使用，除非本文另外清楚地指出，否則單數(shù)形式"一"和"該"包括多個(gè)指示物。在本說明書和附隨的權(quán)利要求書中，提及許多經(jīng)定義為具有下列意義的術(shù)語如本文所使用，"烷基"指的是具有1到6個(gè)碳原子且優(yōu)選為1到3個(gè)碳原子的單價(jià)飽和脂族烴基。這一術(shù)語由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和類似基團(tuán)等基團(tuán)舉例說明。"經(jīng)取代的烷基"指的是具有1到3個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基的烷基烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、?；趸被?、經(jīng)取代的氨基、氨基?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基氧基、經(jīng)取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。"亞烷基"指的是具有1到5個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烷基。"經(jīng)取代的亞垸基"指的是具有1到3個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基的亞垸基垸氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?；?、?；被?、?；趸?、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基氧基、經(jīng)取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。經(jīng)取代的亞烷基可與雜環(huán)或環(huán)垸基稠合。"垸氧基"指的是基團(tuán)"垸基-O-"，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和類似基團(tuán)。"經(jīng)取代的烷氧基"指的是基團(tuán)"經(jīng)取代的烷基-O-"。"?；?指的是基團(tuán)H-C(O)-、垸基-C(O)-、經(jīng)取代的垸基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代的炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代的環(huán)垸基-c(o)-、芳基-c(o)-、經(jīng)取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經(jīng)取代的雜芳基-c(o)-、雜環(huán)-c(o)-和經(jīng)取代的雜環(huán)-c(o)-,其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"氨基?；?指的是基團(tuán)-C(0)NR"R11,其中各R"是獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，且其中各R"相連以連同氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)，其中烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"酰基氧基"指的是基團(tuán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代的垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代的烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經(jīng)取代的炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經(jīng)取代的芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代的環(huán)烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)-c(o)o-和經(jīng)取代的雜環(huán)-c(o)o-，其中烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"烯基"指的是具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選為2到4個(gè)碳原子且具有至少1個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)烯基不飽和位點(diǎn)的烯基。所述基團(tuán)由乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-l-基和類似基團(tuán)舉例說明。"經(jīng)取代的烯基"指的是具有1到3個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基的烯基垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；?、酰基氨基、?；趸?、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基氧基、經(jīng)取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)，但是沒有羥基取代連接到乙烯基(不飽和)碳原子。"炔基"指的是具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選為2到3個(gè)碳原子且具有至少1個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)炔基不飽和位點(diǎn)的炔基。"經(jīng)取代的炔基"指的是具有1到3個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基的炔基烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、?；?、酰基氨基、?；趸?、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基氧基、經(jīng)取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)，但是沒有羥基取代連接到炔系碳原子。"氨基"指的是基團(tuán)-NH2。"氰基"指的是基團(tuán)-CN。"經(jīng)取代的氨基"指的是基團(tuán)-NR'R",其中R'和R"是獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)院基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)，且其中R'和R"相連，連同與其鍵結(jié)的氮形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)，但是R'和R"不同時(shí)為氫。當(dāng)R'為氫且R"為烷基時(shí)，經(jīng)取代的氨基有時(shí)在本文中稱為烷基氨基。當(dāng)R'和R"都為烷基時(shí)，經(jīng)取代的氨基有時(shí)在本文中稱為二烷基氨基。當(dāng)提及單取代氨基時(shí)，意思是R'或R"為氫，但不都為氫。當(dāng)提及二取代氨基時(shí)，意思是R'或R"都不為氫。"?；被?指的是基團(tuán)-NR"C(0)烷基、-NR"C(0)經(jīng)取代的垸基、^1^12(:(0)環(huán)烷基、-NR"C(0)經(jīng)取代的環(huán)烷基、-NR'2C(0)烯基、-NR"C(0)經(jīng)取代的烯基、-NR12C(0)炔基、-NR"C(0)經(jīng)取代的炔基、-NR"C(0)芳基、-NR^C(0)經(jīng)取代的芳基、-NR12C(。)雜芳基、-NR"C(0)經(jīng)取代的雜芳基、-NR"C(0)雜環(huán)和-NR^C(0)經(jīng)取代的雜環(huán)，其中R12為氫或烷基且其中垸基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)如本文所定義。"硝基"指的是基團(tuán)-N02。"芳基"或"Ar"指的是具有單個(gè)環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的6到14個(gè)碳原子的單價(jià)芳族碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可能是或不是芳族(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基和類似基團(tuán))，但是連接點(diǎn)在芳族碳原子處。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基。"經(jīng)取代的芳基"指的是經(jīng)1到3個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基取代的芳基羥基、酰基、酰基氨基、?；趸③?、經(jīng)取代的垸基、經(jīng)取代的烷氧基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基氧基、經(jīng)取代的芳基氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇、硫代烷基、經(jīng)取代的硫代垸基、硫代芳基、經(jīng)取代的硫代芳基、硫代雜芳基、經(jīng)取代的硫代雜芳基、硫代環(huán)烷基、經(jīng)取代的硫代環(huán)垸基、硫代雜環(huán)、經(jīng)取代的硫代雜環(huán)、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基氧基、經(jīng)取代的雜芳基氧基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代的雜環(huán)基氧基、氨基磺?；?NH2-S02-)和經(jīng)取代的氨基磺?；?。"芳基氧基"指的是基團(tuán)芳基-O-，例如包括苯氧基、萘氧基和類似基團(tuán)。"經(jīng)取代的芳基氧基"指的是經(jīng)取代的芳基-O-基團(tuán)。"羧基"指的是-COOH或其鹽。"羧基酯"指的是基團(tuán)-C(O)O-垸基、-C(O)O-經(jīng)取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代的炔基、-C(O)-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代的芳基、-c(o)-環(huán)垸基、-c(o)o-經(jīng)取代的環(huán)烷基、-c(o)-環(huán)烯基、-c(o)o-經(jīng)取代的環(huán)烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經(jīng)取代的雜芳基、-c(o)-雜環(huán)和-c(o)o-經(jīng)取代的雜環(huán)。"環(huán)烷基"指的是具有單個(gè)或多個(gè)環(huán)的3到IO個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，例如包括金剛垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基和類似基團(tuán)。"環(huán)烯基"指的是具有單個(gè)或多個(gè)環(huán)且還具有至少1個(gè)且優(yōu)選為1到2個(gè)烯系或乙烯基(>C=C<)不飽和內(nèi)部位點(diǎn)的4到IO個(gè)碳原子的環(huán)狀烯基。"經(jīng)取代的環(huán)烷基"和"經(jīng)取代的環(huán)烯基"指的是具有1到5個(gè)選自由下列基團(tuán)組成基團(tuán)的取代基的環(huán)垸基或環(huán)烯基氧代(=0)、硫代(-S)、垸氧基、經(jīng)取代的垸氧基、?；?、酰基氨基、酰基氧基、氨基、經(jīng)取代的氨基、氨基?；?、芳基、經(jīng)取代的芳基、芳基氧基、經(jīng)取代的芳基氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、'雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。"環(huán)烷氧基"指的是-O-環(huán)烷基。"經(jīng)取代的環(huán)烷氧基"指的是-O-經(jīng)取代的環(huán)垸基。"鹵基"或"鹵素"指的是氟、氯、溴和碘且優(yōu)選為氟或氯。"羥基"指的是基團(tuán)-OH。"雜芳基"指的是在環(huán)內(nèi)具有1到IO個(gè)碳原子和1到4個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳族基。所述雜芳基可具有單個(gè)環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，n引嗪基或苯并噻吩基)，其中所述稠環(huán)可能是或不是芳族和/或可能含有或不含有雜原子，但是連接點(diǎn)是在芳族雜芳基的原子處。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫苯基和呋喃基。"經(jīng)取代的雜芳基"指的是經(jīng)1到3個(gè)選自對經(jīng)取代的芳基所定義的相同取代基的群組的取代基取代的雜芳基。"雜芳基氧基"指的是基團(tuán)-O-雜芳基且"經(jīng)取代的雜芳基氧基"指的是基團(tuán)-O-經(jīng)取代的雜芳基。"雜環(huán)"或"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)基"指的是具有單個(gè)環(huán)或多個(gè)稠環(huán)、在環(huán)內(nèi)具有1到12個(gè)碳原子和1到4個(gè)選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的不飽和、飽和或部分飽和非芳族基，所述環(huán)可視情況包含1到3個(gè)外羰基或硫羰基。在稠環(huán)系統(tǒng)中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)可為環(huán)烷基、芳基或雜芳基，但是連接點(diǎn)是在雜環(huán)處。"經(jīng)取代的雜環(huán)"或"經(jīng)取代的雜環(huán)烷基"或"經(jīng)取代的雜環(huán)基"指的是經(jīng)1到3個(gè)如對經(jīng)取代的環(huán)烷基所定義的相同取代基取代的雜環(huán)基。雜環(huán)基和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲羅啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1,2,3，4-四氫-異喹啉、4,5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑垸、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、哌啶基、吡咯垸、四氫呋喃基和類似基團(tuán)。"硫醇"指的是基團(tuán)-SH。"硫代烷基"或"垸基硫醚"或"硫代烷氧基"指的是基團(tuán)-S-烷基。"經(jīng)取代的硫代烷基"或"經(jīng)取代的烷基硫醚"或"經(jīng)取代的硫代烷氧基"指的是基團(tuán)-S-經(jīng)取代的烷基。"硫代芳基"指的是基團(tuán)-S-芳基，其中芳基在上文定義。"經(jīng)取代的硫代芳基"指的是基團(tuán)-S-經(jīng)取代的芳基，其中經(jīng)取代的芳基在上文定義。"硫代雜芳基"指的是基團(tuán)-S-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義。"經(jīng)取代的硫代雜芳基"指的是基團(tuán)-S-經(jīng)取代的雜芳基，其中經(jīng)取代的雜芳基在上文定義。"硫代雜環(huán)"指的是基團(tuán)-S-雜環(huán)且"經(jīng)取代的硫代雜環(huán)"指的是基團(tuán)-S-經(jīng)取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)。"雜環(huán)基氧基"指的是基團(tuán)雜環(huán)基-O-且"經(jīng)取代的雜環(huán)基-O-"指的是基團(tuán)經(jīng)取代的雜環(huán)基-O-,其中雜環(huán)基和經(jīng)取代的雜環(huán)基如上文所定義。"硫代環(huán)烷基"指的是基團(tuán)-S-環(huán)垸基且"經(jīng)取代的硫代環(huán)垸基"指的是基團(tuán)-S-經(jīng)取代的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和經(jīng)取代的環(huán)烷基如上文所定義。"前藥"指的是當(dāng)投與個(gè)體時(shí)能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其活性代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物的任何醫(yī)藥學(xué)上可接受的衍生物。尤其有利的衍生物和前藥是當(dāng)向個(gè)體投與本發(fā)明化合物時(shí)增加這些化合物的生物利用率(例如，使經(jīng)口投與的化合物更容易被吸收于血液中)或相對于母體物質(zhì)能增強(qiáng)母體化合物到生物代謝區(qū)(例如，大腦或淋巴系統(tǒng))的傳遞的化合物。前藥包括本發(fā)明化合物的酯形式。前藥的一般論述提供于T.Higuchi和V.Stella的"作為新穎傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)"(美國化學(xué)會(huì)出版會(huì)議系列叢書(A.C.S.SymposiumSeries)第14期))中和EdwardB.Roche所編的"藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆載劑(BioreversibleCarriersinDrugDesign)"(美國藥學(xué)學(xué)會(huì)禾口培格曼出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress),1987))中，所述兩個(gè)文獻(xiàn)均以引用的方式并入本文中。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"指的是保留本發(fā)明化合物的生物有效性和特性的非生物學(xué)上或其它方面不可接受的鹽。在多數(shù)情況下，本發(fā)明的化合物能夠利用氨基和/或羧基或其類似基團(tuán)的存在而形成酸式鹽和/或堿式鹽。醫(yī)藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可由無機(jī)堿和有機(jī)堿制備。衍生自無機(jī)堿的鹽例如包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括(但不限于)伯胺、仲胺和叔胺鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經(jīng)取代的烷基胺、二(經(jīng)取代的烷基)胺、三(經(jīng)取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經(jīng)取代的烯基胺、二(經(jīng)取代的烯基)胺、三(經(jīng)取代的烯基)胺、環(huán)垸基胺、二(環(huán)垸基)胺、三(環(huán)烷基)胺、經(jīng)取代的環(huán)烷基胺、二(經(jīng)取代的環(huán)烷基)胺、三(經(jīng)取代的環(huán)烷基)胺、環(huán)烯基胺、二(環(huán)烯基)胺、三(環(huán)烯基)胺、經(jīng)取代的環(huán)烯基胺、二(經(jīng)取代的環(huán)烯基)胺、三(經(jīng)取代的環(huán)烯基)胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺與三胺，其中胺上的至少兩個(gè)取代基是不同的且選自由垸基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、經(jīng)取代的環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和類似基團(tuán)組成的群組。也包括其中兩個(gè)或三個(gè)取代基連同氨基氮形成雜環(huán)或雜芳基的胺。合適胺的實(shí)例例如包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡堿、普魯卡因(procaine)、海巴明(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶和類似物。也應(yīng)理解，其它羧酸衍生物可用于實(shí)施本發(fā)明，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺、低碳烷基羧酰胺、二垸基羧酰胺和類似物。醫(yī)藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可由無機(jī)酸和有機(jī)酸制備。衍生自無機(jī)酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似酸鹽。衍生自有機(jī)酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、梓檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙垸磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸和類似酸鹽。術(shù)語"醫(yī)藥學(xué)上可接受的陽離子"指的是醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子。應(yīng)理解在本文定義的所有經(jīng)取代的基團(tuán)中，通過定義自身具有進(jìn)一步取代基的取代基而得到的聚合物(例如，具有經(jīng)取代的芳基作為取代基而該取代基自身又經(jīng)經(jīng)取代的芳基取代的經(jīng)取代的芳基，等)不希望包括在本文中。在所述情況下，所述取代基的最大數(shù)目是三個(gè)。也就是說，上述定義各自受以下約束例如，經(jīng)取代的芳基限于-經(jīng)取代的芳基-(經(jīng)取代的芳基)-(經(jīng)取代的芳基)。類似地，應(yīng)理解，上述定義不希望包括所不允許的取代型式(例如，經(jīng)5個(gè)氟基取代的甲基，或烯系或炔系不飽和位點(diǎn)a位的羥基)。所述不允許的取代型式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。疾病的"治療"包括(1)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不在可能遭受或易患疾病，但尚未經(jīng)歷或顯示疾病的癥狀的哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)展，(2)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)減輕疾病，SP，使疾病或其臨床癥狀消退。"治療有效量"的意思是當(dāng)投與哺乳動(dòng)物來治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對所述疾病的所述治療的化合物的量。"治療有效量"將視化合物、疾病與其嚴(yán)重性和待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變化。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"指的是式I化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽衍生自此項(xiàng)技術(shù)中熟知的多種有機(jī)和無機(jī)反離子且例如包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨和類似鹽；而當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，包括有機(jī)酸或無機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽和類似鹽。整聯(lián)蛋白是作為動(dòng)物細(xì)胞上結(jié)合大多數(shù)胞外基質(zhì)蛋白(例如膠原蛋白、纖維粘連蛋白和層粘連蛋白)的主要受體的同源跨膜連接蛋白大家族。整聯(lián)蛋白是由a鏈和P鏈構(gòu)成的雜二聚體。迄今為止，已鑒別出由9種不同的a亞單位和14種不同的P亞單位形成的20種不同的整聯(lián)蛋白雜二聚體。術(shù)語"ot4整聯(lián)蛋白"指的是ct4亞單位與任一個(gè)(3亞單位配對形成的一類雜二聚體，酶聯(lián)細(xì)胞表面受體。VLA-4是a4整聯(lián)蛋白的一個(gè)例子，是a4和(31亞單位的雜二聚體，也稱之為a4卩l(xiāng)整聯(lián)蛋白。提供治療VLA-4介導(dǎo)的疾病的化合物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前藥、組合物、合成和方法。在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中Ar選自由芳基、雜芳基、經(jīng)取代的芳基和經(jīng)取代的雜芳基組成的群組；n為1到4的整數(shù)；X為S或O;T選自由一鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-和-N(R9)-組成的群組，其中R9選自由氫、烷基和經(jīng)取代的垸基組成的群組，或R'和RS連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則Ri不為垸氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W選自由烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、?；③?、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R1、W和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)其中W選自由亞垸基和經(jīng)取代的亞烷基組成的群組，且其中亞烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-O-或-N(R^-替代，其中R^為氫、d到C4烷基或經(jīng)取代的d到C4垸基；尺3和R"是獨(dú)立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)和羥基組成的群組；或W和RA連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；但是當(dāng)W和R"中的一者為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的垸氧基時(shí)，W和R"中的另一者選自由氫、垸基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；RS選自由氫、Ci到C4烷基和經(jīng)取代的d到C4垸基組成的群組；RS選自由羧基和羧基酯組成的群組；W和R8是獨(dú)立地選自由氫、烷基和經(jīng)取代的垸基組成的群組，或W和R8連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)且Y為N或CH;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，但是排除下列化合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(三氟乙?；?氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(異丙基羰基)氨基p密啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(叔丁基羰基)氨基p密啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-2-基羰基)氨基l嘧啶-4-基卜L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(N-乙基-N-異丙基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-tN-乙基-N-(噻吩-3-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；和N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-硫吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸。被這一限制條件排除在外的一些前藥包括N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-三氟甲基羰基)氨基P密啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-叔丁基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-呋喃-3-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式n化合物其中:X為S或O;T選自由一鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-5(0)2-和^(1^)-組成的群組，其中R9選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或R'和W連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則W不為烷氧基或經(jīng)取代的垸氧基；W選自由烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、?；?、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R1、W和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞垸基組成的群組，且其中亞烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-0-或^(1^1())-替代，其中R"為氫、C,到C4垸基或經(jīng)取代的d到C4烷基;RS和RM蟲立地選自由氫、垸基、經(jīng)取代的垸基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)和羥基組成的群組；或W和R"連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；但是當(dāng)W和R"中的一者為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基時(shí)，W和R"中的另一者選自由氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；RS選自由氫、C,到C4烷基和經(jīng)取代的d到C4垸基組成的群組；RS選自由羧基和羧基酯組成的群組-，R"和RS是獨(dú)立地選自由氫、垸基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或W和R8連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；且Y為N或CH;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，但是排除下列化合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(三氟乙酰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(異丙基羰基)氨基)卩密啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨'酸；N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(叔丁基羰基虔基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-乙基-N-異丙基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-lN-乙基-N-(噻吩-3-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-3-基羰基)氨基F密啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；和N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-硫吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。被這一限制條件排除在外的一些前藥包括N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-三氟甲基羰基)氨基]嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-叔丁基羰基)氨基]嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯。在又一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式III化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中X為S或0;T選自由一鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-和-N(R9)-組成的群組，其中R9選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或R'和W連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則W不為烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R'選自由烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R'、W和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)其中W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞垸基組成的群組，且其中亞烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-0-或-N(R"V替代，其中R'G為氫、d到C4烷基或經(jīng)取代的d到C4烷基；RS選自由氫、C,到C4烷基和經(jīng)取代的d到C4烷基組成的群組；RS選自由羧基和羧基酯組成的群組；W和R8是獨(dú)立地選自由氫、垸基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或W和R8連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；且Y為N或CH;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，但是排除下列化合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(三氟乙?；?氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-U吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(異丙基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸小基)羰基氧基)苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(叔丁基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-乙基-N-異丙基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氮酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-3-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-lN-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(呋喃-3-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；和N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(3-硫吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。被這一限制條件排除在外的一些前藥包括N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-三氟甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-叔丁基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-呋喃-3-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯院-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯。在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I、II或III的化合物，其中-OC(0)NR、8基團(tuán)處于苯環(huán)的對位。在這個(gè)實(shí)施例的一些方面，Y為N且X為氧。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I、II或m的化合物，其中Y為N。在又一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I、II或III的化合物，其中X為氧。在又一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I、II或m的化合物，其中Y為N且X為氧。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，X為氧且T為一鍵。在這個(gè)實(shí)施例的一些方面，R'選自由下列基團(tuán)組成的群組甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、節(jié)基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、3-甲基呋喃-2-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基、噻唑-2-基、苯并[6]噻吩-2-基和叔丁基。在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，X為氧且T為-N(R9)-。在這個(gè)實(shí)施例的一些方面，R1和RS優(yōu)選選自由下列組合組成的群組甲基/甲基、乙基/乙基、環(huán)戊基/甲基、芐基/氫、環(huán)己基/乙基、炔丙基/甲基、芐基/甲基、苯乙基/氫、苯乙基/甲基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基/氫、苯基/氫、苯基/甲基、4-氯苯基/甲基、3-氯苯基/甲基、環(huán)己基/氫、甲氧基/甲基和乙氧基羰基甲基/氫。在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，R'和W連同與其側(cè)接的氮原子形成選自由吡咯垸基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2,6-二甲基嗎啉基、2,5-二氫吡咯基、哌啶基、4-甲基哌啶基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基和異吲哚啉基組成的群組的雜環(huán)。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，X和T為氧。在所述實(shí)施例的一些方面，R'選自由甲基和苯基組成的群組。在一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I、II或III的化合物，其中W為烷基或經(jīng)取代的烷基。在所述實(shí)施例的一些方面，W選自由甲基、乙基、異丙基、正丙基、芐基、苯乙基和4-氯苯基羰基甲基(4-Cl-cp-C(0)-CH2-)組成的群組。在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，W為烯基或炔基。在所述實(shí)施例的一些方面，W選自由烯丙基、乙烯基和炔丙基組成的群組。在本發(fā)明的又一實(shí)施例中，W為酰基。在所述實(shí)施例的一些方面，W為甲?；Ｔ诒景l(fā)明的其它實(shí)施例中，X為氧，T為一鍵且R'和I^連同與RS鍵結(jié)的氮原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中，W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞烷基組成的群組，且其中亞烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-0-或-N(R^-替代，其中R'G為氫、C,到C4烷基或經(jīng)取代的C,到C4垸基。在一些方面，R'和W形成選自由2，5-二氧代吡咯垸基、2-氧代吡咯烷基、1，3-二氧代異吲哚啉基、1-氧代異吲哚啉基和5,6-二氯-1,3-二氧代異吲哚啉基組成的群組的雜環(huán)基團(tuán)。在式I或II的一個(gè)實(shí)施例中，113和114獨(dú)立地為烷基。在所述實(shí)施例的一些方面，W和R"都為乙基。在式I、II或III的一個(gè)實(shí)施例中，W為氫。在式I的一個(gè)實(shí)施例中，n為1。在式I的一個(gè)實(shí)施例中，Ar選自由苯基、吡啶基和嘧啶基組成的群組。在這個(gè)實(shí)施例的一些方面，Ar為苯基。在式I、II或III的一個(gè)實(shí)施例中，W和RS各自獨(dú)立地為烷基。在所述實(shí)施例的一些方面，W和RS優(yōu)選選自由下列組合組成的群組甲基/甲基、甲基/乙基和乙基/乙基。在這個(gè)實(shí)施例的另一方面，R和R8連同與其鍵結(jié)的氮原子形成雜環(huán)。在一些方面，雜環(huán)選自由吡咯垸基、嗎啉基和哌啶基組成的群組。在又一實(shí)施例中，本發(fā)明提供式I、II和III的化合物的垸基酯。在一些方面，所述垸基酯選自由甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、仲丁酯、異丁酯和叔丁酯組成的群組。下文表I中提供在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，包括其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥表I<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>16、JfY。丫0N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-1^-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基卜嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸17N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-氟苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸18^^Xs^^^^ON-[2-二乙基氨基5-(N-乙基-N-(3-氟苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸19a廣r^。丫0tjT^M。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(2-氟苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基卜苯丙氨酸20盧廣r"Y。丫o1N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-氯苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸21N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3-氯苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸22^「"。丫0丫々oClo1N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(2-氯苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>80N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸81UY、、N,/*=*^0N-[2-二乙基氨基-5-(l，3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(二甲基氨基)-羰基氧基}苯丙氨酸82LJY、〖r4、r^YWoHN-[2-二乙基氨基-5-(l-氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(二甲基氨基)-羰基氧基}苯丙氨酸83LJY、丫i丫H'r"^^^^N、_gCICIN-[2-二乙基氨基-5-(5,6-二氯-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸84LJ。丫L丫/^v。N人NZ、L。人、N-[2-二乙基氨基-5MN-(N-乙基氧基羰基甲基-N-甲基氨基羰基)-N-甲酰基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸851、f^T。丫N、，、fAJoo1N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(二甲基氨基)-羰基氧基}-苯丙氨酸<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>在另一方面，本發(fā)明提供包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的本文所定義的化合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明方法的一個(gè)方面是針對一種治療人類或動(dòng)物個(gè)體的至少部分由a4整聯(lián)蛋白、優(yōu)選為VLA-4介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含投與包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。在另一方面，本發(fā)明是針對一種包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物的用途，其用于制造治療oi4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的藥物。本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物適用于治療至少部分由a4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病病狀,其中所述a4整聯(lián)蛋白優(yōu)選為VLA-4。所述疾病病狀例如包括哮喘、阿茲海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病、急性青少年發(fā)作型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦膜炎、腦炎、中風(fēng)、腦外傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、異位性皮炎、牛皮癬、心肌缺血、急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷和成人呼吸窘迫綜合癥。在一些實(shí)施例中，由a4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病病狀為炎性疾病。炎性疾病包括結(jié)節(jié)性紅斑、過敏性結(jié)膜炎、視神經(jīng)炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、血管炎、萊特爾氏綜合癥(Reiter'ssyndrome)、全身性紅斑狼瘡、進(jìn)行性全身性硬化癥、多肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫病(Wegner'sgranulomatosis)、主動(dòng)脈炎、類肉瘤病、淋巴細(xì)胞減少癥、顳動(dòng)脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心臟衰竭、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、過敏性綜合癥、過敏、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥、謝格-司托司綜合癥(Churg-Strausssyndrome)、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動(dòng)性肝炎、間質(zhì)性膀胱炎、自身免疫性內(nèi)分泌衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化癥、自身免疫性再生障礙性貧血、慢性持續(xù)性肝炎和甲狀腺炎。化合物制備本發(fā)明的化合物可使用下列通用方法和步驟由容易得到的起始物質(zhì)制備。應(yīng)了解當(dāng)給出典型或優(yōu)選工藝條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另有說明，否則也可使用其它工藝條件。最佳反應(yīng)條件可能隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)優(yōu)化步驟來確定。另外，對于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見，可能必需使用常規(guī)保護(hù)基來防止某些官能團(tuán)經(jīng)歷所不希望的反應(yīng)。適合各種官能團(tuán)的保護(hù)基以及適合保護(hù)和去保護(hù)特定官能團(tuán)的條件在此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知。舉例來說，T.W.Greene和GM.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Prafec""gGtom/w!'"Ogam'c辦"f/z"")，第二版，紐約Wiley,1991和所引用的參考文獻(xiàn)中描述了許多保護(hù)基。此外，本發(fā)明的化合物通常含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，需要時(shí)，所述化合物可作為純立體異構(gòu)體，即作為個(gè)別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或作為立體異構(gòu)體富集混合物制備或分離。除非另有指示，否則所述立體異構(gòu)體(和富集混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？赡苁褂美绱隧?xiàng)技術(shù)中熟知的光學(xué)活性起始物質(zhì)或立體選擇性試劑來制備純立體異構(gòu)體(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色譜法、手性拆分試劑和類似方法分離所述化合物的外消旋混合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供如下文流程1、2和3中所示合成本發(fā)明的化合物的方法。在流程l中，5-氨基嘧啶l.l可根據(jù)WO03/099809來制備，其中Pg為羧基保護(hù)基。通過常規(guī)方法將胺l.l轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟乙酰胺1.2。在這個(gè)實(shí)施例中，三氟乙?；米靼繁Ｗo(hù)基。將輕微過量的三氟乙酸酐與胺1.1組合于合適的惰性稀釋劑例如四氫呋喃、二氯甲烷、吡啶和類似物中。將反應(yīng)維持在約0'C到約30'C直到反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成，這通常需要約0.5到24小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過常規(guī)方法回收三氟乙酰胺1.2,或者不經(jīng)過純化和/或分離就用于下一步驟。再次通過常規(guī)技術(shù)將三氟乙酰胺1.2轉(zhuǎn)化為叔酰胺1.3。舉例來說，在過量的合適堿例如碳酸鉀存在下將過量鹵代垸例如R21與三氟乙酰胺1.2組合于合適的惰性稀釋劑例如二甲基甲酰胺(DMF)中。在一實(shí)施例中，利用約兩當(dāng)量的！^I和碳酸鉀。將反應(yīng)維持在周圍條件下且持續(xù)到反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成，這通常需要20-72小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過常規(guī)方法回收產(chǎn)物1.3，或者不經(jīng)過純化和/或分離就用于下一步驟。可通過常規(guī)條件移除化合物1.3的羧基保護(hù)基來提供羧酸1.4。在一實(shí)施例中，保護(hù)基Pg為叔丁基保護(hù)基并且通過與甲酸接觸來移除。在另一實(shí)施例中，Pg為芐基保護(hù)基，是通過在鈀/碳催化流程l劑存在下，通常在質(zhì)子性溶劑例如甲醇中，在高氫壓力下與氫接觸來移除。流程2說明尿素1.8和?；被苌?.3的合成。流程2.如流程2中所示，可移除化合物1.3的三氟乙酰胺保護(hù)基來提供相應(yīng)的胺1.5。如同上述，這一反應(yīng)通常例如通過使化合物1.3與大大過量的合適堿例如碳酸鉀在水與質(zhì)子性溶劑例如甲醇的混合物中接觸來進(jìn)行。在高溫，例如約4(TC到60'C下進(jìn)行所述反應(yīng)且持續(xù)到反應(yīng)實(shí)質(zhì)上完成。反應(yīng)完成后，通過常規(guī)方法回收胺1.5，或者不經(jīng)過純化和/分離就用于下一步驟。胺1.5可用于制備尿素衍生物1.8或?；被苌?.10。在第一實(shí)施例中，通過使胺1.5與過量光氣在合適堿例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉和類似物存在下接觸來制備酰胺氯1.6。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)方法回收酰胺氯1.6,但優(yōu)選為不經(jīng)過純化和/或分離就用于下一步驟。接著通過在常規(guī)條件下與合適的胺R'R9NH反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的尿素衍生物1.7。優(yōu)選地，在合適溶劑例如四氫呋喃、二噁烷、氯仿和類似物中使等摩爾量或過量的胺反應(yīng)物與酰胺氯1.6接觸。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)方法回收尿素1.7,或者不經(jīng)過純化和/分離就用于下一步驟?？赏ㄟ^常規(guī)條件(如流程1中所述)移除尿素1.7的羧基保護(hù)基來提供羧酸1.8。流程3說明酰亞胺1.15和內(nèi)酰胺1.13的合成。流程3.如流程3中所示，起始物質(zhì)5-氨基嘧啶中間體1.1也可用于制備環(huán)酰亞胺1.15或內(nèi)酰胺1.13。通過使用l，l'-羰基二咪唑作為偶聯(lián)劑，在溶劑例如二氯甲烷中，使化合物l與酸酐例如琥珀酸酐或琥珀酸酐衍生物(例如鄰苯二甲酰亞胺)偶聯(lián)來制備環(huán)酰亞胺1.15。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)方法回收酰亞胺1.14，或者不經(jīng)過純化和/分離就用于下一步驟?？赏ㄟ^常規(guī)方法(如流程1中所述)移除化合物1.14的羧基保護(hù)基來產(chǎn)生酰亞胺1.15。由5-氨基嘧啶l.l分兩步制備內(nèi)酰胺1.13。于0'C下在堿例如二異丙基乙基胺(DIEA)和溶劑例如二氯甲烷存在下使化合物l.l與?；u例如4-氯丁酰氯偶聯(lián)來產(chǎn)生酰胺1.11。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)方法回收酰胺l.ll,或者不經(jīng)過純化和/分離就用于下一步驟。在碳酸銫的存在下在溶劑例如乙腈中使1.11分子內(nèi)環(huán)化來產(chǎn)生內(nèi)酰胺1.12。反應(yīng)完成后，可通過常規(guī)方法回收內(nèi)酰胺1.12，或者不經(jīng)過純化和/分離就用于下一步驟?？赏ㄟ^常規(guī)方法移除內(nèi)酰胺1.12的羧基保護(hù)基來產(chǎn)生內(nèi)酰胺1.13。醫(yī)藥調(diào)配物當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明的化合物通常以醫(yī)藥組合物的形式投與。這些化合物可通過多種途徑投與，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)途徑。這些化合物作為注射和口服組合物都是有效的。所述組合物是以藥物技術(shù)中所熟知的方式制備并且包含至少一種活性化合物。本發(fā)明也包括含有一種或多種的上述式i-ni化合物作為活性成分以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。在制造本發(fā)明的組合物時(shí)，通常將活性成分與賦形劑混合，通過賦形劑稀釋或封裝在呈膠囊、藥囊、紙或其它容器形式的載體中。所采用的賦形劑通常是適合于向人類個(gè)體或其它哺乳動(dòng)物投與的賦形劑。當(dāng)賦形劑充當(dāng)稀釋劑時(shí)，可為固體、半固體或液體物質(zhì)，用作活性成分的媒劑、載劑或介質(zhì)。因此，組合物可呈下列形式片劑、藥丸、散劑、口含劑、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或溶于液體介質(zhì)中)、含有例如至多io重量％活性化合物的軟膏、軟硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝散劑。在制備調(diào)配物時(shí)，可能需要在與其它成分組合之前研磨活性化合物來提供適當(dāng)?shù)牧６取Ｈ绻钚曰衔飳?shí)質(zhì)上不可溶，那么通常將其研磨到小于200目的粒度。如果活性化合物實(shí)質(zhì)上是水溶性的，那么通常通過研磨來調(diào)整粒度以在調(diào)配物中提供實(shí)質(zhì)上均勻的分布，例如約40目。合適賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。調(diào)配物還可包括潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和調(diào)味劑。本發(fā)明的組合物可調(diào)配成在通過采用此項(xiàng)技術(shù)中已知的步驟向患者投與后提供活性成分的快速、持續(xù)或延緩釋放。通過靜脈注射調(diào)配物投與治療劑在制藥工業(yè)中眾所周知。除了是治療劑可溶于其中的組合物之外，靜脈注射調(diào)配物還應(yīng)具有某些性質(zhì)。例如，調(diào)配物應(yīng)提高活性成分的總穩(wěn)定性，調(diào)配物的制造也應(yīng)是成本有效的。所有這些因素最終決定靜脈注射調(diào)配物的總成功率和適用性?？砂ㄔ诒景l(fā)明化合物的醫(yī)藥調(diào)配物內(nèi)的其它輔助性添加劑如下溶劑乙醇、甘油、丙二醇；穩(wěn)定劑乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸；抗菌防腐劑芐醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯；緩沖劑檸檬酸/檸檬酸鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、乙酸/乙酸鈉、馬來酸/馬來酸鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀、磷酸/磷酸氫二鈉；和滲透性調(diào)節(jié)劑氯化鈉、甘露糖醇、右旋糖。可能需要用緩沖劑將水溶液pH值維持在約4到約8的范圍內(nèi)且更優(yōu)選為在約4到約6的范圍內(nèi)。緩沖系統(tǒng)通常為弱酸與其可溶鹽的混合物，例如檸檬酸鈉/檸檬酸二元酸的單陽離子或二陽離子鹽，例如酒石酸氫鉀；酒石酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀，和磷酸/磷酸氫二鈉。所用緩沖系統(tǒng)的量視(1)所需的pH值和(2)藥物的量而定。通常，所用緩沖劑的量使得調(diào)配物的緩沖劑:藥物的摩爾比為0.5:1到50:1(其中緩沖劑的摩爾數(shù)視為緩沖劑成分的組合摩爾數(shù)，例如檸檬酸鈉和檸檬酸)以將pH值維持在4到8的范圍內(nèi)，且通常使用緩沖劑(組合)與藥物的1:1到10:1摩爾比。適用于本發(fā)明的一種緩沖劑是在5到50mg/mL檸檬酸鈉與1到15mg/mL檸檬酸的范圍內(nèi)的檸檬酸鈉/檸檬酸，足以維持組合物的4-6的水溶液pH值。緩沖劑也可用來防止藥物通過與溶解的金屬離子(例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba)形成可溶性金屬絡(luò)合物而沉淀，可能從玻璃容器或橡皮塞浸出或存在于普通自來水中。緩沖劑可能充當(dāng)與藥物的競爭性絡(luò)合劑并產(chǎn)生可溶性金屬絡(luò)合物，從而導(dǎo)致存在不合需要的微粒。另外，可能需要存在一種試劑(例如，約l-8mg/mL的量的氯化鈉)將滲透性調(diào)整到人類血液的相同值，來避免投與靜脈注射調(diào)配物后紅細(xì)胞發(fā)生膨脹或收縮而導(dǎo)致不良副作用，例如惡心或腹瀉，以及可能的相關(guān)血液病癥。一般來說，調(diào)配物的滲透性與人類血液的滲透性匹配，在282到288mOsm/kg的范圍內(nèi)，一般為285mOsm/kg,這相當(dāng)于0.9%氯化鈉溶液的滲透壓。靜脈注射調(diào)配物可通過直接靜脈注射、靜脈內(nèi)丸劑投與，或可通過添加到適當(dāng)輸液(例如0.9%氯化鈉注射液或其它相容性輸液)中來輸注。組合物優(yōu)選地以單位劑型調(diào)配，各劑量含有約5到約100mg、更通常為約10到約30mg的活性成分。術(shù)語"單位劑型"指的是適合作為用于人類個(gè)體和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理離散單位，各單位含有計(jì)劃產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及合適的醫(yī)藥賦形劑。活性化合物在廣泛劑量范圍內(nèi)有效并且通常以醫(yī)藥學(xué)有效量投與。然而，應(yīng)理解實(shí)際上投與的化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況決定，包括待治療的病狀、所選投藥途徑、所投與的實(shí)際化合物、個(gè)別患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性和類似情況。對于制備固體組合物例如片劑來說，將主要活性成分與醫(yī)藥賦形劑混合以形成含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)調(diào)配組合物。當(dāng)將這些預(yù)調(diào)配組合物稱為均勻的時(shí)，意思是活性成分均勻地分散在整個(gè)組合物中以致組合物可容易地被再分成同等有效的單位劑型，例如片劑、藥丸和膠囊。接著將這種固體預(yù)調(diào)配物再分成含有例如0.1到約500mg本發(fā)明活性成分的上文所述類型的單位劑型。本發(fā)明的片劑或藥丸可進(jìn)行涂覆或者以其它方式混配來提供得到長效性優(yōu)點(diǎn)的劑型。舉例來說，片劑或藥丸可包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者呈覆蓋前者的包膜的形式。這兩種組分可通過用來抵抗胃中分解并能使內(nèi)部組分完整進(jìn)入十二指腸或延遲釋放的腸衣隔開。各種材料可用于所述腸衣或涂層，這些材料包括許多聚合酸和聚合酸與蟲膠、十六烷醇和乙酸纖維素等材料的混合物?？刹⑷氡景l(fā)明的新穎組合物以供經(jīng)口或通過注射投與的液體形式包括水溶液，適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油懸浮液，和經(jīng)棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油調(diào)味的乳液，以及酏劑和類似醫(yī)藥媒劑。吸入或吹入組合物包括在醫(yī)藥學(xué)上可接受的水溶液或有機(jī)溶劑或其混合物中形成的溶液和懸浮液，和粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述的合適的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。優(yōu)選地，通過口服或鼻呼吸途徑投與所述組合物來達(dá)到局部或全身性效果?？赏ㄟ^使用惰性氣體使在優(yōu)選醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物霧化。霧化溶液可直接從霧化裝置吸入，或者霧化裝置可連接面罩罩子或間歇性正壓呼吸機(jī)器?？蓛?yōu)選地經(jīng)口或經(jīng)鼻從以適當(dāng)方式傳遞調(diào)配物的裝置投與溶液、懸浮液或粉末組合物。下列調(diào)配物實(shí)例說明本發(fā)明的醫(yī)藥組合物。調(diào)配物實(shí)例1制備含有下列成分的硬明膠膠囊<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>將上述成分混合并以340mg的量填充到硬明膠膠囊中調(diào)配物實(shí)例2使用以下成分制備片劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>將組分摻合并壓縮以形成各重240mg的片劑'調(diào)配物實(shí)例3制備含有下列組分的干粉吸入器調(diào)配物<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>將活性成分與乳糖混合并將混合物添加到干粉吸入器具中調(diào)配物實(shí)例4如下制備各含有30mg活性成分的片劑-<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>使活性成分、淀粉和纖維素通過20目美國篩網(wǎng)并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮的溶液與所得粉末混合，接著使其通過16目美國篩網(wǎng)。將如此制得的顆粒于5(TC到6(rC下干燥并通過16目美國篩網(wǎng)。接著將預(yù)先通過30目美國篩網(wǎng)的羧基甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉添加到顆粒中，混合后，在壓片機(jī)上壓縮，產(chǎn)生各重120mg的片劑。調(diào)配物實(shí)例5如下制備各含有40mg藥物的膠囊量(毫克/膠囊)成分40.0mg跳Omg1.0mg150.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂摻合，通過20目美國篩網(wǎng)，并以150mg的量填充到硬明膠膠囊中。調(diào)配物實(shí)例6如下制備各含有25mg活性成分的栓劑成分活性成分25mg飽和脂肪酸甘油酯，補(bǔ)足2,000mg使活性成分通過60目美國篩網(wǎng)并懸浮在使用最小必需熱量預(yù)先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。接著將混合物倒入標(biāo)稱2.0g容量的栓劑模具中并冷卻。調(diào)配物實(shí)例7如下制備各含有50mg藥物/5.0mL劑量的懸浮液成分活性成分50.0mg三仙膠4.0mg羧基甲基纖維素鈉(11%)微晶纖維素(89%)50.0mg蔗糖1.75g苯甲酸鈉10.0mg香料和顏料足量純水，補(bǔ)足5.0mL將活性成分、蔗糖和三仙膠摻合，通過10目美國篩網(wǎng)，并接著與預(yù)先制得的微晶分成性粉脂計(jì)箭淀硬總纖維素和羧基甲基纖維素鈉的水溶液混合。用一些水稀釋苯甲酸鈉、香料和顏料并伴隨攪拌添加。接著添加足量水以產(chǎn)生需要的體積。調(diào)配物實(shí)例8_量(毫克/膠囊)_^15.0mg407.0mg酸鎂3.0mg425.0mg將活性成分、淀粉和硬脂酸鎂摻合，通過20目美國篩網(wǎng)，并以425.0mg的量填充到硬明膠膠囊中。調(diào)配物實(shí)例9可如下制備皮下調(diào)配物-成分量活性成分5.0mg玉米油1.0mL調(diào)配物實(shí)例io可如下制備局部調(diào)配物成分里活性成分l-10g乳化蠟30g液體石蠟20g白色軟石蠟補(bǔ)足100g將白色軟石蠟加熱到熔化。將液體石蠟和乳化蠟合并，并且攪拌到溶解。添加活性成分并持續(xù)攪拌到分散。接著將混合物冷卻到成固體。調(diào)配物實(shí)例11可如下制備靜脈注射調(diào)配物成分_量活性成分250mg等滲生理鹽水1000mL分成性粉脂計(jì)活淀硬總用于本發(fā)明的方法的另一優(yōu)選調(diào)配物是利用透皮傳遞裝置("貼片")。所述透皮貼片可用來提供本發(fā)明的化合物以控制量連續(xù)或間斷輸注。用于傳遞藥劑的透皮貼片的構(gòu)造和用途在此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知。參看例如，1991年6月11日授予的美國專利5,023,252，其以引用的方式并入本文中。所述貼片可構(gòu)造成連續(xù)、脈動(dòng)或按要求傳遞藥物。常常需要或必需將醫(yī)藥組合物直接或間接引入大腦。直接技術(shù)通常包括將藥物傳遞導(dǎo)管置于宿主的腦室系統(tǒng)中以回避血腦屏障。美國專利5,011,472中描述了一種輸送生物因子到人體特定解剖區(qū)的所述植入式傳遞系統(tǒng)，所述專利以引用的方式并入本文中。間接技術(shù)，是一般首選的技術(shù)，通常包括調(diào)配組合物以通過將親水性藥物轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)可溶藥物來提供藥物潛伏化。一般是通過阻斷存在于藥物上的羥基、羰基、硫酸根和伯胺基團(tuán)使得藥物更脂質(zhì)可溶并能夠輸送過血腦屏障來達(dá)成潛伏化。或者，可通過動(dòng)脈內(nèi)輸注可瞬時(shí)打開血腦屏障的高滲溶液來增強(qiáng)親水性藥物的傳遞。適用于本發(fā)明的其它調(diào)配物可在雷氏藥學(xué)大全(Remington'sPharmaceuticalSciences),Mace出版公司，賓夕法尼亞州費(fèi)城，第17版(1985)中找到。如上所述，本文所述的化合物適用于上文所述的各種藥物傳遞系統(tǒng)。另外，為了提高所投與的化合物的活體內(nèi)血清半衰期，可將化合物封裝，引入脂質(zhì)體的內(nèi)腔中，制備成膠體，或者可采用使化合物血清半衰期延長的其它常規(guī)技術(shù)?？墒褂酶鞣N方法制備脂質(zhì)體，例如Szoka等人的美國專利第4,235,871號、第4,501,728號和第4,837,028號中所述，其中各專利以引用的方式并入本文中。本發(fā)明的結(jié)合物為VLA-4拮抗劑并且預(yù)期所述結(jié)合物與未結(jié)合化合物相比使活體內(nèi)保留時(shí)間延長。結(jié)合物在體內(nèi)的改進(jìn)保留時(shí)間會(huì)使所需要的藥物劑量降低，轉(zhuǎn)而減少副作用并降低毒性可能性。另外，所述藥物調(diào)配物可以更低頻率向患者投與，而仍達(dá)到類似或改進(jìn)的治療效果。預(yù)期本發(fā)明的結(jié)合物通過與VLA-4競爭性結(jié)合而展現(xiàn)活體內(nèi)抑制由VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物可用于靜脈注射調(diào)配物中來治療由VLA-4或白細(xì)胞粘附介導(dǎo)的疾病。所述疾病包括哺乳動(dòng)物患者的炎性疾病，例如哮喘、阿茲海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病(包括急性青少年發(fā)作型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦膜炎、腦炎、中風(fēng)和其它腦外傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、異位性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷，例如成人呼吸窘迫綜合癥中所發(fā)生的肺損傷。本發(fā)明的調(diào)配物尤其適用于治療多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。適合說明治療炎性病狀的功效的活體內(nèi)模型包括小鼠、大鼠、豚鼠或靈長類的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型，以及視ou整聯(lián)蛋白而定的其它炎癥模型。炎性腸病是被稱作克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的兩種類似疾病的統(tǒng)稱?？肆_恩氏病是特發(fā)性、慢性潰瘍縮窄性(ulceroconstrictive)炎性疾病，特征為肉芽腫炎性反應(yīng)使腸壁所有層都有明顯界限和通常穿壁。盡管疾病最常影響回腸末端和/或結(jié)腸，但也可能涉及胃腸道從口腔到肛門的任何區(qū)段。潰瘍性結(jié)腸炎是主要限于結(jié)腸粘膜和粘膜下層的炎性反應(yīng)。在炎性腸病的病變中淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)目眾多并且可能促使炎性損傷。哮喘是一種特征為氣管支氣管樹對加強(qiáng)支氣管氣道突發(fā)性收縮的各種刺激的反應(yīng)性增加的疾病。刺激引起從被覆IgE的肥大細(xì)胞釋放各種炎癥介體，包括組織胺、嗜酸性和中性粒細(xì)胞趨化因子、白三烯、前列腺素和血小板活化因子。這些因子的釋放募集嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，引起炎性損傷。動(dòng)脈粥樣硬化是一種動(dòng)脈(例如，冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈和髂動(dòng)脈)疾病。基本病變，動(dòng)脈粥樣化，由內(nèi)膜內(nèi)凸起的病灶斑組成，具有脂質(zhì)核心和覆蓋在外面的纖維帽。動(dòng)脈粥樣化危害動(dòng)脈血流并使受影響的動(dòng)脈變?nèi)?。心肌梗塞和腦梗塞是這種疾病的主要后果。動(dòng)脈粥樣化巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞被募集到粥樣斑塊并促使炎性損傷。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種主要引起關(guān)節(jié)損傷和損壞的慢性、復(fù)發(fā)性炎性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎通常首先影響手腳小關(guān)節(jié)，但接著可能涉及腕、肘、踝和膝。關(guān)節(jié)炎是由滑膜細(xì)胞與從循環(huán)浸潤到關(guān)節(jié)滑液內(nèi)襯中的白細(xì)胞相互作用而引起。參見例如，Paul,免疫學(xué)(/mm畫Zog;y)(第3版，Raven出版社，1993)。本發(fā)明化合物的另一個(gè)指征是治療由VLA-4介導(dǎo)的器官或移植排斥。近年來，外科技術(shù)移植組織和器官例如皮膚、腎、肝、心臟、肺、胰腺和骨髓的效率有了相當(dāng)大的改善?？赡艿闹饕怀鰡栴}是缺少誘發(fā)受體對移植的同種異體移植物或器官的免疫耐受性的令人滿意的試劑。當(dāng)將同種異體細(xì)胞或器官移植到宿主時(shí)(即，供體和受體是來自相同物種的不同個(gè)體)，宿主免疫系統(tǒng)有可能建立對移植物中的外來抗原的免疫反應(yīng)(宿主抗移植物疾病)，導(dǎo)致移植組織的損壞。CD8+細(xì)胞、CD4細(xì)胞和單核細(xì)胞都與移植組織的排斥反應(yīng)有關(guān)。結(jié)合a-4整聯(lián)蛋白的本發(fā)明的化合物尤其適用于阻斷受體中同種異體抗原誘發(fā)的免疫反應(yīng)，由此防止所述細(xì)胞參與對移植組織或器官的損壞。參見例如，Paul等人，國際移植(rra"s/7^"f/"fem油'o"d)9,420-425(1996);Georczynski等人，免疫學(xué)(/;wnM"oZogy87,573-580)(1996):Georcyznski等人，移植免疫(7)wwpZa"f./mmw"oZ.)3,55-61(1995);Yang等人,移植(rra"印/a"to"'o")60，71-76(1995);Anderson等人,斯堪的納維亞病理學(xué)、微生物學(xué)和免疫學(xué)學(xué)報(bào)(APM/S)102,23-27(1994)。結(jié)合VLA-4的本發(fā)明的化合物的相關(guān)用途為調(diào)節(jié)與"移植物抗宿主"疾病(GVHD)有關(guān)的免疫反應(yīng)。參見例如，Schlegel等人，免疫學(xué)雜志GA/m/mmoZ.)155，3856-3865(1995)。GVHD是一種潛在的致命疾病，當(dāng)免疫活性細(xì)胞被轉(zhuǎn)移到同種異體受體中時(shí)發(fā)生。在這種情形下，供體的免疫活性細(xì)胞可能侵襲受體的組織。皮膚、腸上皮和肝的組織是常見目標(biāo)并且可能在GVHD過程中被損壞。當(dāng)移植免疫組織時(shí)，例如在骨髓移植中，疾病呈現(xiàn)為尤其嚴(yán)重的問題；但也報(bào)導(dǎo)了在包括心臟和肝移植的其它情況中不太嚴(yán)重的GVHD。本發(fā)明的治療劑尤其用于阻斷供體T細(xì)胞的活化，由此干擾其溶解宿主的靶細(xì)胞的能力。本發(fā)明化合物的另一個(gè)用途是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。已報(bào)導(dǎo)數(shù)種腫瘤細(xì)胞表達(dá)VLA-4，并且結(jié)合VLA-4的化合物阻斷所述細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。Steinback等人，泌尿?qū)W研究(C/raZ.23,175-83(1995);Orosz等人，國際癌癥雜志(/"f.丄C離er)60,867-71(1995);Freedman等人，白血病與淋巴瘤(Z^kA:.L;y"!;^oma)13,47-52(1994);Okahara等人，癌癥研究(Ca""r/".)54，3233-6(1994)。具有所需生物活性的化合物可按需要進(jìn)行修飾來提供所需特性，例如改進(jìn)的藥理學(xué)特性(例如，活體內(nèi)穩(wěn)定性、生物利用率)，或在診斷應(yīng)用中的可檢測性。穩(wěn)定性可以各種方式分析，例如通過測量蛋白質(zhì)在與肽酶或人類血漿或血清一起培養(yǎng)期間的半衰期來分析。已描述許多所述蛋白質(zhì)穩(wěn)定性分析(參見例如，Verhoef等人，歐洲藥物代謝與藥物動(dòng)力學(xué)雜志(Eur.J,DrugMetab.Pharmacokinet),1990,15(2):83-93)。本發(fā)明化合物的另一個(gè)用途是治療多發(fā)性硬化癥。多發(fā)性硬化癥是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，據(jù)估計(jì)在美國有25萬到35萬人受到影響。多發(fā)性硬化癥被認(rèn)為是特定自身免疫反應(yīng)的結(jié)果，在所述反應(yīng)中某些白細(xì)胞侵襲并引發(fā)髓鞘，即覆蓋神經(jīng)纖維的絕緣外鞘的損壞。在多發(fā)性硬化癥動(dòng)物模型中已證實(shí)，針對VLA-4的鼠類單克隆抗體阻斷白細(xì)胞對內(nèi)皮的粘附，并由此預(yù)防動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥和隨后的癱瘓16。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物適用于各種藥物傳遞系統(tǒng)。適用于本發(fā)明的調(diào)配物可在雷氏藥學(xué)大全(Wem!'wgto"'s尸/zarmacejm'c。ZSc/e"c"),Mace出版公司，賓夕法尼亞州費(fèi)城，第17版(1985)中找到。向投與的量隨所投與的藥物、投藥目的例如預(yù)防或治療、患者狀況、投藥方式和類似因素而變化。在治療應(yīng)用中，向已罹患疾病的患者投與足以治愈或至少部分阻止疾病和其并發(fā)癥的癥狀的量的組合物。將足以完成此目的的量定義為"治療有效劑量"。對于此用途有效的量視待治療的疾病狀況以及主治臨床醫(yī)生參考適當(dāng)動(dòng)物模型數(shù)據(jù)(例如本文所提供的數(shù)據(jù))根據(jù)例如炎癥的嚴(yán)重性、患者的年齡、體重和總體狀況和類似情況等因素所作出的判斷而定。根據(jù)所述數(shù)據(jù)估計(jì)適當(dāng)?shù)娜祟悇┝康姆椒ㄔ诖隧?xiàng)技術(shù)中為已知。(參見例如，Wagner,J.G.藥學(xué)家藥物動(dòng)力學(xué)(PharmacokineticsforthePhannaceuticalScientist.)Technomic公司，賓夕法尼亞州蘭卡斯特市(Lancaster,PA)1993)。向患者投與的組合物呈上文所述的醫(yī)藥組合物形式。這些組合物可通過常規(guī)殺菌技術(shù)殺菌或可經(jīng)無菌過濾。所得水溶液可按原樣或凍干后包裝備用，凍干制劑在投藥之前要與無菌水溶液載劑組合。本發(fā)明化合物的治療劑量根據(jù)例如治療的特殊用途、化合物的投藥方式、患者的健康和狀況和開處方醫(yī)生的判斷而變化。例如，對于靜脈內(nèi)投藥來說，劑量通常在每公斤體重約20到約2000的范圍內(nèi)，優(yōu)選為每公斤體重約20到約500pig,更優(yōu)選為每公斤體重約100到約300嗎。鼻內(nèi)投藥的合適劑量范圍通常為每公斤體重約0.1pg到lmg。有效劑量可以從由活體外或動(dòng)物模型測試系統(tǒng)得到的劑量-反應(yīng)曲線推斷出來。本發(fā)明的化合物還能夠結(jié)合或拮抗cx6^、asPha4p7、ad|32、ae(37整聯(lián)蛋白的作用(但在本發(fā)明中優(yōu)選(X4(3i和a9p,)。因此，本發(fā)明的化合物也適用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)因?yàn)檫@些整聯(lián)蛋白與各自配體結(jié)合而誘發(fā)的癥狀、病癥或疾病。舉例來說，1998年12月3日公開的國際公開案第WO98/53817號(其公開內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中)和所引用的參考文獻(xiàn)描述了由(X4(37介導(dǎo)的病癥。該文獻(xiàn)還描述了一種測定064|37依賴性結(jié)合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的試驗(yàn)。另外，結(jié)合ad(32和aeP7整聯(lián)蛋白的化合物尤其適用于治療哮喘和相關(guān)肺病。參見例如，M.H.Grayson等人，實(shí)驗(yàn)藥學(xué)雜志(/&/.M".)1998，755(11)2187-2191。結(jié)合aep7整聯(lián)蛋白的化合物也適用于治療全身性紅斑狼瘡(參看例如，M.Pang等人，關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病04"/mY"http://iewn.)1998，4WS〗，1456-1463);克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和炎性腸病(IBD)(參看例如，D.Elewaut等人，斯堪的納維亞胃腸病學(xué)雜志CScam//.Ga"raeraferoZ)1998，55(7)743-748);休格連氏綜合癥(Sjogren'ssyndrome)(參看例如，U.Kroned等人，斯堪的納維亞胃腸病學(xué)雜志OSca"d/.GaWroeWero/〗1998，27(3)，215-218);和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參看例如，斯堪的納維亞胃腸病學(xué)雜志OSccmd/.1996,"〖"，293-298)。而結(jié)合的化合物可能對防止受精有用(參看例如，H.Chen等人，化學(xué)和生物學(xué)(Chem.Biol.〗1999，6,1-10)。在本發(fā)明的另一方面，本文所述的化合物和組合物可用于抑制免疫細(xì)胞從血流遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如，對于多發(fā)性硬化癥)，或?qū)е滤枨实陌l(fā)炎誘發(fā)的損壞的區(qū)域。優(yōu)選地，這些試劑以抑制脫髓鞘并且還可能促進(jìn)髓鞘再生的方式抑制免疫細(xì)胞遷移。對于浸潤免疫細(xì)胞主要影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的髓鞘發(fā)育的先天性代謝障礙來說，所述試劑也可能防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘和促進(jìn)髓鞘再生。當(dāng)向患有由脫髓鞘疾病或病狀誘發(fā)的癱瘓的個(gè)體投與時(shí)，試劑優(yōu)選還減少癱瘓。用本文所公開的組合物、化合物和方法治療所包括在內(nèi)的炎性疾病通常包括與脫髓鞘有關(guān)的病狀。組織學(xué)上，髓鞘異常為脫髓鞘或髓鞘形成不良。脫髓鞘是指髓鞘的損壞。髓鞘形成不良指的是由少突膠質(zhì)細(xì)胞的功能障礙引起的髓鞘的缺陷形成或維持。優(yōu)選地，預(yù)期本文所公開的組合物和方法可治療與脫髓鞘有關(guān)的疾病和病狀并有助于髓鞘再生。預(yù)期進(jìn)行治療的其它疾病或病狀包括腦膜炎、腦炎和脊髓損傷和通常由于炎性反應(yīng)而誘發(fā)脫髓鞘的病狀。預(yù)期本文所公開的組合物、化合物和混雜物可用于治療與脫髓鞘相關(guān)的病狀和疾病。與脫髓鞘有關(guān)的疾病和病狀包括(但不限于)多發(fā)性硬化癥、先天性代謝障礙(例如，苯丙酮尿癥、泰-薩二氏病(Tay-Sachsdisease)、尼-皮二氏病(Niemann-Pickdisease)、高雪氏病(Gaucher'sdisease)、赫爾勒氏綜合癥(Hurler'ssyndrome)、克禾J伯病(Krabbe'sdisease)和其它腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)、伴有異常髓鞘形成的神經(jīng)病(例如格林-巴利綜合癥(GuillainBarre)、慢性免疫性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)病(chronicimmunedemyelinatingpolyneuropathy,CIDP)、多灶性CIDP、抗MAG綜合癥、GALOP綜合癥、抗硫脂抗體綜合癥、抗GM2抗體綜合癥、POEMS綜合癥、神經(jīng)束膜炎、IgM抗GDlb抗體綜合癥)、藥物相關(guān)脫髓鞘(例如由投與氯喹(chloroquine)、FK506、哌克昔林(perhexiline)、普魯卡因胺(procainamide)和齊美定(zimedine)引起)、其它遺傳性脫髓鞘病狀(例如，碳水化合物缺乏糖蛋白綜合癥、科凱恩氏綜合癥(Cockayne'ssyndrome)、先天性髓鞘發(fā)育不良、先天性肌肉萎縮癥、法伯氏病(Farber'sdisease)、馬里內(nèi)斯科-休格連氏綜合癥(Marinesco-Sjogrensyndrome)、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacherdisease)、雷夫敘姆病(Refsumdisease)、朊病毒相關(guān)病狀和薩拉病(Saliadisease))和其它脫髓鞘病狀(例如，腦膜炎、腦炎或脊髓損傷)或疾病。各種疾病模型可用于活體內(nèi)研究這些疾病例如，動(dòng)物模型包括(但不限于)表4疾病模型_^_實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠、大鼠、豚鼠髓鞘-少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(Myelin-oligodendrocyteglycoprotein,大鼠MOG)誘發(fā)的EAE脫髓鞘的TNF-a轉(zhuǎn)基因模型小鼠最常見的脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化癥，但許多其它的代謝和炎性病癥也導(dǎo)致髓鞘形成缺乏或異常。多發(fā)性硬化癥(MS)是一種慢性神經(jīng)病，在成年早期發(fā)生并且在大多數(shù)情況下發(fā)展成嚴(yán)重傷殘。僅在美國就有約35萬個(gè)MS病例。除外傷外，MS是成年早期到中期神經(jīng)性傷殘的最常見病因。MS的病因還有待于確定。MS的特征為慢性炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)膠質(zhì)增生(瘢痕形成)。脫髓鞘可能對軸突傳導(dǎo)產(chǎn)生負(fù)作用或正作用。正傳導(dǎo)異常包括軸突傳導(dǎo)變慢、在高頻而非低頻脈沖串的存在下發(fā)生的可變傳導(dǎo)阻滯，或完全傳導(dǎo)阻滯。正傳導(dǎo)異常包括異位性脈沖產(chǎn)生、脫髓鞘外顯子之間的自發(fā)性或在機(jī)械應(yīng)力下的異常"串話(cross-talk)，，。已觀察到對髓鞘蛋白質(zhì)，髓鞘堿性蛋白質(zhì)(myelinbasicprotein,MBP)或髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì)(myelinproteolipidprotein,PLP)具有反應(yīng)性的T細(xì)胞介導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎中的CNS炎癥。也觀察到患者具有升高CNS免疫球蛋白(Ig)含量。此外MS中觀察到的一些組織損傷可能是由活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)物介導(dǎo)。當(dāng)今，80%診斷出MS的患者在發(fā)作疾病后生活20年。用于控制MS的療法包括(1)旨在改變疾病病程(包括治療急性惡化)和旨在長期抑制疾病的治療；(2)治療MS的癥狀；(3)預(yù)防和治療醫(yī)學(xué)并發(fā)癥；和(4)控制繼發(fā)的個(gè)人和社會(huì)問題。MS的發(fā)作可能很強(qiáng)烈或者非常溫和以致患者不會(huì)求醫(yī)治療。最常見的癥狀包括一或多肢無力、由視神經(jīng)炎造成視覺模糊、感覺障礙、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)。疾病病程可分成三大類(1)復(fù)發(fā)性MS、(2)慢性進(jìn)行性MS和(3)無活性MS。復(fù)發(fā)性MS的特征為神經(jīng)功能障礙的復(fù)發(fā)性發(fā)作。MS發(fā)作通常在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)逐漸發(fā)展并且隨后可能完全恢復(fù)、部分恢復(fù)或不恢復(fù)。從發(fā)作開始恢復(fù)通常距癥狀高峰有數(shù)周到數(shù)月，但鮮有一些恢復(fù)可能持續(xù)2年或2年以上。慢性進(jìn)行性MS導(dǎo)致逐漸進(jìn)行性惡化而無穩(wěn)定或緩解時(shí)期。這種形式是在具有復(fù)發(fā)性MS的早先病史的患者中發(fā)展，但20%的患者不記得復(fù)發(fā)。在進(jìn)行性病程期間也可能發(fā)生急性復(fù)發(fā)。第三種形式是無活性MS。無活性MS的特征為可變幅度的固定神經(jīng)功能缺損(fixedneurologicdeficitsofvariablemagnitude)。患有無活性MS的大多數(shù)患者具有復(fù)發(fā)性MS的早期病史。疾病病程還視患者的年齡而定。舉例來說，有利預(yù)后因素包括早期發(fā)作(不包括兒童期)、復(fù)發(fā)性病程和發(fā)作后5年極少遺留傷殘。相反，不良預(yù)后與大齡發(fā)作(即，在40歲或40歲以上)和進(jìn)行性病程相關(guān)。這些變量是相互依存的，因?yàn)槁赃M(jìn)行性MS傾向于在晚于復(fù)發(fā)性MS的年齡開始。因慢性進(jìn)行性MS導(dǎo)致的傷殘通常由患者的進(jìn)行性截癱或四肢癱(癱瘓)引起。在本發(fā)明的一方面，優(yōu)選地在患者處于疾病緩解階段，而不是復(fù)發(fā)階段時(shí)對患者進(jìn)行治療。短期使用促腎上腺皮質(zhì)激素或口服皮質(zhì)類固醇(例如，口服潑尼松(prednisone)或靜脈注射甲潑尼龍(methylprednisolone))是治療MS急性惡化患者的唯一有特效的治療措施。MS的較新療法包括用干擾素p-lb、干擾素(J-la和克帕松(Copaxone)(先前專利中稱為共聚物1)治療患者。已證實(shí)這三種藥物顯著降低疾病的復(fù)發(fā)率。這些藥物是通過肌肉內(nèi)或皮下方式自投藥。然而，當(dāng)前治療方案中沒有一種能夠抑制脫髓鞘，更不用說促進(jìn)或允許自發(fā)性髓鞘再生或減少癱瘓了。本發(fā)明的一方面涵蓋單獨(dú)用本文所公開的藥物或結(jié)合其它標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療MS。充天絲/e謝摩^先天性代謝障礙包括如下文更充分描述的苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)和其它氨基酸尿癥、泰-薩二氏病、尼-皮二氏病、高雪氏病、赫爾勒氏綜合癥、克利伯病和影響發(fā)育中的外鞘的其它腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。PKU是一種由酶苯丙氨酸羥化酶缺乏所引起的代謝遺傳疾病。這種酶的缺乏導(dǎo)致智力遲鈍、器官損壞、姿態(tài)異常，并且母親患PKU會(huì)嚴(yán)重地危及妊娠。已在小鼠中發(fā)現(xiàn)研究PKU的模型。優(yōu)選地，給鑒別出PKU的嬰兒持續(xù)提供無苯丙氨酸或少苯丙氨酸的飲食。本發(fā)明的一方面將組合所述飲食與本文所公開的化合物和組合物來防止脫髓鞘并使因PKU而受損的細(xì)胞髓鞘再生。典型泰-薩二氏病在約6個(gè)月大的個(gè)體中出現(xiàn)并且最終導(dǎo)致個(gè)體到5歲時(shí)死亡。所述疾病是由缺乏酶，己糖胺酶A(hexoaminidaseA，hexA)引起，己糖胺酶A是降解大腦和神經(jīng)細(xì)胞中某些脂肪物質(zhì)所必需的。缺少酶時(shí)脂肪物質(zhì)堆積并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損壞。另一種形式的hexA酶缺乏在生命后期發(fā)生并且稱為青少年、慢性和成年發(fā)作型hexA缺乏。癥狀類似于描述典型泰-薩二氏病的特征。也存在成年發(fā)作型酶缺乏。目前沒有治愈或治療該疾病/缺乏的方法，僅有子宮內(nèi)(!'《檢測胎兒該疾病的預(yù)防措施。因此，本文所公開的化合物和組合物可能適用于改善或防止這些患者神經(jīng)細(xì)胞的損壞。尼-皮二氏病分成三類急性嬰兒型，B型，不常見的慢性、非神經(jīng)型和C型，疾病的生物化學(xué)和遺傳學(xué)不同的形式。在正常個(gè)體中，細(xì)胞膽固醇被輸入到溶酶體中進(jìn)行加工，之后被釋放。已證實(shí)從患有尼-皮二氏病的個(gè)體得到的細(xì)胞在從溶酶體釋放膽固醇方面具有缺陷。這導(dǎo)致膽固醇在溶酶體內(nèi)過度積聚，引起加工出錯(cuò)。發(fā)現(xiàn)NPC1具有類似于其它蛋白質(zhì)中的已知固醇敏感區(qū)，表明其在調(diào)控膽固醇運(yùn)輸中起作用。尚未鑒別出對A型和C型尼-皮二氏病有效的療法。對于C型來說，建議患者遵循低膽固醇飲食。因此，本文所公開的化合物和組合物可能適用于改善或防止細(xì)胞的損壞。高雪氏病是由基因突變引起的遺傳疾病。通常，這個(gè)基因負(fù)責(zé)葡糖腦苷脂酶的作用，這種酶幫助身體分解名為葡糖腦苷脂的脂肪。在高雪氏病患者中，身體不能適當(dāng)?shù)禺a(chǎn)生這種酶，因而脂肪不能被分解。和泰-薩二氏病一樣，高雪氏病在源于東歐(Ashkenazi)的猶太人后代中更為普遍，但也可能影響源于任何種族群的個(gè)體。在Ashkenazi猶太人口中，高雪氏病是最常見的遺傳病癥，發(fā)病率為約l/450人。在總體人口中，高雪氏病影響的概率是約1/10萬。1991年，酶替代療法成為對高雪氏病第一有效治療方法。所述治療由經(jīng)靜脈內(nèi)給與的葡糖腦苷脂酶的修飾形式組成。預(yù)期可單獨(dú)使用或更優(yōu)選地與葡糖腦苷脂酶投與組合使用本文所公開的組合物和化合物來治療受折磨個(gè)體的疾病。赫爾勒氏綜合癥，也稱為I型粘多糖病，是一種重疊疾病。這些遺傳疾病中都有粘多糖在成纖維細(xì)胞中的細(xì)胞積聚。疾病在遺傳上可鑒別。成纖維細(xì)胞和骨髓移植似乎沒有幫助，因此需要適用于改善疾病嚴(yán)重性和進(jìn)程的化合物和組合物。可向個(gè)體投與本文所公開的化合物和組合物來改善疾病進(jìn)程和/或嚴(yán)重性。克利伯病(也稱為球行細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(Globoidcellleukodystrophy)是一種由半乳糖神經(jīng)鞘氨醇酶(或半乳糖腦苷脂酶)缺乏所引起的常染色體隱性病狀，所述半乳糖神經(jīng)鞘氨醇酶(或半乳糖腦苷脂酶)是異化髓鞘主要脂質(zhì)組分的溶酶體酶。據(jù)估計(jì)，在法國發(fā)病率為1:15萬個(gè)出生者。所述疾病導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘。通常在1歲內(nèi)發(fā)作并且病狀進(jìn)展快速，但也報(bào)導(dǎo)有青少年、青年或成年發(fā)作型，進(jìn)展速率多變。診斷基于酶分析(半乳糖神經(jīng)鞘氨醇酶缺乏)進(jìn)行。有數(shù)種天然動(dòng)物模型(小鼠、狗、猴子)。和所有腦白質(zhì)營養(yǎng)不良一樣，克利伯病沒有已知的治愈或有效治療方法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例為使用本文所公開的組合物和化合物來治療或改善克利伯病和其它腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是一組影響大腦、脊髓和外周神經(jīng)的遺傳因素決定的進(jìn)行性病癥。包括腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)、腎上腺脊髓神經(jīng)病(adrenomyeloneuropathy,AMN)、Aicardi-Goutiers綜合'癥、亞歷山大氏癥(Alexander'sdisease)、CACH(g卩，兒童期共濟(jì)失調(diào)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘形成缺乏或消融性白質(zhì)病)、CADASIL(即，腦常染色體顯性動(dòng)脈病伴有皮層下梗塞和腦白質(zhì)病)、卡拿彎病(Canavandisease)(海綿狀變性)、腦腱性黃色瘤(CerebrotendinousXanthomatosis,CTX)、克利伯病(上述論述)、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(metachromaticleukodystrophy,MLD)、新生兒腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、卵巢腦白質(zhì)營養(yǎng)不良綜合癥(ovarioleukodystrophysyndrome)、佩-梅病(X連鎖痙攣性截癱)、雷夫敘姆病、范德克納普綜合癥(vanderKnaapsyndrome)(空泡性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良伴有皮層下囊腫)和趙葦格氏綜合癥(Zellwegersyndrome)。所述疾病中沒有一種具有有效治療，更不用說治愈。因此，需要治療或改善疾病癥狀的方式，例如通過使用本文所公開的組合物和化合物來達(dá)到。/峰瘋伊絲纖教雄有多種慢性免疫性多發(fā)性神經(jīng)病，導(dǎo)致患者脫髓鞘。病狀發(fā)作年齡隨病狀而變化。這些疾病有標(biāo)準(zhǔn)治療方法并且可與本文所公開的組合物和化合物組合?；蛘?，可單獨(dú)使用所公開的組合物和化合物。現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法包括下列療法表5<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>自身抗體、大齡、發(fā)作、多發(fā)性神經(jīng)病)血漿交換環(huán)磷酰胺POEMS綜合癥(多發(fā)性神經(jīng)病、臟器腫大、內(nèi)分泌病、M-蛋白和皮膚變化)，也稱為Crow-Fukase綜合癥和高月病(Takatsukidisease)在27到80歲之間發(fā)生，具有無力、感覺喪失、腱反射減弱或消失、皮膚病癥和其它特征。用輻射治療骨硬化病變。用化學(xué)療法(美法侖(Melphalan)和潑尼松)治療廣泛病變。秀靜薪層發(fā)游顏賴'某些藥物和輻射可誘發(fā)個(gè)體的脫髓鞘。造成脫髓鞘的藥物包括(但不限于)氯喹、FK506、哌克昔林、普魯卡因胺和齊美定。輻射也可誘發(fā)脫髓鞘。由輻射引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)毒性被認(rèn)為源自下列情況(l)血管結(jié)構(gòu)的損壞、(2)少突膠質(zhì)細(xì)胞-2星形膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞的缺失、(3)海馬、小腦和皮層中神經(jīng)干細(xì)胞群的缺失和細(xì)胞因子表達(dá)的廣義變化。大多數(shù)輻射損傷是由治療某些癌癥期間投與的放射療法所引起。對于評論，參見Belka等人，2001英國癌癥雜志(^:/.85:1233-9。然而，輻射暴露可能也是宇航員(Hopewell,1994空間研究進(jìn)展(Adv.Space/".)14:433-42)以及暴露給放射性物質(zhì)時(shí)所面臨的問題。己接受藥物或無意或有意暴露給輻射的患者可通過投與本文所公開的化合物或組合物之一來防止脫髓鞘或促進(jìn)髓鞘再生而受益。淑潔,辦拔.導(dǎo)致脫髓鞘的其它遺傳綜合癥/疾病包括科凱恩氏綜合癥、先天性髓鞘發(fā)育不良、法伯氏病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、佩-梅病、雷夫敘姆病、朊病毒相關(guān)病狀和薩拉病?？苿P恩氏綜合癥(CS)是一種罕見的遺傳病癥，患所述病癥中的人對日光敏感、身材矮小并且面容蒼老。在科凱恩氏綜合癥的典型形式(I型)中，癥狀是進(jìn)行性的并且通常在一歲后變得明顯。科凱恩氏綜合癥的早期發(fā)作或先天性形式(II型)在出生時(shí)就很明顯。有趣的是，不同于其它DNA修復(fù)疾病，科凱恩氏綜合癥與癌癥無關(guān)。CS是一種多系統(tǒng)病癥，引起身體和大腦兩者的深度生長衰竭和進(jìn)行性惡病質(zhì)、視網(wǎng)膜、耳蝸和神經(jīng)變性，伴有腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和脫髓鞘性神經(jīng)病，但不增加癌癥。暴露給紫外光(UV)(例如，日光)后，患有科凱恩氏綜合癥的個(gè)體不能再執(zhí)行轉(zhuǎn)錄-偶聯(lián)修復(fù)。迄今為止已鑒別科凱恩氏綜合癥中CSA和CSB兩種基因缺陷。CSA基因存在于染色體5上。兩種基因編碼與轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)的組分和與DNA修復(fù)蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)。迄今為止，未鑒別出對這種疾病患者的治愈或有效治療方法。因此，本發(fā)明的一方面是用本文所公開的化合物和組合物治療這種疾病。先天性髓鞘形成缺乏有幾個(gè)名稱，包括先天性髓鞘形成不良神經(jīng)病、先天性髓鞘發(fā)育不良多發(fā)性神經(jīng)病、先天性髓鞘形成缺乏(洋蔥鱗莖(OnionBulb))多發(fā)性神經(jīng)病、先天性髓鞘形成缺乏神經(jīng)病、由髓鞘形成缺乏引起的先天性神經(jīng)病、髓鞘形成缺乏性神經(jīng)病和CHN。在人類最常見的遺傳病癥中，遺傳性外周神經(jīng)病是一組復(fù)雜的臨床和遺傳異質(zhì)性病癥，產(chǎn)生外周神經(jīng)的進(jìn)行性退化。先天性髓鞘形成缺乏是一組病癥中的一種。這組疾病包括遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病、夏科-馬里-圖思病(Charcot-Marie-Toothdisease)、德熱里納-索塔斯綜合癥(Dejerine-Sottassyndrome)和先天性髓鞘發(fā)育不良神經(jīng)病。對所述任何病癥沒有已知的治愈或有效治療方法。法伯氏病有幾個(gè)名稱，包括法伯脂肪肉芽腫病(Farberlipogranulomatosis)、祌經(jīng)酰胺酶缺乏(ceremidasedeficiency)、酸性神經(jīng)酰胺酶缺乏、AC缺乏、N-月桂基神經(jīng)鞘氨醇脫?；溉狈蚇-?；窠?jīng)鞘氨醇氨基水解酶。正如某些名稱所揭露，由于缺乏酸性神經(jīng)酰胺酶(也稱為N-?；窠?jīng)鞘氨醇氨基水解酶，ASAH)而發(fā)生疾病。酶缺乏導(dǎo)致未磺化酸性粘多糖在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中積聚?；加屑膊〉幕颊咄ǔＴ?歲前死亡。異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(MLD)是一種由缺乏酶芳基硫酸酯酶A所引起的遺傳病癥。是一組稱為影響髓鞘生長的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的遺傳病癥中的一種。MLD有三種形式晚期嬰兒型、青少年型和成年型。在最常見的晚期嬰兒型中，癥狀在6個(gè)月到2歲之間開始發(fā)作。嬰兒通常在出生時(shí)正常，但最后喪失先前得到的能力。癥狀包括張力減退(低肌張力)、語言異常、心智能力喪失、失明、僵硬(即，不受控制的肌肉繃緊)、痙攣、吞咽障礙、癱瘓和癡呆。青少年型的癥狀在4歲到14歲之間開始，包括學(xué)習(xí)能力障礙、精神衰退、共濟(jì)失調(diào)、抽搐和癡呆。在成年型中，癥狀16歲后開始，可能包括注意力集中障礙、抑郁癥、精神紊亂、共濟(jì)失調(diào)、顫動(dòng)和癡呆。抽搐可能在成年型中發(fā)生，但沒有其它形式中常見。在所有三種形式中，精神衰退通常是第一病征。佩-梅病(也稱為產(chǎn)期嗜蘇丹性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)是一種引起蛋白脂質(zhì)蛋白質(zhì)異常的X連鎖遺傳病癥。所述異常導(dǎo)致嬰兒通常在1歲前死亡。對所述疾病沒有己知的治療或治愈方法。雷夫敘姆病(也稱為植烷酸氧化酶缺乏、多神經(jīng)炎型遺傳性運(yùn)動(dòng)失調(diào)或遺傳性運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病IV，HMSNIV)是由基因突變所引起，所述基因編碼植烷酰-輔酶A羥化酶(phytanoyl-CoAhydroxylase,PAHX或PHYH)。主要臨床特征為色素性視網(wǎng)膜炎、慢性多發(fā)性神經(jīng)病和小腦病征。植垸酸，是一種稀有支鏈脂肪酸(3,7，11,15-四甲基-十六烷酸)，在有疾病患者的組織和體液中積聚并且因缺乏PAHX而不能代謝。每月執(zhí)行一或兩次血漿除去法(plasmapheresis),可有效地從體內(nèi)移除酸并能使限制植烷酸攝取的飲食限制放寬。朊病毒相關(guān)病狀包括吉斯特曼-施特勞斯病(Gerstmann-Strausslerdisease,GSD)、克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD)、家族性致死性失眠癥(familialfatalinsomnia)并且朊病毒蛋白質(zhì)的異常亞型(aberrantisoform)可充當(dāng)這些病癥以及庫魯癥(kuru)和瘙癢病(scrapie)(在綿羊身上發(fā)現(xiàn)的一種疾病)的病原體。術(shù)語朊病毒源自"蛋白質(zhì)病原體"(Prusiner，科學(xué)CSdence)216:136-44，1982)。朊病毒相關(guān)蛋白質(zhì)(prionrelatedprotein,PRP)會(huì)發(fā)生蛋白水解，產(chǎn)生淀粉樣肽，聚合成不溶性小纖維。薩拉病和其它類型的唾液酸尿(sialurias)是涉及唾液酸保存問題的疾病。這些疾病是常染色體隱性神經(jīng)退化性病癥，可能呈現(xiàn)為嚴(yán)重嬰兒型(即，ISSD)或呈現(xiàn)為在芬蘭流行的緩慢進(jìn)行性成年型(即，薩拉病)。主要癥狀為張力減退、小腦共濟(jì)失調(diào)和智力遲鈍。也預(yù)期這些病狀和疾病得到減輕或改善治療。導(dǎo)致脫髓鞘的其它病狀包括感染后腦炎(也稱為急性播散性腦脊髓炎，ADEM)、腦膜炎和脊髓損傷。也預(yù)期本文所公開的組合物和化合物適用于治療這些其它的脫髓鞘病狀。提供下列合成和生物學(xué)實(shí)例來說明本發(fā)明并且不應(yīng)以任何方式視作限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則所有溫度都以攝氏度計(jì)。實(shí)例在以下實(shí)例中，下列縮寫具有下列意義。如果縮寫未經(jīng)定義，那么其具有普遍接受的意義。Aq.=水溶液DMAP=4-二甲基氨基吡啶eq.=當(dāng)量Et3N=三乙基胺EtOAc=乙酸乙酯g=克HPLC=高效液相色譜法M=摩爾濃度mg=毫克mL=毫升mm=毫米mmol=毫摩爾N=正常nm=纟內(nèi)米NMR=核磁共振psi=磅/平方英寸rt=室溫sat.=飽和TEA=三乙基胺TFA=三氟乙酸TLC=薄層色譜法pL=微升MS=質(zhì)譜法CDC13=氖代氯仿CD3OD=氖代甲醇AcCl=乙酰氯CH2C12=二氯甲烷NaHC03=碳酸氫鈉MgS04=硫酸鎂KOtBU=叔丁醇鉀THF=四氫呋喃Etl=碘乙垸N2=氮?dú)釮20=水Mel=碘甲烷Cat.=催化量P=微米NaCNBH3=氰基硼氫化鈉HC1=鹽酸Ac20=乙酸酐K2C03=碳酸鉀KI=碘化鉀Na2S04=硫酸鈉DMF=二甲基甲酰胺D正A=二異丙基乙基胺Cs2C03=碳酸銫CH3CN=乙腈GDI=N,N'-羰基二咪唑Na2C03=碳酸鈉can=乙腈MeOH=甲醇Rf=保留因子(物質(zhì)移動(dòng)的距離/溶劑移動(dòng)的距離的比例)RPC=反相色譜法HCOOH=甲酸(CF3CO)20=三氟乙酸酐h=小時(shí)ng=納克kg=千克mol=摩爾Pd/C=鈀/碳Wt/wt=重量與重量比m/z質(zhì)荷比升=微克一=微摩爾濃度NaOH=氫氧化鈉C02二氧化碳CH3OH=甲醇rpm=每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)s=單峰d=雙峰dd=雙二重峰m=多重峰bs或brs寬單峰br=寬峰t三重峰q=四重峰下列化合物l-8用作隨后實(shí)例的起始物質(zhì)。在實(shí)例1-9中描述其合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>實(shí)例lN-[2-二乙基氨基-5"N-氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸叔丁酯，化合物l的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>于室溫、60psi氫下攪拌硝基嘧啶-氨基甲酸酯A(160.25g，0.3035mol;如WO03/099809中所制備)與5%Pd/C(15g，與H20為50/50wt/wt，DegussaE101R/W)在THF-水溶液(1LTHF和50mLH2O)中的混合物。22小時(shí)后，TLC(硅膠上，50%EtOAc/己烷)顯示100%轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊(200mL)過濾。用新鮮、無水THF(500mL)沖洗氫化燒瓶和硅藻土墊，產(chǎn)生綠色濾液。真空中濃縮濾液，產(chǎn)生呈淺綠色-黑色膠質(zhì)油的粗產(chǎn)物。在N2下給旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器通氣并添加新鮮、無水THF(600mL)。真空中濃縮溶液并在氮下通氣。將溶解于新鮮、無水THF中并濃縮的過程再重復(fù)兩次，共沸移除殘余水，從而提供粗化合物1。由于明顯的空氣敏感性，將此物質(zhì)立即用于實(shí)例2中，所需產(chǎn)物的[M+l]+為m/z=499.5。實(shí)例2N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟乙?；被?嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸叔丁酯，化合物2的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將來自實(shí)例1的粗氨基嘧啶氨基甲酸酯1溶解于600mL無水THF中。在氮下將溶液冷卻到0。C。經(jīng)45分鐘通過注射泵將三氟乙酸酐(45.5mL，1.51g/mL，327.3mmol)緩慢添加到冷胺溶液中。使溶液溫到室溫并攪拌過夜。TLC(己烷中407。EtOAc，硅膠)指示反應(yīng)基本上完成。用LC/MS分析證實(shí)反應(yīng)并且未顯示任何起始物質(zhì)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯(1.4L)稀釋并用水(400mL)與飽和NaHC03水溶液(700mL，0'C)的混合物洗滌。將有機(jī)溶液用鹽水(700mL)洗滌并經(jīng)MgS04(105g)干燥，產(chǎn)生黃褐色-棕色溶液。將經(jīng)干燥的溶液通過硅膠墊(400mL)過濾，產(chǎn)生淺綠色-灰色溶液。(黃褐色雜質(zhì)保留在硅膠上。)用EtOAc(400mL)沖洗硅膠。真空中濃縮濾液并在氮下給燒瓶通氣以將氧暴露減到最少。添加無水甲苯(600mL)。將溶液于真空中濃縮并再次從無水甲苯(400mL)中共沸以產(chǎn)生綠色-黑色膠質(zhì)油，粗化合物2。在N2下給燒瓶通氣。此粗產(chǎn)物[M+l]+為m/z=595.5,用于實(shí)例3中。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-三氟乙?；被?嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸叔丁酯，化合物B的制備。將來自實(shí)例2的粗三氟乙酰氨基嘧啶氨基甲酸酯，化合物2溶解于DMF(350mL)中。添加固體無水碳酸鉀(79.6g，575.7mmol;用研缽和研棒研磨為細(xì)粉末且接著在28英寸Hg真空下置于ll(TC的真空烘箱中過夜)。室溫下快速添加碘乙垸(46.5mL，89.8g，575.7mmol)。將反應(yīng)燒瓶蓋緊并劇烈攪拌漿料。室溫下攪拌20小時(shí)后，對反應(yīng)物取樣(TLC，LC/MS)。將反應(yīng)物再攪拌18小時(shí)以確保完全反應(yīng)。再次對反應(yīng)物取樣并執(zhí)行小處理(mini-workup)，由此TLC分析指示起始物質(zhì)耗盡。將反應(yīng)物用2.7L乙酸乙酯稀釋并劇烈攪拌。將槳料通過沃特曼(Whatman)1號濾紙過濾以移除固體K2C03。將有機(jī)溶液置于6L分液漏斗中。添加水(2.5L)并劇烈混合。各層緩慢分離，接著添加鹽水(200mL)來破壞乳液。再用1L水和接著2L鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)MgS04(50g)fnNa2S04(200g)干燥有機(jī)層。將經(jīng)干燥的有機(jī)溶液通過硅膠塞(700mL)過濾，獲得橄欖綠色-黃褐色冒煙有色溶液。(紫色/紅色基線雜質(zhì)被移除。)用EtOAc(800mL)沖洗硅膠。濃縮有機(jī)溶液，產(chǎn)生橄欖綠色固體(194.3g，103%粗產(chǎn)物)。添加己垸(300mL)。用金屬刮刀敲打燒瓶的側(cè)面以使固體產(chǎn)物疏松并將磁性攪拌棒添加到燒瓶中。將混合物緩慢旋轉(zhuǎn)30分鐘以打碎固體結(jié)塊并接著快速旋轉(zhuǎn)30分鐘直到獲得精細(xì)漿料。將漿料通過沃特曼1號濾紙過濾并用己垸(1.2L)沖洗沉淀物，產(chǎn)生白色固體(141g，749b產(chǎn)率，根據(jù)LC/MS測得92呢純)。濃縮濾液，產(chǎn)生綠色-黃褐色膠狀物(33.3g)，通過TLC分析其含有一些所需產(chǎn)物，化合物B。'H畫R(CDC13,300MHz)5,ppm:7.80(明顯d,1H)，7.18(明顯d，AA'XX'，2H)，7.03(明顯dd，AA'XX'，2H)，5.00(明顯d，1H),4.80(明顯dq，1H)，3.95(明顯雙六重峰,1H)，3.4-3.7(m，8.5H),3.0-3.3(m，3H),2.78(六重峰，0.7H),1.93(AA'BB',4H),1.38(明顯d，9H),1.24-1.05(m,9H)。力NMR顯示為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，如由大多數(shù)峰的雙倍出現(xiàn)所證明。13CNMR(CDC13,75MHz)S,ppm:166.5,166.3,155.6，152.7，150.9,146.0,145.9,128.7，128.3,125.44,125.39,117.18，77.66,(72.82,72.28，71.97-CDC13),50.23,49.74，41.72，41.64，40.16，39.90，37.28，32.60,32.44,23.24,23.17，21.05,20.23，8.50，8.47,7.32。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，化合物3的制備。實(shí)例4將三氟乙酰胺B(140g)懸浮/溶解于甲醇(1.6L)中。添加碳酸鉀水溶液(7呢K2CO3)(480mL)。(三氟乙酰胺部分沉淀并形成凝膠。)將反應(yīng)燒瓶降到55。C水浴中。在TLC監(jiān)測下，于55'C下將溶液混合9小時(shí)。在真空中極其小心地濃縮反應(yīng)物直到已收集1.2L甲醇。將溶液用水(200mL)和鹽水(600mL)稀釋并用EtOAc(2L)萃取以產(chǎn)生橙色溶液。用水(1L)并接著鹽水(400mL)洗滌EtOAc層。按先后順序用單獨(dú)一種1LEtOAc反萃取三個(gè)水層/洗液的每一者，獲得亮黃色溶液。將有機(jī)萃取物組合并經(jīng)MgS04(126g)干燥。將經(jīng)干燥的有機(jī)溶液通過堿性氧化鋁墊(300mL)過濾并于真空中濃縮，產(chǎn)生棕色膠狀物。從600mL甲苯中共沸后，獲得微紅色固體(117.1g),化合物3。實(shí)例5N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基氮基p密啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，化合物4的制備。4化合物4可由化合物2分兩步合成。按照實(shí)例3使用鹵代異丙垸而非碘乙垸進(jìn)行垸基化并接著按照實(shí)例4移除三氟乙酰基。實(shí)例6N-(2-[N',N'-二乙基氨基]-5-硝基嘧啶-4-基)-L-酪氨酸叔丁酯，化合物5的制備。5于-10。C下向L-酪氨酸叔丁酯(H-Tyr(OH)-OtBu)(30.6g,0.129mol)在THF(250<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>mL)中的溶液中添加2，4-二氯-5-硝基嘧啶(25g，0.129mol)，添加期間保持溫度在5。C以下。添加完成后，逐滴添加N,N-二異丙基乙基胺(Et!Pr2N)(33.7mL，0.194mol)。于-l(TC下攪拌1h后，緩慢添加二乙基胺(Et2NH)(66.73mL,0,645mol)，并接著將反應(yīng)混合物溫到室溫過夜。將反應(yīng)混合物用乙醚(500mL)稀釋，并用0.2N檸檬酸(3x150mL)、水(1x150mL)和10%K2C03(3x150mL)洗液有機(jī)層。將有機(jī)相干燥(Na2S04),過濾，并在真空中濃縮，產(chǎn)生黃色殘余物。通過快速色譜法(硅膠上，20呢EtOAc/己垸)純化殘余物，產(chǎn)生37.39g(67呢)呈黃色泡沫的化合物5。Rf=0.21(硅膠上，25%EtOAc/己烷)。N-[2-二乙基氨基-5-(N-氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-(N',N'-二甲基氨甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯，化合物6的制備?；衔?可由化合物5分兩步合成。如WO03/099809中所述使用N，N-二甲基氨甲酰氯而非吡咯烷氨甲酰氯將5氨甲?；?，接著按照實(shí)例1中的步驟還原硝基。實(shí)例8N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-(N'，N'-二甲基氨甲?；趸?苯丙氨酸叔丁酯，化合物7的制備?；衔?可由化合物6分三步合成。按照實(shí)例2進(jìn)行三氟乙?；?，按照實(shí)例3用鹵實(shí)例7代異丙垸進(jìn)行烷基化，接著按照實(shí)例4移除三氟乙?；?。實(shí)例9N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基氨基-N-氯羰基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸叔丁酯，化合物8的制備?；衔?可通過在合適堿例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉和類似堿的存在下用過量光氣處理來由化合物3制備。根據(jù)下文所示的通用流程，通過用適當(dāng)?；瘎??；?，接著用甲酸移除叔丁基保護(hù)基來合成下列實(shí)例10-29。將氨基-嘧啶3(222.2mmol)溶解在適當(dāng)溶劑例如無水THF(1.5L)中。添加堿例如二異丙基乙基胺(3當(dāng)量，666.6mmol)。在N2下將溶液冷卻到0°C。給反應(yīng)燒瓶裝備上均壓加料漏斗并且將適當(dāng)?；u于溶劑例如THF(90mL)中的溶液裝入所述加料漏斗。經(jīng)兩小時(shí)將?；u溶液緩慢添加到冷胺溶液中。使反應(yīng)物緩慢達(dá)到室溫并攪拌36小時(shí)?；厥账肗-?；a(chǎn)物并視情況通過常規(guī)方法例如沉淀、過濾、蒸發(fā)、結(jié)晶和類似方法純化。實(shí)例10N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'H謹(jǐn)R(300MHz,CDC13)S0.88-1.5(9H,m)，1.90(4H，bs)，2.36(3H,bs)，2.50-4.15(12H,m)，4.60-4.91(1H，m),6.20-6.50(1H，m),6.85-7.25(7H，m),7.60(1H，bs);和HPLC/MS:MH+=579.2。實(shí)例llN-[2-二乙基氨基-5-(N-(5-氯噻吩-2-基羰基)-N-乙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)50.90-1.30(9H,m),1.94(4H，m),2.75-3.75(IIH，m),3.85-4.20(1H,m)，4.75-5.00(1H，m),6.17(0.5H,bs)，6.5-7.00(5H，m),7.14(1H，m)，7.27(0.5H,m),7.73(0.5H,s),7,78(0.5H，s),9.55(1H，br);禾口HPLC/MS:MH+=615。實(shí)例12N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(5-甲基噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>'HNMR(300MHz,CD3OD)S1.00-1.29(9H,m)'1.98(4H,m)，2.40(3H，m)，2.85(0.5H,m),3.10-3.50(4.5H,m),3.60(6H,m),4.02-4.28(IH，m),4.76-4.95(IH，m，與CD30D重疊)，6.70(1H,m),6.85(1H,m)，6.98-7.15(2H，m),7.20-7.30(2H，m)，7.49(0.5H,m),7.58(0.5H,m);和HPLC/MS:MH+=595,2。實(shí)例13N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>NMR(300MHz,CDC13)S1.09-1.35(9H,m),1.94(4H,bs)，2.82(0.5H,bs),3.00-3.75(10.5H,m),3.98-4,20(1H,m),4.94(1H，bs)，6.73-8.70(12H，m),9.71(1H'bs);和HPLC/MS:MH+=658.2。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(噻唑-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸實(shí)例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)S1.05-1.27(9H,m)，1.96(4H,m),2.95-3.70(IIH，m),3.97(1H，m),4.91(1H,m),6.74(1H,m),6.70(2.5H,m),7.10-7.25(1.5H,m)，7.39-7,80(3H,m)，8.69(1H，br);禾口HPLC緒MH+=582.2。實(shí)例15N-[2-二乙基氨基-5-(N-(苯并[6]噻吩-2-基羰基)-N-乙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>'HNMR(300MHz,CD3OD)51.10-1.40(9H，m)，1.99(4H，m)，2.90(0.5H'm)，3.10(0.5H,m),3.20-3.77(10H,m)，4.25(1H，m)，5.04(1H,m),6,72(1H，d，/=8.4Hz),6.98(1H,d,8.4Hz),7.17(1H，d，■/=8.4Hz)，7.31(1H,d，J=8.4Hz)，7.38-7.44(2H,m),7,70(0.5H，s)，7.75(0.5H,s)，7,82(3H，m);禾口HPLC/MS:MET+=631.2。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-U吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備實(shí)例16'HNMR(300MHz,CD3OD)51.05-1.60(9H,m)，1"0-2.23(4H,m)，2.39-2.72(3H，m)2.85(0,5H,m),3.08-3.88(10.5H,m)，4.16(1H,m)，4.75-5.00(IH,m，與CD3OD重疊)，6.70(0.8H,m),6.84(1.2H,m)，6.97(0.8H，m),7.08(1.2H，m),7.15-7.30(2H，m),7.48(0.4H，m)，7.56(0.6H，m);禾口HPLC/MS:MH+=595.2。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-氟苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備JH腿R(300MHz,CDC13)51.04(3H，t,/=6,9Hz),1.17(6H，t，/=6.9Hz),1.96(4H,m)，2.55-3.28(2H，m),3,28-4.30(IOH，m)，4.93(1H，bs),6.34(2H,br)，6.86(2H,m)，7.03(2H，d,/=8.1Hz),7,05-7.65(5H，m);禾口HPLC/MS:MH+=593。實(shí)例18N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-氟苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基j苯丙氨酸的制備實(shí)例17'HNMR(300MHz,CDC13)S1.03(3H,bs)，1.16(6H,bs)，1.96(4H,m),2.60-3.28(2H，m)，3.28-4.30(IOH，m)，4.94(1H,bs)，6.85-8.20(IOH，m),9.00(IH，br);和HPLC/MS:MH+=593。實(shí)例19N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(2-氟苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備NMR(300MHz,CDC13)S0.85-1.30(9H,m),2.03(4H,bs),2.84(0.4H,m),3.05-3.70(IIH，m)，4.11(0.6H，m),4.89(1H,bs)，6.64(0.4H,bs),6.80-7.35(7H，m)，7.46(0,6H，bs),7.57(0.6H,bs),7.63(0.4H,bs),7.80-8.00(IH，m)，9,68(IH，br);和HPLC/MS:MH+=593。實(shí)例20N-[2-二乙基氨基-5MN-乙基-N-(4-氯苯基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>1HNMR(300MHz,CDC13)S1.04(3H，t，6.3Hz)，1.15(6H，t,/=6.3Hz)，1.92(4Hm)，2.75(0.4H,br),2.85-3.25(1.6H,m)，3.25-3.70(9.4H，m)，4.08(0.6H，br)，4.92(IH，br),6.80-7,70(IIH，m);和HPLC/MS:MH+=609。實(shí)例21N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-氯苯基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>1HNMR(300MHz，CDC13)S1.04(3H，bs),1.15(6H，t,/=6.3Hz),1.95(4H，m)，2.75(0.4H,br)，2.85-3.25(1.6H,m),3.25-3.70(9.4H,m),4.08(0.6H,br),4.95(1H，br),7.01(2H,d，/=8.4Hz)，7.10-7.70(8H，m),9.19(1H,br);禾口HPLC/MS:MH+=609。實(shí)例22N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(2-氯苯基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>lHNMR(300MHz,CDC13)50.85-1.35(9H,m)，2.04(4H，bs)，2.75(0.4H,m)，2.95-3.70(IIH，m),4.21(0.6H'br)，4.93(1H，br)，6.65-8.00(IOH，m),9.33(1H，br);禾口HPLC/MS:MH+=609。實(shí)例23N-[2-二乙基氨基-5MN-乙基-N-(2,6-二氯苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>NMR(300MHz,CDC13)50.95-1.30(9H，m)，1.96(4H，m)，2.83(0.19H,m)，3.15-3.75(11.38H,m)，4.13(0.19H，m),4.25(0.13H,m)，4.33(0.13H,m)，4.78(0.31H,m),5.00(0.69H,m)，6.60(0.31H，d，/=6.6Hz)，6.72(0.69H,br)，7.01(2H，d，8.4Hz),7.10-7.40(6H，m),7.80(1H，br)，7.93(1H,s):禾口HPLC/MS:MH+=644。實(shí)例24N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S1.17(9H,bs)，1,94(4H，bs),2.91(0.4H,m),3.00-3.65(IIH，m)，4.01(0.6H,m)，4.90(1H,bs),6.62(1H，bs),6.80-8.25(薩，m);和HPLC/MS:MH+=576。實(shí)例25N-[2-二乙基氨基-5、N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz，CDC13)50.75-1.5(9H，m)，1.96(4H，m)，2.80-4.04(IIH，m),4.15(IH，m),4.75-5.00(1H,m)，5.90-6.20(1H，m),6.80-8.70(9H，m)，9.25(1H，br);和HPLC/MS:MH+=576。實(shí)例26N-[2-二乙基氨基-5MN-乙基-N-(乙基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>HPLC/MS:MH+=527。實(shí)例27N-[2-二乙基氨基-5"N-乙基-N-(甲基氧基甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備HPLC/MS:MH+=543。實(shí)例28N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備畫R(300MHz,CDC13)50.80-1.30(9H,m),1.90(4H，m),2.81(0.4H,br),3.00-3,80(11H,m)，4.01(0.6H，m),4.91(1H,bs),6.70-7.70(10.4H,m)，8,04(0.6H,d,./=6.1Hz)，9.63(lH,br);和HPLC/MS:MH+=556。實(shí)例29N-[2-二乙基氨基-5MN-乙基-N-(苯基甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S0.97(3H，m),1.17(6H，t，6.1Hz)，1.23(6H，bs)，1.91(4H'm)，2,79(0.4H,m),2.80-3.64(12.6H,m)，3.82(1H,m),4.68(0.4H,m),4.82(0.6H，m),5.99(1H,m)，6.84-7.35(10.4H,m)7.61(0.6H,d，/=8.4Hz);禾口HPIX/MS:MH+=589。實(shí)例30N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備。步驟1化合物9的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>通過于0'C下將乙酰氯(124pL，1.173mmol)添加到來自步驟1的5-氨基嘧啶1(825mg，1.65mmol)禾BTEA(242^L，1.73mmol)在CH2C12(4mL)中的溶液中來制備化合物9。使均質(zhì)溶度溫到室溫并攪拌16小時(shí)。用EtOAc和水(各〗0mL)稀釋溶液。用0.2N檸檬酸(3x10mL)萃取分離的有機(jī)相并用固體NaHC03將組合的水性萃取物的pH值調(diào)整到約7.5。用EtOAc(3x15mL)萃取產(chǎn)物并將有機(jī)萃取物組合并且用鹽水Ux20mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，并濃縮，產(chǎn)生呈泡沫的化合物9(760mg，85%)。'HNMR(CDCI3)58.79(0.7H，s)，8.75(0.3H,s)，7.15(2H，m),7.05(2H，m)，6.85(0.7H,s),6.35(0.3H，s),5.37(0.7H,d),5.25(0.3H，d),4.82(1H,m),3.70-3.40(8H,m)，3.25-3.00(2H,m),2,10(I.5H,s),2.05(1.5H，s),1.95(4H，m),1.40(9H，s)，1.20(6H，m);和HPIX7MS:MH+=541。步驟2-N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>于0'C、N2下通過將卣代烷Etl(0.37mmo1)添加到在THF(0.5mL)中的來自步驟2的嘧啶9(0.185mmol)中來制備產(chǎn)物。于O'C下添加KOtBu(0.2mL，1M于THF中)。于O'C下將混合物攪拌1到4小時(shí)并接著于0'C下用10%檸檬酸中止反應(yīng)。將混合物溫到室溫。使混合物在EtOAc與H20之間分溶。用飽和NaHC03、H20和鹽水洗滌所得有機(jī)層。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮，并通過二氧化硅快速色譜法，使用EtOAc/己垸，純化殘余物。于40'C下將所得產(chǎn)物與HCOOH(1mL)—起加熱過夜。移除溶劑后獲得最終產(chǎn)物。NMR(300MHz,CDC13)S1.03(3H，m)，1.21(6H,m)，1.73(0,9H，s)，1.88(2.1H,s)1.95(4H，m),2.78-3.10(1H，m)，3.17(1H，m),3.35(1H，m)，3.40-3.70(8H，m)，3.89(1H，m),4.93(1H,m)，6.91(0.3H,d，/=8.1Hz),7.03(2H，m)，7.17(0.7H,d，/=8.1Hz)，7.24(1.4H，d，/=6.8Hz)，7.55(0.6H,d,/=6.3Hz)，7.78(0.7H,s),7,81(0.3H,s)，8.78(1H,br);和HPLC/MS:MH+=513。N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備如實(shí)例30,使用Mel制備？^[2-二乙基氨基-5-{^甲基^-(甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)S1.23(6H,bs),1.71-2.20(7H,m),2.90-3.15(3H,m),3.20(1H，m),3.35(1H，m),3.40-3.77(8H,m)，4.99(1H,bs)，7.03(2H，m),7.17(1H，d，/=8.1Hz),7.27(1.4H，d,/=6.3Hz),7.30-8,30(2.6H,m);禾口HPLC/MS:MH+=499。實(shí)例32N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備。如實(shí)例30，使用炔丙基氯制備N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸。實(shí)例311'HNMR(300MHz,CDC13)S1.26(6H,m)，1.74(0.9H,s),1.94(6.1H,m),2.15-2.40(1H,m)，3.19(1H，m),3.36(1H，m)，3.40-3.75(8H，m)，3.85(IH，m)，4.55(1H,m),4.98(1H'm)，7.03(2H,m)，7.18(IH，m),7.28(1.4H，d，J=6.8Hz),7.72(0.6H,d,/=6.3Hz),7.80-8.20(2H，m);禾口HPLC/MS:MH+=523。實(shí)例33N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備。步驟1化合物6的制備如實(shí)例7中所示制備化合物6。步驟2化合物10的制備通過于0。C下將乙酰氯(124^L，1.173mmol)添加到來自步驟l的5-氨基嘧啶6(825mg，1.65mmo1)和TEA(242pL，1.73mmol)在CH2C12(4mL)中的溶液中來制備化合物IO。使均質(zhì)溶度溫到室溫并攪拌16小時(shí)。用EtOAc和水(各10mL)稀釋溶液。用0.2N擰檬酸(3x10mL)萃取分離的有機(jī)相并用固體NaHC03將組合的水性萃取物的pH值調(diào)整到約7.5。用EtOAc(3x15mL)萃取產(chǎn)物并將有機(jī)萃取物組合并且用鹽水(lx20mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，并濃縮，產(chǎn)生呈泡沫的化合物10(760mg,85%)。HPLC/MS:MH+=515。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(丙-2-炔基虔基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲乙基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備。于0。C、N2下通過將炔丙基氯(0.37mmo1)添加到在THF(0.5mL)中的來自步驟2的嘧啶10(0.185mmol)中來制備產(chǎn)物。于O'C下添加KOtBu(0.2mL，1M于THF中)。于O'C下將混合物攪拌I到4小時(shí)并接著于0'C下用10%檸檬酸中止反應(yīng)。將混合物溫到室溫。使混合物在EtOAc與&0之間分溶。用飽和NaHC03、H20和鹽水洗滌所得有機(jī)層。將有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮，并通過二氧化硅快速色譜法，使用EtOAc/己烷，純化殘余物。于40'C下將所得產(chǎn)物與HCOOH(1mL)—起加熱過夜。移除溶劑后獲得最終產(chǎn)物。'HNMR(300MHz,CDCI3)S1.25(6H,m)，1.75(0.9H，s)，1.92(2.1H,s)，2.20(0.7H,s),2.31(0.3H,s)，2.98(3H，s)，3.09(3H,s),3.15(1H，m)，3.36(1H，m),3.57(4H,bs)，3.94(1H，m)，4.50(1H，m),4,95(1H，m),6,99(2H,m)，7,18(1H,m),7.28-8.19(4H,m);和HPLC/MS:MH+=497。實(shí)例34N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備如實(shí)例33，使用Etl制備N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸。'HNMR(300MHz，CDC13)50.98(3H,m)，1.23(6H,bs)，1.71-2.20(3H，m),2.50-2.90(1H，m)，3.00(3H，s),3.09(3H，s),3.18(1H,m),3.36(1H,m),3.57(4H,m),3.94(1H,m),4.91(1H,m),7.02(2H,m)，7.16(1H,d，/=8.1Hz)，7,28-7.90(3H，m),8.19(1H,br);和HPLC/MS:MH+=487。實(shí)例35N-[2-二乙基氨基-5"N-甲基-N-甲基羰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-U二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備如實(shí)例33，使用Mel制備N-[2-二乙基氨基-5MN-甲基-N-甲基羰基氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸。O'HNMR(300MHz,CDC13)S1.21(6H，m)，1.76(1.2H，s),1.93(1.8H，s)，2.90-3.15(9H,m)，3.20(1H，m),3.39(1H，m),3.58(4H,m),4.96(1H，bs)，6.80-7.10(3H,m)，7.15-7.50(3H,m)，7.88(1H,s);和HPLC/MS:MH+=473。實(shí)例36N-[2-二乙基氨基-5"N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物4的制備如實(shí)例5中所示制備化合物4。步驟2-化合物11的制備于0。C下將三氟乙酸酐(0.5mL)添加到來自步驟1的5-氨基嘧啶4(145mg，0.268mmol)禾BDMAP(2mg,0.013mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中。使反應(yīng)物溫到室溫并攪拌16小時(shí)。接著用EtOAc和0.2N擰檬酸(各10mL)稀釋反應(yīng)物。用0.2N檸檬酸(4x15mL)、水(1x10mL)和鹽水(1x15mL)洗滌經(jīng)分離的有機(jī)相。將經(jīng)洗滌的有機(jī)相經(jīng)MgS04千燥，過濾，并濃縮，產(chǎn)生呈泡沫的產(chǎn)物。在制備型薄層色譜法(TLC)板上，用2:1己烷/EtOAc洗脫兩次來純化產(chǎn)物，產(chǎn)生叔丁酯11U05mg，61%)。'HNMR(CDC13)S7.61(1H，明顯s)，7.15(2H,d)，7.05(2H,m)，5.15(0.5H,d),5.05(0.5，d),4.80(1H,m),4.60(0.5H,m),4,45(0.5H,m),3.70-3.40(8H,m),3.30-2.95(2H,m)，1.95(4H,m),1.41(9H，明顯d)，1.25-1.05(10H,m),1.90(2H，明顯d)。1HNMR顯示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體證據(jù)，如由一些峰的雙倍出現(xiàn)所證明。HPLC/MS:MH+=637。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備將來自步驟2的叔丁酯11(105mg，0.165mmol)溶解于甲酸(2mL)中并于40'C下將均質(zhì)溶液加熱16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生呈黃色固體的N-[2-二乙基氨基-5-{^三氟甲基羰基-^異丙基氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸(93mg，97%)。TLC:Rf=0.39(7:3MeOH/H20+0.1%TFA，RPC-18二氧化硅):'HNMR(CD3OD)57.59(1H，明顯d),7.25(2H，明顯t),7.02(2H，d),4.90(1H,m)，4.61(0.5H，m)，4.45(0.5H，m)，3.70-3.50(6H，m)，3.42(2H,m),3.30-3.10(2H，m),1.95(4H,m)，1.30-1.15(6H，m)，1.15-1.00(4H，m)，1.75(2H，明顯d);'HNMR顯示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體證據(jù)，如由一些峰的雙倍出現(xiàn)所證明。13CNMR(CD3OD)5176.7，176.4，162.4,162.1,160.6，160.5,156.1，155.6，152.6，137.2,137.0,132.0,131.9,123,8,123.7，120.5，120.4,醫(yī)6，107.7,107.4，57.7,57.4，53.3，49.1，49.0,48.4,48.3,44.3,38.2,37.9，27.5，26.7，21.3，21.2,19.5，19.4,14.2;13CNMR顯示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體證據(jù)，如由許多峰的雙倍出現(xiàn)所證明。HPLC/MS:MH+=581。實(shí)例37N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物7的制備如實(shí)例8中所示制備化合物7。步驟2-N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備以如實(shí)例37中對于^[2-二乙基氨基-5-{^三氟甲基羰基^-異丙基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸所述的類似步驟，使用來自步驟1的化合物7作為起始化合物來制備^[2-二乙基氨基-5-{^三氟甲基羰基^-異丙基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸。'HNMR(300MHz，CD3OD)S0.66-1.40(2H，m),2.97(3H，s),3.09(3H,s),3.15-3.50(2H，m)，3.63(4H,m)，4.55(1H,m),4.98(1H，與CD3OD重疊)，7.00(2H,m)，7.27(2H,m)7.71(1H，m);禾口HPLC/MS:MH+=555。實(shí)例38N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K嗎啉-4-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物5的制備如實(shí)例6中所示制備化合物5。步驟2-化合物12的制備將DMAP(0.28g,2.3mmo1)和來自步驟1的硝基嘧啶5(l.Og，2.3mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中。添加三乙基胺(0.49mL，3.5mmol)和4-嗎啉羰基氯(0.4mL，3.5mmo1)并且將反應(yīng)物回流加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并于真空中濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用0.2N檸檬酸、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并于真空中濃縮，產(chǎn)生1.2g(96%)呈黃色泡沫的氨基甲酸酯12。'HNMR(CDC13)S8.98(1H,s)，8.70(1H,d),7.25-7.20(2H,d)，7,06-7.01(2H，d)，4.92-4.88(1H，m)，3.74-3.45(12H,m)，3.22-3.28(2H，m)，1.40(9H,s)，1.23-1.16(6H,m)。步驟3-化合物13的制備將來自步驟2的硝基嘧啶12(0.9g，1.65mmol)、氧化鈿(0.045g，5wt%)和甲醇(4mL)裝入Parr震蕩器燒瓶中。添加冰乙酸(3滴，催化量)和丙酮(0.36mL，4.96mmol)并將燒瓶在氫化器(44psi)上震蕩24小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土塞過濾并于真空中濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并且用飽和NaHC03和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并于真空中濃縮，產(chǎn)生0.76g(83%)呈棕色泡沫的N-異丙基氨基嘧啶13。'HNMR(CDC13)S7.61(1H,s),7.26-7.16(2H,d),7.03-6.93(2H，d),6.92(1H,m)，4.85-4.78(1H，m)，3.74(4H,m),3.70-3.45(9H，m),3.20-3.15(2H,d),3,10-2,98(1H,m),1.38(9H，s),1.19-1.14(6H，m),1.06-1.03(6H，m)。步驟4-化合物14的制備將來自步驟3的N-異丙基氨基嘧啶13(0.23g，0.41mmol)溶解于二氯甲烷(1.5mL)中。添加吡啶(0.1mL，1.2mmo1)并于冰浴中冷卻反應(yīng)物。添加乙酰氯(0.088mL，1.2mmo1)并且將反應(yīng)物溫到室溫并攪拌18小時(shí)。于真空中濃縮反應(yīng)混合物并且將殘余物溶解于乙酸乙酯中。用飽禾卩NaHC03、水和鹽水洗滌溶液。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥'過濾，并于真空中濃縮，產(chǎn)生呈棕色泡沫的粗產(chǎn)物。通過快速色譜法(2:1乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，產(chǎn)生0.18g(73%)呈米色固體的乙酰胺14。LHNMR(CDC13)57.60(1H，s)，7.20-7.10(2H,m),7.03-6.98(2H,d)，5.15-5.00(1H,dd)，4.85-4.70(2H,m),3.75-3.72(4H,m)，3.70-3.50(9H'm)，3.25-3.00(3H，m)，1.87(1H，s)，1.41-1.39(9H,d),1.25-1.18(6H，m)，1.13-1.05(3H，m)，1,00-0.95(1.5H,d),0.74-0.68(1.5H,d);和HPLC/MS:MH+=599。步驟5-N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-^(甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基七-4'-{(嗎啉-4-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備將來自步驟4的叔丁酯14(180mg，0.3Ommo1)裝入燒瓶中并將其溶解于甲酸(5mL)中。于40'C下將溶液加熱18小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并且于真空中濃縮。通過制備型HPLC(IOO分鐘,Luna5^C18(2)柱(250x10mm)，30-50%ACN/H20;230nm檢測器)純化殘余物，產(chǎn)生75mg(46%)呈白色粉末的N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(嗎啉-4-基)羰基氧基}苯丙氨酸。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的Rf=0.52禾B0.59(沃特曼MKC18F硅膠60A，7/3甲醇:水+0.1%三氟乙酸)。NMR(CD3OD)57.60(1H，s)，7.26(2H,m),7.02-6.99(2H,d),5.15-5,00(1H,m)，4.75-4.60(1H,m),3.72-3.42(13H,m)，3.31-3.20(1H,m),1.90(1H,s),1,67(1H,s)，1.30-1.20(6H,m)'1.13-1.06(3H,m),0.95-0.90(1.5H，d)，0.70-0.65(1.5H，d);13C麵R(CD3OD)S174.1,173.9,173.6,163.0，155.6，152.5,151.6，143.3，143.0,136.3,131.3,131.2,123.3,123.2,112.1,67.6，57,56.9,36.5,35.3,22.9，21.4,21.3，19.0,12.9;和HPLC/MS:MH+=543。實(shí)例39N-[2-二乙基氨基-5-{N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物4的制備如實(shí)例5中所示制備化合物4。步驟2-化合物15的制備將來自步驟1的N-異丙基氨基嘧啶4(0.44g，0.81mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中。添加吡啶(0.2mL，2.4mmo1)并于冰浴中冷卻反應(yīng)物。添加乙酰氯(0.17mL，2.4mmol)并且將反應(yīng)物溫到室溫并攪拌18小時(shí)。于真空中濃縮反應(yīng)混合物并且將殘余物溶解于乙酸乙酯中。用飽和NaHC03、水和鹽水洗滌溶液。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，并于真空中濃縮，產(chǎn)生呈棕色泡沫的粗產(chǎn)物。通過快速色譜法(2:1乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，產(chǎn)生0.42g(89%)呈米色凝膠的乙酰胺15。'HNMR(CDC13)S7.60(1H,s),7.18-7.00(4H，m)，5.15-5.00(1H，dd),4,85-4.75(2H，m)，3.68-3.42(8H，m)，3.25-3.00(2H，m),1.98-1.87(7H，m)，1.40-1.38(9H,d),1.25-1.17(6H，m)，1.15-1,05(3H，m)，1.00-0.95(1.5H,d),0,74-0.68(1.5H，d);和HPIX/MS:MH+=583。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備將來自步驟2的叔丁酯15(0.25g,0.43mmol)裝入燒瓶中并將其溶解于甲酸(5mL)中。于40。C下將溶液加熱18小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并且于真空中濃縮，產(chǎn)生200mg(88%)N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的Rf=0,32和0.38(沃特曼MKC18F硅膠60A，7/3甲醇:水+0.1%三氟乙酸)。^NMR(CD3OD)58.12(1H，s)，7.52(1H,m),7.28-7.20(2H，t)，7.01-6.96(2H,d),4.75-4.60(1H,m)，3.54(6H,m)，3.43-3.37(3H,m),3.30-3.15(2H,m),2.00-1.90(6H，m)，1.62(1H，s)，1.23-1.19(6H,t)，1.15-1.05(3H,m)，0.95-0.85(1.5H,d),0.75-0.65(1.5H，d);l3CNMR(CD3OD)5174.7,174.5，165.4，155.3,151.7,136.5,136.4，131.2，131.1,123.0，110.6，56.9，56.7，37.1,36.8,26.7,25.9，22.9,22.7,21.6，21.4，19.3，13.3;禾口HPLC/MS:MH+=527。實(shí)例40N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(苯基甲基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備步驟1-化合物1的制備如實(shí)例1中所示制備化合物l。步驟2-化合物16的制備將苯甲醛(0.043g，'0.413mmo1)禾卩NaCNBH3(0.037g,0.60mmol)，接著幾滴乙酸添加到來自步驟1的氨基嘧啶l(0.20g，0.40mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。在氮下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。完成后，添加1mLHCl并且使反應(yīng)混合物在EtOAc/飽和NaHC03溶液之間分溶。將組合的有機(jī)層經(jīng)Na2S04千燥并于真空中濃縮。用溶劑梯度己垸中60-100%EtOAc快速柱純化粗物質(zhì)，產(chǎn)生16。HPLC/MS:MH+=589.3。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(苯基甲基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備。1.Ac20,TEA室溫2.HCOOH將三乙基胺(0.03mL，0.20mmol)禾卩Ac20(0.02mL，0.21mmol)添加到來自步驟2的N-節(jié)基氨基嘧啶16(0.100g,0.17mmol)在CH2C12(0.85mL)中的溶液中。將混合物攪拌2天。完成后，使反應(yīng)混合物在EtOAc與H20之間分溶。將有機(jī)層用Na2S04干燥并于真空中濃縮。在制備型TLC板上，用CH2Cl2中59fcMeOH洗脫來純化殘余物。將甲酸(1raL)添加到叔丁酯中并且于4(TC下攪拌過夜。移除甲酸，產(chǎn)生純酸產(chǎn)物N-[2-二乙基氨基-5-!N-甲基羰基-N-(苯基甲基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸。'HNMR(300MHz,CDC13)S1.12-1.17(6H，m)，1.70(1.5H,s),1.89-1.97(5.5H，m),2.91-2.98(0.50H,m),3,06-3.14(1H,m),3.25-3.70(8.5H,m)，4.12-4.18(0.5H,m)，4.73(0.5H，m),4.92(1H，m),5.02-5.06(0.5H，m),5.41-5.46(1H,d,J=14.4Hz),6.08(0.5H,br)，6.98-7.09(5H,m),7.14(2H,d,/=7.2Hz),7.27(2H，與CDC丄3重疊)，7.35(1H,s),8.17(1H,bs);和HPLC/MS:MH+=575.2。N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物2的制備如實(shí)例2中所示制備化合物2。步驟2-化合物17的制備實(shí)例41將炔丙基溴(375^L，3.37mmol,80%于甲苯中)、碳酸鉀(465mg，3.37mmol)和碘化鉀(111mg，0.673mmo)添加到來自步驟1的三氟乙酰胺2(392mg，0.67mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中。將混合物于室溫下攪拌過夜。移除丙酮并且將殘余物溶解于100mL二氯甲烷中并用50mL水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，于真空中濃縮，產(chǎn)生N-炔丙基酰胺17(425mg，100%產(chǎn)率)。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸。將來自步驟2的酯17(50mg，0.08mmo1)溶解于甲酸(2mL)，于40。C下攪拌過夜。于真空中移除甲酸，并且通過制備型HPLC純化粗混合物，獲得呈白色粉末、TFA鹽的酸N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。NMR(300MHZ，CD3OD)S1.18(6H,m),1.90(4H,m),2.38(1H,m),3,05-3.85(11H,m，與CD3OD重疊)，4.48-4.70(1H，m),4.82-4.95(1H,bs)，6.95(2H,m),7.10(2H,m),7.93(1H,s);和HPLC/MS:MH+=577.2。實(shí)例42N-[2-二乙基氨基-5-(N-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備步驟1-化合物18的制備K2C03MeOH/H20〈1:4)0°C到室溫將酯17(根據(jù)實(shí)例41制備)(226mg，0.357mmol)在MeOH(4:1)中的溶液于冰浴中冷卻到O'C。向此溶液中添加碳酸鉀(247mg,1.79mmol),并使混合物升溫到室溫，并攪拌過夜。于真空中移除MeOH。將殘余物溶解于CH2C12(50mL)中，并且用鹽水(25mL)洗滌。用CH2C12(50mL)萃取水層，并且將組合的有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，并于真空中千燥，產(chǎn)生呈深色油狀物的18(191mg，100%產(chǎn)率)。步驟2-N-[2-二乙基氨基-5-(N-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基p密啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備o、1.,.,,草酰EEt3N,DMAPCH2CI22.HCOOH將草酰氯(50pL，0.57mmol)和一滴DMF添加到2-呋喃甲酸19(43mg，0.38mmol)在1mLCH2Cl2中的溶液中并且將溶液攪拌1小時(shí)并于冰浴中冷卻到0'C。將三乙基胺(53pL，0.38mmo1)、DMAP(催化量)和來自步驟2的N-炔丙基氨基嘧啶18(100mg，0.19mmo1)添加到溶液中。使混合物溫到室溫并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用CH2C12(50mL)稀釋，用1NHC水溶液(25mL)、飽和NaHC03(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，于真空中濃縮。用庚烷濕磨粗混合物。將所得固體過濾并用庚烷沖洗。通過快速色譜法，使用溶劑系統(tǒng)1:1己烷和EtOAc純化固體，產(chǎn)生IOOmg粉末(83.5%產(chǎn)率)。將固體溶解于2mL甲酸中并且于4(TC下攪拌過夜。移除甲酸并通過制備型HPLC純化殘余物，獲得呈TFA鹽的白色粉末N-[2-二乙基氨基-5MN-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基)啼啶-4-基]-L-4'-K吡咯浣-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸。lH薩R(300MHz,CD3OD)51.26(6H,t,/=7.0Hz)，1.99(4H，m)，2.68(0.5H，s)，2.79(0.5H，s),3.18(1H,m),3.33-3.84(11H,m)，4.78-4.99(1H，m,與CD3OD重疊)，6.50(1H，m),6.85(0.5H,m)，6.96(1H，m)，7.04(1.5H，m),7.19(1H，d,/=8.4Hz,7.30(1H,d,/=8.4Hz)，7.46(0.5H，s),7.60(0.5H，s)，7.67(1H,s);禾口HPLC/MS:MH+=575.2。N-[2-二乙基氨基-5、N-丙-2-炔基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備以與實(shí)例42中所述的N-[2-二乙基氨基-5-(N-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸類似的步驟制備N-[2-二乙基氨基-5-(N-丙-2-炔基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸。'HNMR(300MHz,CD3OD)S1.22(6H'm)，1.98(4H,bs),2.65(0.5H,s),2.72(0.5H,s)'3.06-3.50(5H,m),3.60(6.5H,m)，3.80-3.90(0.5H,m),4.83-5.00(1H，與CD3OD重疊)，6.87(1H,d，/=8.4Hz)，7.02(2H，m)，7.12(1H，d，8.4Hz)，7.27(1H,bd)，7.40(0.5H,bs)，7.58(2H,m),7,68(0.5H,bs);禾口HPLC/MS:MH+=591.2。實(shí)例43實(shí)例44N-[2-二乙基氨基-5"N-三氟甲基羰基-N-(2-苯乙基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物2的制備如實(shí)例2中所示制備化合物2。步驟2-化合物21的制備將溴乙基苯20(1.2mL,8.5mmol)、碳酸鉀(1,2g，8.5mmol)和碘化鉀(282mg，1.7mmol)添加到來自步驟1的三氟乙酰胺7(1.0g，1.7mmol)的溶液中并且于室溫下將混合物攪拌5天。于真空中移除丙酮，并且將殘余物溶解于EtOAc(100mL)中并用1NHC1(50mL)和飽禾nNaHC03(50mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，于真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法，使用9:1己垸-EtOAc和5:5己烷-EtOAc作為洗脫劑來分離殘余物，得到產(chǎn)物21(420mg，35%產(chǎn)率)。步驟3-酸^[2-二乙基氨基-5-{^三氟甲基羰基-1^(2-苯乙基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備。如實(shí)例42中所述的N-[2-二乙基氨基-5-(N-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基l嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備，用HCOOH處理來自步驟2的酯21，獲得酸N-[2-二乙基氨基-5、N-三氟甲基羰基-N-(2-苯乙基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷小基)羰基氧基}苯丙氨酸。'HNMR(300MHz，CDC13)S1,00-1.29(6H，m)，1.94(4H，m),2.80-4.30(13H,m)，4,44(0.3H，t，/=6.9Hz),4.88(0.7H,m)，5.25(0.3H,m)，6.08(0.35H,br)，6.40(0.35H，br)，6.82-7.34(9H,m)，7.04-8.10(2H,m);和HPLC/MS:MH+=643.2。實(shí)例45N-[2-二乙基氨基-5-(N-2-苯基乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備以與實(shí)例42中所述的N-[2-二乙基氨基-5-(N-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸類似的步驟制備N-[2-二乙基氨基-5-(N-2-苯基乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸。'HNMR(300MHz，CD3OD)S1.21(6H，m)，2.01(4H,m),2.70-3.80(13H,m),4.08-4.18(0.3H,m),4.25-4.45(0.7H，m),4.79-4.92(1H,m，與CD3OD重疊)，6.83(2H，m),6.98(2H,m),7.10-7.45(7.5H,m),7.53(1.5H，m);和HPLC/MS:MH+=657.2。N-[2-二乙基氨基-5-(N-(4-氯苯基羰基甲基)-N-(三氟甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物2的制備如實(shí)例2中所示制備化合物2。步驟2-化合物23的制備實(shí)例46將二氯苯乙酮22(567mg，3,0mmo1)和碳酸鉀(497mg，3.6mmo1)添加到來自步驟1的三氟乙酰胺7(330mg，0.6mrno1)的溶液中。于室溫下將混合物攪拌4天。再添加400mg二氯苯乙酮22，并且于室溫下將混合物再攪拌3天。于真空中移除丙酮。將殘余物溶解于CH2C12(50mL)中，并用水(25mLxl)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，于真空中濃縮。用EtOAc濕磨粗產(chǎn)物，過濾并收集固體，得到純產(chǎn)物23(217mg,48%產(chǎn)率)。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-(N-(4-氯苯基羰基甲基)-N-(三氟甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備。23如實(shí)例42中所述的N-[2-二乙基氨基-5MN-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備，用HCOOH處理來自步驟2的酯23，獲得酸N-[2-二乙基氨基-5-(N-(4-氯苯基羰基甲基)-N-(三氟甲基羰基)氨基卜嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基滯基氧基}苯丙氨酸。'HNMR(300MHz，CDC13)S1.16(6H，m),1.94(4H，bs),3.08-4.05(IOH，m),4.51(1H，dd,18.0Hz,24.0Hz)，4.68(0.5H，m),4.90(1H,m)，5.28(0.5H,d，/=18.0Hz)，6.77(1H，d,/=9,0Hz)，7.00-7.07(2H，m)，7.19(0.5H,d，/=6.0Hz),7.28.(H，m),7.45(2.5H，m)，7.79(1H,d,J=9.0Hz)，7.90(1H，d,J=9.0Hz),7.96(1H,d，/=9.0Hz)，8.05-8.11(IH，與HCOOH重疊)；禾口HPLC/MS:MH+=691.2。實(shí)例47N-[2-二乙基氨基-5-卩-氧代吡咯烷-l-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備步驟1-化合物1的制備如實(shí)例1中所示制備化合物l。步驟2-化合物24的制備于(TC下將4-氯丁酰氯(250^L，2.22mmol)添加到來自步驟1的5-氨基嘧啶l(1.01g，2.03mmo1)禾口DIEA(388^L，2.22mmo1)在CH2CI2(4mL)中的溶液中。使均質(zhì)溶度溫到室溫并攪拌16小時(shí)。用EtOAc和己烷(各10mL)稀釋反應(yīng)混合物并且將有機(jī)部分用水(2x20mL)、飽和NaHC03(3x20mL)、鹽水(lx20mL)洗滌'經(jīng)MgS04干燥，過濾，并濃縮為棕色油狀物24(1.21g，99%),不經(jīng)過進(jìn)一步純化就使用。HPLC/MS:MH+=603。步驟3-化合物25的制備于60'C下將來自步驟2的氯化物24(316mg，0.523mmol)和Cs2C03(187mg,0.576mmol)在CH3CN(4mL)中的異質(zhì)溶液加熱4小時(shí)。用EtOAc和水(各10mL)稀釋反應(yīng)混合物并且用水(2x20mL)、鹽水(1x20mL)洗滌經(jīng)分離的有機(jī)部分，經(jīng)MgS04干-燥，過濾，并濃縮為深金色油狀物25(261mg，88%)，不經(jīng)過進(jìn)一步純化就使用。'HNMR(CDC13)S7.79(1H,s)，7.17(2H，d),7.13(2H,d)，5.19(2H,d),4.85(1H,m),3.70-3.40(10H,m),3,20(2H,t),2.55(2H,t),2,15(2H,t)，1.95(4H,m)，1.40(9H,s),1.20(6H，t);禾口HPLC/MS:MH+=567。步驟4-N-[2-二乙基氨基-5-(2-氧代吡咯烷-l-基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備25將來自步驟3的叔丁酯25(261mg，0.461mmol)溶解于甲酸(2mL)中并且于40。C下將均質(zhì)溶液加熱16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并通過反相HPLC純化產(chǎn)物，產(chǎn)生呈灰白色TFA鹽的N-[2-二乙基氨基-5-(2-氧代吡咯烷-l-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸(46.5mg，16%)。TLC:Rf=0,51(7:3MeOH/H20+0.1%TFA'RPC-18二氧化硅)'HNMR(CD3OD)S7.79(1H，s),7.30(2H，d)，7.02(2H,d),3.70-3,40(11H,m),3.20(1H，m)，2.58(2H,t),2.25(2H，m)，1.99(4H，m),1.25(6H,t);13CNMR(CD3OD)5180.8，174.5，161.6,156.1，153.2，152.7,143.2,136.8，132.2，124.0,112.5,57.9，52.1，50.8,48.3，45.3，37.5，32.3，27.5,26.7，19.8，13.7;和HPLC/MS:MH+=511。實(shí)例48N-[2-二乙基氨基-5-{2，5-二氧代吡咯烷-1-基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟l-化合物l的制備如實(shí)例1中所示制備化合物l。步驟2-化合物26的制備將CDI(298mg，1.80mmol)添加到來自步驟1的5-氨基嘧使1(306mg，0,614mmol)和琥珀酸酐(214mg,2.15mmo1)在CH2C12(3mL)中的溶液中。于室溫下將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)并接著添加EtOAc和水(各10mL)。將經(jīng)分離的有機(jī)相用水(lxlOmL)、飽和NaHCCh(2x20mL)、鹽水(lx20mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，并濃縮產(chǎn)生呈泡沫的產(chǎn)物26(236mg，66%),不經(jīng)過進(jìn)一步純化就使用。TLC:Rf=0.24(100%EtOAc，硅膠)。!HNMR(CDC13)S7.70(1H，s),7.10(2H,d)，7.00(2H，d),4.95(2H,明顯brs)，3.55-3.40(8H，m)，3.19(2H.明顯brs)，2.85(4H,brs)，1.95(4H,m),1.40(9H,s)，1.20(6H,t);和HPLC/MS:MH+=581。步驟3-N-[2-二乙基氨基-5-{2,5-二氧代吡咯垸-1-基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備將來自步驟2的叔丁酯26(236mg，0.406mmol)溶解于甲酸(2mL)中并于40'C下將均質(zhì)溶液加熱16h。濃縮反應(yīng)混合物并通過反相HPLC純化產(chǎn)物，產(chǎn)生呈白色TFA鹽的N-[2-二乙基氨基-5"2,5-二氧代吡咯烷-l-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸(72mg,28%)。TLC:Rf=0.63(7:3MeOH/H20+0.1%TFA，RPC-18二氧化硅)'HNMR(CD3OD)S7.75(1H，s),7.25(2H,d)，7.05(2H,d),3.60(6H,m),3.45(2H，m),3.15(1H,m)，2.85(4H，s)，2.00(4H，m)，1.25(6H，t);l3CNMR(CD3OD)S179.7，174.3,161.2，156.2,153.7，152.7，145.0,136,6,132.4,123.9,106.7，58.2，48.4，48.3，45.8，37.8,30.6,27.5,26.7,13.7;禾口HPLC/MS:MH+=525。通過在常規(guī)條件下與合適的胺反應(yīng)來由如實(shí)例9中所示制備的化合物8合成下列實(shí)例49-72。8優(yōu)選地，在合適溶劑例如四氫呋喃、二噁垸、氯仿和類似物中使等摩爾量或過量的胺反應(yīng)物與化合物8接觸。反應(yīng)完成后，可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等在內(nèi)的常規(guī)方法回收尿素產(chǎn)物，或者不經(jīng)過純化和/或分離就用于下一步驟。根據(jù)下文所示的通用流程，可通過與甲酸接觸移除叔丁基保護(hù)基來產(chǎn)生N-乙基尿素。反應(yīng)完成后，可通過包括中和、蒸發(fā)、萃取、沉淀、色譜法、過濾等在內(nèi)的常規(guī)方法回收尿素產(chǎn)物。實(shí)例49N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(嗎啉-4-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備HPLC/MS:MH+=584,2。實(shí)例50N-[2-二乙基氮基-5-(N-乙基-N-(2H-5H-吡咯-l-基-羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備NMR(300MHz,CDC13)51.05(3H，t,/=7Hz),1.21(6H，t，/=7Hz),1.89-1.98(4H,m),3.09-3.66(12H,m),3.84-3.95(4H,m),4.89-4.94(1H,m),5.64(2H，s)，6.72(1H,d,/=7.2Hz),6.99(2H，d，/=8.4Hz)，7.12(2H，d，J=8.7Hz),7.71(1H,s),8.13(1H,s);HPLC/MS:MH+=566.6。實(shí)例51N-[2-二乙基氨基-5-iN-乙基-(二乙基氨基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S0.93(6H，t，/=7Hz)，1.03(3H,t,/=7.2Hz),1.21(6H，t:J=7.2Hz)，1.90-1.99(4H,m)，2.99-3.07(4H,m)，3.11-3.22(3H,m),3.38(1H，m),3.44(2H,t,/=6.3Hz)，3,52-3.66(6H，m)，4.83-4.89(1H,m),6.66(1H,d,/=7Hz)，7.02(2H,d，8.7Hz),7.14(2H,d，>/=8.4Hz),7.64(1H,s),8.12(1H,s);禾口HPLC/MS:MH+=570.3。N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-環(huán)戊基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備^NMR(300MHz,CDC13)51.03(3H，t，/=6.9Hz),1.22(6H,t,/=7.2Hz),1.28-(8H,m),1.90-1.99(4H，m),2.44(3H,s),3.13-3.22(3H，m),3.31-3.36(1H,m)，3.44(2H,t，/=6.3Hz),3.52-3.66(6H,m)，4.14-4.22(1H,m)，4.84-4.91(1H,m)，6.68(1H，d，/=16.9Hz)，7.02(2H,d,/=8.4Hz),7.14(2H，d,/=8.7Hz),7.64(IH，s),8.1l(lH,s);HPLC/MS:MH+=596.3。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備實(shí)例52實(shí)例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>'H畫R(300MHz,CDC13)51.05(3H，t,J=7,2Hz),1.19(6H，t，/=6.9Hz)，1.88-1.96(4H，m),2,卯(1.5H,m)，3.35(1.5H，m)，3.40-3.66(9H,m)，4.34(2H,m)，5.01(IH,m)，5.50(2H,br),6.94(2H，m)，7.08(2H,d,/=8.4Hz),7.21-7.28(5H,與CDC3重疊)，7.80(IH，s);和HPLC/MS:MH+=604.3。N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(l，3-二甲基嗎啉-4-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-l(吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備!HNMR(300MHz,CDC13)50.99-1.07(9H,m),1.22(6H，t,/=7.2Hz),1.90-1.99(4H，m),2.38-2.48(1,8H,m),3.12-3.65(16.2H,m),4.81-4.88(1H,m),5.30-6.40(IH,br)，6.48(IH,m),7.04(2H，d,/=8.4Hz),7,13(2H,d,/=8.4Hz)，7.75(IH，s);和HPLC/MS:MH+=612.3。實(shí)例55N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸的制備實(shí)例54丫'HNMR(300MHz,CDCb)S1.01-1.06(3H，t,J=6.9Hz)，1.69-1.21(6H,t，/=(5.9Hz)1.91-203(4H,m),2.67(1H,m)，3.15-3.73(15H,m)，4.25(2H，bs)，4.85(IH，bs),6.33(1H,m)，6.94-7,19(8H,m)，7.20-7.50(IH，br),7.73(IH，s);HPLC/MS:MH+=630.3。實(shí)例56N-[2-二乙基氨基-5-{N-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-N-乙基氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)50.95-1.051(6H，m)，1.18-1.69(16H，m)，1.92-1.97(4H,m)，2.90-3.72(15H,m)，4.80-4.65(1H,q,J=6Hz),6.50(1H,d,J=6.3Hz),7.03(2H，d,/=8.4Hz),7.15(2H,d，/=8.4Hz)，7,66(IH，s)，8.16(IH，s);HPLC/MS:MH+=624.3。實(shí)例57N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-甲基哌啶-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備'H畫R(300MHz,CDC13)S0.88-0.98(3H,m)，0.99-1.04(3H,t，/=7.2Hz)，1.20-1.38(8H，m)，1.45-1.53(3H，m),1.90-1.99(4H,m)，2.62(2H,m),3.14-3.22(3H，m)，3.31-3.44(1H，m),3.45(2H,t,/=6.(5Hz),3.52-3.73(8H,m),4.84-4.卯(1H，q,5.1Hz),6.61(1H,d，/=/2Hz),7.03(2H，d，/=8.4Hz),7.14(2H，d,8.7Hz)，7.69(1H,s)，8.09(H，S);HPLC/MS:MH+=596.3。N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-丙-2-炔基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基滯基氧基}苯丙氨酸的制備'H應(yīng)R(300MHz,CDC13)S1.05(3H,t，/=6.9Hz),1.23(6H，t，J=6.9Hz),1.91-1.99(4H,m)，2.19(1H，m)，2.67(3H，s),3.17-3.66(12H,m)，3.74-3.77(2H,m)，4.84-4.91(1H，q，/-7.2Hz)，6.53(1H'd,/=6.1Hz)，7.03(2H，d,/=8.4Hz)，7.14(2H，d,/=8,4Hz),7.65(1H,s)，8.09(1H,s);禾口HPLC/MS:MH+=566.2。N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-苯基甲基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備實(shí)例58實(shí)例59<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)51.05(3H,t,(5.9Hz),1.14(6H,t,/=<5.9Hz)1.89-1.98(4H，m),2.48(3H，bs),3.06-3.56(12H,m),4.22-4.31(2H，m),4.72-4.75(1H,m),5.36(1H，m)，7.00-7.05(4H，m),7.14-7.26(5H，m),7.26(IH，br)，7.62(1H，s);禾口^[2-二乙基氨基-5-{1^乙基-^(苯乙基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S0.97-1.02(3H,t，/-/2Hz)，1.21(6H，t，/=6.9Hz)，1.87-1.94(4H,m),2,71(2H,m)，2.92-2.95(2H,m),3.22-3.65(12H，m)，4.99-5.06(1H，q,J=7,2Hz)，5.25(IH，bs),6.60-6.90(1H,br)，6.94(2H，d，/=8.4Hz),7.05-7.24(2H,m)，7.71(IH，s);禾口HPLC/MS:MH+=618.3。N-[2-二乙基氨基-5-{N-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)氨基羰基)-N-乙基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備實(shí)例60實(shí)例61'HNMR(300MHz,CDC13)50.86-1.45(16H,m)，1.70-2.19(6H，m)，2.80-3.81(13H，m),4.45(1H,m),5.06(1H,m)，5.89(1H,m)，6.34(1H,m)，6.99(2H,d，/=8.4Hz),7.15(2H,d,/=7.8Hz)，7.26(1H,br)，7.69(1H，s);禾口HPLC/MS:MH+=608.3。實(shí)例62N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3，4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S1.09-1.15(9H，m),1.66-1.75(IH，m)，1.89-1.97(5H，m),2.47(2H，m)，3.19-3.75(14H，m),4.63(1H,m),6.47(1H,bs),6.81-6.89(3H，m),6.96-7.01(3H，m)，7.09(2H,d，/=8.4Hz)，7.65(1H，s)，8.21(1H，s);和HPlX/MS:MH+=630.3。實(shí)例63N-[2-二乙基氨基-5-iN-乙基-N-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)50.98-1.03(3H，t，/-7.2Hz),1.21(6H,t,J=6.9Hz),1.89-1.97(4H,m),2.52(3H,s)，2.64-2.69(2H,m)，3.12-3.74(13H,m)，3.75(0.5H,s),4.32(0.5H,s)，4.78-4.84(1H，q，/=5.4Hz),6.22(1H,s),6.97(2H,d,/=8.7Hz),7.07-7.11(4H,m),7.14-7.27(3H,與CDCI3重疊)，7.61(1H,s),8.14(1H,s);禾口HPLC/MS:MH+=632.3。N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基氨基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S1.03-1.08(3H，t,/=72Hz),1.19(6H，t，/=6.9Hz),1.87-2.01(4H，m)，2.80-4.0(12H，m)，4.95(1H,s)，6.67(2H，bs)，6.90-7.50(9H，與CDC13重疊)，7.77(1H,s),8.09(IH，s);和HPLC/MS:MH+=590.2。實(shí)例65N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(4-硫代嗎啉基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備實(shí)例64<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>'HNMR(300MHz,CDC13)51.04(3H，t，J=7.2Hz)，1.22(6H,t,J=6.9Hz),1.91-1.99(4H,m)，2.39(4H,m),3.10-3.63(16H,m)，4.88(1H，q，/=5.1Hz)，6.51(1H,d，/=7.2Hz),7.04(2H,d，/=8.4Hz),7.14(2H,d,J=8.7Hz)，7.69(1H,s)，8.14(1H,s);和HPLC/MS:MH+=600.2。實(shí)例66N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備4NMR(300MHz,CDC13)S0.92-0.97(3H,m)，1.10(6H,t,/=6.9Hz),1.81-1.89(4H,m)，2.84(4H,m),3.03(1H，m)，3.22-3.31(4H,m)，3.42-3.76(9H，m)，4.78(1H,m),6.88-7.06(3H,m)，7.20-7.34(2H,m)，7.66(1H，s)，8.20-8.50(1H,br);和HPLC/MS:MH+=557.9。實(shí)例67N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)氨基p密啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'HNMR(300MHz,CDC13)S1.08-1.21(9H,m),1.88-1.96(4H，m),3.05-3.27(6H,m),3.41-3.50(9H，m)，4.51(1H,bs)，6.23(1H，bs)，6.91(1H,bs),7.03(9H,m)，7.53(1H，s);和HPLC/MS:MH+=604.0。實(shí)例68N-[2-二乙基氨基-5—N-乙基-N-(N-甲基-N-異吲哚啉-l-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備NMR(300MHz,CDC13)S1.06(3H,t,/=6.9Hz),1.19(6H，t,/=(5.9Hz),I.89-1.98(4H,m),3.08-3.58(12H,m),4.74(4H，m),4.92(1H,q，/=4.8Hz)，6.63(IH，d,J=7.2Hz)，6.89(2H，d，/=8.4Hz),7.04-7.19(6H,m)，7.76(1H,s),8.11(1H，bs);禾口HPLC/MS:MH+=616.2。實(shí)例69N-[2-二乙基氨基-5-{N-(N-4-氯苯基-N-甲基氨基羰基)-N-乙基氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備NMR(300MHz,CDC13)S1.09(3H,t，/=6.9Hz)，1.22(6H,t，/=6.9Hz),1.88-1.96(4H，m)，3.14-3,29(6H,m),3.40-3.53(9H,m)，4.56(IH，bs)，6.29(IH，d,<5Hz),6.88-7.05(8H,m)，7.55(1H,s),8.11(1H，bs);和HPLC/MS:MH+=638.2。實(shí)例70N-[2-二乙基氨基-5-{N-(N-3-氯苯基-N-甲基氨基羰基)-N-乙基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備)HNMR(300MHz，CDC13)S1.09(3H，t，J=7.2Hz),1.19(6H,t,>/=6.9Hz),1.88-1.96(4H,m)，3.14-3.35(6H，m)，3.41-3.51(9H，m)，4,50(IH，bs)，6.16(IH，m),6.91-7.01(8H,m)，7.54(IH，s)，8.19(1H,bs);和HPLC/MS:MH+=638.2。實(shí)例71N-[2-二乙基氨基-5-(N-(環(huán)己基氨基羰基)-N-乙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備'H畫R(300MHz,CDC13)S1.01-1.05(5H,m)，1.19-1.35(lOH,m),1.56-1.92(8H，m)，2.85-3.75(12H，m),4.70(1H,bs)，5.04(1H，m),5.30(1H，s)，6.90-7.40(1H，br)，6.99(2H，d,J=8.4Hz)，7,14(2H,d'/=8.4Hz)，7,76(1H,s),8.1(1H,br);禾HHPLC/MS:MH+=596.3。實(shí)例72N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備HPLC/MS:MH+=568。實(shí)例73N-[2-二乙基氨基-5-{N-甲基-N-(二甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物1的制備如實(shí)例I中所示制備化合物l。步驟2-化合物27的制備于O'C下將二甲基氨甲酰氯(256^L，2.78mmo1)添加到來自步驟1的5-氨基嘧啶1(1.26mg，2.53mmo1)的吡啶溶液(6mL)中。使反應(yīng)物溫到室溫并攪拌16小時(shí)。用EtOAc和水(各10mL)處理反應(yīng)混合物并用0.2N檸檬酸(5x25mL)洗滌經(jīng)分離的有機(jī)相。用固體NaHC03處理組合的檸檬酸萃取物以將pH值調(diào)整到約7.5。用EtOAc(4x15mL)萃取產(chǎn)物并將組合的有機(jī)萃取物用鹽水(1x10ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾，并濃縮產(chǎn)生呈泡沫的產(chǎn)物27(1.2g，84%),不經(jīng)過進(jìn)一步純化就使用。畫R(CDC13)57.25(1H,s),7.19(2H,d),7.05(2H，d)，5.55(1H,s)，5.50(1H，d)，4.85(1H,m),3,70-3,40(8H,m),3.30-3.05(2H,m)，2.99(3H,s),2.95(4H，m)，1.39(9H，s),1.15(6H，t);HPLC/MS:MH+=569。步驟3-化合物28的制備于0'C下將于THF中的KOtBu(1M，0.573mmol，573pL)添加到來自步驟2的尿素27(297mg，0.521mmol)和碘甲烷(1.04mmol，65pL)的THF溶液(2mL)中。于O'C下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)并接著用0.2N檸檬酸中止反應(yīng)。用固體NaHC03將反應(yīng)物的pH值調(diào)整到約7.5并用EtOAc(3x10mL)萃取產(chǎn)物。將組合的有機(jī)萃取物用鹽水(lx20mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。在制備型TLC板上，用2:1EtOAc/己烷洗脫兩次來純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生純產(chǎn)物28(134mg,44%)。TLC:Rf=0.25(100%EtOAc，硅膠.)。NMR(CDC13)S7.61(1H,s)，7,18(2H，d),7.05(2H,d),5.25(1H，brd)，4.85(1H,m)，3.55-3.40(8H,m),3.25(1H,dd)，3.15(1H,dd),2.81(3H,s),2.61(6H,s),1.95(4H,m)，1.41(9H，s)，1.20(6H,t);和HPLC/MS:MH+=584。步驟4-N-[2-二乙基氨基-5-iN-甲基-N-(二甲基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備28將來自步驟2的叔丁酯28(127mg，0.217mmol)溶解于甲酸(3mL)中并于40'C下將均質(zhì)溶液加熱16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生呈黃褐色固體的N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基-N-(二甲基氨基-羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基i苯丙氨酸(107mg，93%)。TLC:Rf=0.55(7:3MeOH/H20+0.1%TFA，RPC-18二氧化硅)。'H畫R(CD3OD)S7.40(1H,s),7.30(2H，d)，7.05(2H，d)，3.60(6H，m),3.45(3H,m)3.30-3.20(1H，m),3.80(3H,s)，3.70(6H,s)，1.95(4H,m),1.21(6H，t);13C應(yīng)R(CD3OD)S177.0,165.4，160.5，157.0']56.1,152.5，146.4，137.5，132.1，123.8，123.7,118.9,58.2,48.3,44.7,39.7，39.0,38.3,27.5，26.7,14.1;禾口HPUT/MS:MH+=528。實(shí)例741^-[2-二乙基氨基-5-{^乙基-^(二甲基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸步驟1-化合物29的制備于O'C下將于THF中的KOtBu(1M，0.390mmol，3卯nD添加到尿素27(如實(shí)例64中所述制備)(202mg,0.354ramol)和碘乙垸(0.709mmol'57^L)的THF溶液(lmL)中。于0。C下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)并接著用0.2N檸檬酸中止反應(yīng)。用固體NaHC03將水相的pH值調(diào)整到約7.5并用EtOAc(3xl0mL)萃取產(chǎn)物。將組合的有機(jī)萃取物用鹽水(1x10mL)洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并濃縮。在制備型TLC板上，用3:1EtOAc/己烷洗脫兩次來純化粗產(chǎn)物，產(chǎn)生純產(chǎn)物29(72mg，34%)。TLC:Rf=0.13(3:1EtOAc/己烷，硅膠)。'HNMR(CDC13)57.58(1H，s)'7.15(2H，d)，7.05(2H，d),5.25(1H，d)，4.85，(1H,m)，3.70-3.40(8H,m)，3,30-3.10(4H，m)，2.60(6H，s)，1.90(4H，m),1.41(9H，s),1,20(6H,t)，1.05(3H，t);和HPLC/MS:MH+=598。步驟2-N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(二甲基氨基羰基)-氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備29將來自步驟1的叔丁酯29(71mg,0.119mmol)溶解于甲酸(2mL)中并于40'C下將所得均質(zhì)溶液加熱16小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)生呈黃褐色固體的N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸(63mg，93%)。TLC:Rf=0.51(7:3MeOH/H20+0.1%TFA，RPC-18二氧化硅)。'HNMR(CD3OD)57.39(1H,s),7.25(2H，d),7,01(2H，d),3.70-3.50(6H，m)3.45-3.40(3H，m),2.30-3.05(3H，m),2.65(6H,s)，2.00(4H，m)，1.25(6H,t),1.05(3H,t);13C畫R(CD3OD)S176.9,164.8，160.7，157.1,156.1，152.6，147.7，137.3，132.1，123,7,116,1，58.1，49.4,48.3，46,1,44.6,39.2，38.2，27.5，26.7,14.1,13.9;HPLC/MS:MH+=542。實(shí)例75N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備步驟1-化合物4的制備如實(shí)例5中所示制備化合物4。步驟2-化合物30的制備將來自步驟1的N-異丙基氨基嘧啶4(0.500g，0.93mmol)溶解于4.0mLCH2C12和2.0ml飽和NaHC03水溶液中。將溶液冷卻到O'C并劇烈攪拌5分鐘。5分鐘后，停止攪拌并使不混溶的層分離。通過注射器將光氣(0.528mL，5.58mmol)添加到底層中。在N2下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。完成后，于室溫下將反應(yīng)混合物于真空中濃縮，重新溶解于EtOAc中，用水洗滌，并用EtOAc反萃取兩次。將組合的有機(jī)層用Na2S04干燥并于真空中濃縮。將粗油狀物30轉(zhuǎn)到下一反應(yīng)。HPLC/MS:MH+=603.2。步驟3-^[2-二乙基氨基-5-{^異丙基-^(吡咯烷-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備將來自步驟2的粗氨甲酰氯30(1當(dāng)量)和胺(5當(dāng)量)溶解于THF'(0,2M)中并在N2下攪拌過夜。于真空中濃縮反應(yīng)混合物并且重新溶解于EtOAc中。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2S04干燥，并于真空中濃縮。在制備型板上，用CH2C12中3%MeOH洗脫來純化殘佘物。將甲酸添加到叔丁酯中并且于4(TC下攪拌過夜。移除甲酸，產(chǎn)生純酸產(chǎn)物N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。'HNMR(300MHz,CDC13)51,01(6H，t,/=7Hz)，1.22(6H，t,7Hz),1.36(4H,m)，1.49(2H，m),1.95(4H，m),3.10-3.66(16H，m),4.86-4.92(1H,m),6.75(1H,d，/=7.2Hz),7.25(2H，d，/=8.4Hz)，7.14(2H,d，J=8.4Hz)，7.64(1H,s),8.26(1H,bs);禾口HPLC/MS:MH+=582.3。實(shí)例76N-[2-二乙基氨基-5"N-異丙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備以與如實(shí)例66中所述的N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸類似的方法制備N-[2-二乙基氨基—5-(N-異丙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。'HNMR(300MHz,CDC13)S1,00(3H，d，J=6.9Hz),1.06(3H，d，6.9Hz)，1.23(6H,m),1.96(4H,m),2.70(6H,s),3.15(1H,m),3.32(1H,m),3.40-3,75(8H，m)，3.97(1H，m),4.18(1H，br)，4.86(1H,m),6,74(1H,d，■/=7.2Hz),7.04(2H，d，/=8,1Hz),7.14(2H,d,J=8.1Hz),7.69(1H，s);禾口HPLC/MS:MH+=556。實(shí)例77N-[2-二乙基氨基-5-(N-丙-2-炔基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物31的制備將N-炔丙基氨基嘧啶18(如實(shí)例42中所述制備)(100mg,0.19mmol)溶解于CH2C12(4mL)中。向此溶液中添加飽和Na2C03(水溶液，4mL)并劇烈攪拌。將混合物于冰浴中冷卻到0'C，并且將光氣(400pL，2.0M于甲苯中)注入CH2Cl2層中。于室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，并且將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，于真空中濃縮。將殘余物重新溶解于THF中。將吡咯烷(46pL，0.55.8mmol)添加到此溶液中并且于室溫下將混合物攪拌過夜。于真空中移除THF。將殘余物添加到CH2C12(50mL)中，并用1NHC1(25mLxl)禾卩NaHC03(25mLxl)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥，過濾，于真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法，使用2:8己烷-EtOAc和EtOAc中10%MeOH作為洗脫劑來分離產(chǎn)物31。步驟2-N-[2-二乙基氨基-5"N-丙-2-炔基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基p密啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備向來自步驟1的尿素31中添加過量甲酸并且于40'C下將溶液攪拌過夜。于真空中移除甲酸并通過制備型HPLC分離產(chǎn)物，獲得呈白色粉末的N-[2-二乙基氨基-5-(N-丙-2-炔基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。!HNMR(300MHz,CD3OD)S1.19(6H，t,/=6,0Hz),1.78(4H，bs)，1.99(4H，m),2.70(1H，s),3.01-3.70(16H，m),5.07(1H，m),7.06(2H，d,J=8.1Hz),7,30(2H，d，J=8.1Hz),7.56(1H，s);和HPLC/MS:MH+=578.2。實(shí)例78N-[2-二乙基氨基-5—N-(哌啶-l-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備以與實(shí)例77中所述的N-[2-二乙基氨基-5-(N-丙-2-炔基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸類似的步驟制備N-[2-二乙基氨基-5-(N-(哌啶-l-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。'HNMR(300MHz，CDC13)S1.22(6H，m)，1.37(4H，bs),1.51(2H,bs)，1.96(4H，bs)，2.34(1H,s)，3.00-4,00(16H,m),4.93(1H，m)，6.86(1H，d,■/=72Hz),7.03(2H，m)，7.18(2H，m),7.75(1H，m);禾口HPLC/MS:MH+=592.2。N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基l苯丙氨酸和N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4—基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備步驟1-化合物32的制備實(shí)例79將N-節(jié)基嘧啶16(如實(shí)例40中所述制備)(0.22g，0.36mmol)溶解于1.5mLCH2C12和0.75rnL飽禾BNaHC03水溶液中。將溶液冷卻到零度并劇烈攪拌5分鐘。5分鐘后，停止攪拌并使不混溶的層分離。通過注射器將光氣(0.23mL,2.20mmo1)添加到底層中。在N2下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。完成后，在外部加熱下將反應(yīng)混合物于真空中濃縮，重新溶解于EtOAc中，用水洗滌，并用EtOAc反萃取兩次。將組合的有機(jī)層用Na2S04干燥并于真空中濃縮。將粗油狀物32轉(zhuǎn)到下一反應(yīng)。HPLC/MS:MH+=651.2。步驟2-N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸的制備將來自步驟1的粗氨甲酰氯32(1當(dāng)量)和哌啶(5當(dāng)量)溶解于THF(0.2M)中并在N2下攪拌過夜。于真空中濃縮反應(yīng)混合物并且重新溶解于EtOAc中。將有機(jī)層用水洗滌，用Na2SCU干燥，并于真空中濃縮。在制備型板上，用CH2C12中3%MeOH洗脫來純化油狀物。將甲酸添加到叔丁酯中并于4(TC下攪拌過夜。移除甲酸，產(chǎn)生純酸產(chǎn)物N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。'HNMR(300MHz,CDC13)50.83-0.88(6H，m),0.96-1.17(6H，m),1.89-1.98(4H,m)，2.89-2.97(1H,m),3.09(4H,m),3.26-3.29(1H，m),3.43-3.52(8H,m),4.26(1H，d，>/=14.4Hz)，4.52(1H，d，14.7Hz),4.72(1H,m)，6.09(1H,s),6.98-7.06(4H，m)，7.19-7.28(5H,m),7.44(1H，s),7.61(1H，bs);禾口HPLC/MS:MH+=644.3。實(shí)例80N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸的制備如實(shí)例79由吡咯烷制備N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸。!HNMR(300MHz,CDC13)51.18(6H，t，J=6.9Hz),1.71(4H,m),1.91-1.99(4H，m),2.98-3.13(5H，m),3.25-3.65(9H,m),4,35(1H，m),4.63(IH，d，/=14.7Hz)，4.84(1H,bs)，6.67(IH，d,/=7,0Hz),7.03(2H,d，/=8.4Hz),7.11(2H,d,/=8.4Hz),7.19-7.29(6H,與CDCl3重疊)，8.13(IH，bs);禾口HPLC/MS:MH+=630.3。實(shí)例81-98按照具體實(shí)施方式和實(shí)例中的上述步驟，制備下列其它實(shí)例N-[2-二乙基氨基-5-(l,3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)-羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(l-氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)-羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(5，6-二氯-l，3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(N-乙基氧基-羰基甲基-N-甲基氨基羰基)-N-甲?；被鶀嘧啶-4-基]丄-4'-{(二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氮基)-羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-U二甲基氨基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5JN-異丙基-N-(苯基氧基羰基)氨基)啼啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基-N-(三氟甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5"N-苯基-N-(甲基羰基虔基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(3-氟苯基)-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(4-氟苯基)-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；1^-[2-二乙基氨基-5-{^(吡啶-4-基)-^(甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基l-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙烯基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(吡啶-3-基)-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(哌啶-l-基硫羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸。實(shí)例Aa4卩l(xiāng)整聯(lián)蛋白粘附分析JurkatTM細(xì)胞對人類血漿纖維粘連蛋白的粘附步驟于4。C下用10ng/mL濃度的人類纖維粘連蛋白(Gibco/BRL，目錄號33016-023)涂覆96孔板(Costar3590EIA板)過夜。接著用牛血清白蛋白(BSA;0.3%)于生理鹽水中的溶液阻斷所述板。根據(jù)制造商的說明書，用鈣黃綠素AM標(biāo)記JurkatTM細(xì)胞(維持在對數(shù)生長期)并以2xl(^個(gè)細(xì)胞/毫升的濃度懸浮于Hepes/生理鹽水/BSA中。接著于室溫下使細(xì)胞暴露給測試化合物和對照化合物30分鐘，隨后轉(zhuǎn)移到涂有纖維粘連蛋白的板的個(gè)別孔中。使粘附于37'C下進(jìn)行35分鐘。接著通過平緩抽吸和吸移用新鮮生理鹽水洗滌所述孔。使用熒光板讀取器在EX485/EM530下量化與殘余粘附細(xì)胞相關(guān)的熒光。首先第1天以1:10和第2天以1:2分離穩(wěn)定期JurkatTM細(xì)胞來制備細(xì)胞培養(yǎng)物，在第3天執(zhí)行分析。將第l天以1:10分離的細(xì)胞在第3天以l:4分離以用于第4天分析。通過首先制備Gibco/BRL人類纖維粘連蛋白(目錄號33016-023)在PBS+十中的10pg/mL工作溶液來制備分析板。接著于室溫下用50微升/孔涂覆Costar3590EIA板2小時(shí)(但也可以在4'C下保留過夜)。最后，抽吸板并且于室溫下以100微升/孔用Hepes/生理鹽水緩沖劑阻斷1小時(shí)，接著用150^85++洗滌3次。通過如下制備化合物的l:3連續(xù)稀釋液來完成化合物稀釋。對于各板(4種化合物/板)來說，將600KL添加到滴定管架中的4個(gè)Bio-Rad滴定管中。將足夠的化合物添加到各適當(dāng)管中以使用此項(xiàng)技術(shù)中熟知的方法產(chǎn)生2倍濃度。使用FalconFlexiplate，將100pLHepes/生理鹽水緩沖劑或人類血清添加到B到G行中。使用設(shè)定為180pL的多通道吸移管，在吸移管上均勻地間隔著四個(gè)尖端。將每組四個(gè)管混合5次并將180pL2倍化合物轉(zhuǎn)移到B行中的各化合物稀釋液的第一列，空出A行。將180pL添加到A行中的其它孔中。通過將50pL轉(zhuǎn)移到下一稀釋液中并混合5次來沿板執(zhí)行連續(xù)稀釋，每次混合后更換尖端。在F行停止稀釋。G行不存在化合物。21/6抗體在Hepes/生理鹽水緩沖劑或人類血清中的20ng/mL溶液是陽性對照并且保留在試劑槽中以便添加到細(xì)胞懸浮液板中。通過首先在50mL管中離心(1100rpm,5分鐘)來收集對數(shù)期JurkatTM細(xì)胞而完成細(xì)胞染色。將細(xì)胞重新懸浮于5011^85++中，旋轉(zhuǎn)，并重新懸浮于2011^85++中。通過室溫下添加20nL鈣黃綠素AM歷時(shí)30分鐘來對細(xì)胞染色。用Hepes/生理鹽水緩沖劑使體積達(dá)到50mL并且對細(xì)胞計(jì)數(shù)，旋轉(zhuǎn)，并以2xl(^個(gè)細(xì)胞/毫升重新懸浮于H印es/生理鹽水緩沖劑或人類血清中。使用以下步驟培養(yǎng)化合物。在新flexiplate中，將65pL染色細(xì)胞添加到B到H行。在設(shè)置板并混合3次后將652倍化合物添加到適當(dāng)行中。將65pL2倍21/6抗體添加到H行中并混合3次。最后，室溫下培養(yǎng)板30分鐘。在以下處理步驟后使用熒光板讀取器在EX485/EM530下測定纖維粘連蛋白粘附。培養(yǎng)后，將細(xì)胞混合3次并且將100^L轉(zhuǎn)移到涂有纖維粘連蛋白的板并于37'C下培養(yǎng)約35分鐘。通過將100RT85++平緩地吸移到孔側(cè)面并將板轉(zhuǎn)90度進(jìn)行吸出來逐行洗滌各板。重復(fù)此步驟總共洗滌3次。通過吸移到孔側(cè)面來洗滌后使各孔填滿100^L。在人類血清存在下和在人類血清不存在下計(jì)算各化合物的IC5。值。IC5C是將生長或活性抑制50%時(shí)的濃度。當(dāng)根據(jù)纖維粘連蛋白分析測試時(shí)，發(fā)現(xiàn)本文所公開的化合物都具有小于10的IC5()。實(shí)例B細(xì)胞對人類血漿纖維粘連蛋白的粘附。測定候選化合物與a4pi的結(jié)合的活體外飽和性分析下列描述測定在下一實(shí)例中所述的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎("EAE")模型中或在其它活體內(nèi)模型中具有活性的化合物所需要的血漿水平的活體外分析。洗滌對數(shù)生長的JurkatTM細(xì)胞并重新懸浮于含有20^g/mL15/7抗體的正常動(dòng)物血漿中(Yednock等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),(1995)270(48):28740)。JurkatTM細(xì)胞使用標(biāo)準(zhǔn)曲線的標(biāo)準(zhǔn)12點(diǎn)連續(xù)稀釋，在含有66到0.01pM的各種濃度量的已知候選化合物的正常血漿樣品中稀釋兩倍，或在從經(jīng)候選化合物處理的動(dòng)物的周邊血液獲得的血漿樣品中稀釋兩倍。接著室溫下培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘，用含有2%胎牛血清和各為1mM的氯化鈣和氯化鎂(分析培養(yǎng)基)的磷酸鹽緩沖生理鹽水("PBS")洗滌兩次以移除未結(jié)合的15/7抗體。接著使細(xì)胞暴露給結(jié)合藻紅蛋白的山羊F(ab')2抗小鼠IgGFc(Immunotech,Westbrook,ME)，后者已經(jīng)通過與來自所研究的動(dòng)物物種的5%血清共培養(yǎng)而被吸附了任何非特異性交叉反應(yīng)性，以1:200，并且在黑暗中于4'C下培養(yǎng)30分鐘。細(xì)胞用分析培養(yǎng)基洗滌兩次并重新懸浮于分析培養(yǎng)基中。接著如Yednock等人生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.),1995，270:28740中所述，用標(biāo)準(zhǔn)熒光活化細(xì)胞分選儀("FACS")分析進(jìn)行分析。接著，例如以正常劑量-反應(yīng)方式，以熒光與劑量關(guān)系將數(shù)據(jù)作圖。導(dǎo)致曲線上部平穩(wěn)段的劑量水平表示在活體內(nèi)模型中獲得藥效所需要的水平。此分析還可用于測定使其它整聯(lián)蛋白例如a9|31整聯(lián)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)飽和所需要的血漿水平，所述a9(31整聯(lián)蛋白是與a4pi最密切相關(guān)的整聯(lián)蛋白(Palmer等人，1993,細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.CellBio.)，123:1289)。所述結(jié)合預(yù)示了a9(31整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的炎性病狀的活體內(nèi)用途，所述炎性病狀例如包括伴隨慢性哮喘發(fā)生的氣道高反應(yīng)性和閉塞、動(dòng)脈粥樣硬化中平滑肌細(xì)胞增生、血管成形術(shù)后發(fā)生的血管閉塞、作為腎病結(jié)果的纖維變性和腎小球瘢痕形成、主動(dòng)脈瓣狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中滑膜肥大，和伴隨潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病的發(fā)展而發(fā)生的炎癥和瘢痕形成。因此，上述分析可以用經(jīng)編碼a9整聯(lián)蛋白的cDNA轉(zhuǎn)染的人結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480(ATTC#—CCL228)(Yokosaki等人，1994，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，269:26691)替代Jurkat細(xì)胞來進(jìn)行，以測定cx9(31整聯(lián)蛋白的結(jié)合。作為對照，可以使用表達(dá)其它ot和卩l(xiāng)亞單位的SW480細(xì)胞。因此，本發(fā)明的另一方面是針對一種治療哺乳動(dòng)物患者由a9(31介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包含向所述患者投與治療有效量的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選地以上文所述的醫(yī)藥組合物形式投與所述化合物。有效日劑量將視患者的年齡、體重、病狀而定，這些因素主治臨床醫(yī)生可容易判斷。但是，在優(yōu)選的實(shí)施例中，每天投與約20到500i^g/kg的化合物。實(shí)例C組合給藥(CassetteDosing)和測定生物利用率的血清分析通過給與大鼠組合，即每種給藥溶液6種化合物的混合物，來篩選口服生物利用率。所述組合包括5種測試物和一種標(biāo)準(zhǔn)化合物，總劑量為10mg/kg。用等摩爾1NNaOH將各化合物/測試物轉(zhuǎn)化為鈉鹽并且以2mg/mL溶解于水中。通過混合等體積的六種溶液的每一種來制備組合。將組合給藥溶液充分混合并接著將pH值調(diào)整到7.5-9。在研究前一天制備給藥溶液并且于室溫下攪拌過夜。在此篩選中使用來自CharlesRiverLaboratories的6-8周齡雄性SpragueDawley(SD)大鼠。將大鼠隔離至少一天并且連續(xù)給與食物和水。在投與組合前的晚上，使大鼠禁食約16h。每一組合分派四只SD大鼠。向每只大鼠經(jīng)口投與單一劑量的給藥溶液。記錄給藥體積(5mL/kg)和時(shí)間并且給藥2h后給大鼠喂食。在4h、8h和12h時(shí)刻，通過心臟穿刺收集血液樣品。血液收集前即刻在10-20秒內(nèi)用C02氣體麻醉大鼠。收集12小時(shí)樣品后，通過C02窒息，接著頸部脫臼來使大鼠安樂死。'將血液樣品在低于周圍溫度(4'C)下保存在肝素化微量采血管中，隨后進(jìn)行處理。離心血液樣品(10000rpm，5分鐘)并移出血漿樣品，存放在20。C冰箱中直到分析藥物濃度。使用以下直接血槳沉淀方案分析血漿中的藥物濃度。通過按次序添加100W測試血漿、150pl甲醇，接著渦旋10-20秒，在1.5mL96孔板中制備活體內(nèi)血漿樣品。添加150(xl于乙腈中的0.05ng/^L內(nèi)標(biāo)物并渦旋30秒。通過按次序添加lOOpl對照小鼠血漿、接著150^1甲醇并渦旋10-20秒，在1.5mL96孔板中制備標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品。添加150pl于乙腈中的0.05ng/^L內(nèi)標(biāo)物并渦旋30秒。對樣品摻入0-200ng(IO種濃度)于50%甲醇中的所關(guān)注的化合物，獲得0.5ng/mL到2,000ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍。再將樣品渦旋30秒。接著將樣品以3000rpm在艾本多夫(Eppendorf)微量離心管中旋轉(zhuǎn)20-30分鐘，隨后將80-90%的上清液轉(zhuǎn)移到干凈的96孔板中。接著蒸發(fā)有機(jī)溶劑直到樣品變干(在N2、40。C下/30-60min(ZymarkTurbovap))。接著將殘余物溶解于200-600L移動(dòng)相(50%CH3OH/0.1%TFA)中。接著使用PE-SciexAPI-3000三倍四極質(zhì)譜儀(SN0749707)、Perkin-Elmer200系列自動(dòng)取樣器和Shimadzu10A泵進(jìn)行LC/MS/MS。用PE-SciexAnalyst(v1.1)獲取數(shù)據(jù)并使用PE-SciexAnalyst"1.1)完成數(shù)據(jù)分析和量化。將5-50nL樣品體積注射到使用25%CH3OH、0.1%TFA-100%CH3OH、0.1%TFA的移動(dòng)相的反相ThermoHypersilDASH-18柱(Keystone2.0X20mm，5pm,PN:8823025-701)上。在約300微升/分鐘的流速下過柱時(shí)間約8分鐘。使用線性梯形規(guī)則，計(jì)算從t=0到最后取樣時(shí)間tx的面積下曲線(AreaUndertheCurve'AUC)(參看藥物動(dòng)力學(xué)基石出(HandbookofBasicPharmacokinetics),WolfgangA.RitschelandGregoryL.Kearns,第5版，1999)。AUC0—tx=;c((Cn+Cn+1)/2))義(tn+1-tn)[(pg/mL)h]在組合給藥方案的情況下，對血管外給藥后4、8和12h時(shí)的樣品，計(jì)算從t-0到t=12h的AUC。實(shí)例D哮喘模型由(x4pi整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的炎性病狀包括例如嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)流、伴隨慢性哮喘發(fā)生的氣道高反應(yīng)性和閉塞。下面描述哮喘動(dòng)物模型，其用于研究本發(fā)明的化合物治療哮喘的活體內(nèi)效果。大鼠哮喘模型按照Chapman等人，美國呼吸和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志(AmJ.Resp.Crit.CareMed，).153-4,A219(1996)和Chapman等人，美國呼吸和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志(Am.J.Resp.Crit.CareMed.)155:4，A881(1997)中所述的步驟，兩者都以全文引用的方式并入。第0天，將卵白蛋白(OA;10pg/mL)與氫氧化鋁U0mg/mL)混合并注射(腹膜內(nèi))到棕色挪威大鼠(BrownNorwayrat)中。第7天和第14天，重復(fù)注射OA以及佐劑。第21天，將致敏動(dòng)物限制在塑料管中并且在僅鼻暴露系統(tǒng)中暴露(60分鐘)于OA的氣溶膠(10mg/kg)。72小時(shí)后用戊巴比妥(pentobarbital)(250mg/kg，腹膜內(nèi))犧牲動(dòng)物。通過氣管插管術(shù)，使用3等分試樣(4mL)的漢克氏溶液(Hank'ssolution)(HBSSxlO，100mL:EDTA100mM，100mL;HEPES1M，25mL;用H20補(bǔ)足1L)灌肺；匯集回收的細(xì)胞并且藉由添加漢克氏溶液將回收流體的總體積調(diào)整到12mL。對全體細(xì)胞計(jì)數(shù)(Sysmex微細(xì)胞計(jì)數(shù)器F-500,TOAMedicalElectronicsOtd.,Japan)并且通過稀釋回收流體(到約106個(gè)細(xì)胞/毫升)并將等分試樣(100pl)吸移到離心機(jī)(Cytospin,Shandon，U.K.)中來作涂片。將涂片風(fēng)干，使用堅(jiān)牢綠于甲醇中的溶液(2mg/mL)固定5秒并用曙紅G(5秒)和噻嗪(5秒)染色(Diff-Quick，Browne.Ltd.U.K.),以辨別嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。在油浸沒下通過光顯微法(100倍)對每涂片總共500個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)?？蓪⒈景l(fā)明的化合物調(diào)配成0.5%羧基甲基纖維素和2%Tween80懸浮液并且經(jīng)口投與己對過敏原卵白蛋白致敏的大鼠。抑制在主動(dòng)致敏的棕色挪威大鼠的氣道中由過敏原誘發(fā)的白細(xì)胞積聚的化合物被認(rèn)為在該模型中具有活性。小鼠哮喘模型還按照Kung等人，美國呼吸細(xì)胞分子生物學(xué)雜志(AmJ.Respir.CellMol.Biol.)13:360-365，(1995)和Schneider等人，(1999)美國呼吸細(xì)胞分子生物學(xué)雜志(AmJ.Respir.CellMoi.Biol.)20:448-457，(1999)所述的步驟，在急性肺部炎癥的小鼠模型中評估化合物，所述文獻(xiàn)都以全文引用的方式并入。第1天，通過腹膜內(nèi)注射(i.P.)0.2mL含有20pg卵白蛋白(Grade4，Sigma)和2mg注射明礬(Pierce)的卵白蛋白/明礬混合物致敏雌性黑色/6小鼠(8-12周齡)。第14天投與加強(qiáng)注射。第28天和第29天用氣溶膠化的1%卵白蛋白(于0.9%生理鹽水中)對小鼠攻毒20分鐘。使小鼠安樂死并且在首次攻毒48小時(shí)后的第30天收集支氣管肺泡灌洗樣品(3mL)。通過FACs/FITC染色法量化嗜酸性粒細(xì)胞?？蓪⒈景l(fā)明的化合物調(diào)配成0.5%羧基甲基纖維素和2呢Tween80懸浮液并且經(jīng)口投與己對過敏原卵白蛋白致敏的小鼠。抑制在主動(dòng)致敏的C57BL/6小鼠的氣道中由過敏原誘發(fā)的白細(xì)胞積聚的化合物被認(rèn)為在該模型中具有活性。綿羊哮喘模型該模型利用Abraham等人，臨床研究雜志(J.Clin，Invest),93:776-787(1994)和Abraham等人，美國呼吸和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志(AmJ.Respir,Crit.CareMed.)156:696-703(1997)所述的步驟，兩者都以全文引用的方式并入。通過給對豬蛔蟲(Ascarissuum)抗原過敏的綿羊靜脈注射(生理鹽水溶液)、口服(2%Tween80、0.5%羧基甲基纖維素)和氣溶膠投藥來評估本發(fā)明的化合物。減少早期抗原誘發(fā)的支氣管反應(yīng)和/或阻斷晚期氣道反應(yīng)，例如具有抗抗原誘發(fā)的晚期反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性("AHR")的保護(hù)效果的化合物被認(rèn)為在該模型中具有活性。使用顯示出對吸入的豬蛔蟲抗原發(fā)展早期和晚期支氣管反應(yīng)的過敏性綿羊來研究候選化合物的氣道效果。用2%利多卡因(lidocaine)局部麻醉鼻道，通過一個(gè)鼻孔將氣囊導(dǎo)管插入下食道中。接著用柔軟的纖維光學(xué)支氣管鏡為指導(dǎo)通過另一個(gè)鼻孔對動(dòng)物插入翻邊的氣管內(nèi)導(dǎo)管。根據(jù)Abraham(1994)估計(jì)胸內(nèi)壓。使用提供如用安德森級聯(lián)碰撞計(jì)(Andersencascadeimpactor)所測定的質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑為3.2pm的氣溶膠的一次性藥用噴霧器產(chǎn)生氣溶膠(參看下面的調(diào)配物)。噴霧器連接由電磁閥和壓縮空氣源(20psi)組成的劑量計(jì)系統(tǒng)。噴霧器的出口直接接入塑料T片，其一端連接活塞呼吸器的吸氣口。在呼吸器的吸氣循環(huán)開始時(shí)電磁閥被激活1秒。氣溶膠以VT為500mL和20次呼吸/分鐘的速率傳遞。僅使用0.5%碳酸氫鈉溶液作為對照。為了評估支氣管反應(yīng)性，根據(jù)Abraham(1994)產(chǎn)生卡巴膽堿(carbachol)的累計(jì)的濃度-反應(yīng)曲線。在開始治療之前和之后和抗原攻毒后24小時(shí)進(jìn)行支氣管活組織檢查。根據(jù)Abraham(1994)執(zhí)行支氣管活組織檢查。也可以根據(jù)Abraham(1994)進(jìn)行肺泡巨噬細(xì)胞的活體外粘附研究，并且可計(jì)算粘附細(xì)胞的百分比。使用下面的步驟制備30.0mg/mL濃度的在0.5%碳酸氫鈉/生理鹽水(w/v)中的候選化合物的溶液A.制備0.5%碳酸氫鈉/生理鹽水儲(chǔ)備溶液100.0mL成分克/100.0毫升最終濃度碳酸氫鈉0.5g0.5%生理鹽水足量到100.0mL足量到100%步驟1.將0.5g碳酸氫鈉添加到100mL容量瓶中。2.添加約90.0mL生理鹽水并超聲波處理直到溶解,3.用生理鹽水補(bǔ)充到lOO.OmL并充分混合。B.制備30.0mg/mL候選化合物10.0mL成分克/10.0毫升最終濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>步驟1.將0.300g候選化合物添加到10.0mL容量瓶中。2.添加約9.7mL0.5呢碳酸氫鈉/生理鹽水儲(chǔ)備溶液。3.超聲波處理直到候選化合物完全溶解。4.用0.5%碳酸氫鈉/生理鹽水儲(chǔ)備溶液補(bǔ)充到lO.OmL并充分混合。實(shí)例E對C57B6小鼠的10天毒性研究10天研究旨在評估本發(fā)明的化合物對雌性C57B6小鼠的毒性。用0(媒劑對照)、10、30、100、300和1000mg/kg(mpk)五種劑量水平，通過強(qiáng)飼法投與化合物，每種劑量水平有五只小鼠。所有水平的劑量體積為10mL/kg。在于0.5%羧基甲基纖維素(CMC)中的2%Tween80中制備給藥溶液或懸浮液并且每兩到三天制備新的給藥溶液或懸浮液。存活中的觀察包括體重(研究第1、2、3、5、7、8和11天)、每日動(dòng)物籠邊(cageside)臨床觀察(l-2次/天)和定期(研究第l、2和9天)功能觀察組。最后，通過心臟穿刺收集血液樣品，以分析臨床病理學(xué)(血液學(xué)和臨床化學(xué))和藥物濃度。分析EDTA血液樣品的總白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞指數(shù)(MCV、MCH、MCHC)、血小板和WBC五分類(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)。分析肝素化血漿樣品的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、白蛋白、蛋白質(zhì)、鈣、葡萄糖、尿素氮、肌酸酐、膽固醇和甘油三酯。收集血液后，對尸體進(jìn)行解剖并對器官(肝、脾、腎、心臟和胸腺)稱重。收集組織樣品；大腦、唾液腺、胸腺、心臟、肺、肝、腎、腎上腺、脾、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸和子宮/卵巢，并用福爾馬林(formalin)固定。將來自媒劑對照和300和1000mpk組動(dòng)物的組織加工成H&E染色玻片并且評估組織病理學(xué)病變。使用Prism軟件，采用杜納氏多重比較檢驗(yàn)(Dunnet'smultiplecomparisontest)，來分析體重變化、絕對與相對器官重量和臨床病理學(xué)結(jié)果與媒劑對照相比的統(tǒng)計(jì)顯著差異。使用杜納氏、費(fèi)歇爾氏(Fisher's)精確檢驗(yàn)來分析功能觀察組結(jié)果的差異，并且使用SAS軟件，采用克倫-孟德-韓金相關(guān)性檢驗(yàn)(Cochran-Mantel-Haenszelcorrelationtest)來分析劑量趨勢。使用常規(guī)口服調(diào)配物，本發(fā)明的化合物在該模型中將具有活性。實(shí)例F大鼠的佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎("AIA")是一種適用于研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的動(dòng)物模型，是通過在路易斯(Lewis)大鼠的尾巴底部中注射結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis)來誘發(fā)的。在注射后10到15天之間，動(dòng)物發(fā)展出嚴(yán)重的進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎。通常，測試化合物改變大鼠的由佐劑誘發(fā)的水腫引起的后爪腫脹和骨損壞的能力。為了定量對由AIA引起的后爪腫脹的抑制，定義兩個(gè)炎癥階段(l)初次和第二次注射的后爪和(2)第二次未注射的后爪，其通常在距離誘發(fā)注射爪的炎癥約11天時(shí)開始發(fā)展。后一類型炎癥的減少指示有免疫抑制活性。參考Chang,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Arth.Rheum.),20,11351141(1977)。使用RA(例如AIA)的動(dòng)物模型能夠使我們研究疾病的早期階段所涉及的細(xì)胞事件。CD44在巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上的表達(dá)在佐劑關(guān)節(jié)炎的早期發(fā)展期間被上調(diào)，而LFA1表達(dá)在疾病發(fā)展的后期被上調(diào)。理解在佐劑關(guān)節(jié)炎的最早階段粘附分子與內(nèi)皮之間的相互作用能夠使RA治療方法取得顯著進(jìn)展。權(quán)利要求1.一種式I化合物，id="icf0001"file="S200680035707XC00011.gif"wi="80"he="66"top="54"left="49"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Ar選自由芳基、雜芳基、經(jīng)取代的芳基和經(jīng)取代的雜芳基組成的群組；n為1到4的整數(shù)；X為S或O；T選自由鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R9)-組成的群組，其中R9選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或R1和R9連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則R1不為烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R1選自由烷基、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；R2選自由氫、?；⑼榛?、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R1、R2和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)id="icf0002"file="S200680035707XC00021.gif"wi="27"he="21"top="25"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞烷基組成的群組，且其中所述亞烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-O-或-N(R10)-替代，其中R10為氫、C1到C4烷基或經(jīng)取代的C1到C4烷基；R3和R4獨(dú)立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)和羥基組成的群組；或R3和R4連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；但是當(dāng)R3和R4中的一者為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基時(shí)，R3和R4中的另一者選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；R5選自由氫、C1到C4烷基和經(jīng)取代的C1到C4烷基組成的群組；R6選自由羧基和羧基酯組成的群組；R7和R8獨(dú)立地選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或R7和R8連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；且Y為N或CH；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，但是排除下列化合物以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(三氟乙?；?氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(異丙基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(叔丁基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(呋喃-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(哌啶-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-乙基-N-異丙基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(噻吩-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3-硫吡咯烷-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-三氟甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-叔丁基羰基}氨基]嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；和N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-呋喃-3-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4′-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其具有式II:其中n為1到4的整數(shù)；X為S或O;T選自由鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(0)2m-N(R9)-組成的群組，其中R9選自由氫、垸基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或W和W連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則R'不為垸氧基或經(jīng)取代的烷氧基；R'選自由院基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、?；⑼榛?、經(jīng)取代的烷基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R1、W和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)其中W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞垸基組成的群組，且其中所述亞垸基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-0-或-N(R")-替代，其中R"為氫、Q到Q烷基或經(jīng)取代的Ct到CV烷基；W和R"獨(dú)立地選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、烷氧基、經(jīng)取代的烷氧基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)和羥基組成的群組；或RS和R"連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；但是當(dāng)W和R"中的一者為羥基、烷氧基或經(jīng)取代的垸氧基時(shí)，RS和R"中的另一者選自由氫、烷基、經(jīng)取代的烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；RS選自由氫、d到C4烷基和經(jīng)取代的Q到CV烷基組成的群組；R6選自由羧基和羧基酯組成的群組；W和RS獨(dú)立地選自由氫、垸基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或W和RS連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；且Y為N或CH;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式III:其中n為1到4的整數(shù)；X為S或0;T選自由鍵、-O-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-和-N(R9)-組成的群組，其中R9選自由氫、烷基和經(jīng)取代的垸基組成的群組，或W和W連同與其側(cè)接的原子形成雜環(huán)、經(jīng)取代的雜環(huán)、雜芳基或經(jīng)取代的雜芳基環(huán)，但是當(dāng)T為-O-或-S-時(shí)，則R'不為烷氧基或經(jīng)取代的烷氧基；W選自由烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、烷氧基、經(jīng)取代的垸氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；W選自由氫、烷基、經(jīng)取代的垸基、烯基、經(jīng)取代的烯基、炔基、經(jīng)取代的炔基、垸氧基、經(jīng)取代的烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基、經(jīng)取代的雜芳基、雜環(huán)和經(jīng)取代的雜環(huán)組成的群組；或R1、W和T連同與其側(cè)接的原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)其中W選自由亞烷基和經(jīng)取代的亞烷基組成的群組，且其中所述亞烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-0-或-N(R'g)-替代，其中R"為氫、Q到C4烷基或經(jīng)取代的C,到C4烷基；W選自由氫、d到C4垸基和經(jīng)取代的d到C4烷基組成的群組；Re選自由羧基和羧基酯組成的群組；W和R8獨(dú)立地選自由氫、烷基和經(jīng)取代的烷基組成的群組，或W和RS連同與其側(cè)接的氮原子形成雜環(huán)或經(jīng)取代的雜環(huán)；且Y為N或CH;或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中-OC(0)NR^s基團(tuán)處于苯環(huán)的對位。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y為N。6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中X為氧。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中T為鍵且W選自由下列基團(tuán)組成的群組甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2,6-二氯苯基、芐基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、3-甲基呋喃-2-基、3-甲基噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、5-(吡疲-2-基)噻吩-2-基、噻唑-2-基、苯并[b]噻吩-2-基和叔丁基。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中T為-N(R9)-。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中RVR"且合選自由下列組合組成的群組甲基/甲基、乙基/乙基、環(huán)戊基/甲基、節(jié)基/氫、環(huán)己基/乙基、炔丙基/甲基、節(jié)基/甲基、苯乙基/氫、苯乙基/甲基、二環(huán)[2.2.1]庚-2-基/氫、苯基/氫、苯基/甲基、4-氯苯基/甲基、3-氯苯基/甲基、環(huán)己基/氫、甲氧基/甲基和乙氧基羰基甲基/氫。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R'和W連同與其側(cè)接的氮原子形成選自由吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2，6-二甲基嗎啉基、2,5-二氫吡咯基、哌啶基、4-甲基哌啶基、1,2,3，4-四氫異喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基和異t)引哚啉基組成的群組的雜環(huán)部分。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中T為氧。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R'選自由甲基和苯基組成的群組。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2為烷基或經(jīng)取代的烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中f選自由甲基、乙基、異丙基、正丙基、芐基、苯乙基和4-氯苯基羰基甲基組成的群組。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W選自由烯基和炔基組成的群組。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中W選自由烯丙基、乙烯基和炔丙基組成的群組。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W為酰基。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中W為甲?；?。19.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中T為鍵且R'和W連同與W鍵結(jié)的氮原子形成下式的由4到8個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基團(tuán)其中W選自由亞垸基和經(jīng)取代的亞烷基組成的群組，且其中所述亞垸基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可由-C(O)、-C(S)-、-O-或-N(R")-替代，其中R"為氫、C!到C4烷基或經(jīng)取代的C,到C4烷基。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中W選自2,5-二氧代吡咯烷基、2-氧代吡咯垸基、1,3-二氧代異U引哚啉基、1-氧代異吲哚啉基和5,6-二氯-1,3-二氧代異吲哚啉基的群組。21.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W和W獨(dú)立地為烷基。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中RS和W兩者都為乙基。23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中RS為氫。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中n為l。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar選自由苯基、吡啶基和嘧啶基組成的群組。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中Ar為苯基。27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中I^和RS各自獨(dú)立地為烷基。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中R"R8組合選自由甲基/甲基、甲基/乙基和乙基/乙基組成的群組。29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中W和R8連同與其鍵結(jié)的氮原子形成雜環(huán)。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述雜環(huán)優(yōu)選地選自由吡咯烷基、嗎啉基和哌啶基組成的群組。31.—種化合物，其選自由下列各物組成的群組N-[2-二乙基氨基-5-{2,5-二氧代吡咯烷-1-基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(2-氧代吡咯垸-l-基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基-N-甲基羰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K嗎啉-4-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-1N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶^-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸小基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基羰基-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5MN-乙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-甲基-N-(二甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基羰基-N-異丙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(二甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-I-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(乙基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(甲基氧基甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸-,N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基-甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；1^-[2-二乙基氨基-5-{^乙基-^(嗎啉-4-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(2H-5H-吡咯-1-基-羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(二乙基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-環(huán)戊基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-氟苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3-氟苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；^[2-二乙基氨基-5-{^乙基-^(2-氟苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-氯苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基l-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-氯苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(2-氯苯基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(2，6-二氯苯基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基-羰基-N-(丙-2-炔基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-tN-(呋喃-2-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-丙-2-炔基-N-(吡咯垸-1-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-三氟甲基-羰基-N-(2-苯乙基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-丙-2-炔基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(哌啶-l-基羰基)-N-(丙-2-炔基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-IN-(5-氯噻吩-2-基羰基)-N-乙基氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-2-苯基乙基-N-(噻吩-2-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(吡咯垸-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(哌啶-l-基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-甲基羰基-N-(苯基甲基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基甲基-N-(吡咯烷-l-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(5-甲基噻吩-2-基羰基)氨基卜嘧啶-4-基卜L-4'-K吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；^[2-二乙基氨基-5-{^乙基-^(噻唑-2-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(4-氯苯基-羰基甲基)-N-(三氟甲基羰基)-氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯基-甲基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(l,3-二甲基嗎啉-4-基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基羰基)-氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-(N-環(huán)己基-N-乙基氨基羰基)-N-乙基氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-U吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-甲基哌啶-l-基羰基)氨基)-嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-丙-2-炔基氨基羰基)氨基}-嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5JN-乙基-N-(N-甲基-N-苯基甲基氨基羰基)氨基卜嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(苯并[b]噻吩-2-基羰基)-N-乙基氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(苯乙基氨基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)氨基羰基)陽N-乙基氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基羰基)氨基卜嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯垸-1-基)羰基氧基卜苯丙氨酸N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(苯基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基卜嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基l苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(4-硫代嗎啉基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)-羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(N-甲基-N-異吲哚啉-l-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-(N-4-氯苯基-N-甲基氨基羰基)-N-乙基氨基}-嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-(N-3-氯苯基-N-甲基氨基羰基)-N-乙基氨基}-嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(環(huán)己基-氨基羰基)-N-乙基氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯垸-l-基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)-羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(l-氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)-羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(5,6-二氯-1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)羰基氧基}苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(N-乙基氧基-羰基甲基-N-甲基氨基羰基)-N-甲酰基氨基)嘧啶—4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-{(二甲基氨基)-羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(苯基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-U二甲基氨基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(甲氧基羰基)氨基i嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-異丙基-N-(苯基氧基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K二甲基氨基)羰基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-苯基-N-(三氟甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-苯基-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(3-氟苯基)-N-(甲基羰基)氨基}嘧啶-4-基]丄-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(4-氟苯基)-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(吡啶-4-基)-N-(甲基羰基)氨基l嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙烯基-N-(吡咯垸-1-基羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-U吡咯垸-l-基潔基氧基卜苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-(吡啶-3-基)-N-(甲基羰基)氨基)嘧啶-4-基]七-4'-{(吡咯烷-1-基)羰基氧基}-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(哌啶-l-基硫羰基)氨基)嘧啶-4-基]-L-4'-K吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；N-[2-二乙基氨基-5-{N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯垸-l-基)羰基氧基}-苯丙氨酸叔丁酯；N-[2-二乙基氨基-5-(N-乙基-N-(吡啶-4-基羰基)氨基}嘧啶-4-基]-L-4'-{(吡咯烷-l-基)羰基氧基)-苯丙氨酸；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。32.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-31中任一權(quán)利要求所述的化合物。33.—種治療人類或動(dòng)物個(gè)體的a4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，包含向所述人類或動(dòng)物個(gè)體投與根據(jù)權(quán)利要求32所述的醫(yī)藥組合物。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述a4整聯(lián)蛋白為VLA-4。35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病選自由下列疾病組成的群組哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、動(dòng)脈粥樣硬化、艾滋病(AIDS)癡呆、糖尿病、急性青少年發(fā)作型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦膜炎、腦炎、中風(fēng)、腦外傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、異位性皮炎、牛皮癬、心肌缺血、急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷和成人呼吸窘迫綜合癥。36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病為炎性疾病。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述炎性疾病選自由下列疾病組成的群組結(jié)節(jié)性紅斑、過敏性結(jié)膜炎、視神經(jīng)炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、血管炎、萊特爾氏綜合癥(Reiter'ssyndrome)、全身性紅斑狼瘡、進(jìn)行性全身性硬化癥、多肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫病(Wegner'sgranulomatosis)、主動(dòng)脈炎、類肉瘤病、淋巴細(xì)胞減少癥、顳動(dòng)脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心臟衰竭、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、過敏性綜合癥、過敏、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥、謝格-司托司綜合癥(Churg-Strausssyndrome)、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動(dòng)性肝炎、間質(zhì)性膀胱炎、自身免疫性內(nèi)分泌衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化癥、自身免疫性再生障礙性貧血、慢性持續(xù)性肝炎和甲狀腺炎。38.—種根據(jù)權(quán)利要求32所述的醫(yī)藥組合物的用途，其是用于制造治療a4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的藥物。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述a4整聯(lián)蛋白為VLA-4。40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述疾病選自由下列疾病組成的群組哮喘、阿茲海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、AIDS癡呆、糖尿病、急性青少年發(fā)作型糖尿病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移、腦膜炎、腦炎、中風(fēng)、腦外傷、腎炎、視網(wǎng)膜炎、異位性皮炎、牛皮癬、心肌缺血、急性白細(xì)胞介導(dǎo)的肺損傷和成人呼吸窘迫綜合癥。41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述疾病為炎性疾病。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的用途，其中所述炎性疾病選自由下列疾病組成的群組結(jié)節(jié)性紅斑、過敏性結(jié)膜炎、視神經(jīng)炎、葡萄膜炎、過敏性鼻炎、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、血管炎、萊特爾氏綜合癥、全身性紅斑狼瘡、進(jìn)行性全身性硬化癥、多肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫病、主動(dòng)脈炎、類肉瘤病、淋巴細(xì)胞減少癥、顳動(dòng)脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心臟衰竭、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、過敏性綜合癥、過敏、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合癥、謝格-司托司綜合癥、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動(dòng)性肝炎、間質(zhì)性膀胱炎、自身免疫性內(nèi)分泌衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化癥、自身免疫性再生障礙性貧血、慢性持續(xù)性肝炎和甲狀腺炎。全文摘要本發(fā)明公開了結(jié)合VLA-4的化合物。這些化合物中的一些也抑制白細(xì)胞粘附，尤其是由VLA-4介導(dǎo)的白細(xì)胞粘附。所述化合物適用于治療哺乳動(dòng)物患者例如人類的炎性疾病，例如哮喘、阿茲海默氏病、動(dòng)脈粥樣硬化、艾滋病(AIDS)癡呆、糖尿病、炎性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、組織移植、腫瘤轉(zhuǎn)移和心肌缺血。也可投與所述化合物來治療炎性大腦疾病，例如多發(fā)性硬化癥。文檔編號C07D239/50GK101273035SQ200680035707公開日2008年9月24日申請日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日發(fā)明者克里斯托夫·邁克爾·塞姆科,卡桑德拉·伊內(nèi)茲·羅西特,安德烈·W·康拉迪,弗蘭克·斯塔潘貝克,朱里·Y·福田,珍妮弗·莉·史密斯,許英姿申請人:伊蘭制藥公司;惠氏公司