專利名稱：：作為蛋白激酶抑制劑的噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及能夠抑制蛋白激酶的經取代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈；和制備所述經取代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的方法。本發(fā)明的噻吩并吡啶可用于治療自體免疫疾病和發(fā)炎性疾病，諸如哮喘、關節(jié)炎、多發(fā)性硬化和糖尿病。
背景技術：
：蛋白激酶為催化磷酸基從三磷酸腺苷(ATP)轉移到蛋白質上的氨基酸殘基(諸如，酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸或組氨酸)的酶。這些蛋白激酶的調控對于控制包括增殖和遷移的多個細胞事件至關重要。多種疾病與這些激酶介導的異常細胞事件相關，所述細胞事件包括各種發(fā)炎性疾病和自體免疫疾病，諸如哮喘、牛皮癬、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、關節(jié)炎癥、多發(fā)性硬化、糖尿病(包括II型糖尿病)和發(fā)炎性腸病(諸如克隆氏病(Crohn'sdisease)和結腸炎)(Kim,J.等人(2004)，游^"檢產染,吉"CZ!'"./"vew入114:823-827;Schmitz-Peiffer,C.等人(2005)，今S秀^7發(fā)觀O^MgZ)"cw7b丄;y入2(2):105-110;Salek-Ardakani,S.等人(2005)，免發(fā)學染,吉a/mmw"o/人175:7635-7641;Healy.A.等人(2006),^瘦學染志，177:1886-1893;和Tan，S-L.(2006)，^疫學染志，176:2872-2879)。一類絲氨酸/蘇氨酸激酶為蛋白激酶C(PKC)家族。這一組激酶是由共有序列和結構同源性的IO個成員組成。PKC分為3組并且包括典型、新穎和非典型同功異型物。e同功異型物(PKCe)為新穎的鈣非依賴型類PKC的成員(Baier，G,等人(1993)，主激眾aB/oZ.C/2e肌人268:4997-5004)。PKC0在T細胞中高度表達(Mischak，H.等人(1993)，326:51-5)，且據報導其在肥大細胞(Liu，Y.等人(2001)，^i球全激學染,吉".Lew^c.5,'oO,69:831-40)、內皮細胞(Mattila，P.等人(1994)，主余辨學a!/eSc!'人55:1253-60)和骨骼肌(Baier,G.等人(1994)，欲浙生激眾學染,吉"肌/.Bkc/ze肌人225:195-203)中存在某種表達。經證實，PKC9在T細胞受體(TCR)介導的信號轉導中起到極為重要的作用(Tan,S丄.等人(2003)，主激眾學染,若，376:545-52)。具體來說，據觀察，如用兩個獨立的PKCe基因敲除小鼠系所證實，抑制PKCe信號轉導將導致T細胞活化和白細胞介素-2(IL-2)產生的缺陷(Sun，Z.等人(2000)，^然404:402-7;Pfeifhofer,C.等人(2003)，實殺度學染,吉￡Jcp.入197:1525-35)。還證實，在Th2依賴型鼠科哮喘模型中，PKC6缺陷型小鼠展現減弱的肺部炎癥和氣道高反應性(AHR)，且在病毒清除和Thl依賴型細胞毒性T細胞功能方面無缺陷(Berg-Brown，N.N.等人(2004)，實驗度學染,吉，199:743-52;Marsland,BJ.等人(2004)，實殺,學染^,200:181-9)。減弱的Th2細胞反應導致白細胞介素-4(IL-4)和免疫球蛋白E(IgE)含量的降低，這有助于AHR和炎癥病理生理學。也存在有關PKC0參與IgE受體(FceRI)介導的肥大細胞反應的證據(Liu，Y.等人(2001)，^虛球主激學染^，69:831-840)。在經人類培養(yǎng)的肥大細胞(HCMC)中，已證實，PKC激酶活性在FceRI交聯后迅速定位于(不到5分鐘)膜(Kimata，M.等人(1999)，全激眾學與芏激激潘學^^遞訪^B!'oc/zem.Kop/z，Commtm.入257(3):895-900)。檢驗來源于野生型和PKCe缺陷型小鼠的骨髓肥大細胞(BMMC)的活體外活化的最新研究表明，在FceRI交聯后，與來自野生型小鼠的BMMC相比，來自PKC9缺陷型小鼠的BMMC產生白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子a(TNFa)和白細胞介素-13(IL-13)的含量有所降低，這表明除T細胞活化外，PKCe對于肥大細胞細胞因子的產生的潛在作用(Ciarletta，A.B.等人(2005),2005年美國胸科協會國際會議墻報交流(posterpresentationatthe2005AmericanThorasicSocietyInternationalConference))。其它絲氨酸/蘇氨酸激酶包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑中的那些激酶，所述MAPK路徑是由MAP激酶激酶(MAPKK)(例如，mek和其底物)禾BMAP激酶(MAPK)(例如，erk)組成。raf激酶家族的成員會使mek上的殘基磷酸化。細胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependentkinase,cdk)(包括cdc2/細胞周期素B、cdk2/細胞周期素A、cdk2/細胞周期素E和cdk4/細胞周期素D等)為調控哺乳動物細胞分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶。其它絲氨酸/蘇氨酸激酶包括蛋白激酶A和B。稱為PKA或環(huán)磷酸腺苷(cyclicAMP)依賴型蛋白激酶和PKB(Akt)的這些激酶在信號轉導路徑中起到關鍵作用。酪氨酸激酶(TK)分為兩類非跨膜TK和跨膜生長因子受體TK(RTK)。生長因子(諸如表皮生長因子(EGF))與其在細胞表面上的搭配物RTK的胞外域結合，使RTK活化，從而起始控制多種細胞反應的信號轉導級聯。除EGF外，還存在數種其它RTK，包括FGFr(成纖維細胞生長因子(FGF)受體)；flk-l(亦稱為KDR和flt-l，即血管內皮生長因子(VEGF)的受體)；禾BPDGFr(血小板源性生長因子(PDGF)受體)。其它RTK包括tie-l和tie-2、集落刺激因子受體、神經生長因子受體和類胰島素生長因子受體。除RTK外，還存在另一個TK家族，稱為胞質蛋白或非受體TK。胞質蛋白TK具有內在的激酶活性，存在于胞質和核中并且參與各種不同的信號轉導路徑。存在大量非受體TK，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk，以及Src激酶家族(SFK)，其包括Src、Lck、Lyn、Fyn、Yes等。己注意到作為激酶抑制劑的噻吩并[2，3-b]吡啶以及某些吡啶和嘧啶衍生物。當與本文所揭示的化合物相比較時，這些化合物的性質和各個位置處取代基的放置都不相同。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及式I的噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或酯，其中R1、R2、R3、R"和X如本文所述定義。本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法；和治療自體免疫疾病和發(fā)炎性疾病(諸如，哮喘和關節(jié)炎)的方法，其包含對有需要的患者投與治療有效量的式I化合物。無具體實施方式本發(fā)明提供式I化合物，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或酯X為a)-NR5Y-;b)-O匿Y-;c)-S(O)m-Y匿;d)-S(0)mNR5-Y-;e)-NR5S(0)m-Y-;其中:f)-C(0)NR5-Y-;g)-NR5C(0)-Y-;h)-C(S)NR5-Y-;i)-NR5C(S)-Y-;j)陽C(O)O-Y-;k)-OC(O)-Y-;1)-C(O)-Y墨;或m)共價鍵；每次出現時，Y獨立地為a)二價Cwo垸基；b)二價C2-,Q烯基；C)二價C2-H)炔基；d)二價CMQ鹵烷基或e)共價鍵；R'為a)d-K)烷基；b)C3-n)環(huán)烷基；c)3-12元環(huán)雜烷基；d)(26-14芳基；或e)5-13元雜芳基，其中a)-e)各自視情況經1-4個116基取代，且條件是R'不為苯基；R2為a)H;b)卣素；c)-C(0)R8;d)-C(0)OR8;e)-C(O)NR9R10;f)-C(S)R8:g)-C(S)OR8;h)-C(S)NR9R10;i)d.K)烷基；j)Cwo烯基；k)C2.K)炔基；1)Cwo環(huán)烷基；m)<:6.14芳基；n)3-12元環(huán)雜垸基；或o)5-13元雜芳基，其中i)-o)各自視情況經1-4個尺6基取代；R3為a)H;b)卣素；c)-OR8;d)-NR9R10;e)-N(0)R9R10;f)S(0)mR8;g)S(0)mOR8;h)-C(0)R8;i)-C(0)ORs:j)-C(O)NR9R10;k)-C(S)RS;1)-C(S)ORSm)-C(S)NR9R10;n)-Si(CMQ垸基)3;o)d.,Q烷基；p)<:2_|()烯基；q)C2.,o炔基；r)C3"o環(huán)焼基；s)CV,4芳基；t)3-12元環(huán)雜烷基；或u)5-13元雜芳基'其中o)-u)各自視情況經1-4個I^基取代R4為a)H;b)卣素；C)Cmo院基；d)C2—m烯基；e)C2-,Q炔基；f)Cwo鹵垸基；g)C3—,o環(huán)垸基；h)Cw4芳基；i)3-12元環(huán)雜垸基；或j)5-13元雜芳基，其中c)-j)各自視情況經l-4個RS基取代；R5為a)H;b)C,-K)烷基；C)(22.1()烯基；d)C2-,Q炔基；或e)d-K)鹵烷基；每次出現時，R6獨立地為a)R7或b)-Y-R7;每次出現時，RM蟲立地為a)鹵素；b)-CN;c)-N02;d)氧代基；e)-OR8;f)-NR9R10;g)-N(0)R9R10;h)-S(0)mR8;i)-S(0)mOR8'-j)-SO2NR9R10;k)-C(0)Rs;1)-C(0)OR8;m)-C(O)NR9R10;n)-C(S)R8;o)-C(S)OR8;p)-C(S)NR9R10;q)-Si(CM0垸基)3;r)Cwo烷基；S)Cwo烯基；t)(22-10炔基；U)C"H)鹵烷基；V)(23-10環(huán)烷基；w)<:6_14芳基；x)3-12元環(huán)雜烷基；或y)5-13元雜芳基，其中r)-y)各自視情況經l-4個R"基取代；每次出現時，R8獨立地為a)H;b)-C(O)R";c)-C(0)OR14;d)Cwo烷基;e)Cwo烯基；f)C2-,o炔基；g)C,-,Q鹵烷基；h)<:3-|0環(huán)垸基；i)(26-|4芳基；j)3-12元環(huán)雜烷基；或k)5-13元雜芳基，其中d)-k)各自視情況經l-4個R"基取代；每次出現時，R9和R"獨立地為a)H:b)-OR13;c)-NR14R15;d)-S(0)mR14;e)-S(0)mOR14;f)-S(0)2NR14R15;g)-C(O)R";h)-C(O)OR";i)-C(0)NR14R15;j)陽C(S)R";k)-C(S)OR";1)-C(S)NR14R15;m)d.,o烷基；n)(22.10烯基；o)Cwo炔基；p)CM0鹵垸基；q)C3.u)環(huán)烷基；r)(:6.14芳基；s)3-12元環(huán)雜垸基；或t)5-13元雜芳基，其中m)-t)各自視情況經1-4個R"基取代；每次出現時，R"獨立地為a)R^或b)-Y-R12;每次出現時，R"獨立地為a)鹵素；b)-CN;c)-N02;d)氧代基；e)-OR13;f)-NR14R15;g)-N(0)R14R15;h)-S(0)mR13;i)-S(0)raOR13;j)-S02NR14R15;k)-C(0)Rl3;1)-C(0)OR13;m)-G(0)NR14Rl5;n)—G(S)R13;o)-G(S)OR13;p)-C(S)NR"R15;q)-Si(Cwo烷基)3;r)Cwo烷基；S)C2.K)烯基；t)Cwo炔基；U)Cwo鹵烷基；V)C3—10環(huán)垸基；w)<:6-|4芳基；x)3-12元環(huán)雜垸基；或y)5-13元雜芳基，其中r)-y)各自視情況經l-4個R'6基取代；R'3選自a)H;b)-C(0)R14;c)-C(0)OR14;d)Cmo院基；e)C2—10烯基；f)C2_10炔基；g)C卜,o鹵烷基；h)Cwo環(huán)烷基；i)C6."芳基；j)3-12元環(huán)雜垸基；或k)5-13元雜芳基，其中d)-k)各自視情況經l-4個R"基取代；每次出現時，R"和R"獨立地為a)H;b)d-,o烷基；c)Cwo烯基；d)(22_10炔基；e)Cwo鹵烷基；f)C3.u)環(huán)烷基；g)(:6_14芳基；h)3-12元環(huán)雜垸基；或i)5-13元雜芳基，其中b)-i)各自視情況經l-4個R"基取代；每次出現時，R"獨立地為a)鹵素;b)-CN;c)-N02;d)-OH;e)-NH2;f)-NH(C"10烷基)；g)氧代基；h).N(d.u)烷基)2;i)-SH;j)-S(O)m-d-1()烷基;k)-S(0)2OH;1)-S(O)m-OC,.,o烷基；m)-C(0)-d—,o烷基；n)-C(O)OH;o)-C(O)-OCwo烷基；p)-C(0)NH2;q)-C(O)NH-d.K)烷基；r)-C(0)N(CMQ垸基)2;s)-C(S)NH2;t)-C(S)NH-Cwo烷基；u)-C(S)N(Cwo烷基)2;v)Cw()烷基；w)C2-K)烯基；x)<22-1()炔基；y)d-K)烷氧基；z)d.K)烷硫基；aa)CwQ鹵烷基；ab)(:3—1()環(huán)垸基；ac)(:6.14芳基；ad)3-12元環(huán)雜烷基；或ae)5-13元雜芳基；且m為0、1或2。在一些實施例中，可將噻吩并[2,3-b]吡啶環(huán)的氮原子氧化以提供具有式I'的相應N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、R2、R3、R4和X如上文所定義。在其它實施例中，可將噻吩并[2,3-b]吡啶環(huán)的硫原子氧化以提供具有式I"的相應S-氧化物或S，S-二氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中p為l或2，且R1、R2、R3、R"和X如上文所定義。式i、r和r可一起描述為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中p'為O、l或2，t為O或l，且R1、R2、R3、R4和X如上文所定義。如所述，式I化合物的噻吩并[2，3-b]吡啶環(huán)可經歷硫原子的單或二氧化和/或氮原子的單氧化，以提供相應的噻吩并[2，3-b]吡啶-l-氧化物、噻吩并[2，3-b]吡啶-l，l-二氧化物、噻吩并[2,3-b]吡啶-l,l，7-三氧化物、噻吩并[2，3-b]吡啶-l，7-二氧化物和噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧化物。在一些實施例中，X可為-NR、Y-、-O-、-NRSC(O)-或共價鍵，其中rs和Y如上文所定義。舉例來說，W可為H或d-6烷基，且Y可為共價鍵或二價d—6烷基。具體來說，X可為-NH-、-N(CH3)-、-NH-CH2-、-NH-(CH2)2-、-N(CH3)-CH2-、-O-、-NHC(O)-、-N(CH3)C(0)-或共價鍵。在一些實施例中，W可為視情況經1-4個rs基取代的5-13元雜芳基。5-13元雜芳基的實例可包括(但不限于)吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡啶基和咪唑基，其各自可視情況經l-4個W基取代。具體來說，R'可為視情況經l-4個W基取代的吲哚基并且可連接到X或噻吩并吡啶環(huán)的任一可用碳環(huán)原子處。舉例來說，R1可為1H-吲哚-5-基、lH-吲哚-4-基、1H』引哚-7-基、lH-卩引哚-6-基、4-甲基-lH-吲哚-5-基、2-甲基-lH-吲哚-5-基、7-甲基-lH-吲哚-5-基、3-甲基-lH-吲哚-5-基、l-甲基-lH-吲哚-5-基、6-甲基-lH-吲哚-5-基或4-乙基-lH-吲哚-5-基。在其它實施例中，R'可為1H-苯并咪唑-5-基、lH-苯并咪唑-4-基、lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其各自可視情況經1-4個W基取代。舉例來說，I^可為4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基或4-氯-l-[(4-甲基苯基)磺酰基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基。R2、W和R"各自為H的式I化合物在本發(fā)明的范圍內。然而，本發(fā)明通常涉及噻吩并吡啶環(huán)中C2和C3的至少一個經取代(也就是說，112和R"的至少一個不為H)的式I化合物。在一些實施例中，噻吩并吡啶環(huán)中的C2和C3都經取代，也就是說，R2和W都不為H。C2和/或C3的例示性取代基可包括(但不限于)下文所述的取代基。在一些實施例中，R2可為H、鹵素、-C(O)R8、-C(O)ORM-C(O)NR9R10。具體來說，R2可為H、I、Cl、Br、-C(O)R8、-C(O)OR8或-C(0)NRV0，其中R8、R9和R"如上文所定義。舉例來說，R8、W和rw可獨立地為H、d.,o垸基、3-12元環(huán)雜烷基、5-13元雜芳基或苯基，其中C,—,q烷基、3-12元環(huán)雜垸基、5-13元雜芳基和苯基各自都可視情況經1-4個如上文所述的R11基取代。在其它實施例中，R"可為CMQ垸基、Cwo烯基、<:2-1()炔基、C3-u)環(huán)垸基、3-12元環(huán)雜烷基、<:6.14芳基或5-13元雜芳基，其各自可視情況經l-4個如上文所述的W基取代。舉例來說，r6可為鹵素、氧代基、-OR8、-NR9R10、-S(0)2R8、-S(0)2OR8、-SO2NR9R10、-C(O)R8、-C(0)ORS、-C(0)NR9r10、-Si(CH3)3、-d.4烷基-OR8、-Cm垸基-NR91110基團、-CM烷基-Cw4芳基、-CM烷基-3-12元環(huán)雜烷基、-d-4烷基-5-13元雜芳基、1()烷基、Cwo烯基、C2.n)炔基、CMo鹵垸基、Cwo環(huán)烷基、Cw4芳基、3-12元環(huán)雜烷基或5-13元雜芳基，其中r8、^和r"如上文所定義且如上文所述的c,.u)垸基、C2.u)烯基、c2_10炔基、C3—H)環(huán)烷基、<:6-14芳基、3-12元環(huán)雜垸基和5-13元雜芳基中的每一個可視情況經l-4個R"基取代。在特定實施例中，W可為CL6垸基、C2-6烯基或C2V炔基，其各自可視情況經l-4個R6基取代，其中在每次出現時，R6可獨立地為鹵素、-OR8、-NR9R1Q、-C(O)R8、-C(O)OR8、-c(O)nrv0、-Si(ch如苯基、5-6元環(huán)雜垸基或5-6元雜芳基,r8、r9和R'^如上文所定義，且苯基、5-6元環(huán)雜烷基和5-6元雜芳基各自可視情況經1-4個如上文所述的R"基取代。舉例來說，在每次出現時，R8可獨立地為H、d—6烷基、苯基、5-6元環(huán)雜垸基、5-6元雜芳基，其中d—6烷基、苯基、5-6元環(huán)雜垸基和5-6元雜芳基可視情況經l-4個R"基取代。在每次出現時，W和R"可獨立地為H、-N(d-6垸基)2基團、6烷基、苯基、5-6元環(huán)雜垸基或5-6元雜芳基，其中C"6烷基、苯基、5-6元環(huán)雜烷基和5-6元雜芳基可視情況經l-4個R"基取代。舉例來說，5-6元環(huán)雜烷基和5-6元雜芳基可為哌嗪基、哌啶基、吡咯垸基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自可視情況經l-4個R"基取代。在每次出現時，R"可獨立地為鹵素、OR13、-NR14R15、-C(O)NR"R15、C'.6烷基、C"烷氧基、d—6鹵烷基、《1-4烷基^1114^5基團、-d-4烷基-苯基、-d-4烷基-5-6元環(huán)雜垸基或-CM烷基-5-6元雜芳基，其中R13、R"和R"如上文所定義。在其它實施例中，1^2可為(:3.6環(huán)烷基、3-10元環(huán)雜烷基、C6-,o芳基或5-10元雜芳基，其各自可視情況經1-4個如上文所述的RS基取代。舉例來說，Cw環(huán)垸基、3-10元環(huán)雜烷基、Cw()芳基和5-10元雜芳基可為環(huán)己基、環(huán)己烯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，其各自可視情況經l-4個RS基取代。舉例來說，在每次出現時，W可獨立地為鹵素、氧代基、-ors、-nr9r1g、-s(o)2r8、-S(0)2OR8、-S02NR9R1()、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)NR9Rll)、C!—1()垸基、(23.1()環(huán)烷基、<:6-14芳基、3-12元環(huán)雜烷基或5-13元雜芳基，其中Rs、W和R"如上文所定義，且Cwo烷基、C3.u)環(huán)垸基、Cw4芳基、3-12元環(huán)雜烷基和5-13元雜芳基各自可視情況經1-4個R"基取代。在特定實施例中，W可為視情況經1-4個W基取代的苯基，其中在每次出現時，R6可獨立地為卣素、-OR8、-NRV0、-S(0)2R8、-SO2NR9R10、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NRV0、d-6烷基、C3—6環(huán)烷基、Cw。芳基、3-10元環(huán)雜烷基和5-10元雜芳基，其中R8、Rg和R^如上文所定義，且d-6烷基、C^環(huán)烷基、C6-,。芳基、3-10元環(huán)雜烷基和5-10元雜芳基各自可視情況經1-4個R"基取代。舉例來說，Cwt)環(huán)烷基、Cwo芳基、3-10元環(huán)雜烷基和5-10元雜芳基可為環(huán)己基、環(huán)己烯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，其各自可視情況經l-4個R"基取代。舉例來說，在每次出現時，R8可獨立地為H、C,-6垸基、苯基、5-6元環(huán)雜烷基或5-6元雜芳基，其中Cw烷基、苯基、5-6元環(huán)雜烷基和5-6元雜芳基可視情況經l-4個R"基取代。在每次出現時，R9和R"可獨立地為H、-C(0)OR14、-C(0)NR14Rl5、-S(0)2R'4、-S(0)2NR14R15、-NR"R'5、d—6垸基、苯基、5-6元環(huán)雜烷基或5-6元雜芳基，其中R14和R"如上文所定義，且C,.6垸基、苯基、5-6元環(huán)雜烷基和5-6元雜芳基各自都可視情況經1-4個R11基取代。舉例來說，5-6元環(huán)雜烷基和5-6元雜芳基可為哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基或吡啶基，其各自可視情況經1-4個R"基取代。在每次出現時，R"可獨立地為鹵素、OR13、-NR14R15、-C(0)NR14R15、C"垸基、d-6烷氧基、d.6鹵垸基、《1-2垸基^11141^5基團、-Cw垸基-苯基、《|-2垸基-5-6元環(huán)雜烷基或-d.2垸基-5-6元雜芳基，其中R13、R"和R"如上文所定義。在某些實施例中，W可具有式-A-J-G，其中A為二價Cwo烯基、二價CwQ炔基、二價CwQ環(huán)烷基、二價3-12元環(huán)雜烷基、二價(:6_14芳基或二價5-13元雜芳基；J為二價CMQ烷基或共價鍵；且G選自H、-S(0)mR8、-S(0)mORs、-S02NR9R1D、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)NR9R1Q、NR9R1D、3-12元環(huán)雜烷基、C6.14芳基和5-13元雜芳基，其中3-12元環(huán)雜烷基、C^4芳基和5-13元雜芳基各自可視情況經l-4個R"基取代。除-J-G基外，A可視情況經1-3個W基取代。這些實施例中的某些化合物包括A為苯基，J為二價d.2垸基且G為視情況經1-4個R11基取代的3-12元環(huán)雜烷基的那些化合物。3-12元環(huán)雜烷基的實例可包括(但不限于)吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。具體來說，G可為N-取代哌嗪基，其中取代基具有式-(CH2)n-D，其中n為1、2或3，且D選自H、-OR13、-NR"R15、-C(O)R13、3-12元環(huán)雜垸基、C6—H芳基或5-13元雜芳基。在其它實施例中，G可為-NR9111、舉例來說，W可為H或dw垸基，其中所述Cwo烷基可視情況經-OR"取代；且R"可為H或Cwo烷基，其中所述CMQ烷基可視情況經l-4個選自-OR13、-NR"R"和3-IO元環(huán)雜烷基的部分取代。W具有式-A-J-G的其它實施例包括A選自噻吩基、呋喃基、咪唑基、1-甲基-咪唑基、噻唑基和吡啶基的那些實施例，其中J和G如上文所定義。其它實施例包括A為二價Cwo烯基或二價C2」o炔基;J為共價鍵;且G選自-NR9RIQ、-51(<:1_6烷基)3、3-12元環(huán)雜烷基、C^4芳基和5-13元雜芳基的那些實施例，其中3-12元環(huán)雜烷基、C6—,4芳基和5-13元雜芳基各自可視情況經l-4個R"基取代。舉例來說，R'"可選自-NR14R15、-d.2烷基-NR"R"基團和-C,.2烷基-3-12元環(huán)雜烷基，其中3-12元環(huán)雜烷基可視情況經l-4個R"基取代。在一些實施例中，W可為H、鹵素、d—6烷基、C2-6炔基或苯基，其中d.e烷基、C^炔基和苯基可視情況經l-4個W基取代。舉例來說，在每次出現時，16可獨立地為-NR9R1Q、C,.6烷基、苯基或5-10元環(huán)雜烷基，其中C^烷基、苯基和5-IO元環(huán)雜垸基可視情況經l-4個R"基取代。在一些實施例中，R"可為H。應了解，本發(fā)明可排除由式I所標識的化合物種類內的化合物的某些實施例。舉例來說，當W為視情況經取代的3-12元環(huán)雜烷基或視情況經取代的5-13元雜芳基時，所述視情況經取代的3-12元環(huán)雜烷基和所述視情況經取代的5-13元雜芳基不為經由氮原子連接到噻吩并吡啶環(huán)的5-6元或11-12元含氮單環(huán)或雙環(huán)基團。本發(fā)明的化合物包括(但不限于)下表1中所呈現的化合物。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2774-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b〗吡啶-5-甲腈2784-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-烯-1-基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈化合物編號化合物名稱2793-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈280(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯281(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙烯酸282(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基l丙烯酸乙酯283(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩荊2,3-b]吡啶-2-基)丙烯酸2843-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯2853-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-2-基]丙酸286(2E)-3"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯287(2E)-3-(5-氰基-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸2884-(lH』引哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯烷-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈289(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-N-(2-羥乙基)丙烯酰胺2904-(lH-卩引哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈2914-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(2-甲基吡咯烷-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈292(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-萄丙烯酰胺293(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基丙烯酰胺2944-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯烷-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈2954-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈296(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-吡啶-3-基丙烯酰胺297(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酰胺2984-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-哌啶-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈2994-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-((lE)-3-氧代-3-[(2S)-2-(吡咯垸-l-基甲基)卩比咯烷-l-基]丙-l-烯-l-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3002-{(lE)-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-1)]吡啶-5-甲腈3012-((lE)-3-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-l-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈3023-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯垸-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈化合物編號化合物名稱303(2E)-3-(5-氰基-4-t(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-苯基丙烯酰胺304(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-吡啶-4-基丙烯酰胺305(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基丙烯酰胺306(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N，N-二乙基丙烯酰胺307(2E)-3"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-乙基丙烯酰胺308(2E)-3"5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-(2-甲氧基乙基)丙烯酰胺3094-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3102-[(lE)-3-(3-羥基吡咯垸-l-基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3114-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-哌嗪-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈312(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基丙烯酰胺313(2E)-3、5-氰基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-N'，N'-二甲基丙烯酰肼314(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-n引哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基卜N-吡咯烷-l-基丙烯酰胺3154-[(4-甲基-lH-卩引哚-5-基)氨基]-2-(3-氧代-3-吡咯垸-1-基丙基)噻吩并[2,3-1)]吡啶-5-甲腈3164-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3174-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3182-碘-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3194-[(5-甲基-lH-吲哚-4-基)氨基]-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈e3202-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基M-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3214-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘-3-異丙基噻吩荊2，3-b]吡啶-5-甲腈3222-苯基-4-(lH-枇咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3234-[(6-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈3242-碘-3-異丙基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3253-溴-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈3262-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基M-(吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>5292-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈5304-[(4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]-2-(2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈根據本發(fā)明還提供本文所揭示的化合物的前藥。本發(fā)明的化合物可用于治療或抑制哺乳動物的病理病狀或病癥。因此，本發(fā)明包括一種對哺乳動物提供醫(yī)藥組合物的方法，所述醫(yī)藥組合物包含本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑。本發(fā)明的化合物可單獨投與或與其它治療有效化合物或療法組合投與以用于治療或抑制所述病理病狀或病癥。本發(fā)明另外包括本文所揭示的化合物作為活性治療物質的用途，其是用于治療或抑制病理病狀或病癥，例如由蛋白激酶(諸如，蛋白激酶c(PKC)和其e同功異型物(PKce))所介導的病狀，并且緩解其癥狀。病理病狀或病癥可包括(但不限于)發(fā)炎性疾病和自體免疫疾病，諸如哮喘、牛皮癬、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、關節(jié)炎癥、多發(fā)性硬化、糖尿病(包括II型糖尿病)和發(fā)炎性腸病(IBD)(諸如，克隆氏病和結腸炎)。因此，本發(fā)明另外提供使用本文所述的化合物治療這些病理病狀和病癥的方法。在一些實施例中，所述方法包括鑒別患有由蛋白激酶(諸如PKC和PKCe)介導的病理病狀或病癥的哺乳動物，和對所述哺乳動物投與治療有效量的如本文所述的化合物?？删哂兴嵝圆糠值氖絀化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽可使用有機堿和無機堿形成。與堿形成的適當鹽包括金屬鹽，諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽；或氨鹽和有機胺鹽，諸如與嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯垸、單-、二-或三低碳垸基胺(例如，乙基-叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或單-、二-或三羥基低碳烷基胺(例如，單-、二-或三乙醇胺)形成的鹽。亦可形成內鹽。類似地，當本文所揭示的化合物含有堿性部分時，可使用有機酸和無機酸形成鹽。舉例來說，可由以下酸形成鹽乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲垸磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和樟腦磺酸，以及其它已知的醫(yī)藥學上可接受的酸。本發(fā)明還包括本文所述的化合物的前藥。如本文所使用，"前藥"是指當投與哺乳動物個體時制造、產生或釋放本發(fā)明的化合物的部分?？赏ㄟ^以常規(guī)處理或在活體內從母體化合物裂解修飾物的方式修飾存在于所述化合物中的官能團來制備前藥。前藥的實例包括含有一個或一個以上附加于化合物的羥基、氨基、氫硫基或羧基的分子部分并且當投與哺乳動物個體時在活體內分別裂解形成游離羥基、氨基、氫硫基或羧基的本文所述的化合物。前藥的實例可包括(但不限于)本發(fā)明化合物中醇和胺官能團的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前藥的制備和用途論述于T.Higuchi和V.Stella，"作為新穎傳遞系統(tǒng)的前藥(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)",美國化學協會討論會(A.C.S.SymposiumSeries)第14巻，和秀激沒Z/"^游主激^T逆載^/(J3!》reve"z'WeCam'eHDragD"/g)，EdwardB.Roche編，美國藥學協會和培格曼出版社(AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress)，1987，所述文獻的完整揭示內容都是以引用的方式并入本文中用于所有目的。本發(fā)明提供醫(yī)藥組合物，其包含至少一種本文所述的化合物和一種或一種以上醫(yī)藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。所述載劑的實例已為所屬領域技術人員眾所周知并且可根據諸如雷氏藥學大全(7emz'"g詢'i1P/wr畫園"ca/5V!'匿")第17版，AlfonosoR.Gennaro編，賓州伊斯頓，邁克出版公司(MackPublishingCompany,Easton，PA)(1985)中所述的可接受的醫(yī)藥程序制備，所述文獻的完整揭示內容是以引用的方式并入本文用于所有目的。醫(yī)藥學上可接受的載劑為與調配物中的其它成分可相容并且生物學上可接受的那些載劑。還可將補充活性成分納入醫(yī)藥組合物中。本發(fā)明的化合物可以純形式或與常規(guī)醫(yī)藥載劑組合經口或不經腸投與?？蓱玫墓腆w載劑可包括一種或一種以上也可充當調味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或封裝材料的物質?；衔锟梢猿Ｒ?guī)方式調配，例如以與用于已知消炎劑類似的方式調配。含有本文所揭示的活性化合物的口服調配物可包含任何常用的口服形式，包括片劑、膠囊、口腔(buccal)形式、錠劑、含片和口服液、懸浮液或溶液。對于散劑，載劑是細粉狀固體，其為與細粉狀活性成分形成的混合物。對于片劑，可將活性化合物與具有所需壓縮特性的載劑以適當比例混合并將其壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑可含有多達99%的活性成分。膠囊可含有活性化合物與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如為醫(yī)藥學上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等。有用的片劑調配物可通過常規(guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽洳⑶依冕t(yī)藥學上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑，包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點蠟和離子交換樹脂。表面改性劑可包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的實例可包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、十六十八烷醇(cetostearlalcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、山梨聚糖酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二垸基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。本文中的口服調配物可利用標準的延遲或限時釋放調配物來改變活性化合物的吸收?？诜{配物還可由以水或果汁(需要時含有適當的增溶劑或乳化劑)投與活性化合物組成。液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈疚乃沂镜幕钚曰衔锶芙饣驊腋∮卺t(yī)藥學上可接受的液體載劑(諸如，水、有機溶劑或二者的混合物，或醫(yī)藥學上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適當的醫(yī)藥添加劑，諸如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘性調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調節(jié)劑。用于經口和不經腸投與的液體載劑的實例包括(但不限于)水(尤其含有如上所述的添加劑，例如纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物和油(例如，分餾椰子油和花生油)。對于不經腸投藥，載劑也可以是油酯(oilyester)，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑來用于不經腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學上可接受的推進劑?？衫缤ㄟ^肌肉內、腹膜內或皮下注射來利用無菌溶液或懸浮液形式的液體醫(yī)藥組合物。無菌溶液也可經靜脈內投與。經口投與的組合物可為液體或固體形式。醫(yī)藥組合物優(yōu)選為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑形式。對于所述形式，可將醫(yī)藥組合物再分成含有適量活性化合物的單位劑量。所述單位劑型可為包裝的組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預填充注射器或含有液體的小袋?；蛘?，單位劑型可例如為膠囊或片劑本身，或者其可為適當數量的包裝形式的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg活性成分到約500mg/kg活性成分，并且可以單次劑量或以兩次或兩次以上劑量給與。所述劑量可以對將本文的活性化合物引入接受者的血流中有用的任何方式投與，包括經口、經由植入物、不經腸(包括靜脈內、腹膜內和皮下注射)、經直腸、經陰道和透皮投與。所述投藥可使用本發(fā)明的化合物(包括其醫(yī)藥學上可接受的鹽)以洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進行。當投藥用于治療或抑制特定疾病狀態(tài)或病癥時，應了解，有效劑量可視所利用的特定化合物、投藥模式和所治療的病狀的嚴重程度以及與所治療個體有關的各種身體因素而變化。在治療應用中，可將本發(fā)明的化合物以足以治愈或至少部分改善患者所患疾病的癥狀和其并發(fā)癥的量提供給所述患者。將適于獲得這一結果的量定義為"治療有效量"。欲用于治療特定個體的劑量通常必須由主治醫(yī)師主觀確定。所涉及的變數包括特定病狀和其狀態(tài)以及患者的體格、年齡和反應模式。在一些情況下，可能需要將化合物以氣霧劑形式直接投與患者的氣道。對于經鼻內或經支氣管內吸入投藥來說，可將本發(fā)明的化合物調配成水性或部分水性的溶液。本文所述的化合物可不經腸或經腹膜內投與?？稍谶m當混有表面活性劑(諸如羥丙基纖維素)的水中制備這些活性化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽的溶液或懸浮液。還可在甘油、液態(tài)聚乙二醇和其于油中的混合物中制備分散液。在一般的儲存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以抑制微生物生長。適于注射的醫(yī)藥形式可包括無菌水溶液或分散液和用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在優(yōu)選實施例中，所述形式為無菌的并且其粘度使其能夠流過注射器。所述形式優(yōu)選在制造和儲存條件下穩(wěn)定，且能夠針對微生物(諸如細菌和真菌)的污染作用經過防腐處理。載劑可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇)、其適當的混合物和植物油的溶劑或分散介質?？蓪⒈疚乃龅幕衔锿钙ね杜c，也就是說，經過體表和身體通道的內層(包括上皮和粘膜組織)投與。所述投藥可使用本發(fā)明的化合物(包括其醫(yī)藥學上可接受的鹽)以洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(直腸和陰道)形式進行。經由表皮傳遞活性化合物的局部調配物可用于局部治療炎癥和關節(jié)炎。透皮投藥可通過使用含有活性化合物和載劑的透皮貼片實現，所述載劑可對所述活性化合物呈惰性，可對皮膚無毒并且能使所述活性化合物經由皮膚傳遞到血流中以供全身吸收。所述載劑可采用許多形式，諸如乳膏和油膏、糊狀物、凝膠和封堵器(occlusivedevice)。乳膏和油膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。由分散于石油或親水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末構成的糊狀物也是適合的?？墒褂酶鞣N封堵器將活性成分釋放到血流中，諸如覆蓋含有活性成分且存在或不存在載劑的儲器的半透膜，或含有活性成分的基質。其它封堵器可以從文獻中得知。本文所述的化合物可以常規(guī)栓劑的形式經直腸或經陰道投與。栓劑調配物可由傳統(tǒng)材料(包括可可脂)制成，其中添加或不添加用于改變栓劑熔點的蠟，和甘油。也可使用水溶性栓劑基質，諸如各種分子量的聚乙二醇。可使用液體調配物或納米膠囊將本發(fā)明的化合物在活體外或活體內引入宿主細胞中。液體調配物和納米膠囊可通過所屬領域中已知的方法制備。為增加本發(fā)明化合物的效力，可能需要將所述組合物與有效治療目標疾病的其它藥劑組合。對于發(fā)炎性疾病來說，可將對治療且尤其治療哮喘和關節(jié)炎有效的其它活性化合物(例如，其它活性成分或藥劑)與本發(fā)明的活性化合物一起投與?？膳c本文所揭示的化合物同一時間或不同時間投與所述其它藥劑。在本發(fā)明全文中，當描述組合物具有、包括或包含特定組分時，或當描述方法具有、包括或包含特定方法步驟時，預期本發(fā)明的組合物也基本上由所述組分組成或由所述組分組成，并且本發(fā)明的方法也基本上由所述方法步驟組成或由所述方法步驟組成。在本申請案中，當提及要素或組分包括在所述要素或組分列表中和/或選自所述要素或組分列表時，應了解，所述要素或組分可為所述要素或組分中的任一者并且可選自由兩個或兩個以上所述要素或組分組成的群組。除非另作特別說明，否則本文中單數形式的使用包括復數形式(且復數形式包括單數形式)。此外，除非另作特別說明，否則當在數量值之前使用術語"約"時，本發(fā)明還包括特定數量值本身。應了解，步驟次序或進行某些操作的次序并不重要，只要本發(fā)明保持可操作性即可。另外，兩個或兩個以上步驟或操作可同時進行。如本文所使用，"鹵基"或"鹵素"包括氟、氯、溴和碘。如本文所使用，"氧代基"是指雙鍵氧(即，=0)。如本文所使用，術語"垸基"是指直鏈或支鏈飽和烴基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)等。在一些實施例中，烷基可經至多四個獨立選擇的R6、R"或R"基團取代，其中R6、R"和R"如本文所述，但通常排除烷基、烯基和炔基。低碳烷基通常具有至多6個碳原子。低碳烷基的實例包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基和異丙基)和丁基(例如，正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)。如本文所使用，"烯基"是指具有一個或一個以上碳碳雙鍵的直鏈或支鏈垸基。烯基的實例包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。所述一個或一個以上碳碳雙鍵可在內部(諸如在2-丁烯中)或末端(諸如，在l-丁烯中)。在一些實施例中，烯基可經至多四個獨立選擇的R6、R"或R"基團取代，其中R6、R"和R"如本文所述，但通常排除烷基、烯基和炔基。如本文所使用，"炔基"是指具有一個或一個以上碳碳三鍵的直鏈或支鏈烷基。炔基的實例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。所述一個或一個以上碳碳三鍵可在內部(諸如在2-丁炔中)或末端(諸如，在l-丁炔中)。在一些實施例中，炔基可經至多四個獨立選擇的R6、R"或R"基團取代，其中R6、R"和R"如本文所述，但通常排除烷基、烯基和炔基。如本文所使用，"烷氧基"是指-O-垸基。烷氧基的實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。如本文所使用，"烷硫基"是指-S-烷基。烷硫基的實例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基(例如，正丙硫基和異丙硫基)、叔丁硫基等。如本文所使用，"鹵烷基"是指具有一個或一個以上鹵素取代基的烷基。鹵垸基的實例包括(但不限于)CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CC13、CHC12、CH2CI、C2Clj。全鹵烷基(即，所有氫原子都被鹵素原子置換的烷基)(例如，CF3和C2Fs)包括在"鹵垸基"的定義內。如本文所使用，"環(huán)垸基"是指包括環(huán)化烷基、烯基和炔基的非芳香族碳環(huán)基團。環(huán)烷基可為單環(huán)(例如，環(huán)己基)或多環(huán)(例如，含有稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)系統(tǒng))，其中碳原子位于環(huán)系統(tǒng)內部或外部。環(huán)烷基部分的任何適當環(huán)位置都可與所定義的化學結構共價連接。環(huán)垸基的實例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基、降蒎垸基(norpinyl)、norcarayl、金剛烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、異構體等。環(huán)烷基的定義中還包括具有一個或一個以上稠合到環(huán)垸基環(huán)(即，與環(huán)垸基共有一個鍵)的芳香環(huán)的部分，例如，環(huán)戊烷(即，茚滿基)、環(huán)己垸(即，四氫萘基)的苯并衍生物等。在一些實施例中，環(huán)烷基可經至多四個獨立選擇的R6、R"或R"基團取代，其中R6、R"和R"如本文所述。舉例來說，環(huán)烷基可包括一個或一個以上氧代基取代。如本文所使用，"芳基"是指芳香族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)，諸如苯基、l-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些實施例中，單環(huán)芳基可具有6到14個碳原子并且多環(huán)芳基可具有8到14個碳原子。芳基的任何適當環(huán)位置都可與所定義的化學結構共價連接。在一些實施例中，芳基視情況含有至多四個獨立選擇的R6、R"或R"基團，其中R6、R"和R"如本文所述。如本文所使用，"雜原子"是指除碳或氫之外的任何元素原子并且包括(例如)氮、氧、硫、磷和硒。如本文所使用，"雜芳基"是指具有5到13個環(huán)原子并且含有l(wèi)-3個選自氧(O)、氮(N)和硫(S)的環(huán)雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。通常，雜芳基不含有O-O、S-S或S-O鍵。雜芳基包括稠合到苯環(huán)的單環(huán)雜芳基環(huán)?？蓪㈦s芳基連接到所定義的化學結構中產生穩(wěn)定結構的任何雜原子或碳原子處。雜芳基的實例可包括(例如)其中K是定義為O、S、NH、NR6、NW或NR16，其中R6、R11和R16如本文描述。雜芳基環(huán)中的一個或一個以上N或S原子可經氧化(例如，吡啶N-氧化物、噻吩S-氧化物、噻吩S,S-二氧化物)。雜芳基環(huán)的實例包括(但不限于)吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、噻二唑、異噁唑、噁唑、噁二唑、噴哚、異H引哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、2-甲基喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、苯并四唑、喂唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噁唑、噌啉、1H-吲唑、2H-吲唑、吲哚嗪、異苯并呋喃、萘啶、酞嗪、蝶啶、嘌呤、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并噠嗪、噻吩并噻唑、噻吩并噁唑和噻吩并咪唑。在一些實施例中，雜芳基可經至多四個獨立選擇的R6、R"或R"基團取代，其中R6、R"和R16如本文所述。如本文所使用，"環(huán)雜烷基"是指具有3-12個環(huán)原子并且視情況含有一個或一個以上(例如，兩個)雙鍵或三鍵的非芳香族環(huán)烷基，所述環(huán)原子中有1到3個環(huán)原子為選自氧(O)、氮(N)和硫(S)的雜原子。環(huán)雜烷基環(huán)中的一個或一個以上N或S原子可經氧化(例如，嗎啉N-氧化物、硫嗎啉S-氧化物、硫嗎啉S，S-二氧化物)。環(huán)雜烷基的實例包括(但不限于)嗎啉、硫嗎啉、吡喃、咪唑垸、咪唑啉、噁唑垸、吡唑垸、吡唑啉、吡咯垸、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌嗪等。在一些實施例中，環(huán)雜院基可視情況經至多四個獨立選擇的R6、RH或R"基團取代，其中R6、R"和R"如本文所述。在一些實施例中，環(huán)雜烷基的氮原子可具有例如R6、R"或R"基團的取代基，其中R6、R"和R"如本文所述。環(huán)雜烷基的定義中還包括具有一個或一個以上稠合到環(huán)雜烷基(即，與環(huán)雜烷基共有一個鍵)的芳香環(huán)的部分，例如，苯并咪唑啉、色烷(chromane)、色烯(chromene)、吲哚啉四氫喹啉等。環(huán)雜烷基還可含有一個或一個以上氧代基，諸如鄰苯二甲酰亞胺、哌啶酮、噁唑烷酮、嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮、吡啶-2(1^[)-酮等。當雜芳基或環(huán)雜烷基中的一個或一個以上氮原子經氧化時，氮原子與氧原子之間的鍵可在本文描述為"配價"(或"配位共價")鍵。在所述描述中，箭頭表示兩個電子鍵，其中所述兩個電子被認為是屬于箭頭指向的原子，即，氧原子。應了解，當氧化時，氮原子將具有正確價態(tài)。舉例來說，當三價氮原子經氧化時，在相關部分中，所得結構可另外描述為本發(fā)明的化合物可包括本文中定義為能夠與兩個其它部分形成共價鍵的連接基的"二價基團"。舉例來說，本發(fā)明的化合物可包括二價Cwo烷基，諸如亞甲基。在本說明書各處，本發(fā)明化合物的取代基是以群組或范圍揭示。特別預期，所述描述包括所述群組和范圍的成員的每一個別次組合。舉例來說，特別預期術語"CMQ烷基"獨立地揭示Q、C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cs、C9、C10、C-C10、C廣C9、d-Cs、eve"C,-C6、C廣C5、C1-C4、C廣C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2—C8、C2-C7、C2—C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3.C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4陽C8、C4陽C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-Cg、C5-C7、C5-C6、C6_Cio、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C1()、C7-C9、C7-Cs、C9-C1()、Cs-C9和CVdo烷基。另舉例來說，特別預期術語"5-13元雜芳基"獨立地揭示具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、5-13、5-12、5-11、5-10、5匿9、5-8、5匿7、5-6、6-13、6-12、6-11、6-10、6匿9、6-8、6-7、7-13、7-12、7-11、7-10、7-9、7-8、8-13、8-12、8-11、8-10、8-9、9-13、9-12、9-11、9-10、10-13、10-12、10-11、11-13、11-12和12-13個環(huán)原子的雜芳基。本文所述的化合物可含有不對稱原子(也稱為手性中心)，并且所述化合物中有一些可含有一個或一個以上不對稱原子或中心，因此可產生光學異構體(對映異構體)和非對映異構體。本發(fā)明和本文所揭示的化合物包括所述光學異構體(對映異構體)和非對映異構體(幾何異構體)，以及外消旋和已解析的對映異構純R和S立體異構體，以及R和S立體異構體的其它混合物，和其醫(yī)藥學上可接受的鹽。可通過所屬領域技術人員已知的標準程序獲得純形式的光學異構體，其包括(但不限于)非對映異構鹽形成、動力學解析和不對稱合成。本發(fā)明還涵蓋含有烯基部分的化合物(例如，烯烴和亞胺)的順式和反式異構體。還應了解，本發(fā)明涵蓋所有可能的區(qū)域異構體和其混合物，其可通過所屬領域技術人員己知的標準分離程序以純形式獲得，并且包括(但不限于)柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜?？筛鶕挛姆桨钢兴龅某绦蛴墒惺墼牧稀⑽墨I中己知的化合物或易于通過使用所屬領域技術人員已知的標準合成方法和程序制備的中間物便利地制備本發(fā)明的化合物。制備有機分子的標準合成方法和程序以及官能團轉化和處理可易于由相關科技文獻或由所屬領域中的標準教科書獲得。應了解，當給定典型或優(yōu)選處理條件(即，反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它處理條件。最佳反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領域技術人員根據常規(guī)優(yōu)化程序確定。有機合成領域技術人員將認識到，所呈現的合成步驟的性質和次序可出于優(yōu)化本文所述的化合物的形成的目的而變化。可根據所屬領域已知的任何適當方法監(jiān)測本文所述的過程。舉例來說，可通過光譜方式(諸如核磁共振光譜學(例如，'H或130、紅外光譜學、分光光度法(UV-可見光)或質譜學)或色譜法(諸如，高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜)監(jiān)測產物形成?；衔锏闹苽淇缮婕案鞣N化學基團的保護和去保護。對于保護和去保護以及適當保護基的選擇的需求可易于由所屬領域技術人員確定。保護基化學可見于(例如)Greene等人的^"教^成^游保,基(Prafert"eOrgam'c第2版，Wiley&Sons,1991中，所述文獻的完整揭示內容是以引用方式并入本文中用于所有目的。本文所述方法的反應可在適當溶劑中進行，所述適當溶劑可易于由有機合成領域技術人員選擇。適當溶劑通常與反應物、中間物和/或產物在進行反應的溫度下(即，可在溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸點溫度范圍內的溫度)實質上無反應。給定反應可在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進行?？梢曁囟ǚ磻襟E選擇特定反應步驟的適當溶劑。下文的方案1描述制備式I化合物的兩個例示性合成途徑。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>通常，用式R'XH(其中X為胺、酰胺、-O-或-S-連接基)的試劑處理4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，提供式I化合物，其中R1、R2、W和W如上文所定義。存在數種將式R、CHANHRS的胺加到4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈中的方法。舉例來說，當n為0，即所述胺具有式R'NHRS時，一個選擇是在60-13(TC的高溫下，視情況在存在吡啶鹽酸鹽的情況下，將所述胺加到諸如乙醇、2-丙醇或2-乙氧基乙醇的溶劑中的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中。其它反應條件包括在60-70'C的高溫下在諸如四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑中使用氫化鈉；或在存在磷酸鉀和配體(諸如，2-二環(huán)己基膦基-2'-(N，N-二甲基氨基)聯苯)的情況下，在諸如二甲氧基乙垸(DME)的溶劑中，使用鈀催化劑(諸如三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀)。在其它情況下，諸如當n為l-4，即所述胺具有式R、CH2)wNHRS時，可在存在諸如氫化鈉的堿的情況下在諸如DMF的溶劑中，或在存在諸如三乙胺或二異丙基乙胺的堿的情況下在諸如2-乙氧基乙醇的溶劑中，進行加成反應，從而提供X為NR、CH2L的式I化合物。在存在諸如氫化鈉的堿的情況下在諸如DMF的溶劑中，將式W(CO)NHR5的酰胺加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中，提供X為NR、CO)的式I化合物。在高溫下，優(yōu)選在8(TC下，在存在諸如碳酸鉀的堿的情況下在諸如乙腈的溶劑中，將式R'OH的化合物加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中，提供X為O的式I化合物。在存在諸如(Ph3P)4Pd的鈀催化劑的情況下在諸如DME與碳酸氫鈉水溶液的混合物的溶劑中，將式RLB(OH)2的硼酸加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈中，提供X為共價鍵的式I化合物。制備式I化合物的關鍵中間物為4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，其中C2或C3經離去基團(諸如鹵離子)取代。下文的方案2描述制備此中間物家族的數種可能途徑。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>可根據所屬領域技術人員己知的任何程序獲得4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈IO(例如參看，Khan,M.A.等人(1977)，雜環(huán)化學雜志(/.//e飾cyc〃cC/z纖)，14:807-812;Boschelli，D.H.等人(2004)，藥物化學雜志(/.Mec/.Chem.),47:6666-6668)。在低溫(優(yōu)選-78'C)下，在惰性溶劑(諸如THF)中用堿(優(yōu)選二異丙基胺鋰(LDA))處理4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10，隨后加入碘，提供關鍵中間物4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12?；蛘?，在低溫(優(yōu)選-78'C)下，在惰性溶劑(諸如THF)中用堿(優(yōu)選LDA)處理4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10，隨后加入1，2-二溴-1，1,2,2-四氟乙烷，提供關鍵中間物2-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈14。另外，在高溫下，在乙酸中用溴處理4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10提供關鍵中間物3，4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈16。在早先所提及的條件下，將式R'XH的化合物加到中間物12和14中，提供W為I或Br且W為H的式Ia化合物。在早先所提及的條件下，將式R、H的化合物加到中間物16中，提供W為H且W為Br的式Ia化合物。下文的方案3描述用具有上文所述的式Ia的化合物起始來制備本發(fā)明式I的其它化合物，其中R2(或R3)為烯基、炔基、雜芳基或芳基。應了解，在方案3-17和其描述中，在一些情況下，W可與RS互換使用以說明可通過使用相同合成途徑在噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈的C2或C3處添加各種取代基。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>R2、人，l:RS-炔烴、烯烴、芳基、雜芳基在存在鈀催化劑的情況下用式R2-H的烯烴或炔烴處理式Ia化合物(其中LG為I或Br)提供R2(或R3)為烯基或炔基的式I化合物。此烯基或炔基可(例如)經芳基和雜芳基以及垸基和烷基氨基取代。所述芳基或雜芳基本身也可(例如)經烷氧基、烷基氨基等取代。對于式R、H烯烴的加成，在存在配體(優(yōu)選三-鄰甲苯基膦)的情況下，在包括三乙胺或優(yōu)選三乙胺與DMF的混合物的溶劑系統(tǒng)中，優(yōu)選鈀催化劑為乙酸鈀。對于式R、H炔烴的加成，在包括三乙胺和二噁垸的溶劑混合物中，優(yōu)選鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀(O)和催化量的碘化銅(I)。如果炔基經烷基胺取代，那么優(yōu)選鈀催化劑為二氯雙(三苯基膦)鈀(II)且反應是在存在碳酸鉀和催化量的碘化銅(I)與三苯基膦的情況下在包括三乙胺和二噁烷的溶劑混合物中進行。在存在鈀催化劑的情況下用式R、BL'I^的芳基、雜芳基或烯基有機硼化合物處理式Ia化合物(其中LG為I或Br)提供R2(或R3)為芳基、雜芳基或烯基的式I化合物。在式R、BI^l^的化合物中，i;i^基團表示配體并且包括諸如低碳垸氧基或優(yōu)選羥基的基團?；衔飏、bUi的芳基、雜芳基或烯基可經包括芳基、雜芳基、甲?；Ⅳ人狨?、羧酰胺、垸基、羥基垸基和垸基氨基的基團取代?；衔颮、Bi;i7的芳基或雜芳基也可與另一芳基或雜芳基稠合。對于式R、BL'L2的化合物的加成，在包括飽和碳酸氫鈉水溶液和DME的溶劑混合物中，優(yōu)選的鈀催化劑為四(三苯基膦)鈀(O)。還可通過在存在鈀催化劑的情況下，使LG為I或Br的式Ia化合物與式R2-SnR3的芳基或雜芳基錫烷化合物反應，來制備R2(或R3)為芳基或雜芳基的式I化合物。在式R、SnR3的化合物中，R基為低碳烷基，諸如丁基或甲基?；衔颮、SnR3的芳基或雜芳基可經(例如)芳基、雜芳基、甲?；?、縮醛、羧酸酯、羧酰胺、垸基和烷基氨基取代?；衔颮2-SnR3的芳基或雜芳基也可與另一芳基或雜芳基稠合。對于式R、SnR3的化合物的加成，在諸如二噁烷的溶劑中，優(yōu)選的鈀催化劑為二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。可通過下文方案4中所示的途徑制備其它式I化合物，其中R、或R3)為炔基且X、R'和R4如上文所定義。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在存在鈀催化劑(優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(O))和催化量的碘化銅(I)的情況下，在諸如三乙胺和二噁垸的溶劑系統(tǒng)中，用(例如)(三甲基硅烷基)乙炔處理LG為Br或I的式Ia化合物，提供W為2-(三甲基硅烷基)乙炔基的式Ib化合物。在存在鈀催化劑(優(yōu)選二氯雙(三苯基膦)鈀(II))的情況下，在存在三苯基膦、碳酸鉀和碘化銅(I)的情況下，使式Ib化合物與芳基碘、芳基溴或雜芳基碘或雜芳基溴在THF與甲醇(MeOH)的溶劑混合物中反應，提供W為2-(芳基)乙炔基或2-(雜芳基)乙炔基的式I化合物。此外，可通過在MeOH中用碳酸鉀處理來裂解2-(三甲基硅烷基)乙炔基，提供R2為乙炔基的式I化合物。可通過下文方案5中所示的例示性途徑制備其它式I化合物，其中X、R'和W如上文所定義且R2(或R3)為經胺或酰胺基取代的烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>可經由還原胺化將式Ic的醛轉化成R2(或R3)為R'-CH2NI^R"的式I化合物?；鶊FR'可為烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基。具體說來，在存在還原劑(優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉)的情況下，在可包括二氯甲垸和DMF或N-甲基-2-妣咯垸酮(NMP)的溶劑系統(tǒng)中，用式HNRSR^的胺處理式Ic化合物，提供R2(或R3)為R'-CH2NR9R1Q的式I化合物?？山浻蛇€原式Ic化合物的甲?；鶃慝@得作為本反應的副產物的式Id的醇?？赏ㄟ^在存在共溶劑(諸如THF)的情況下，優(yōu)選用鹽酸水溶液水解式Ie化合物的縮醛基來制備式Ic化合物。方案5還描述由式If的酯(其中R8為低碳烷基)來制備R、或R"為經Y-C(0)NI^R113取代的R'的式I化合物。通過在高溫下在共溶劑(諸如乙醇)中用氫氧化鈉水溶液處理來將式If的酯轉化成式Ig的相應酸。通過用偶合劑(諸如N,N-羰基二咪唑或者亞硫酰氯等)處理酸，隨后加入式HNR、^的胺來制備R2(或R3)為經Y-C(0)NI^RW取代的R'的式I的相應酰胺。還可通過逆轉先前所提及的步驟的次序來制備具有式I的本發(fā)明的化合物。如下文的方案6中所述，首先用基團！^置換噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈中C2或C3處的I或Br基，隨后加入式R'XH的化合物，得到式I化合物。通用反應條件為先前所提及的那些條件。方案6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>12:LG-I(C2處)，Z=CI14:LG-Br(C2處)，Z-CI16:LG-Br(C3處)，Z-BrR1XH可如下文方案7所示制備式I的本發(fā)明的化合物(其中噻吩并[2，3-b]吡啶環(huán)的吡啶經氧化)，其中X、R1、112和114如上文所定義。方案7在諸如氯仿的溶劑屮，用氧化劑(諸如間氯過苯甲酸(mCPBA))處理鹵化物取代的噻吩并吡啶(例如，中間物12、14或16)提供噻吩并吡啶的N-氧化物。在先前所述的條件下，加入式I^XH的化合物提供式Ia化合物的N-氧化物。在先前所提及的通用反應條件下，在C-2或C-3處置換Br或Cl得到式I化合物，其中噻吩并吡啶環(huán)的氮經氧化并且W為H。可如下文方案8所示制備式I的本發(fā)明的化合物(其中噻吩并[2,3-b]吡啶環(huán)的硫經氧化)。方案8在諸如氯仿的溶劑中，用氧化劑(諸如mCPBA)處理2-硝基噻吩，視包括氧化劑的性質、所使用的氧化劑的當量和溫度在內的反應條件而定，提供亞砜(pd)或砜(p二2)。將硝基還原成胺，隨后加入(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(EEMCA)，在諸如陶氏熱媒(Dowtherm)的溶劑中熱環(huán)化且隨后在C-4處氯化提供關鍵中間物10"。此途徑與用于制備4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的途徑相對應(Khan，M.A.等人(1977)，辨眾學染I(7.砲匿yc〃cCT柳.),14:807)。在C-2或C-3處碘化或溴化，隨后加入式R'XH的化合物，且在先前所提及的通用反應條件下置換C-2或C-3處的離去基團，得到式I"的本發(fā)明的化合物，其中噻吩并吡啶環(huán)的硫經氧化并且W為H。下文的方案9描述制備4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10和4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈12(其中W可為H或如上文所定義的其它取代基)的備用途徑。方案9用DMF的二烷基縮醛、優(yōu)選二甲基甲酰胺二甲縮醛處理起始2-氨基噻吩-3-甲酸酯。使所得脒與氰基乙酸叔丁酯反應，提供(Z)-2-(l-氨基-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯基)噻吩-3-甲酸酯中間物，將其在諸如二苯醚的溶劑中加熱、優(yōu)選加熱到250'C，提供4-羥基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。使4-羥基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈與[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯和碘在諸如氯仿的溶劑中反應，或者使4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與一氯化碘和乙酸鈉在諸如甲醇的溶劑中反應，得到4-羥基-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。用氧氯化磷處理4-羥基-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈提供式12的4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。用氧氯化磷處理4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈提供式10的4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。下文的方案10展示式I化合物(其中W為C(0)0R8或C(0)NR9R1Q，且X、R1、R3、R4、Rs、R9和R^如上文所定義)的制備。方案10在低溫下，用LDA處理式10化合物(其中W可為H或如上文所定義的其它取代基)，隨后加入二氧化碳(優(yōu)選為干冰形式)提供式10的酸衍生物。三甲基硅垸基重氮甲烷將所述酸轉化成相應的甲酯?？呻S后使用先前所提及的通用條件以R'XH置換C-4氯基，提供W為C02CH3的式I化合物。用堿將酯水解成酸，提供^為C02H的式I化合物。隨后在存在偶合試劑(優(yōu)選N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC))的情況下，使所述酸與式I^R'GNH的胺反應，提供W為C(0)NR&w基的式I化合物?？扇缦挛姆桨?1中所示制備其它式I化合物，其中X、R1、R3、R4、W和R'g如上文所定義。方案11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在低溫下用LDA處理式IO化合物，隨后加入DMF提供式10的醛類似物。經由在存在還原劑(優(yōu)選三乙酰氧基硼氫化鈉)的情況下用式^R'VH的胺處理醛中間物來進行還原胺化，隨后使用先前所提及的通用條件，用R'XH置換4-氯基，提供W基為CH2NR9R1G的式I化合物。使醛中間物優(yōu)選與(乙氧甲?；鶃喖谆?三苯基膦在諸如THF的溶劑中進行魏悌希反應(Wittigreaction)提供a,(3-不飽和乙酯。隨后用R'XH置換4-氯基提供I^基為a，p-不飽和乙酯的式I化合物。用堿(優(yōu)選NaOH水溶液)進行酯水解提供W基為a，(3-不飽和羧酸的式I化合物。通過使酸官能團與式R9R1QNH的胺在存在偶合試劑(優(yōu)選EDC)的情況下反應來將所述酸官能團轉化成酰胺。方案12描述制備W為(x，P-不飽和叔丁酯或羧酸且X、R'、W和W如上文所定義的式I化合物的備用途徑。方案12在存在鈀催化劑(優(yōu)選乙酸鈀)的情況下，在存在亞磷酸三甲酯和三乙胺的情況下，使式I的2-碘類似物(其中X、R1、W和W如上文所定義)與丙烯酸叔丁酯在諸如DMF的溶劑中偶合，提供W為a，(3-不飽和叔丁酯的式I化合物。優(yōu)選用三氟乙酸使酯水解提供W基為(x，(3-不飽和羧酸的式I化合物。方案13描述由式I的C-2酚類似物制備其它式I化合物，其中X、R1、W和W如上文所定義。方案13在光延條件(Mitsunobucondition)(優(yōu)選偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦)下，用式R8(DH的醇處理酚，提供W基為經-OR8基取代的苯環(huán)(其中R8如上文所定義)的式I化合物。在存在堿的情況下，用式r8lg的烷基鹵化物或甲苯磺酸烷酯處理酚也提供I^基為經-OR8基取代的苯環(huán)(其中rs如上文所定義)的式I化合物。方案14描述W經式-Y-NI^R'g的氨基烷基(其中Y為二價d-m垸基)取代且X、R1、R2、R3、R4、W和R"如上文所定義的式I化合物的制備。方案14NR9R10R9R10NH如上所示，在高溫下，視情況在存在NaI的情況下，在諸如二甲氧基乙烷(DME)的溶劑中用式RSR^NH的胺處理經鹵烷基取代的類似物(可使用諸如甲苯磺酸根和甲磺酸根的其它離去基團替代鹵化物)，提供W經基團-Y-NR&"取代的式I化合物。方案15描述式I化合物(其中W為CH2OH或CH2NR9r'o基困，且X、r1、r2、R4、W和R"如上文所定義)的制備。方案1510:R3=CH3:=CI,BrI:R3=CH2OHNR9R10,R1R2X、S、"R4I:R3=CH2NR9R1C)在存在自由基源(諸如2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN))的情況下，使C-3甲基與溴化劑(優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺(NBS))在諸如四氯化碳的溶劑中反應，提供Z為Cl或Br的C-3CEbBr衍生物。在諸如二噁烷和水的溶劑系統(tǒng)中，用諸如碳酸鈣的堿處理提供C-3CH20H衍生物。隨后使用先前所提及的通用條件用R、H置換C-3CH2OH衍生物上的4-氯/溴基，提供W為CH2OH的式I化合物。將CH2OH基轉化成CH2OT或CH2OM基團且隨后使其與式R9RI()nh的胺反應，提供W為CH2NR9RI()基團的式I化合物。方案16描述方案7所示的制備核心的吡啶環(huán)經氧化且x、r1、r2、rS和W如下文所定義的式I化合物的備用途徑。方案16R391在乙酸中用氧化劑(優(yōu)選m-CPBA或H202)處理式10化合物提供式10化合物的7-氧化物類似物。隨后使用先前所提及的通用條件用R'XH置換4-氯基，提供核心的吡啶環(huán)經氧化的式I化合物。方案17描述由4-氟中間物合成式I化合物，其中X、R1、R2、W和W如上文所定義。方案1760s<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>在諸如DMF的溶劑中用CsF處理式10化合物提供式10化合物的4-氟類似物。隨后在諸如DMF的溶劑中用WXH置換4-氟基提供式I化合物。以下實例說明可用于制備式I化合物的各種合成途徑。除非另作說明，否則分析型HPLC條件如下。使用ProdigyODS3(0.46x15cm)柱。梯度為含有0.01%TFA添加劑的于水中的10%乙腈到90%乙腈，歷經20分鐘。流率為1.0mL/min且溫度為40°C。實例1:4-(lH-噴哚-5-基氨基)-2-[(4-嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101的制備將根據(例如)上文方案2中所述的方法或所屬領域技術人員已知的其它方法(例如參看Boschelli，D.等人(2004)，秀激眾學染,若，47:6666-6668)制備的4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12用作起始試劑。將4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(20mg)、四(三苯基膦)鈀(2mg)、4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲基]-嗎啉(30mg)、碳酸鈉(2.0M溶液，1mL)和二噁烷(lmL)的溶液加熱到回流達6小時，隨后將其冷卻到室溫。形成黃色固體并且將其過濾并用乙醚洗滌，得到4-氯-2-[(4-嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，HPLC保留時間1.9min,MS370(M+H)。將4-氯-2-[(4-嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(30mg)、5-氨基吲哚(20mg)和鹽酸吡啶(10mg)于乙氧基乙醇中的溶液加熱到120'C達2小時。冷卻到室溫后，將混合物過濾并通過制備型HPLC純化濾液，得到4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(4-嗎啉—4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101(6mg)，HPLC保留時間2.1min，MS466(M+H)。實例2:4-(lH-嗎l哚-5-基氨基)-2-[(4-嗎啉-4-基甲基)苯基贈吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101的備用制備或者，如下制備4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(4-嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈101。在回流下，將4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(5.10g，15.91mmol)和5-氨基吲哚(2.21g，16.71mmol)于乙醇中的混合物加熱21小時。再加入31011^5-氨基吲哚并且在回流下將混合物加熱27小時。將混合物冷卻到室溫，并且將固體通過過濾收集，用乙醇洗滌并且在真空中干燥得到6.40g呈棕褐色固體狀的4-(lH-剛哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102，熔點250-252°C，MS417.0(M+H)+。在回流下，將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(3.00g，6.64mmo1)、四(三苯基膦)鈀(381mg，O，33mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(1.30g，8.63mmol)于48mL飽和碳酸氫鈉水溶液和55mLDME中的混合物加熱6小時。將反應混合物冷卻到室溫并在真空中濃縮。將沉淀通過過濾收集，用水、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚洗滌并且在真空中干燥，得到1.84g2-(4-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103。通過用二氯甲垸中的0到15%乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜進一步純化360mg此物質，得到175mg純的2-(4-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103,熔點〉260。C，MS395.0(M+H)+。向O'C的2-(4-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103(800mg，2.03mmo1)和嗎啉(884mg,10.15mmol)于32mL二氯甲烷和1.5mLN-甲基吡咯烷酮(NMP)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.15g,10.15mmol)，隨后加入10滴乙酸。在室溫下攪拌整夜后，使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，且將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速柱色譜純化2次得到431mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(4-嗎啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈101，熔點251-253°C，MS466.1(M+H)+。遵循上文所述的制備化合物101的程序之一，使2-(4-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈103與適當胺反應，提供以下表2中所列的類似物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物加熱4小時。將反應混合物冷卻到室溫并且將沉淀通過過濾收集，用水和乙醚洗滌。再用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，得到900mg呈乳白色固體狀的4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20，熔點202-204。C，MS271.1(M+H)+。將4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]枇啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)、5-氨基噴哚(70mg,0.53mmol)和鹽酸吡啶(51mg,0.49mmol)于10mL2-乙氧基乙醇中的混合物加熱至12(TC達5小時，隨后在室溫下攪拌整夜。再加入70mg5-氨基吲哚和52mg鹽酸吡啶并且將反應加熱至12(TC達4.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且使其在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將固體用熱甲醇和二氯甲烷洗滌，提供94mg呈棕褐色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈107，熔點〉245。C，MS367.1(M+H)+。實例4:4-(lH-噴哚-7-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈109的制備在回流下，將4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(300mg，0.94mmo1)和7-氨基吲哚(280mg，2.06mmol)于12mL乙醇中的混合物加熱2天。將反應混合物略微冷卻并將沉淀收集并用乙醚洗滌。將固體與飽和碳酸氫鈉水溶液一起攪拌1.5小時，隨后過濾并且用水洗滌。將固體用熱乙酸乙酯處理并且過濾混合物。將濾液濃縮并且用乙醚濕磨，提供89mg呈棕褐色固體狀的4-(111-吲哚-7-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-15]吡啶-5-甲腈108'熔點〉245。C，MS416.9(M+H)。在回流下，將4-(lH-吲哚-7-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈108(153mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)鈀(9mg)和苯基硼酸(90mg，0.74mmol)于3mLDME和1.5mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物加熱6小時。使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物用乙醚濕磨，得到80mg呈淺褐色固體狀的4-(lH-吲哚-7-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈109，熔點〉245。C，MS367.1(M+H)+。遵循制備化合物109的程序，使4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102與適當硼酸或硼酸酯反應，提供以下表3中所列的類似物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實例5:4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-苯基噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈115的制備將4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(150mg，0.55mmol)、4-氨基吲哚(123mg,0.93mmo1)、2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)聯苯(92mg，0.23mmo1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(71mg，0.078mmol)和磷酸鉀(245mg，1.15mmol)于4mLDME中的混合物加熱至12(TC達4小時。使反應混合物于乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，且將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。通過用二氯甲垸中的2到5%甲醇梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。用甲醇和二氯甲垸濕磨，得到35mg呈棕褐色固體狀的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈115，熔點>245°C，MS367.1(M+H)+。實例6:4-(lH-噴哚-6-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽116的制備在回流下，將4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)禾口6-氨基吲哚(88mg，0.67mmo1)于3mL乙醇中的混合物加熱28小時。將反應混合物冷卻到室溫且將沉淀收集并用乙醇洗滌。再用溫乙醇洗滌，得到61mg呈棕褐色固體狀的4-(lH-吲哚-6-基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽116，熔點〉245。C，MS416.9(M+H)。遵循制備化合物116的程序，使適當的4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈或4-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈與適當胺反應，提供以下表4中所列的類似物。在一些情況下，將諸如2-丙醇和2-乙氧基乙醇的其它溶劑用作溶劑。化合物編號化合物名稱MSMP<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實例7:4-(lH-噴哚-5-基甲基氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈124的制備在回流下，將4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(114mg，0.42mmol)、5-氨基甲基B引哚(83mg，0.56mmo1)和N，N-二異丙基乙胺(休尼格堿(Hunig'sbase),O.lOOmL,0.57mmol)于10mL2-乙氧基乙醇屮的混合物加熱整夜。使反應混合物于乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過用3:1到1:1的己烷:乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物，提供84mg呈灰白色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基甲基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈124,熔點219-221。C，MS381.1(M+H)+。遵循制備化合物124的程序，使適當的4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈或4-溴—2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當胺反應，提供以下表5中所列的類似物。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>實例8:4-U2-(lH-咪唑-4-基)乙基]氨基卜2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈127的制備65。C下向組胺(123mg，1.11mmol)于5mLDMF中的溶液中加入NaH(44mg，于油中60%，1.10mmol)并且在65。C下將溶液加熱30分鐘。加入4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)并且在65。C下將混合物加熱1.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且將其倒入乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將固體用甲醇和二氯甲烷濕磨，得到99mg呈灰白色固體狀的4-([2-(m-咪唑-4-基)乙基]氨基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈127,熔點〉245'C，MS346.2(M+H)+。遵循制備化合物127的程序，使適當的4-氯-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或4-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當烷基胺反應，提供表6中所列的類似物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>室溫下，將1H-吲哚-5-甲酰胺(142mg，0.88mmo1)禾卩NaH(35mg，于油中60%,0.88mmo1)于8mLDMF中的混合物攪拌15分鐘。加入4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmol)并且在5(TC下將混合物加熱30分鐘。使反應混合物在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過用3:1的己烷:乙酸乙酯到100%乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。用乙醚濕磨，提供11mg呈白色固體狀的N-(5-氰基-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-lH-吲哚-5-甲酰胺129,熔點在125'C軟化，MS395.1(M+H)+。實例10:4-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈130的制備將4-氯-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈20(120mg，0.44mmo1)、5-羥基吲哚(71mg,0.53mmo1)和碳酸鉀(91mg，0.66mmo1)于4mL乙腈中的混合物加熱至80°C達5小時。將反應混合物冷卻并且用10mL水稀釋。將沉淀通過過濾收集并且用水隨后用乙醚洗滌，得到127mg(79%)呈灰白色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氧基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5陽甲腈130,熔點219-22rC，MS368.1(M+H)+。實例11:4-(lH-吲哚-5-基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈131的制備在回流下，將4-氯-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈20(151mg，0.56mmol)、5-吲哚基硼酸(137mg，0.86mmo1)和四(三苯基膦)鈀(75mg)于10mLDME禾口5mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物加熱2小時。使反應混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物用乙醚濕磨提供固體。將濾液濃縮并且通過用3:1到1:1的己烷:乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜純化。將產物與先前分離的固體合并并且將其與乙醚一起攪拌。過濾提供34mg呈淺棕褐色固體狀的4-(IH-吲哚-5-基)-2-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈131,熔點〉245。C，MS352.2(M+H)+。實例12:4-(lH-P5l哚-4-基氨基)-2-H-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈137的制備在回流下，將4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(200mg，0.62mmo1)和4-氨基B引哚(124mg，0.94mmol)于4mL乙醇中的混合物加熱28小時。將反應混合物冷卻到室溫且將固體用乙醇洗滌。再用溫乙醇和二氯甲烷洗滌，得到113mg呈淺褐色固體狀的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽135,熔點〉245。C，MS417.0(M+H)+。在回流下，將4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽135(850mg，1.88mmo1)、四(三苯基膦)鈀(118mg，0.10mmol)和4-甲?；交鹚?337mg，2.25mmo1)于24mL飽和碳酸氫鈉水溶液和30mLDME中的混合物加熱4小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且加入乙酸乙酯和水。將沉淀的固體通過過濾收集并且用水、乙酸乙酯和甲醇洗滌。將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物與先前獲得的固體合并并且用乙醚、甲醇和二氯甲烷洗滌，提供510mg呈橙色固體狀的2-(4-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈136，熔點〉245'C，MS395.1(M+H)+。向(TC的2-(4-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈136(120mg，0.3Ommo1)于5.5mL二氯甲垸中的溶液中加入0.6mLNMP，隨后加入1-甲基哌嗪(0.068mL，0.61mmo1)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(322mg，1.52mmo1)禾口2滴乙酸。在室溫下攪拌5小時后，加入水，隨后加入乙酸乙酯。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲烷中的9%甲醇中的1%濃氫氧化銨水溶液顯色的制備型薄層色譜純化，提供47mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-M-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈137，熔點〉245。C，MS479.1(M+H)+。遵循制備化合物137的程序，使2-(4-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈136與適當胺反應，提供表7中所列的類似物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>實例13:4.(1H-吲哚-4-基氨基)-2.(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基l噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈140的制備在回流下，將4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽135(1.20g，2.65mmo1)、四(三苯基膦)鈀(167mg，0.145mmol)和3-甲?；交鹚?475mg，3.17mmo1)于36mL飽和碳酸氫鈉水溶液和45mLDME中的混合物加熱3.5小時。將乙酸乙酯和水加到反應混合物中并且將固體通過過濾收集。用乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇洗滌得到429mg2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139。分離濾液層。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液隨后用鹽水洗滌，接著用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將固體用丙酮和甲醇洗滌再提供253mg2-(3-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139。將濾液在真空中濃縮并且加入二氯甲垸。將混合物過濾，并且將濾液濃縮并通過用二氯甲烷中的0到10%甲醇梯度洗脫的快速柱色譜純化，提供84mg呈黃色固體狀的2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈139，熔點〉245。C，MS395.1(M+H)+。將2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139(120mg，0.30mmo1)于5mL二氯甲烷和0.5mLNMP中的溶液冷卻到O'C并且加入三乙酰氧基硼氫化鈉(322mg，1.52mmo1)隨后加入1-甲基哌嗪(0.169mL，1.52mmo1)。在室溫下攪拌整夜后，使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲烷中的10%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化，提供68mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈140，熔點〉245。C，MS479.1(M+H)+。遵循制備化合物140的程序，使2-(3-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈139與適當胺反應，提供表8中所列的類似物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>1.06mmol)于12mL飽和碳酸氫鈉水溶液和15mLDME中的混合物加熱5小時。將乙酸乙酯和水加到反應混合物中并且分離各層。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液隨后用鹽水洗滌，接著用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用含有痕量濃氫氧化銨水溶液的二氯甲烷中的2%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化，提供127mg呈黃色固體狀的2-(2-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈142,熔點137-139°C,MS395.1(M+H)+。將2-(2-甲?；交?-4-(lH-吲哚-4-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈142(90mg，0.23mmol)于4mL二氯甲烷和0.5mLNMP中的溶液冷卻到0°C并且加入三乙酰氧基硼氫化鈉(242mg，1.14mmol)隨后加入l-甲基哌嗪(0.127mL，1.14mmol)。在室溫下攪拌整夜后，使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲垸中的10%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化，提供27mg呈玻璃狀固體狀的4-(lH-吲哚-4-基氨基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈143，MS479.1(M+H)+。實例15:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈145的制備在回流下，將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(700mg，1.55mmo1)、四(三苯基膦)鈀(117mg,0.10mmol)和3-甲?；交鹚?378mg,2.52mmol)于20mL飽和碳酸氫鈉水溶液和35mLDME中的混合物加熱6小時。使反應混合物于乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，且將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。將殘余物用乙醚和乙酸乙酯濕磨，提供200mg2-(3-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈144。將濾液在真空中濃縮并且用甲醇濕磨，提供額外量的黃色固體狀2-(3-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈144，熔點221-223。C,MS395.1(M+H)。向(TC的2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈144(150mg，O.38mmol)和1-甲基哌嗪(0.127mL,1.14mmo1)于4mL二氯甲烷禾口2mLNMP中的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(402mg，1.89mmo1)，隨后加入3滴乙酸。在室溫下攪拌整夜后，使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水層，且將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。通過用二氯甲垸中的O到15%甲醇到二氯甲垸中的15%甲醇中的1%濃氫氧化銨水溶液梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。將產物用熱乙醚濕磨，得到58mg呈淺黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基l噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈145，熔點128-130°C,MS479.1(M+H)+。遵循制備化合物145的程序，使2-(3-甲酰基苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈144(或另一種醛，諸如2-(5-甲酰基-3-呋喃基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈110和2-(5-甲酰基-3-噻吩基)-4-(lH』引哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈199)與適當胺反應，提供以下表9中所列的類似物。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>遵循制備化合物145的程序，使2-(3-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈144與適當胺反應，提供表10中所列的類似物，將所述類似物以相應三氟乙酸(TFA)鹽的形式分離。使用以下參數通過HPLC分析所得化合物。使用來自吉爾森公司(Gilson，Inc.)(威斯康辛州米德爾頓(Middleton,WI))的HPLC系統(tǒng)和尺寸為60x21.20mm的菲羅門公司Luna系歹ij5uC18(2)柱(phenomenexLuna5uC18(2)column)。流動相為20分鐘，并且梯度溶劑為0.02%TFA/H20(溶劑A)禾Q0.02%TFA/CH3CN(溶劑B)。將化合物溶解于甲醇或二甲亞砜中。流率為12.5mL/min并且在254nm和215nm下進行檢測。表10化合物編號化合物名稱MS(M+H)HPLC保留時間(min)1594-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[3-(吡咯垸-l-基甲基)苯基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈450.12.4291604-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[3-(哌啶-l-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈464.12.4751612-{3-[(二乙基氨基)甲基]苯基}-4-(1H-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈452.12.451624-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-([(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-噻吩射2,3七]吡啶-5-甲腈468.12.4451632-[3-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈536.22.0821642-(3-{[(2-羥乙基)(甲基)氨基]甲基}苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈454.22.3541654-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基)苯基)噻吩荊2，3-b]吡啶-5-甲腈454.22.4121662-[3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈467.22.091672-(3-{[(3-羥丙基)氨基]甲基}苯基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈454.22.3481684-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-U4-(2-氧代-2-吡咯垸-l-基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[2，3七]吡啶-5-甲腈576.22.4821694-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(3-{[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈556.22.2471704-(1H-吲哚-5-基氨基)-2-(3-{[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩荊2,3-b]吡啶-5-甲腈509.12.3181712-(3-([(3S)-3-羥基吡咯烷-l-基]甲基l苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈466.12.3651722-(3-([(3R)-3-羥基吡咯垸-l-基]甲基)苯基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈466.12.363<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表10<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>1832-[3-({[2-(2-羥乙氧基)乙基]氨基}甲基)苯基]-4-(111-吲哚-5-基氨基)噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈484.12.357實例16:4-(lH-吲哚-5.基氨基)-2-(2-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈185的制備在回流下，將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(400mg，0.88mmol)、四(三苯基膦)鈀(78mg,0.067mmol)和2-甲?；交鹚?159mg，1.06mmo1)于12mL飽和碳酸氫鈉水溶液和15mLDME中的混合物加熱4小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且加入乙酸乙酯和水。分離各層，并且將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液隨后用水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過用二氯甲垸中的0.5%濃氫氧化銨水溶液和2%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化，提供219mg呈黃色固體狀的2-(2-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈184，熔點222-224°C,MS395.1(M+H)+。向O'C的2-(2-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈184(100mg，0.25mmo1)于5mL二氯甲烷中的溶液中加入0.5mLNMP，隨后加入1-甲基哌嗪(0.14mL，1.27mmol)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(322mg，1.52mmol)。在室溫下攪拌整夜后，加入水和乙酸乙酯。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲烷中的1%濃氫氧化銨水溶液和10%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化，提供93mg呈灰白色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈185，熔點226-228°C,MS479.2(M+H)+。遵循制備化合物185的程序，使2-(2-甲?；交?-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈184與適當胺反應，提供表11中所列的類似物。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實例17:2-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈187的制備在回流下，將4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈12(3.00g，9.36mmo1)、四(三苯基膦)鈀(541mg，0.31mmol)禾Q3-甲?；交鹚?1.54g,10.30mmol)于100mLDME和85mL飽和碳酸氫鈉水溶液中的混合物加熱3小時。將反應混合物冷卻到室溫并且將固體過濾，同時用水、乙酸乙酯和乙醚洗滌。再用二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到2.00g呈棕褐色固體狀的4-氯-2-(3-甲?；交?噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈22，熔點>250。C，MS299.1(M+H)+。向0-5'C的4-氯-2-(3-甲?；交?噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈22(1.93g,6.46mmo1)和16.3mL于THF中的2M二甲胺(32.6mmo1)存于80mL二氯甲烷和7mLDMF中的懸浮液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.80g,32.3mmo1)。5分鐘后，加入0.25mL乙酸并且將混合物在0-5t:下保持5分鐘。移除冷卻浴并且在室溫下將反應混合物攪拌2小時。加入冰并且使混合物在冷的飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間分配。將有機層用鹽水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過用乙酸乙酯中的2到10%甲醇梯度洗脫的柱色譜純化殘余物，提供569mg呈淺黃色固體狀的4-氯-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基l噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈24,熔點為229-232°C，MS328.1(M+H)+。將4-氯-2-。-[(二甲基氨基)甲基]苯基l噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈24(120mg，0.44mmol)和4-甲基-5-氨基卩引哚(78mg，0.53mmol)于3mL2-乙氧基乙醇中的混合物加熱至120'C達16小時。再加入50mg4-甲基-5-氨基吲哚并且將混合物加熱至90'C達24小時。再加入28mg4-甲基-5-氨基吲哚并且將混合物加熱至9(TC達24小時。使混合物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用二氯甲垸萃取水相，且將合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過用二氯甲烷中的2到20%甲醇梯度洗脫的柱色譜純化殘余物。通過用乙酸乙酯中的20%甲醇顯色的制備型薄層色譜進一步純化，得到14mg呈棕褐色固體狀的2-(3-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈187,熔點為227-229°C，MS438.3(M+H)+。實例18:2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈188的制備在回流下，將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(200mg,0.44mmo1)、四(三苯基膦)鈀(36mg，0.031mmol)、4-氨基甲基苯基硼酸鹽酸鹽(124mg，0.63mmo1)于8mL飽和碳酸氫鈉水溶液和10mLDME中的混合物加熱4小時。將反應混合物用20mL水稀釋并且將沉淀通過過濾收集，同時用水洗滌。將固體在真空中干燥并且通過用乙酸乙酯到乙酸乙酯中的20%甲醇到乙酸乙酯中的20%甲醇中的1%濃氫氧化銨水溶液梯度洗脫的快速柱色譜純化。用乙酸乙酯和乙醚濕磨，隨后進行用二氯甲烷中的20%甲醇顯色的制備型薄層色譜，提供64mg呈黃色固體狀的2-[4-(氨基甲基)苯基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈188，熔點〉26(TC，MS396.1(M+H)+。遵循制備化合物188的程序，使適當的2-碘-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或2-溴-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈與適當的硼酸或硼酸酯反應，提供以下表12中所列的類似物。在一些情況下，所述硼酸或硼酸酯是由相應的溴代或碘代類似物以及正丁基鋰和硼酸烷酯(諸如，硼酸三異丙酯)于原位產生。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>實例19:4-(lH-嗎l哚-5-基氨基)-2-(5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]吡啶-2-基l噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈203的制備在回流下，將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(250mg,2.04mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(27mg,0.038mmol)和1-甲基-4-{[6-(三丁基錫烷基)-3-吡啶基]甲基}哌嗪(980mg，2.04mmol)于5mL二噁烷中的混合物加熱整夜。使反應混合物于二氯甲垸與水之間分配。用二氯甲烷萃取水層，且將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。通過用二氯甲烷中的0到20%甲醇到二氯甲烷中的20%甲醇中的1%濃氫氧化銨水溶液梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。用熱乙醚濕磨，提供55mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈203，熔點〉245。C，MS480.1(M+H)+。遵循制備化合物203的程序，使適當的2-碘-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或2-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當的錫烷反應，提供以下表13中所列的類似物。在一些情況下，所述錫烷是由相應的溴代或碘代衍生物和六甲基二錫于原位產生。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實例20:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-U-[(4.甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-咪唑-5-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈210的制備將2-(2-甲酰基-l-甲基-lH-咪唑-5-基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈206(120mg，0.3Ommo1)于4mL二氯甲烷和0.5mLNMP中的溶液冷卻到(TC并且加入1-甲基哌嗪(0.100mL,0.9Ommo1)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(383mg，1.81mmol)。在室溫下攪拌整夜后，使反應混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲垸中的10%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化。將固體用甲醇和丙酮濕磨，提供83mg呈淺黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-U-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-lH-咪唑-5-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈210，熔點〉245。C，MS483.2(M+H)+。遵循制備化合物210的程序，使2-(5-甲?；?2-噻吩基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈191和2-(5-甲?；?3-噻吩基)-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b〗吡啶-5-甲腈199分別與適當胺反應，提供以下表14中所列的類似物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實例21:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈213的制備將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(150mg，0.36mmol)、四(三苯基膦)鈀(21mg，0.018mmol)、2-乙炔基吡啶(45mg,0.43mmol)和碘化銅(4mg，0.022)于5mL二噁烷和2mL三乙胺中的混合物加熱至95。C達2小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且使其在二氯甲垸與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過用二氯甲烷中的0到30%乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。用乙酸乙酯和甲醇濕磨，得到89mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈213，熔點〉260。C，MS392.1(M+H)+。遵循制備化合物213的程序，使2-溴-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈或2-碘-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當乙炔基試劑反應，提供以下表15中所列的類似物。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>實例22:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-炔-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈221的制備將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈鹽酸鹽102(200mg，0.44mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(15mg，0.022mmol)、l-丁-3-炔基-4-甲基哌嗪(167mg,l.lmmol)、碘化銅(4mg，0.022mmol)、碳酸鉀(304mg，2.2mmo1)和三苯基膦(23mg，0.088mmol)于3mLTHF和0.6mL甲醇中的混合物加熱至60。C達3小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且使其在二氯甲垸與水之間分配。用二氯甲烷萃取水層，且將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過用乙酸乙酯中的0到20%甲醇到乙酸乙酯中的20%甲醇中的1%濃氫氧化銨水溶液梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。用乙醚和甲醇濕磨，得到73mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-炔-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈221，熔點195-197°C，MS441.2(M+H)+。遵循制備化合物221的程序，使適當的2-碘-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈或2-溴-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈與適當乙炔基試劑反應，提供以下表16中所列的類似物。表16<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實例23:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈226的制備將4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈224(200mg，0.52mmo1)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(18mg,0.026mmol)、4-碘卩比啶(139mg,0.68mmo1)、碘化銅(5mg，0.026mmol)、碳酸鉀(288mg，2.08mmo1)和三苯基膦(27mg，0.104mmol)于6mLTHF和1.5mL甲醇中的混合物加熱至65°C達2.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且使其在二氯甲烷與水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲垸中的0到20%乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜純化，提供呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈226，熔點〉250。C，MS392.2(M+H)+。遵循制備化合物226的程序，使4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈224與適當芳香族或雜芳基鹵化物反應，提供以下表17中所列的類似物。表17<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實例24:4-(lH-吲哚.5-基氨基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-炔-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈244的制備將溴(0.878mL，17.06mmol)逐滴加到4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10(1.66g,8.53mmol)于23mL乙酸中的懸浮液中。將所得混合物加熱至8(TC達24小時。再加入溴(0.878mL)并且在8CTC下持續(xù)加熱。24小時后，再加入溴(0.878mL)并且在80'C再重新加熱24小時。將混合物冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物冷卻到0-5'C并且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲垸萃取。將有機相用鹽水洗滌2次，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用己烷中的0到70%二氯甲垸隨后100%二氯甲垸梯度洗脫的柱色譜純化，提供694mg呈白色固體狀的3,4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈16，熔點204-206。C，MS315.8(M-H)、額外洗脫部分提供831mg3,4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與3-溴-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的混合物。將3,4-二溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈16(674mg，2.12mmo1)禾卩5-氨基吲哚(308mg，2.33mmo1)于12mL乙醇中的混合物加熱至回流達66小時。將反應混合物冷卻并且將固體通過過濾收集，隨后用乙醇洗滌。將固體在真空中干燥得到649mg呈灰色固體狀的3-溴-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈氫溴酸鹽243，熔點249-251°C，MS369.0(M+H)+。將3-溴-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈氫溴酸鹽243(200mg,0.54mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(19mg,0.03mmol)、l-丁-3-炔基-4-甲基哌嗪(205mg，1.35mmo1)、碘化銅(5mg，0.03mmol)、碳酸鉀(373mg，2.7mmol)和三苯基膦(28mg，O.llmmol)于5mLTHF和1mL甲醇中的混合物加熱至60。C達4.5小時。將反應混合物冷卻到室溫，并且使其在二氯甲垸與鹽水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過用乙酸乙酯中的0到20%甲醇到乙酸乙酯中的20%甲醇中的1%氫氧化銨水溶液梯度洗脫的快速柱色譜純化殘余物。用乙醚和乙酸乙酯濕磨，得到131mg呈黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-3-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-l-炔陽1陽基]噻吩并[2,3隱b]吡啶-5匿甲腈244，熔點184-186。C，MS441.2(M+H)+。實例25:4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡淀-5-甲腈12的替代制備法將2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(80g，510mmo1)用250mL二甲基甲酰胺二甲縮醛處理并且加熱到100'C。加熱整夜后，將反應冷卻并且濃縮得到深色油狀物。將叔丁醇(450mL)加到殘余物中，隨后加入氰基乙酸叔丁酯(132g，1020mmo1)。在室溫下將反應攪拌4天。將所得濃稠沉淀過濾并且用叔丁醇徹底洗滌直到洗滌液變澄清。在真空下干燥淺黃色固體，得到77克2-{[(1曰-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-1-烯-1-基]氨基}噻吩-3-甲酸甲酯(50%產率)。部分濃縮并且在室溫下靜置數天后，母液再得到10克2-{[(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-1-烯-1-基]氨基}噻吩-3-甲酸甲酯,熔點154-157。C;MS(ESI)m/z306.9CM+H)。使用加熱套將二苯醚(250mL)加熱到平緩回流。當將其加熱到回流時，使氮氣在二苯醚中起泡，且隨后在反應過程中使其輕輕吹過溶劑頂部。經數分鐘分數份加入2-([(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基]氨基l噻吩-3-甲酸甲酯(14g，45mmol)。將反應加熱到平緩回流達3小時，隨后將其冷卻到室溫。加入己烷(500mL)并且過濾所得沉淀并用己烷徹底洗滌?？赏ㄟ^在己烷中攪拌固體數小時隨后過濾來去除殘余的二苯醚，得到7.25g呈深色粉末狀的4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(91呢)，MS(ESI)m/z174.9(M+H)。攪拌4-羥基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(5.0g，28.4mmo1)于500mLCHC13中的懸浮液。向上述漿液中依次加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(18.3g,42.6mmo1)和碘(10.8g，42.6mmo1)。在室溫下將混合物攪拌24小時，隨后濃縮到約150mL。將所得固體過濾并且將固體用己烷徹底洗滌直到洗滌液變澄清。將所得褐色固體(7.9g)用氧氯化磷(60mL)和DMF(0.6mL)處理并且加熱到70°C整夜。將反應小心倒于冰上并且將產物過濾并用水洗滌得到8.0g呈褐色固體狀的4-氯-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈12。通常將粗產物直接用于隨后的步驟中，但可通過柱色譜(EtOAc/己垸)進一步純化，MS(ESI)m/z320.9(M+H)。實例26:其它4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈的制備法遵循實例25中所述的程序制備4-氯-2-碘-3-甲基噻吩并『2,3-bl吡啶-5-甲腈由2-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯制備2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基]氨基}-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯，熔點144°C;MS(ESI)m/z335;HPLC保留時間二19.3min。由2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基]氨基卜4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯制備3-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，熔點285°C;MS(ESI)m/z188.9;HPLC保留時間=6.2min。由3-甲基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈制備4-氯-2-碘-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，MS(APCI)m/z333.8;HPLC保留時間=18.1min。遵循實例25中所述的程序制備4-氯-2-碘-3-異丙基噻吩并f2,3-bl吡啶-5-甲腈由2-氨基-4-異丙基噻吩-3-甲酸乙酯制備2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-1-基]氨基}-4-異丙基噻吩-3-甲酸乙酯，熔點93隱94。C;MS(ESI)m/z363.3。由2-U(lE)-3-叔丁氧基-2-氰基-3-氧代丙-l-烯-l-基腐基卜4-異丙基噻吩-3-甲酸乙酯制備3-異丙基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，熔點285。C;MS(ESI)m/z188.9。通過用二氯甲垸中的1M—氯化碘和MeOH中的NaOAc處理3-異丙基-4-氧代-4，7-二氫噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈獲得2-碘-3-異丙基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2，3-1]吡啶層5-甲腈，MS(ESI)m/z345.1。由2-碘-3-異丙基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈制備4-氯-2-碘-3-異丙基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈，熔點177-179。C，MS(ESI)m/z363.1。實例27:5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基虔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯245的制備將4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶10(3.0g，15.4mmol)于100mLTHF中攪拌并且將其冷卻到-78。C。緩慢加入LDA(19.25mmol，于THF中的2M溶液)并且在-78。C將反應攪拌半小時。使二氧化碳(經由干冰產生)在反應中起泡并且使反應緩慢升溫到室溫。將反應用30mLlMHCl中止反應，并且用水稀釋。將產物萃取到EtOAc中并且濃縮得到3.1g呈橙色固體狀的4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸，不經進一步純化即加以使用，MS(ESI)m/z236.8(M-H)。將4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸(3.1g)溶解于100mLTHF中并且用15mL于THF中的2M三甲基硅烷基重氮甲烷處理。半小時后，小心地用HOAc(1.2mL)中止反應，濃縮并且通過色譜(EtOAc/己烷)純化得到1.3g呈黃色固體狀的4-氯-5-氰基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯，MS(APCI)m/z253.1;HPLC保留時間=13.1min。將4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.3g，5.1mmol)和4-甲基-5-氨基吲哚(0.98g,6.7mmol)在50mLMeOH中加熱到回流達1小時。再加入0.35g4-甲基-5-氨基吲哚并且持續(xù)加熱3小時。將反應冷卻到室溫并且將所得沉淀過濾并用MeOH洗滌得到1.3g5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯245，熔點255°C，MS(ESI)m/z363.2(M+H)，HPLC保留時間=14.2min。經由用于制備化合物245的途徑使用5-氨基吲哚制備5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯246，MS(ESI)m/z349.2(M+H);HPLC保留時間=13.3min。實例28:5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸247的制備攪拌5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯245(0.6g，1.7mmol)于15mLMeOH和5mLTHF中的懸浮液。將反應用3.3mL1MNaOH處理并且攪拌整夜。將澄清溶液用5mLlMHC1和5mL水處理。攪拌1小時后，形成濃稠黃色沉淀并且將其過濾并干燥得到507mg5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸247，熔點287°C，HPLC保留時間=11.1min;MS(ESI)m/z349.2(M+H)。根據用于制備化合物247的途徑制備5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酸248，熔點〉250。C;MS(ESI)m/z335.2(M+H);HPLC保留時間=10.4min。實例29:4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈249的制備在5mL二氯甲烷中攪拌5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸247(75mg，0.21mmol)并且用吡咯烷(30mg，0.42mmo1)禾nEDC(N-(3陽二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)(80mg，0.42mmo1)處理。攪拌整夜后，將反應物蒸發(fā)到硅膠上并且通過色譜(EtOAc/己烷)純化，得到4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(吡咯烷-l-基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈249，熔點256。C，HPLC保留時間二17.7min;MS(ESI)m/z402.2(M+H)。通過用于制備4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(吡咯烷-l-基羰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈249的程序制備以下表18所示的類似物。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>2665-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-N-431.3>2606.9哌啶-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(M+H)最后兩種類似物分別是經由Boc保護的哌嗪和哌啶中間物制備，其中所述Boc基是通過用二噁烷中的4MHC1處理而去除。實例30:4-(lH-噴哚-5-基氨基)-2-(吡咯垸-4-基甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈267的制備在20mL無水THF中攪拌4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈10(400mg，2.05mmol)并且將其冷卻到-78T。逐滴加入于THF中2M溶液形式的LDA(2.9mmol)。在-78'C下將反應攪拌10分鐘，隨后用0.6mLDMF中止反應。短暫攪拌后，進一步用飽和氯化銨水溶液中止反應并且將其升溫到室溫。將粗反應混合物用1MHC1稀釋并且將產物萃取到EtOAc中，得到330mg呈深色固體狀的4-氯-2-甲酰基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈。通常不經進一步純化即使用產物，但可通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)獲得分析樣本，熔點184-185。C;MS(ESI-FTMS)m/z223.0。在10mL二氯乙烷中攪拌4-氯-2-甲酰基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(100mg，0.45mmol)并且用卩比咯烷(0.63mmo1)禾nHOAc(0.68mmo1)處理。攪拌15分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.9Ommo1)并且在室溫下將反應攪拌半小時。將粗反應濃縮并且通過制備型HPLC純化。使經純化的產物在EtOH中與5-氨基吲哚(1.4eq)—起回流9小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應并且將產物萃取到二氯甲烷中三次。通過硅膠色譜(EtOAc/己烷以去除雜質，隨后用二氯甲烷/MeOH洗脫)純化4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(吡咯垸-l-基甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈267，熔點212-215°C;MS(ESI-FTMS)m/z374.1(M+H);HPLC保留時間-6.8min。經由用于制備化合物267的程序制備表19中的類似物。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實例31:2-[(lE).丁-l，3-二烯-l-基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈270和2-丁基-4-(lH-噴哚-S-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡瞎-5-甲腈271的制備將2-碘-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈102(100mg，0.24mmol)溶解于2mLDMF中并且用4-甲基苯磺酸(E)-4-(3，3,4,4-四甲基環(huán)戊硼烷-l-基)丁-3-烯酯(127mg，0.36mmo1)、四(三苯基膦)鈀(O)(15mg)和碳酸銫(156mg，0.48mmo1)處理。通過微波照射將反應混合物加熱到IIO'C達IO分鐘。將反應用水稀釋并且將產物萃取到EtOAc中并通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)純化，得到69mg2-[(lE)-丁-1，3-二烯-1-基卜4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈270，MS(ESI)m/z343.1(M+H)。在10mLEtOH中攪拌2-[(1E)-丁-l，3-二烯-l-基]-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b〗吡啶-5-甲腈270(50mg)并且用50mg10%(潮濕)Pd/C處理。在氫氣氛下攪拌半小時后，使反應濾過Cdite⑧并且濃縮得到2-丁基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈271，熔點210。C，MS(ESI)m/z347.1(M+H);HPLC保留時間=10.9min。實例32:4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-2-[(1￡)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈272的制備在5mLDMF中攪拌2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈123(200mg，0.48mmo1)、4-甲基苯磺酸(E)-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3,2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)丁-3-烯酯(246mg，0.70mmo1)、碳酸銫(306mg，0.94mmo1)、N-甲基哌嗪(94mg，0.94mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(10mg)并將其加熱到70。C整夜。使反應混合物于EtOAc與水之間分配。將粗產物萃取到EtOAc中兩次并且通過硅膠色譜(二氯甲烷/MeOH/NH3)純化。通過用過量HC1/二噁烷處理純胺產生HC1鹽。在用EtOH濕磨后獲得呈白色固體狀的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈272的鹽酸鹽，MS(ESI)m/z457.4(M+H);HPLC保留時間-7.1min。經由用于制備化合物272的途徑制備4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-烯-1-基]噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈273，熔點220°C;MS(ESI)m/z443.3(M+H)。實例33:4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁基]噻吩并[2，3-b]吡啶-S-甲腈274的制備在氫氣氛下，將30mLEtOH中的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈273(120mg)和50mgPd/C(10%，潮濕)攪拌整夜。將反應混合物過濾并濃縮。通過制備型HPLC純化4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)丁基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈274，熔點120°C(分解);MS(ESI)m/z445.3(M+H);HPLC保留時間=6.6min。實例34:4.[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE).3-嗎啉-4-基丙-l-烯-l-基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈275的制備通過微波照射將2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123(150mg,O.35mmol)、(E)-3-氯丙-l-烯基硼酸(105mg，0.87mmol)、碳酸銫(400mg,1.22mmo1)、嗎啉(76mg,0.87mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(20mg)加熱到130'C達30分鐘。將反應冷卻，過濾并且通過制備型HPLC純化得到4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-嗎啉-4-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈275。通過加入過量的HCl/二噁烷產生HC1鹽，熔點230°C(分解)；HPLC保留時間=7.9min.;MS(ESI)m/z430.1CM+H)。經由用于制備化合物275的程序由各種2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈制備表20中的類似物。表20化合物編號化合物名稱MSMP('C)HPLC保留時間(min)2764-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-吡咯烷-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈414.1(M+H)1417.92774-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈429.3(M+H)230(分解)6.42784-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈443.2(M+H)隱6.82793-甲基-4-[(4-甲基-1H-噴哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-(4-甲基哌嗪-l-基)丙-l-烯-l-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈457.4(M+H)N/A6.9實例35:(2E)-3-[5-氰基[4[(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸酯280和(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸281的制備將4-氯-2-甲?；绶圆2，3-b]吡啶-5-甲腈(530mg，2.4mmol)溶解于25mLTHF中并且用(乙氧甲?；鶃喖谆?三苯基膦(3.6mmo1，1.25g)處理。室溫下達1小時后，將反應濃縮至干并且通過硅膠色譜(二氯甲烷)純化得到350mg呈白色固體狀的(E)-3-(4-氯-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯。將(E)-3-(4-氯-5-氰基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(200mg，0.68mmol)用5-氨基tJ引哚(108mg，0.82mmo1)禾B7mLEtOH處理。將懸浮液加熱到80°C達2小時，隨后將其冷卻到室溫。將沉淀過濾并且用EtOH洗滌得到175mg呈褐色固體狀的(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯280,熔點226。C;MS(ESI)m/z389.2。在10mLTHF中攪拌(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯280(200mg，0.51mmol)并且用NaOH(1.03mL1M水溶液)處理。攪拌整夜后，再加入0.3mLlMNaOH并且在室溫下將反應攪拌4天。將反應用1MHC1酸化并且部分濃縮。將所得沉淀過濾并且用水洗滌得到190mg(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸281，熔點230'C(分解)；HPLC保留時間=11.1min;MS(ESI)m/z361.1(M+H)。經由用于制備化合物280的途徑制備(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}丙烯酸乙酯282，MS(ESI)m/z403.2(M+H);HPLC保留時間=16.1min。經由用于制備化合物281的途徑制備(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基f丙烯酸283,熔點>350°。；MS(ESI)m/z373.3;HPLC保留時間=11.8min。實例36:3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙酸酯284和3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙酸285的制備將(2E)-3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙烯酸乙酯280(175mg)溶解于50mLEtOAc中并且用50mgPd/C(10%，潮濕)處理。在1個大氣壓的氫氣下，將反應快速攪拌3天。將反應過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)純化，得到3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯284，熔點202°C;MS(ESI)m/z391.3(M+H);HPLC保留時間=13.7min。將3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙酸乙酯284(25mg)溶解于1mLTHF中并且用0.25mL1MNaOH處理。在室溫下攪拌整夜后，用1MHC1稀釋反應并且將產物萃取到二氯甲烷中三次。將有機層用MgS04干燥并且濃縮，得到3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]丙酸285，熔點255°C;HPLC保留時間=10.1min;MS(ESI)m/z363.1(M+H)。實例37:(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基慮基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基l丙烯酸叔丁酯286的制備和(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}丙烯酸283的替代制備在80。C下，在3.5mLDMF中將2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123(300mg，0.70mmo1)、丙烯酸叔丁酯(270mg，2.1mmol)、亞磷酸三甲酯(9mg，0.07mmo1)、乙酸鈀(9mg，0.07mmol)和三乙胺(101mg,l.Ommol)攪拌2小時。將粗反應蒸發(fā)到硅膠上并且通過色譜(EtOAc/己烷)純化(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯286，熔點218°C，HPLC保留時間=18.4min;MS(ESI)m/z431.1(M+H)。將(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸叔丁酯286(300mg)溶解于40mL于二氯甲烷中的5免TFA中。攪拌12小時后，將反應濃縮至干。通常不經進一步純化即使用(2E)-3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丙烯酸283。通過上文剛剛描述的用于制備化合物283的途徑來制備(2E)-3-(5-氰基-3-甲基—4-[(4-甲基-m-吲哚—5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}丙烯酸287，熔點329。C;MS(ESI)m/z389.2;HPLC保留時間=11.8min。實例38:合成C-2a，p-不飽和酰胺的通用程序下文的方案18描述制備表21中化合物的例示性合成途徑。方案18在2mL二氯甲烷中攪拌甲酸原材料(0.16mmo1)和三乙胺(0.24mmo1)。加入式R'R"NH的胺(0.32mmo1)，隨后加入EDC(0.32mmo1)。視需要加入DMF(l-2mL)以提高溶解性。攪拌整夜后，將反應混合物蒸發(fā)到硅膠上并且通過硅膠色譜純化?；蛘撸蓪⒋址磻旌衔锶芙庥贒MF中并且通過制備型HPLC純化。表21<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實例39:4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基)氨基]-2.(3-氧代-3-吡咯烷-1-基丙基)噻吩并[2，3-1)]吡啶-5-甲腈315的制備將4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[(lE)-3-氧代-3-吡咯垸-l-基丙-l-烯-l-基]噻吩并[2,3-b]批啶-5-甲腈294(45mg)溶解于2:1EtOH/甲苯(約20mL)中并用Pd/C(10%,潮濕，約30mg)處理。在室溫下，在氫氣氛下將反應攪拌整夜。過濾并且濃縮得到呈固體狀的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(3-氧代-3-吡咯烷-l-基丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈315，熔點175'C;MS(ESI)m/z430.3(M+H);HPLC保留時間=11.7min。通過使用類似程序還原4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-[(E)-2-苯乙烯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈400(紅外)來制備4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-(2-苯乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈316，熔點150°C(分解)；MS(ESI)m/z395.3(M+H);HPLC保留時間=16.5min?；趯嵗?的其它類似物遵循制備化合物116(實例6)的程序，使適當4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當吲哚反應，提供以下表22中所列的類似物。注意所使用的溶劑且在一些情況下使用三乙胺。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表22<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>基于實例8的其它類似物遵循制備化合物127(實例8)的程序，但使用THF作為溶劑替代DMF,使適當4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當胺反應，提供以下表23中所列的類似物。表23<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>基于實例18的其它類似物(第1部分)遵循制備化合物188(實例18)的程序，使適當2-碘-或2-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與適當硼酸或硼酸酯反應，提供以下表24中所列的類似物。在一些情況下，由相應的溴代或碘代類似物以及正丁基鋰和硼酸烷酯(諸如，硼酸三異丙酯)于原位產生硼酸或硼酸酯。在一些情況下，使用飽和碳酸鈉水溶液替代飽和碳酸氫鈉水溶液并且在一些情況下在微波中進行反應。表24<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>3512-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)459.2200-2023524-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(6-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]吡啶-3-基)噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)510.3m/z240-2423533-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(ESI)452.3m/z>2603543-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(ESI)468.3m/z251-2533553-(5-氰基-4-[(4-甲基-iH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基苯甲酰胺(ESI)468.3m々236-2383564-{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基卜N，N-二甲基苯甲酰胺(ESI)454.2>2603574-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(ESI)468.3>2603584陽{5-氰基-4-[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}-N-甲氧基苯甲酰胺(ESI)454.1m/z>260359N-(3-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]苯基}甲烷磺酰胺(ESI)460.2m/z>245360N-(3-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}苯基)甲烷磺酰胺(ESI)474.2m/z>245361N-(4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲垸磺酰胺(ESI)474.3>2453624-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(2-萘基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈m/z431.3225-2273634-(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-(1-萘基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈Wz43U226-2293642-(2-甲氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)411.2159-1633652-(3-甲?；?5-異丙氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-fl引哚—5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)467.3229-232C3662-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)425.3m/z>2453672-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙氧基苯基}-4-[(4-甲基-1&吲哚-5-基)氨基]噻吩射2,3-1)]吡啶-5-甲月青(ESI)482.4m/z200(分解)表24<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>3693-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基}-4-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(ESI)482.3m/z>260370N-{2-[5-氰基-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基}甲烷磺酰胺(ESI)459.9m/z>245371N-(2-{5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基}苯基)甲院磺酰胺(ESI)473.9243-245372N-(4-(5-氰基-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)苯基)甲烷磺酰胺(ESI)487.9>2453732-(l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)437.2>2453742-(5-甲酰基-l-苯并噻吩-2-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基廣基]噻吩荊2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)465.2>2453754—[(4—甲基-!H-吲哚-5-基)氨基]-2—[3-(甲基磺?；?苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)459.2>2453764—[(4-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-2-[4-(甲基磺?；?苯基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)459.2m/z>2453772-(3-溴苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]卩比啶-5-甲月青(ESI)459.1255-2573782-(3-甲?；?5-甲基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)423.3229-2313792-(3-甲?；?5-甲基-2-丙氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)481.4m/z242-2443804-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-喹啉-3-基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)432.3233-2353812-(2-丁氧基苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)453.5>2603824-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(2-丙氧基苯萄噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)439.5m/z248-2513832-(2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基H-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]噻吩荊2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)482.3m/z212-2143842-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-丙氧基苯基}-4-[(4-甲基-111-吲哚-5-基嵐基]噻吩射2，3-1)]吡啶-5-甲腈(ESI)496.4m/z170(分解)3852-(6-乙氧基-2-萘基)-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基]噻吩荊2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)475.4>2453862-(2-甲?；交?-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基腐基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)409,2>2453872-(5-甲?；拎?3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)410.2222-2243882-(2-氟苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)399.2243-245<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>表24<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>基于實例18的其它類似物(第2部分)經由下文所述的程序A、B和C中一個程序制備表25中的類似物。程序A:在DMF(0.1M)中攪拌芳基碘并且用四(三苯基膦)鈀(O)(5%)、硼酸(1.3eq)和碳酸銫(3叫)處理。將反應加熱到7(TC整夜。將反應用水稀釋并且將產物萃取到EtOAc中并通過硅膠色譜純化。或者，可將粗反應混合物過濾并且通過制備型HPLC純化產物。程序B:在DMF(0.1M)中攪拌芳基碘并且用乙酸鈀(0.07叫)、三苯基膦三磺酸鹽(0.15叫)、硼酸(1.5eq)和碳酸銫(2eq)處理。將反應加熱到8(TC整夜，隨后過濾。將粗反應混合物通過制備型HPLC純化。程序C:在DME(0.1M)中攪拌芳基碘并且用四(三苯基膦)鈀(O)(5-10mol%)、硼酸或三烷基錫烷(1.5叫)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，約107。DME體積)處理。將反應加熱到80'C整夜。通常將粗反應混合物蒸發(fā)到硅膠上并且通過硅膠色譜純化?；蛘?，可將反應用水稀釋并且將產物萃取到二氯甲烷/MeOH中，且隨后通過HPLC純化。表25<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>表25<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>基于實例19、21-23的其它類似物分別遵循如所述的實例19、21-23的制備化合物203、213、221和226的程序制備表26中的化合物。表26<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>基于實例2的其它類似物遵循實例2的制備化合物101的程序制備表27中的化合物。表27<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表274692-(2-{[(3-羥丙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨萄噻吩射2，3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)468.3m/z在IOO'C軟化4702-(2-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基嵐基]噻吩荊2，3-b]吡啶-5-甲腈卿)454.3m/z在140'C軟化4712-(3-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}苯基)-4-[(4-甲基-1H-口引哚-5-基嵐基]噻吩射2,3-b]吡啶-5-甲腈(ESI)480.3m/z在135'C軟化實例40:3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[2，3-b]吡疲-5-甲腈472的制備將2-碘-3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈318(250mg，0.56mmol)溶解于10mLDME中，并且用4-(4，4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧雜硼戊環(huán)隱2陽基)-5，6-二氫吡啶-l(2H)-甲酸叔丁酯(260mg，0.84mmo1)、乙酸鈀(9mg，0.04mmo1)、三苯基膦三磺酸鹽(48mg，0.084mmol)和碳酸氫鈉(飽和水溶液，1.0mL)處理。將反應加熱到8(TC整夜。將反應混合物用水稀釋并且將產物萃取到EtOAc中并通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)純化，得到250mg呈油狀物的4-(5-氰基-3-甲基-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-1]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。將4-(5-氰基-3-甲基-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(250mg)溶解于二噁垸(10mL)中并且用二噁烷中的4MHC1(10mL，40mmo1)處理。在室溫下攪拌1小時后，將所得固體過濾并且用二噁垸洗滌，得到鹽酸鹽形式的3-甲基-4-[(4-甲基-lH』引哚-5-基)氨基卜2-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈472，熔點338。C，MS(ESI)m/z441.3(M+H),HPLC保留時間二7.5min。經由用于制備化合物472的程序由各種2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈制備表28中的類似物。表28<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>實例41:4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[l-(甲基磺?；?-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈475的制備在DMF(2mL)中攪拌4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(l,2，3，6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈474(110mg，0.29mmo1)并用三乙胺(73mg，0.72mmol)和甲磺酰氯(42mg，0.37mmo1)處理。攪拌半小時后，通過制備型HPLC純化粗反應混合物，提供4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-[l-(甲基磺酰基)-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈475，熔點228°C，MS(ESI)m/z464.3(M+H);HPLC保留時間=13.4min。實例42:2-(l-苯甲基-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈476的制備在二氯乙烷(4mL)中攪拌4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(1，2,3，6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲月青474(100mg，0.24mmo1)并用三乙胺(19mg,0.19mmol)和苯甲醛(51mg，0.48mmol)處理。攪拌5分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(102mg，0.48mmol)并且將反應攪拌14小時。使粗反應混合物于水與二氯甲烷/EtOH之間分配。將有機層濃縮并且通過制備型HPLC純化2-(l-苯甲基-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈476，MS(ESI)m/z476.2(M+H);HPLC保留時間=9.0min。遵循制備2-(1-苯甲基-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈476的程序來制備4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-(1-甲基-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈477，熔點23CTC;MS(ESI)m/z400.2(M+H);HPLC保留時間二7.2min。實例43:4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-哌啶-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈478的制備在氫氣氛下，在lOOmLEtOH中將4-(5-氰基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基卜5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯418(120mg)和Pd/C(10%,潮濕，約20mg)攪拌14小時。將反應過濾并濃縮至干。將殘余物用2mL4MHCl/二噁垸處理并且短暫超聲波處理。使反應在室溫下靜置1小時，隨后將所得固體過濾并且干燥。將粗固體用2mLEtOH和0.1mLMeOH處理并且短暫加熱到80°C。將所得沉淀過濾并且用EtOH洗滌，得到呈灰白色固體狀的4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-哌啶-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈478，MS(ESI)m/z388.3;HPLC保留時間=10.6min。實例44:2-(l-苯甲基吡咯烷-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈479的制備攪拌4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]-2-乙烯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈417(300mg,0.91mmo1)于10mL二氯甲烷中的懸浮液并用TFA(207mg，1.82mmo1)隨后用N-苯甲基-l-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(430mg，1.82mmo1)處理。攪拌整夜后，將反應用1MNaOH洗滌并且濃縮。將粗產物通過制備型HPLC純化得到所需產物。通過加入HCl/二噁垸來產生2-(l-苯甲基吡咯烷-3-基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈479的鹽酸鹽，熔點185°C(分解)；MS(ESI)m/z464.3;HPLC保留時間=9.9min。實例45:4-[(4-甲基-lH-噴哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈480的制備將2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123(100mg)和NaOAc(100mg)溶解于EtOAc(30mL)中。加入Pd/C(10%，潮濕，30mg)并且在氫氣氛下將反應攪拌3小時。將反應過濾，濃縮并且通過HPLC純化，得到4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈480，熔點255°C;MS(ESI)m/z305.1(M+H);HPLC保留時間=13.0min。經由用于制備化合物480的途徑制備3-甲基-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲月青481，熔點26rc;MS(ESI)m/z319.2(M+H);HPLC保留時間=14.0min。實例46:合成具有經取代烷氧基的C-2苯基類似物的通用程序下文的方案19說明制備C-2經取代烷氧基類似物(諸如表29中所列的化合物)的例示性途徑。方案19程序A:攪拌酚(0.19mmol)于4mL叔丁醇中的懸浮液并且用適當的氧化丙烯對映異構體(0.95mmol)和三乙胺(0.019mmol)處理。將反應加熱到8(TC達24小時，隨后將其冷卻到室溫。將反應物蒸發(fā)到硅膠上并且通過硅膠色譜純化產物。程序B:80。C下，在4mLDMF中將酚(0.38mmol)、碳酸鉀(0.95mmol)和適當的4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲酯的對映異構體(0.53mmol)攪拌整夜。將反應用水稀釋并且將粗產物萃取到EtOAc中。將有機萃取物用水洗滌2次并且濃縮。將殘余物溶解于4mLMeOH和1mL水中并且用20mgTsOH處理。將反應加熱到7CTC整夜，隨后用三乙胺中止反應并濃縮至干。通過制備型HPLC純化產物。表29<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>表29<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>實例47:2-(4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基M-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈494的制備在密封管中將2-[4-(2-氯乙氧基)苯基]-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈351(62mg，0.14mmo1)、THF中的2.0M二甲胺(1.2mL，2.4mmo1)和碘化鈉(10mg，0.067mmol)于4mLDME中的混合物加熱至85。C達20小時。再加入THF中的2.0M二甲胺(0.6mL，1.2mmol)，并且在85。C下在密封管中將混合物再加熱24小時，隨后將其冷卻到室溫。使混合物在二氯甲烷與飽和碳酸鈉水溶液之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。將殘余物通過用二氯甲烷中的15%甲醇顯色的制備型薄層色譜純化，得到30mg呈淺黃色固體狀的2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基卜4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈494，熔點182-184°C，MS468.3(M+H)+。實例48:2-氯-4-(lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈495的制備將4-氯-5-氰基噻吩并[2,3-b]吡啶10(150mg,0.77mmo1)溶解于7mLTHF中并且將其冷i口到-78°C。逐滴加入LDA(1.04mmol，于THF中)并且在-78'C將反應攪拌10分鐘。加入二甲基氨磺酰氯(166mg，1.15mmo1)并且將反應升溫到室溫。將反應用水稀釋并且將產物萃取到EtOAc中并通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)純化，得到75mg呈白色固體狀的2，4-二氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。將2，4-二氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(72mg，0.31mmol)用5-氨基卩引哚(0.38mmol,50mg)和3mLEtOH處理。將反應加熱到8(TC達2小時，隨后將其冷卻到室溫。將所得沉淀過濾，用EtOH洗滌，并且通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)純化，得到39mg2-氯-4-(1^吲哚-5-基氨基)噻吩并[2,3-1]吡啶-5隱甲腈495，熔點228。C;MS(ESI)m/z325.1(M+H);HPLC保留時間=15.1min。實例49:3-(羥甲基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈496的制備將3-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(8.0g)用40mLPOCl3處理并且將其加熱到9(TC達3小時。將反應混合物冷卻并且在冰上驟冷。將所得固體過濾并且用水洗滌得到9.2g4-氯-3-甲基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，MS(ESI)m/z209.1。將4-氯-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(4.0g，19.2mmol)、NBS(3.4g，19.2mmol)禾口AIBN(0.31g，1.92mmol)在200mL四氯化碳中加熱到80'C達3天。冷卻后，加入150mL二氯甲烷、50mLEtOH、100mL1MNaOH和100mL水。在室溫下攪拌1小時后，使乳液濾過Celite⑧。將有機層用MgS04干燥并且濃縮得到3.6g3-(溴甲基)-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈和4-溴-3-(溴甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(約3:1比率)。將3-(溴甲基)-4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈與4-溴-3-(溴甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈(150mg，0.52mmo1)的混合物用CaC03(261mg，2.6mmo1)處理并且在4mLl:l的二噁烷:水中加熱到8(TC整夜。使反應于EtOAc與稀鹽酸水溶液之間分配。將有機層濃縮得到黃色固體，將所述固體用4-甲基-5-氨基吲哚(114mg，0.78mmol)禾P5mLEtOH處理。將反應加熱到80'C整夜。在通過制備型HPLC純化后，分離出3-(羥甲基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈496，熔點230°C;MS(ESI)m/z335.2(M+H);HPLC保留時間=11.1min。實例50:4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈497的制備在1mLDMF中攪拌3-(羥甲基)-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈496(100mg,0.30mmol)并依次用三乙胺(0.30mmol)和甲磺酰氯(0.39mmol)處理。在室溫下攪拌整夜后，加入額外量的三乙胺(0.39mmol)和甲磺酰氯(0.39mmol)。在室溫下攪拌3小時后，用N-甲基哌嗪(0.9mmol)處理反應。在室溫下攪拌1小時后，將反應通過制備型HPLC純化，得到4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-3-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈497，MS(ESI)m/z417.5(M+H);HPLC保留時間=5.23min。實例51:4-(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈498的制備將4-氯-lH-R比咯并[2，3-b]吡啶-5-胺(50mg，0.3mmoi)和4-氯-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(50mg，0.30mmol)溶解于二噁垸(3mL)中并且用磷酸鉀(127mg)、Pd(dba)2Cl2(24mg)和2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺(36mg)處理。加熱至80'C達2天后，將反應濃縮并且通過HPLC純化，得到呈白色固體狀的4-(4-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基)-2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[2，3-b]卩比啶-5-甲腈498，MS(ESI)m/z459.1(M+H);HPLC保留時間=8.3min。實例52:4-(lH-噴哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈-7-氧化物499的制備在室溫下將4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈10(250mg，1.28mmol)和77%m-CPBA(570mg,2.59mmo1)于10mL氯仿中的混合物攪拌整夜。再加入77%m-CPBA(300mg)并且在室溫下將混合物攪拌整夜。使混合物在二氯甲浣與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并且在真空中濃縮。用乙醚濕磨提供固體，將所述固體通過用4:1己烷:乙酸乙酯到100免乙酸乙酯梯度洗脫的快速柱色譜純化，得到116mg呈白色固體狀的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物，熔點200-203°C;MS211.0(M+H)+。在回流下，將4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物(100mg，0.47mmol)和5-氨基吲哚(130mg，0.96mmol)于15mL乙醇中的混合物加熱8小時。將混合物略微冷卻，并且將灰白色固體通過過濾收集，同時用乙醇和乙醚洗滌，提供89mg4-(lH-H引哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物499，熔點>245",MS307.1(M+H)+。遵循制備化合物499的程序，使2-苯基-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈與m-CPBA反應提供2-苯基-4-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物來制備4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物500。使2-苯基-4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈-7-氧化物與5-氨基吲哚在乙醇中反應提供呈亮黃色固體狀的4-(lH-吲哚-5-基氨基)-2-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈7-氧化物500，熔點〉245。C;MS383.2(M+H)+。實例53:2-碘-4-[(4-甲基-lH-吲哚-5-基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡喊-5-甲腈123的備用合成將4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈12(500mg，1.6mmol)用DMF(5mL)和CsF(470mg，3.1mmol)處理。加熱至5(TC達2小時后，將反應用EtOAc稀釋且用水洗滌三次。將有機層濃縮得到粗產物，通過硅膠色譜(EtOAc/己烷)加以純化得到200mg4-氟-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈。將4-氟-2-碘噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(75mg，0.25mmol)禾B4-甲基-5-氨基剛哚(72mg，0.5mmol)在1.5mLDMF中加熱到80。C達20小時。冷卻后，將粗反應混合物通過HPLC純化，得到2-碘-4-(4-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈123,MS(ESI)m/z451.8(M+H);HPLC保留時間=9.50min。通過類似途徑由4-氟-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈制備4-(4-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈501，MS(ESI)m/z430.9(M+H)，HPLC保留時間=10.55min。獲得作為副產物的以下表30中的化合物。表30<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>表31<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實例54:藥理學測試在數個標準藥理學測試程序中進行的本發(fā)明代表性化合物的評估表明，本發(fā)明的化合物為PKce的有效抑制劑。因此，基于標準藥理學測試程序中所示的活性，本發(fā)明的化合物可用作消炎劑。所使用的標準程序展示于下文中。PKC9閃爍板檢定(ScintiplateAssay)本檢定利用經放射性標記的ATP(ATPyP33)來檢測激酶對經生物素化底物的磷酸化。所述酶為重組全長PKCe(Panvera,P2996)或全長PKC6的純化重組活性激酶域(氨基酸362-706)。本檢定中的底物為具有生物素-FARKGSLRQ-C0NH2序列的經生物素化肽。檢定緩沖液由100mM4-羥乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)(pH7.5)、2mMMgCl2、20mM(3-甘油磷酸酯和0.008%曲拉通X100(TritonX100)構成。在檢定緩沖液中制備ATP、ATPyP33(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))、DTT、脂質活化劑和所述酶的反應混合物并且加到96孔聚丙烯板中。將化合物(在單獨96孔聚丙烯板中在DMSO中稀釋)加到反應混合物中，并且在室溫下培育。培育后，將肽底物加到反應混合物中以起始酶促反應。通過加入終止溶液(100mM乙二胺四乙酸(EDTA)、0.2%曲拉通X100禾P100mMNaHP04)將反應終止并且由檢定板轉移到經洗滌的涂覆有抗生蛋白鏈菌素的96孔閃爍板(珀金埃爾默公司)中。在室溫下培育閃爍板，在含有0.1呢曲拉通XIOO的PBS中洗滌，并且在14501450MicrobetaTrilux(華萊士，2.60版(Wallac,Version2.60))中計數。以每分鐘經校正計數(CCPM)記錄各孔的計數。由于所述計數是根據P33常規(guī)化方案(normalizationprotocol)加以調整，故認為所述計數經校正，所述方案校正儀器檢測器(軟件版本4.40.01)之間的效率和背景差異。PKC9IMAP檢定所使用的材料包括人類PKC9全長酶(Parwera目錄第P2996號)；底物肽5FAM匿RFARKGSLRQKNV-OH(分子器件公司(MolecularDevices),RP7032);ATP(西格馬公司(Sigma)目錄號A2383);DTT(皮爾斯公司(Pierce),20291);5x激酶反應緩沖液(分子器件公司，R7209);5x結合緩沖液A(分子器件公司，R7282)、5x結合緩沖液B(分子器件公司，R7209):IMAP珠粒(分子器件公司，R7284):和384孔板(康寧科斯達公司(CorningCostar)，3710)。通過稀釋5x儲備反應緩沖液并且加入DTT以獲得3.0mM的濃度來制備反應緩沖液。通過稀釋5x結合緩沖液A來制備結合緩沖液。使用含有2xATP(12)iiM)和2x肽(200nM)的反應緩沖液的90%稀釋液來制備標準混合溶液。將化合物在DMSO中稀釋到20x的最大濃度以用于IC50測量。將針對各IC50曲線的27pl標準混合溶液加到384孔板的第一列中并且將3pl于DMSO中的20x化合物加到各孔中?；衔锏淖罱K濃度為2X和10呢DMSO。將DMSO加到剩余標準混合物中以使?jié)舛仍黾拥?0%。將10pl含有10%DMSO的標準混合物加到所述板上除第二列外的剩余各孔中。將20pl由第一列轉移到第二列。由第二列開始，以2:1比率對所述化合物進行連續(xù)稀釋。在反應緩沖液中制備2x(2nM)PKCe溶液。將10plPKC6溶液加到各孔中以實現這些最終濃度PKC9—1nM;ATP—6^M;肽一IOOnM;DMSO—5%。在室溫下將樣本培育25分鐘。通過在1X結合緩沖液中將所述珠粒稀釋到800:1來制備結合試劑。將50pl結合試劑加到每一孔中并且培育20分鐘。使用易美遜2100(Envision2100)(珀金埃爾默生命科學公司(PerkinElmerLifeSciences))測量FP。將不含有ATP的孔和不含有酶的孔用作對昭。"、o將所得結果概括于下表32中。當測試一個或一個以上樣本時，所呈現的數據表示平均值。表32<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>在不偏離本發(fā)明的精神和基本特征的情況下對本文所述內容所作的變更、修改和其它實施將為所屬領域技術人員所了解。因此，本發(fā)明的范圍不是由前述說明性描述界定，而是由所附權利要求所界定，并且在權利要求等效內容的意義和范圍內的所有改變都將包含在本發(fā)明中。權利要求1.一種式I化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或酯id="icf0001"file="S2006800357351C00011.gif"wi="51"he="36"top="55"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中X為a)-NR5-Y-；b)-O-Y-；c)-S(O)m-Y-；d)-S(O)mNR5-Y-；e)-NR5S(O)m-Y-；f)-C(O)NR5-Y-；g)-NR5C(O)-Y-；h)-C(S)NR5-Y-；i)-NR5C(S)-Y-；j)-C(O)O-Y-；k)-OC(O)-Y-；l)-C(O)-Y-；或m)共價鍵；Y在每次出現時獨立地為a)二價C1-10烷基；b)二價C2-10烯基；c)二價C2-10炔基；d)二價C1-10鹵烷基；或e)共價鍵；R1為a)C1-10烷基；b)C3-10環(huán)烷基；c)3-12元環(huán)雜烷基；d)C6-14芳基；或e)5-13元雜芳基，其中a)-e)各自視情況經1-4個R6基取代，且條件是R1不為苯基；R2為a)H；b)鹵素；c)-C(O)R8；d)-C(O)OR8；e)-C(O)NR9R10；f)-C(S)R8；g)-C(S)OR8；h)-C(S)NR9R10；i)C1-10烷基；j)C2-10烯基；k)C2-10炔基；l)C3-10環(huán)烷基；m)C6-14芳基；n)3-12元環(huán)雜烷基；或o)5-13元雜芳基，其中i)-o)各自視情況經1-4個R6基取代；R3為a)H；b)鹵素；c)-OR8；d)-NR9R10；e)-N(O)R9R10；f)S(O)mR8；g)S(O)mOR8；h)-C(O)R8；i)-C(O)OR8；j)-C(O)NR9R10；k)-C(S)R8；l)-C(S)OR8；m)-C(S)NR9R10；n)-Si(C1-10烷基)3；o)C1-10烷基；p)C2-10烯基；q)C2-10炔基；r)C3-10環(huán)烷基；s)C6-14芳基；t)3-12元環(huán)雜烷基；或u)5-13元雜芳基，其中o)-u)各自視情況經1-4個R6基取代；R4為a)H；b)鹵素；c)C1-10烷基；d)C2-10烯基；e)C2-10炔基；f)C1-10鹵烷基；g)C3-10環(huán)烷基；h)C6-14芳基；i)3-12元環(huán)雜烷基；或j)5-13元雜芳基，其中c)-j)各自視情況經1-4個R6基取代；R5為a)H；b)C1-10烷基；c)C2-10烯基；d)C2-10炔基；或e)C1-10鹵烷基；R6在每次出現時獨立地為a)R7或b)-Y-R7；R7在每次出現時獨立地為a)鹵素；b)-CN；c)-NO2；d)氧代基；e)-OR8；f)-NR9R10；g)-N(O)R9R10；h)-S(O)mR8；i)-S(O)mOR8；j)-SO2NR9R10；k)-C(O)R8；l)-C(O)OR8；m)-C(O)NR9R10；n)-C(S)R8；o)-C(S)OR8；p)-C(S)NR9R10；q)-Si(C1-10烷基)3；r)C1-10烷基；s)C2-10烯基；t)C2-10炔基；u)C1-10鹵烷基；v)C3-10環(huán)烷基；w)C6-14芳基；x)3-12元環(huán)雜烷基；或y)5-13元雜芳基，其中r)-y)各自視情況經1-4個R11基取代；R8在每次出現時獨立地為a)H；b)-C(O)R14；c)-C(O)OR14；d)C1-10烷基；e)C2-10烯基；f)C2-10炔基；g)C1-10鹵烷基；h)C3-10環(huán)烷基；i)C6-14芳基；j)3-12元環(huán)雜烷基；或k)5-13元雜芳基，其中d)-k)各自視情況經1-4個R11基取代；R9和R10在每次出現時獨立地為a)H；b)-OR13；c)-NR14R15；d)-S(O)mR14；e)-S(O)mOR14；f)-S(O)2NR14R15；g)-C(O)R14；h)-C(O)OR14；i)-C(O)NR14R15；j)-C(S)R14；k)-C(S)OR14；l)-C(S)NR14R15；m)C1-10烷基；n)C2-10烯基；o)C2-10炔基；p)C1-10鹵烷基；q)C3-10環(huán)烷基；r)C6-14芳基；s)3-12元環(huán)雜烷基；或t)5-13元雜芳基，其中m)-t)各自視情況經1-4個R11基取代；R11在每次出現時獨立地為a)R12或b)-Y-R12；R12在每次出現時獨立地為a)鹵素；b)-CN；c)-NO2；d)氧代基；e)-OR13；f)-NR14R15；g)-N(O)R14R15；h)-S(O)mR13；i)-S(O)mOR13；j)-SO2NR14R15；k)-C(O)R13；l)-C(O)OR13；m)-C(O)NR14R15；n)-C(S)R13；o)-C(S)OR13；p)-C(S)NR14R15；q)-Si(C1-10烷基)3；r)C1-10烷基；s)C2-10烯基；t)C2-10炔基；u)C1-10鹵烷基；v)C3-10環(huán)烷基；w)C6-14芳基；x)3-12元環(huán)雜烷基；或y)5-13元雜芳基，其中r)-y)各自視情況經1-4個R16基取代；R13選自a)H；b)-C(O)R14；c)-C(O)OR14；d)C1-10烷基；e)C2-10烯基；f)C2-10炔基；g)C1-10鹵烷基；h)C3-10環(huán)烷基；i)C6-14芳基；j)3-12元環(huán)雜烷基；或k)5-13元雜芳基，其中d)-k)各自視情況經1-4個R16基取代；R14和R15在每次出現時獨立地為a)H；b)C1-10烷基；c)C2-10烯基；d)C2-10炔基；e)C1-10鹵烷基；f)C3-10環(huán)烷基；g)C6-14芳基；h)3-12元環(huán)雜烷基；或i)5-13元雜芳基，其中b)-i)各自視情況經1-4個R16基取代；R16在每次出現時獨立地為a)鹵素；b)-CN；c)-NO2；d)-OH；e)-NH2；f)-NH(C1-10烷基)；g)氧代基；h)-N(C1-10烷基)2；i)-SH；j)-S(O)m-C1-10烷基；k)-S(O)2OH；l)-S(O)m-OC1-10烷基；m)-C(O)-C1-10烷基；n)-C(O)OH；o)-C(O)-OC1-10烷基；p)-C(O)NH2；q)-C(O)NH-C1-10烷基；r)-C(O)N(C1-10烷基)2；s)-C(S)NH2；t)-C(S)NH-C1-10烷基；u)-C(S)N(C1-10烷基)2；v)C1-10烷基；w)C2-10烯基；x)C2-10炔基；y)C1-10烷氧基；z)C1-10烷硫基；aa)C1-10鹵烷基；ab)C3-10環(huán)烷基；ac)C6-14芳基；ad)3-12元環(huán)雜烷基；或ae)5-13元雜芳基；且m為0、1或2。2.—種式I'的N-氧化物化合物r其中R1、R2、R3、W和X如權利要求1所定義。3.—種式I"的S-氧化物或S，S-二氧化物化合物其中p為l或2，且R1、R2、R3、R"和X如權利要求1所定義。4.根據權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中W為H。5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物，其中X為-NRS-Y-、-O-、-NRSc(O)-或共價鍵，RS為H或d—6烷基，且Y為二價cl6烷基或共價鍵。6.根據權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物，其中R1為視情況經1-4個R'基取代的5-13元雜芳基。7.根據權利要求1至6中任一權利要求所述的化合物，其中R'為各自視情況經1-4個W基取代的別哚基、苯并咪唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡啶基或咪唑基。8.根據權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物，其中W為H、鹵素、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(0)NR9Rig、d-K)烷基、C2.m烯基、(22.|()炔基、Cwo環(huán)烷基、3-12元環(huán)雜烷基、<:6.14芳基或5-13元雜芳基，其中所述Cwo垸基、所述C2w烯基、所述C2.u)炔基、所述C3-u)環(huán)烷基、所述3-12元環(huán)雜垸基、所述Ce-M芳基和所述5-13元雜芳基各自視情況經l-4個rs基取代。9.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為H、I、Cl、Br、-C(0)R8、-C(0)OR8或-C(0)NRV0,其中R8、R9和R^如權利要求1所定義。10.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為C烷基、C^o烯基、Cwo炔基、Cw。環(huán)烷基、3-12元環(huán)雜烷基、Cw4芳基或5-13元雜芳基，其中所述CM0烷基、所述C2.,Q烯基、所述C2-,Q炔基、所述C3.,Q環(huán)烷基、所述3-12元環(huán)雜垸基、所述<:6.14芳基和所述5-13元雜芳基各自視情況經l-4個Re基取代。11.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為<:3.6環(huán)烷基、3-10元環(huán)雜烷基、C6-u)芳基或5-10元雜芳基，其各自視情況經l-4個W基取代。12.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為環(huán)己基、環(huán)己烯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吲哚基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基，其各自視情況經l-4個W基取代。13.根據權利要求10至12中任一權利要求所述的化合物，其中rs在每次出現時獨立地為鹵素、氧代基、-OR8、-NR9Rll)、-S(0)mR8、-S(0)mOR8、-S02NR9Rll)、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-Si(CH3)3、-cm烷基-OR8、-d.4烷基-NR9R10基團、-Cm烷基-C6.,4芳基、-C"4垸基-3-12元環(huán)雜烷基、《1.4烷基-5-13元雜芳基、d.,()垸基、C2—10烯基、C2—,o炔基、CMo鹵垸基、Cwo環(huán)垸基、Q.,4芳基、3-12元環(huán)雜烷基或5-13元雜芳基，其中R8、W和R"如權利要求1所定義且上方所述C,-u)烷基、所述C2.,o烯基、所述C2,炔基、所述Cwo環(huán)烷基、所述C6—,4芳基、所述3-12元環(huán)雜垸基和所述5-13元雜芳基各自視情況經1-4個R11基取代。14.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為Q-6烷基、C2V烯基或C2-6炔基，其各自視情況經l-4個W基取代，其中W在每次出現時獨立地為囟素、-OR8、掘V0、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-Si(CH3)3、苯基、5-6元環(huán)雜垸基或5-6元雜芳基，R8、W和R"如權利要求1所定義，且所述苯基、所述5-6元環(huán)雜垸基和所述5-6元雜芳基各自視情況經1-4個R11基取代。15.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為視情況經l-4個R6基取代的苯基，其中W在每次出現時獨立地為鹵素、-OR8、-NR9R1G、-S(0)mR8、-S(0)mOR8、-SO2NR9Rl0、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、C,.6垸基、(23-6環(huán)烷基、C6-,q芳基、3-10元環(huán)雜烷基或5-10元雜芳基，R8、W和R"如權利要求1所定義，且所述C"烷基、所述c3-6環(huán)烷基、所述c6-,q芳基、所述3-10元環(huán)雜烷基和所述5-10元雜芳基各自視情況經1-4個R"基取代。16.根據權利要求1至15中任一權利要求所述的化合物，其中W為H、鹵素、Cw烷基、c2—6炔基或苯基，其中所述C"烷基、所述c2-6炔基和所述苯基視情況經1-4個W基取代。17.根據權利要求1至16中任一權利要求所述的化合物，其中W為Cw烷基、c2v炔基或苯基，其各自視情況經1-4個W基取代，其中W在每次出現時獨立地為-NR9R1Q、cl6烷基、苯基或5-10元環(huán)雜烷基，其中所述d—6烷基、所述苯基和所述5-10元環(huán)雜烷基視情況經1-4個R11基取代。18.根據權利要求l所述的化合物，其選自表1中所列的化合物。19.根據權利要求1至18中任一權利要求所述的化合物，其中所述化合物為對映異構體的形式。20.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據權利要求1至19中任一權利要求所述的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑或賦形劑。21.—種治療或抑制哺乳動物由蛋白激酶所介導的病理病狀或病癥的方法，所述方法包含對所述哺乳動物投與治療有效量的根據權利要求1至19中任一權利要求所述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物或酯。22.根據權利要求21所述的方法，其中所述蛋白激酶為蛋白激酶C。23.根據權利要求21或22所述的方法，其中所述病理病狀或病癥為發(fā)炎性疾病或自體免疫疾病。24.根據權利要求21至23中任一權利要求所述的方法，其中所述病理病狀或病癥為哮喘、牛皮癬、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)炎癥、多發(fā)性硬化、糖尿病或發(fā)炎性腸病。全文摘要本發(fā)明揭示可用于治療自體免疫疾病和發(fā)炎性疾病的式I化合物式(I)，其中R¹、R²、R³、R⁴和X將于下文說明書中所定義；和制備所述化合物的方法。文檔編號C07D495/04GK101273047SQ200680035735公開日2008年9月24日申請日期2006年9月27日優(yōu)先權日2005年9月27日發(fā)明者勞倫斯·內森·湯米,安娜·卡羅萊娜·巴里奧斯·索薩,德里克·塞西爾·科爾,武必琪,瑪格達·阿瑟蘭,黛安娜·哈里斯·博斯謝利申請人:惠氏公司