專(zhuān)利名稱(chēng)：：生產(chǎn)1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法生產(chǎn)l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通過(guò)使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑反應(yīng)而制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法其中變量如下所定義W為d-C6烷基；Rz和W相互獨(dú)立地為氫、d-Q烷基或d-C6卣代烷基；!^和RS相互獨(dú)立地為氫、卣素、M、d-C6烷基或d-C6卣代烷基；116和117相互獨(dú)立地為氫、d-C6烷基、d-C6烷氧基、C3-Q鏈烯基、CVC6炔基、C3-Q環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、苯基或芐基；其中W如上所定義，和1^為囟素、硫酸氫根、d-C6烷基硫酸酯基、d-C6烷基碳酸酯基、CVC6烷基磺酰氧基、d-C6鹵代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，其中苯環(huán)可帶有一個(gè)或多個(gè)選自卣素、硝基、d-C6烷基和d-C面代烷基的取代基；其中變量112-117如上所定義R、L1其中在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿而保持在1-6的范圍內(nèi)。通式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬原則上由WO01/83459已知。它們可如WO01/83459所教導(dǎo)的那樣制備。N-烷基化例如描述在US4，943，309中。此外，制備具有硫酰胺側(cè)鏈的l-烷基-3-苯基尿嘧啶描述在PCT/EP/04/013615中。然而，由于硫酰胺側(cè)鏈可以容易地被烷基化，這些程序具有產(chǎn)生副反應(yīng)如在磺酰胺氮原子上烷基化或形成二烷基化產(chǎn)物的缺點(diǎn)。相應(yīng)的是已知在堿存在下以簡(jiǎn)單的方式使用硫酸二酯或芳烴磺酸酯烷基化硫酸二酰胺(例如R.Sowada，J.Prakt.Chem.25,88,1964)。此外，對(duì)三取代的硫酸二酰胺而言，形成四取代的硫酸二酰胺是已知的(例如B.Unterhalt,E.Seebach，Arch.Pharm.314，51，1981)。還可烷基化其中酰胺官能團(tuán)已帶有?；牧蛩岫０?例如K.C.C.Bancroft等人，J.Heterocycl.Chem.15,1521，1978;A.Martinez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9，21,3133，1999)。因此，本發(fā)明的目的為提供一種制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)的方法，該方法抑制了不希望的副反應(yīng)如形成二烷基化的副產(chǎn)物，并同時(shí)獲得高產(chǎn)率和高純度有價(jià)值產(chǎn)物。令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)該目的通過(guò)其中使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑相互反應(yīng)的方法而實(shí)現(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中變量R2-R7如上所定義,R、L1其中W如上所定義，和W為親核性的可取代的離去基團(tuán)，其中在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿而保持在1-6的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明涉及一種制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，該方法包括使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑反應(yīng)，其中在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿而保持1-6的范圍內(nèi)。本發(fā)明方法以高產(chǎn)率和高純度提供了式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬?？紤]到所用的式II的3-苯基尿嘧咬在尿嘧啶環(huán)和側(cè)鏈上均具有可烷基化的反應(yīng)性NH基團(tuán)，這是令人驚訝的。因此，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會(huì)預(yù)期大量副反應(yīng)，例如形成相應(yīng)的N-烷基磺酰胺或N-烷基磺酰胺或N-烷基取代的尿嘧啶的混合物，包括形成低聚物或聚合物。取決于取代模式，式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬可含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，在該情況下它們作為對(duì)映體或非對(duì)映體混合物而存在。因此，本發(fā)明提供了一種制備純對(duì)映體或非對(duì)映體和其混合物的方法。式I的l-烷基-3-苯基尿嗜啶還可以其可農(nóng)用鹽的形式存在，其中鹽的類(lèi)型通常不重要。通常而言，合適的是其陽(yáng)離子和陰離子分別對(duì)化合物I的除草作用均不具有不利作用的那些陽(yáng)離子的鹽或那些酸的酸加成鹽。合適的陽(yáng)離子尤其為堿金屬，優(yōu)選鋰、鈉和鉀的離子，堿土金屬，優(yōu)選鈣和鎂的離子，以及過(guò)渡金屬，優(yōu)選錳、銅、鋅和鐵的離子，以及銨離子，其中需要的話l-4個(gè)氫原子可由d-Cr烷基、羥基-d-C4烷基、d-C4烷氧基-CVC4烷基、羥基-d-Cj烷氧基-d-C4烷基、苯基或芐基取代，優(yōu)選銨離子、二甲-基銨離子、二異丙基銨離子、四甲基J繪離子、四丁基銨離子、2-(2-羥基乙-l-氧基)乙-l-基銨離子、二(2-羥基乙-l-基)銨離子、三甲基千基銨離子，另外還有錛離子、锍離子，優(yōu)選三(CrQ烷基)锍離子，以及氧化锍離子，優(yōu)選三(d-Q烷基)氧化锍離子。有用的酸加成鹽的陰離子主要為氯離子、溴離子、氟離子、硫酸氬根、硫酸根、磷酸二氫根、磷酸氫根、硝酸根、碳酸氫根、碳酸根、六氟代硅酸根、六氟代磷酸根、苯甲酸根和d-C4鏈烷酸的陰離子，優(yōu)選曱酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根。對(duì)取代基R、R7或作為苯環(huán)上基團(tuán)提及的有機(jī)結(jié)構(gòu)部分為對(duì)各基團(tuán)成員的各列舉的集合性術(shù)語(yǔ)。所有烴鏈，即所有烷基、卣代烷基、烷氧基、鏈烯基和炔基結(jié)構(gòu)部分可為直鏈或支化。除非另有說(shuō)明，囟化的取代基優(yōu)選帶有1-5個(gè)相同或不同的鹵原子。在每種情況下卣素是指氟、氯、溴或橫。其它含義的實(shí)例如下-d-C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-曱基丙基和l,l-二甲基乙基；-CVC6烷基上述d-C4烷基，以及例如正戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、正己基、l，l-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-曱基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1,2-三甲基丙基、l-乙基-l-曱基丙基和l-乙基-3-甲基丙基；-C廣C4鹵代烷基部分或全部由氟、氯、溴和/或硤取代的上述CrC4烷基，即例如氯甲基、二氯甲基、三氯曱基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟代甲基、一氯二氟曱基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2，3,3,3-五氟丙基、六氟丙基、l-(氟甲基)-2-氟乙基、l-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基；畫(huà)d-C6卣代烷基上述d-C4卣代烷基，以及例如5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基和十三氟己基；國(guó)CVC7環(huán)烷基具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)飽和烴，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；-CVC7環(huán)烯基具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)部分不飽和烴，例如環(huán)丙-l-烯基、環(huán)丙-2-烯基、環(huán)丁-l-烯基、環(huán)丁-2-烯基、環(huán)丁-l，3-二烯基、環(huán)戊-l-烯基、環(huán)戊-2-烯基、環(huán)戊-3-烯基、環(huán)戊-2，4-二烯基、環(huán)己-l-烯基、環(huán)己國(guó)2-烯基、環(huán)己畫(huà)3-烯基；環(huán)己-l，3-二烯基、環(huán)己-1，5漏二烯基、環(huán)己-2,4漏二烯基或環(huán)己-2,5-二烯基；-Q-C6鏈烯基例如l-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、l-甲基-l-丙烯基、2-甲基-l-丙烯基、l-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-l-丁烯基、2-甲基-l-丁烯基、3-甲基-l-丁烯基、l-曱基-2-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、l-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3_甲基_3_丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙?；-乙基-l-丙烯基、l-乙基-2-丙烯基、l-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、l-甲基-l-戊烯基、2-甲基-l-戊烯基、3-曱基-l-戊烯基、4-曱基-l-戊烯基、l-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-曱基-2-戊蹄基、4-曱基-2-戊烯基、l-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、l-甲基-4-戊烯基、2-曱基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二曱基-1-丁烯基、1，2-二曱基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二曱基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二曱基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2_丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、l-乙基-l-丁烯基、l-乙基-2-丁烯基、l-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、l-乙基-2-甲基-l-丙烯基和l-乙基-2-甲基-2-丙烯基；-CrC6炔基例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、l-甲基-2-丙炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-甲基-2-丁炔基、l-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-l-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、l-乙基-2-丙炔基、l-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、l-甲基-2-戊炔基、l-甲基-3-戊炔基、l-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-l-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-曱基-l-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、l，l-二曱基-3-丁炔基、1,2-二曱基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-l-丁炔基、l-乙基-2-丁炔基、l-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-l-甲基-2-丙炔基；-d-C4烷氡基例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、1-曱基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-曱基丙氧基和l,l-二甲基乙氧基；-d-C6烷氧基上述d-C4烷氧基，以及例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲氧基丁氧基、l，l-二曱基-丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二曱基丙氧基、1-乙基丙氡基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1，2-二曱基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、l-乙基-l-曱基丙氧基和l-乙基-2-曱基丙氧基。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，變量R、I^具有如下含義，在每種情況下單獨(dú)或組合R1為d-Q烷基；優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基；非常優(yōu)選甲基。R2為氫、d-C4烷基或d-C4卣代烷基；優(yōu)選氫、甲基或CVd面代烷基；非常優(yōu)選CrC4g代烷基；特別優(yōu)選二氟甲基或三氟甲基；最優(yōu)選三氟甲基。R3為氫、d-C4烷基或d-C4卣代烷基；優(yōu)選氫、甲基或三氟甲基；非常優(yōu)選氫oR4為氫或g素；優(yōu)選氫、氟或鹵素；非常優(yōu)選氫或氟；特別優(yōu)選氟。R5為卣素、M或Crd卣代烷基；優(yōu)選氟、氯、M或三氟曱基；還優(yōu)選卣素或氛基；非常優(yōu)選氟、氯或氛基；特別優(yōu)選氯或氰基；最優(yōu)選氯。R6為氫或d-C4烷基；還優(yōu)選d-C6烷基；非常優(yōu)選d-C4烷基；特別優(yōu)選曱基、乙基、正丙基或異丙基，最優(yōu)選異丙基。R7為氫或d-C4烷基；還優(yōu)選d-C6烷基；非常優(yōu)選d-d烷基；特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基，最優(yōu)選甲基。在本發(fā)明方法的同樣優(yōu)選的實(shí)施方案中，W具有如下含義R2為氫或d-C6鹵代烷基，優(yōu)選d-C6卣代烷基，非常優(yōu)選CrC4鹵代<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>烷基，特別優(yōu)選二氟甲基或三氟甲基，最優(yōu)選三氟曱基。在本發(fā)明方法的同樣優(yōu)選的實(shí)施方案中，W具有如下含義R2為C廣C6烷基或CrC6鹵代烷基，優(yōu)選d-C4烷基或d-C6面代烷基，非常優(yōu)選d-C4自代烷基，特別優(yōu)選二氟曱基或三氟甲基，最優(yōu)選三氟甲基。在本發(fā)明方法的同樣優(yōu)選的實(shí)施方案中，R"具有如下含義R4為氫或卣素，優(yōu)選氫，同樣優(yōu)選囟素，非常優(yōu)選氟或氯。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，制備式I.a(對(duì)應(yīng)于其中R2=CF3、R3-H和R7-CH3的式I)的l-烷基-3-苯基尿嘧啶，尤其是表1的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.l-I.a.24，其中變量R1、R4、115和116的定義，在每種情況下單獨(dú)或相互的組合對(duì)本發(fā)明方法均特別重要。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>l.a.17CH3HHCH(CH3)2l.a.18C2H5HHCH(CH3)2l.a.19CH3FHCH(CH3)2l.a.20C2H5FHCH(CH3)2l.a.21CH3HCICH(CH3)2l.a，22C2H5HCICH(CH3)2l.a.23CH3FCICH(CH3)2l.a.24C2H5FCICH(CH3)2本發(fā)明方法包括使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑反應(yīng)，其中在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿而保持在1-6的范圍內(nèi)，一L1III6式III的烷基化試劑的基團(tuán)L1為親核性的可取代的離去基團(tuán)，優(yōu)選卣素、硫酸氬根、CrC6烷1^充酸酯基、d-Q烷基碳酸酯基、CrC6烷基磺酰氧基、CrC6卣代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，其中苯環(huán)可帶有一個(gè)或多個(gè)選自卣素、硝基、d-C6烷基和d-C6卣代烷基的取代基；非常優(yōu)選卣素、d-C6烷基硫酸酯基、CrC6烷基磺酰氧基、d-C6鹵代烷基磺酰氧基、苯基磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、對(duì)氯代苯基磺酰氧基、對(duì)溴代苯基磺酰氧基或?qū)ο趸交酋Ｑ趸?；特別優(yōu)選卣素、CrC6烷1^危酸酯基、d-C6烷基磺酰氧基、CrQ卣代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基；非常優(yōu)選d-C6烷基疏酸酯基；最優(yōu)選d-C6烷基硫酸酯基；還特別優(yōu)選氯、溴或碘、甲基硫酸酯基、甲基磺酰氧基、三氟曱基磺酰氧基或苯基磺酰氧基。式II的3-苯基尿嘧啶由WO01/83459和WO04/39768已知且可根據(jù)所引用文獻(xiàn)制備。優(yōu)選的烷基化試劑為d-C6烷基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、碳酸二d-C6烷基酯、d-C6烷基磺酸、d-C6烷基磺酸d-Q烷基酯、d-C6鹵代烷基磺酸、CrC6卣代烷基磺酸d-C4烷基酯或苯基磺酸CrC4烷基酯，其中苯環(huán)可帶有一個(gè)或多個(gè)選自卣素、硝基、d-C6烷基和d-Q鹵代烷基的取代基。非常優(yōu)選的烷基化試劑為d-C6烷基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、CVC6烷基磺酸d-Q烷基酯或苯基磺酸CVC4烷基酯。同樣，非常優(yōu)選的烷基化試劑為d-Q烷基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、碳酸二CrC6烷基酯、d-C6烷基磺酸d-C4烷基酯或苯基磺酸d-C4烷基酯。特別優(yōu)選的烷基化試劑為d-C6烷基卣化物和疏酸二d-Q烷基酯；最優(yōu)選硫酸二d-C6烷基酯。同樣，特別優(yōu)選的烷基化試劑為d-C6烷基卣化物、硫酸二CVC6烷基酯和碳酸二d-C6烷基酯；非常優(yōu)選d-C6烷基囟化物和硫酸二d-C6烷基酯；最優(yōu)選硫酸二d-C6烷基酯。特別優(yōu)選的烷基化試劑為甲基化試劑或乙基化試劑，例如甲基碘、乙基碘、甲基溴、甲基氯、乙基溴、乙基氯、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、d-C6烷基磺酸曱酯或CVQ烷基磺酸乙酯或上述苯基磺酸的甲酯或乙酯。同樣，特別優(yōu)選的烷基化試劑為甲基化試劑或乙基化試劑，例如甲基碟、乙基碘、曱基溴、甲基氯、乙基溴、乙基氯、硫酸二曱酯、碳酸二甲酯、硫酸二乙S旨、d-C6烷基磺酸甲酯或d-C6烷基磺酸乙酯或上述苯基磺酸的甲酯或乙酯。非常特別優(yōu)選的甲基化試劑為硫酸二甲酯。在本發(fā)明方法中，烷基化試劑基于式II的3-苯基尿嘧啶既可以等摩爾量，也可以亞化學(xué)計(jì)量或超化學(xué)計(jì)量使用。通常而言，基于式II的3-苯基尿嘧咬使用至少等摩爾量的烷基化試劑III。式II的3-苯基尿嘧啶與烷基化試劑III的摩爾比通常為1:1-1:3，優(yōu)選1:1-1:1.3。適合本發(fā)明反應(yīng)的堿為所有常規(guī)的有機(jī)和無(wú)杌喊。合適的堿通常為無(wú)機(jī)化合物，例如堿金屬和堿土金屬氬氧化物如氬氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣，堿金屬和堿土金屬氧化物如氧化鋰、氧化鈉、氧化鈣和氧化鎂，堿金屬和堿土金屬氬化物如氫化鋰、氬化鈉、氫化鉀和氫化鈣，堿金屬或堿土金屬氟化物如氟化銫，堿金屬氨基化物如氨化鋰、氨化鈉和氨化鉀，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鉤，以及堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，有機(jī)金屬化合物，尤其是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰和苯基鋰，烷基鹵化鎂如曱基氯化鎂，以及堿金屬和堿土金屬醇物如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀和二甲氧基鎂，此外還有有機(jī)堿，例如氨，伯胺如甲胺、乙胺、己胺、苯胺，仲胺如二甲胺、二乙胺，叔胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、三丁胺，以及N-曱基哌啶、吡啶，取代的吡吱如可力丁、盧剔啶和4-二曱基氨基吡啶，以及雙環(huán)胺如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4,3.0]-壬-5-烯(DBN)或1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2辛烷(DABCO)。優(yōu)選堿選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，堿金屬和堿土金屬氧化物如氧化鈣，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鋦、碳酸鋅，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉以及氨或叔胺如三乙胺；特別優(yōu)選選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物、氨以及叔胺。特別優(yōu)選堿選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，堿金屬和堿土金屬氧化物如氧化鈣，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鉤、碳酸鋅以及堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。在本發(fā)明方法的非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用堿為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選堿金屬氫氧化物。堿基于式II的3-苯基尿嘧咬通常以等摩爾量使用；然而，它們還可以催化量，以過(guò)量或合適的話作為溶劑使用。優(yōu)選基于化合物II使用至少等摩爾量的堿。堿的量通常為基于每摩爾化合物II不超過(guò)1.3mol。在本發(fā)明反應(yīng)中，pH在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中通過(guò)每次加入少許堿而保持在l-6的范圍內(nèi)。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，pH通過(guò)每次加入少許堿優(yōu)選保持在2-6;非常優(yōu)選3-6;特別優(yōu)選4-6的范圍內(nèi)。"每次加入少許堿，，指反應(yīng)過(guò)程中堿是以單獨(dú)的份，即以至少2份，或以超過(guò)2份至許多份加入或連續(xù)加入。在本發(fā)明方法的具體實(shí)施方案中，pH在反應(yīng)過(guò)程中可通過(guò)每次加入少許堿而通過(guò)不同方式保持在1-6的范圍內(nèi)，其中這些實(shí)施方案單獨(dú)及其組合均為本發(fā)明方法的具體實(shí)施方案在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)起始時(shí)將pH調(diào)節(jié)至1-6，然后在反應(yīng)過(guò)程中將起始調(diào)節(jié)的值保持恒定。在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，將反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH在反應(yīng)過(guò)程中連續(xù)變化至1-6范圍內(nèi)的另一pH。在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)過(guò)程中重復(fù)pH的連續(xù)變化，其中該重復(fù)可進(jìn)行所需次數(shù)。在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在反應(yīng)起始過(guò)程中首先將pH調(diào)節(jié)至l-6，并首先將所調(diào)節(jié)的值保持恒定。部分反應(yīng)之后，接著將其變化至1-6范圍內(nèi)的不同pH,然后再將該新調(diào)節(jié)的值保持恒定。然后在部分反應(yīng)之后又可將該新調(diào)節(jié)的pH再變化至1-6范圍內(nèi)的不同pH，即部分反應(yīng)之后可將所調(diào)節(jié)的1-6范圍內(nèi)的pH變化所需次數(shù)。這意味著在每種情況下在部分反應(yīng)之后，將反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH變化至1-6范圍內(nèi)的不同pH，其中所述變化進(jìn)行一次或多次并且將各個(gè)變化的pH保持恒定直至下次變化。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在部分反應(yīng)之后，將反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至l-6的pH變化至l-6范圍內(nèi)的不同pH，進(jìn)行不時(shí)。其它可行的優(yōu)選實(shí)施方案為上述優(yōu)選實(shí)施方案的中間形式的所有變型，因此其中還可使pH跳至l-6范圍內(nèi)的不同值。每當(dāng)需要時(shí)，所有這些優(yōu)選實(shí)施方案可相互組合和/或重復(fù)。在反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH可高于通過(guò)pH變化調(diào)節(jié)的pH值。此夕卜，在反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH可低于通過(guò)pH變化調(diào)節(jié)的pH值。此外，在反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH可在通過(guò)pH變化調(diào)節(jié)的pH值之間。特別優(yōu)選在反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH高于通過(guò)pH變化調(diào)節(jié)的pH值。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過(guò)周期性或連續(xù)性測(cè)量pH而測(cè)定pH。對(duì)反應(yīng)而言，可使式II的3-苯基尿嘧咬、式III的烷基化試劑和堿以任何本身方式接觸，其中每次加入少許堿。這意味著可將反應(yīng)組分和堿分開(kāi)、同時(shí)或依次51入反應(yīng)容器中并反應(yīng)，其中每次加入少許堿。優(yōu)選首先將式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑合適的話與所需溶劑一起投入反應(yīng)容器中，然后通過(guò)每次加入少許堿建立所需的反應(yīng)條件。然而，還可將合適的話在溶劑中的絕大部分量或全部量的式II的3-苯基尿嘧咬和式III的烷基化試劑引入反應(yīng)容器中，并通過(guò)每次加入少許堿而建立所需的反應(yīng)條件。有利的是3-苯基尿嘧啶II和烷基化試劑III的反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。取決于溫度范圍，適合于這些反應(yīng)的溶劑為脂族、環(huán)脂族或芳族烴如戊烷、己烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯，氯代脂族和芳族烴如二氯甲烷，三氯曱烷，1,2-二氯乙烷，1，1,2，2-四氯乙烷，氯苯，1,2-、1,3-或1,4-二氯苯，氯甲苯、二氯甲苯，開(kāi)鏈二烷基醚如二乙基醚、二正丙基醚、二d異丙基醚、曱基叔丁基醚，環(huán)醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、茴香醚，二醇醚如乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚，d-C4醇如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇，脂族羧酸d-C6烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯；酮類(lèi)如丙酮、曱基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、丁酮，碳酸酯如碳酸二乙酯和碳酸亞乙西旨，N，N-二烷基酰胺如N，N-二甲基曱酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，N-烷基內(nèi)酰胺如N-甲基吡咯烷酮，亞砜如二曱亞砜，四烷基脲如四甲基脲、四乙基脲，四丁基脲，二甲基亞乙基脲，二曱基亞丙基脲或這些溶劑的混合物。優(yōu)選的溶劑為N,N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、氯苯、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或這些溶劑的混合物。優(yōu)選式II的3-苯基尿嘧啶的烷基化在-5。C至100。C的溫度下，優(yōu)選在0-80。C的溫度下，尤其是在20-70。C的溫度下，非常優(yōu)選在20-60'C的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間可通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員以本身常用的方式通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法如薄層色鐠法或HPLC確定。反應(yīng)可在大氣壓力、減壓或升高的壓力下，合適的話在惰性氣體下連續(xù)或分批進(jìn)行。后處理反應(yīng)混合物以獲得式I的l-烷基-3-苯基尿嘧咬可通過(guò)常用于此的方法而進(jìn)行。通常而言，通過(guò)常規(guī)方法如通過(guò)蒸餾除去所用溶劑。然后可在水不溶混性有機(jī)溶劑中吸收l(shuí)-烷基-3-苯基尿嘧啶I，然后使用合適的話酸化的水萃取任何雜質(zhì)，干燥產(chǎn)物并在減壓下除去溶劑。為了進(jìn)一步提純，可使用常規(guī)方法如結(jié)晶、沉淀或色譜法。在本發(fā)明方法的另一變型中，反應(yīng)還可在多相體系中進(jìn)行。優(yōu)選本發(fā)明方法的這個(gè)變型。關(guān)于烷基化試劑、pH、堿、溫度、壓力和后處理適用上面的描述。通常對(duì)后處理而言，當(dāng)使用兩相體系時(shí)，使相分離并通過(guò)已知方法相互分開(kāi)i也后處理。優(yōu)選反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下在水性/有機(jī)多相體系中進(jìn)行。相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例為季銨鹽、銹鹽、冠醚或聚乙二醇。合適的季銨鹽例如包括四(d-ds)烷基氟化銨、四(d-ds)烷基氯化銨、四(d-ds)烷基溴化銨、四(C廣ds)烷基碘化銨、四(Crds)烷基四氟硼酸銨、四(d-d8)烷基二硼酸銨、四(d-ds)烷l^克酸氫銨、四(d-ds)烷基氫氧化銨、四(d-d8)烷基高氯酸銨和四(Crds)烷基硼酸銨，例如四曱基氟化銨四7K合物、四甲基氟化銨、四丁基氟化銨、四丁基氟化銨三7]C合物、四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丙基氯化銨、四丁基氯化銨、十二烷基三曱基氯化銨、曱基三丁基氯化銨、甲基三辛基氯化銨、甲基三辛基氯化銨；四曱基溴化銨、四乙基氯化銨水合物、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨(TPAB)、四丁基溴化銨(TEAB)、四己基溴化銨、四辛基溴化銨、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、十二烷基三甲基溴化銨、四甲基溴化銨、四丁基哄化銨、四己基^Ht銨、四丁基四氟硼酸銨、Cn-d4三曱基二硼酸銨、四丁基硫酸氬銨(TBAHS)、四甲基氫氧化銨(TMAOH)、四乙基氫氧化銨、四丙基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、四丁基高氯酸銨、C『d4烷基三曱基硼酸銨、Cn-d4烷基三甲基二硼酸銨；N-千基三(d-ds)烷基氯化銨、N-芐基三(CrC化)烷基溴化銨或N-芐基三(Crds)烷基氟化銨，例如芐基三甲基氯化銨(BTMAC)、芐基三乙基氯化銨(BTEAC)、芐基三乙基溴化銨、芐基三丁基氯化銨、芐基三丁基溴化銨；苯基三(d-ds)烷基氯化銨、苯基三(d-ds)烷基溴化銨或苯基三(Crds)烷基氟化銨，例如苯基三甲基氯化銨(PTMAC);芳族銨鹽，例如十六烷基吡咬馕氯化物、N，N-二甲基哌咬镥氫氧化物、吡。定錯(cuò)氟化物、吡咬錯(cuò)氯化物或吡咬鏞溴化物，例如l-鯨蠟基吡咬錯(cuò)氯化物單水合物、鯨蠟基吡啶錯(cuò)溴化物；優(yōu)選四丁基氯化銨、甲基三丁基氯化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基溴化銨、四己基溴化銨、四辛基溴化銨、四丁M化銨、四己基碘化銨、四丁基硫酸氫銨和四丁基氫氧化銨。合適的銹鹽例如包括CVC18烷基三苯基氯化錛、d-ds烷基三苯基溴化錛、Q-ds烷基三苯基乙酸錟，例如曱基三苯基溴化鎮(zhèn)、乙基三苯基溴化錛、乙基三苯M化鎮(zhèn)、乙基三苯基乙酸錛、丁基三苯基氯化錟、丁基三苯基溴化錟，四(Crds)烷基氯化錟或四(Crds)烷基溴化錛，例如四丁基溴化錛，四苯基氯化錛或四苯基溴化錟，節(jié)基三苯基氯化錛或節(jié)基三苯基溴化鎮(zhèn)。合適的冠醚例如包括18-冠醚-6，二苯并-18-冠醚-6。合適的聚乙二醇例如包括二乙二醇二丁醚(-二甘醇二丁醚)、四乙二醇二甲醚(=四甘醇二甲醚)、三乙二醇二甲醚(-三甘醇二曱醚)、聚乙二醇二甲醚。通常而言，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量基于3-苯基尿嘧啶II為至多20摩爾%，優(yōu)選1-15摩爾％，尤其是2-12摩爾％。多相體系包含水相和至少一個(gè)有機(jī)液相。此外，也可存在固相。水相優(yōu)選為堿溶液。適合本發(fā)明方法的該優(yōu)選變型的堿為上述所有常規(guī)有機(jī)和無(wú)機(jī)堿，尤其是上述優(yōu)選或特別或非常優(yōu)選的堿。優(yōu)選的堿為堿金屬和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸鉤和堿金屬碳酸氬鹽如碳酸氫鈉。特別優(yōu)選使用堿金屬或堿土金屬氫氧化物，非常優(yōu)選^<金屬氫氧化物如氫氧化鈉。堿基于式n的3-苯基尿嘧咬通常以等摩爾量使用；然而，它們還可以催化量、過(guò)量或合適的話作為溶劑使用。優(yōu)選基于化合物II使用至少等摩爾量的堿。堿的量通常為每摩爾化合物II不超過(guò)1.3摩爾。水相特別優(yōu)選為堿如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，氨或水溶性伯胺、仲胺或叔胺在水中的溶液。水相特別優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽在水中的溶液。取決于溫度范圍，有機(jī)相的優(yōu)選溶劑為脂族、環(huán)脂族或芳族烴，例如戊烷、己烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、甲苯、二曱苯，氯代脂族和芳族烴如二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1,1,2，2-四氯乙烷，氯苯，1，2陽(yáng)、1,3-或1,4畫(huà)二氯苯，氯甲苯，二氯甲苯，開(kāi)鏈二烷基醚如二乙醚、二正丙醚、二異丙醚、曱基叔丁基醚，環(huán)醚如四氫呋喃(THF)和茴香醚，脂族羧酸d-C6烷基酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸正丁酯或這些溶劑的混合物。有機(jī)相的優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯、乙酸正丁酯、氯苯、THF、甲苯或這些溶劑的混合物；非常優(yōu)選乙酸乙酯、乙酸正丁酯、氯苯和這些溶劑的THF混合物，以及甲苯和曱苯的THF混合物。例如當(dāng)式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶，式II的3-苯基尿嘧啶，式III的烷基化試劑，堿和/或相轉(zhuǎn)移催化劑未完全溶解時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中可產(chǎn)生固相。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，多相體系包含作為水相的堿金屬氫氧化物水溶液如氫氧化鈉溶液，以及作為有機(jī)相的甲苯和四氫呋喃，或二氯甲烷和四氫呋喃，氯苯和四氫呋喃，或乙酸乙酯或乙酸正丁酯。對(duì)反應(yīng)而言，可使式II的3-苯基尿嘧啶、式III的烷基化試劑、堿和合適的話相轉(zhuǎn)移催化劑以本身的任何方式接觸，其中每次加入少許堿?？蓪⒎磻?yīng)組分、堿和合適的話相轉(zhuǎn)移催化劑分開(kāi)、同時(shí)或依次引入反應(yīng)器中并反應(yīng)，其中每次加入少許堿。例如，首先可將式II的3-苯基尿嘧咬投入上述一種有機(jī)溶劑或溶劑混合物中。然后，伴隨著混和，加入每次少許的堿水溶液、烷基化試劑III和合適的話相轉(zhuǎn)移催化劑。優(yōu)選首先將式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑和相轉(zhuǎn)移催化劑投入具有所需溶劑的反應(yīng)容器中，然后通過(guò)每次加入少許堿建立所需的反應(yīng)條件。然而，還可將合適的話在溶劑中的絕大部分量或全部量的式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑和合適的話相轉(zhuǎn)移催化劑引入反應(yīng)容器中，并通過(guò)每次加入少許堿而建立所需的反應(yīng)條件。以下實(shí)施例用于闡述本發(fā)明。除其它測(cè)量外，還測(cè)定了所需3-苯J^尿嘧啶I與相應(yīng)的二烷基化副產(chǎn)物A之比<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>1.在不同的恒定pH值下的本發(fā)明反應(yīng)首先將12.5g(24.5mmo1)的2-氯-5-[3,6-二氫-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基1-4-氟-N-U曱基-(l-甲基乙基)氨基1磺?；鶀苯甲酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化銨(-TBAB)和3，7g(29.7mmol)的硫酸二曱酯在25。C下投入甲苯、水和THF的混合物中，并將混合物經(jīng)6小時(shí)加熱至鄰。C。然后通過(guò)加入10%濃度的NaOH水溶液在反應(yīng)混合物中建立所需的pH。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入其它的10%濃度的NaOH水溶液以使在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH為預(yù)先建立的pH。反應(yīng)結(jié)束之后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。產(chǎn)率以及所需3-苯基尿嘧啶I與不希望的二烷基化產(chǎn)物A之比通過(guò)定量的HPLC(購(gòu)自waters的SymmetryC185nm，250x4.6mm;波長(zhǎng)205nm;流動(dòng)相A(O.l體積％在H20中的11304)和B(O.l體積％在CH3CN中的HsP04)的梯度；B經(jīng)25分鐘從35%增加至100%，然后經(jīng)2分鐘返回至35%;流速lml/分鐘)或通過(guò)定性的HPLC(購(gòu)自waters的SymmetryC185pm，250x4.6mm;波長(zhǎng)220nm;流動(dòng)相40重量％乙腈/60重量%7K/0.1重量％的85%濃度的H3P04;流速1.5ml/分鐘)測(cè)定。在不同的恒定pH值下，1-烷基-3-苯基尿嘧啶1丄23(111:12.0分鐘；RT原料10.0分鐘)的產(chǎn)率和所需3-苯基尿嘧啶I與不希望的二烷基化產(chǎn)物A(下文中為"二烷基化產(chǎn)物A.a.23"(RT:13.4分鐘))之比示于表2，其中R^CH"R2=CF3、R3=H、R4=F、R5=C1、R6=CH(CH3)2、R7=CH3:表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2.在可變pH下的本發(fā)明反應(yīng)首先將40.0g(0.0785mol)的2-氯-5-3，6-二氫-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基-4-氟-N-U甲基-(l-曱基乙基)氨基磺酰基}苯甲酰胺、2.5g(0.0078mol)的四丁基溴化銨^TBAB)和12.1g(0.0957mol)的硫酸二甲酯在25。C下投入曱苯、水和THF的混合物中，并將混合物加熱至40。C。然后通過(guò)加入10%濃度的NaOH水溶液在反應(yīng)混合物中建立5.3-5.5的pH。在40。C下將混合物攪拌1小時(shí)，在此期間加入其它10%濃度的NaOH水溶液，以使pH恒定在預(yù)先建立的pH。l小時(shí)后，停止加入10%濃度的NaOH水溶液，且pH降至4.4-4.5。加入其它0.9g(0.0071mol)的硫酸二甲酯，在4.4-4.5的pH和40。C下將混合物再攪拌10小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)1所述測(cè)定在可變pH下的產(chǎn)率和所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表3中表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>3.對(duì)比實(shí)驗(yàn)在反應(yīng)起始時(shí)單次加入堿首先將12.5g(24,5mmo1)的2-氯-5-3,6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基]-4-氟-N-U甲基-(l-曱基乙基)氨基磺酰基}苯曱酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化銨eTBAB)和3.7g(29.7mmoI)的硫酸二甲酯和11.6g(2.9mmo1)NaOH在25'C下投入曱苯、水和THF的混合物中，并將混合物經(jīng)6小時(shí)加熱至40°C。在反應(yīng)起始時(shí)，pH為6.3，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)pH為4.2。反應(yīng)結(jié)束后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。在反應(yīng)起始時(shí)單次加入堿的情況下，如實(shí)驗(yàn)1所述測(cè)定產(chǎn)率和所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表4中表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>4.使用不同溶劑的本發(fā)明反應(yīng)首先將12.5g(24,5mmol)的2-氯-5-[3,6-二氫-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基]-4-氟-N-U甲基-(l-甲基乙基)氨基磺酰基}苯甲酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化銨(-TBAB)和3.7g(29.7mmol)的硫酸二甲酯在25。C下投入溶劑或溶劑混合物中，并將混合物加熱至40'C。然后通過(guò)加入10%濃度的NaOH水溶液在反應(yīng)混合物中建立5.3-5.5的pH。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入其它的10%濃度的NaOH溶液以使在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH為預(yù)先建立的pH。反應(yīng)結(jié)束之后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)l所述對(duì)不同溶劑測(cè)定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>反應(yīng)結(jié)束之后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)1所述對(duì)不同烷基化試劑測(cè)定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表6中表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>7.在不同反應(yīng)溫度下的本發(fā)明反應(yīng)首先將12.5g(24.5mmol)的2-氯-5-[3,6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基-4-氟-N-U曱基-(l-甲基乙基)氨基1磺?；鶀苯甲酰胺、0.8g(2.5mmol)的四丁基溴化銨^TBAB)和3.7g(29.7mmol)硫酸二曱酯在25。C下投入甲苯、水和THF的混合物中，并將混合物加熱至所述溫度。然后通過(guò)加入10%濃度的NaOH水溶液在反應(yīng)混合物中建立5.3-5.4的pH。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入其它的10%濃度的NaOH水溶液以使在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH為預(yù)先建立的pH。反應(yīng)結(jié)束之后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)1所述測(cè)定產(chǎn)率和所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表8中表8<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>8.加入曱基化試劑的變化8a.在反應(yīng)起始時(shí)加入甲基化試劑首先將50.0g(0.98mo1)的2-氯-5-[3，6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2印-嘧啶基-4-氟-N-U甲基-(l-甲基乙基)氨基]磺?；鶀苯甲酰胺、3.2g(0.0089mol)的四丁基溴化銨(-TBAB)和15.1g(0.12mol)硫酸二甲酯在25。C下投入甲苯、水和THF的混合物中，并將混合物加熱至40°C。然后通過(guò)加入10%濃度的NaOH水溶液在反應(yīng)混合物中建立5.3-5.5的pH。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入其它的10%濃度的NaOH水溶液以^f吏在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH為預(yù)先建立的pH。反應(yīng)結(jié)束之后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)1所述測(cè)定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表9中表9<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>8b.反應(yīng)過(guò)程中每次加入少許曱基化試劑首先將70.0g(0.1321mol)的2-氯-5-[3，6-二氫-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基-4-氟-N-U甲基-(l-甲基乙基)氨基1磺?；鶀苯曱酰胺、4.3g(0.0132mol)的四丁基溴化銨^TBAB)在25。C下投入曱苯、水和THF的混合物中，并將混合物加熱至40°C。然后通過(guò)加入10%濃度的NaOH水溶液在反應(yīng)混合物中建立5.3-5.5的pH。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入其它的10%濃度的NaOH水溶液以使在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH為預(yù)先建立的pH。將21.0g(0.17mol)在曱苯中的硫酸二曱酯經(jīng)8小時(shí)逐滴加入。反應(yīng)結(jié)束之后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)1所述測(cè)定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表10中表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>9.在各種堿下的本發(fā)明反應(yīng)在25'C下，首先將35.0g(68.6mmol)的2-氯-5-[3,6-二氫-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(211)-嘧啶基-4-氟-]\-{[甲基-(1-甲基乙基)氨基1磺酰基}苯甲酰胺、2.2g(6.9mmol)的四丁基溴化銨(-TBAB)和10.6g(85.1mmol)硫酸二甲酯投入溶劑或溶劑混合物中，并將混合物溫?zé)嶂?ox:。然后通過(guò)加入10%濃度的堿水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至5.3-5.5。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，加入另外的10%濃度的堿的水溶液，以使在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH恒定為預(yù)先調(diào)節(jié)的pH。4小時(shí)后，使相分離，干燥有機(jī)相并除去溶劑。如實(shí)驗(yàn)1所述對(duì)用不同堿進(jìn)行的反應(yīng)測(cè)定所需的l-烷基-3-苯基尿嘧啶I.a.23與不希望的二烷基化產(chǎn)物A.a.23之比并示于表11中表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*通過(guò)加入5%濃度的水溶液調(diào)節(jié)pH權(quán)利要求1.一種通過(guò)使式II的3-苯基尿嘧啶和式III的烷基化試劑相互反應(yīng)而制備式I的1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法id="icf0001"file="S2006800179852C00011.gif"wi="82"he="34"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中變量如下所定義R1為C1-C6烷基；R2和R3相互獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R4和R5相互獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基；R6和R7相互獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烯基、苯基或芐基；id="icf0002"file="S2006800179852C00012.gif"wi="83"he="32"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中變量R2-R7如上所定義，R1-L1III，其中R1如上所定義，和L1為鹵素、硫酸氫根、C1-C6烷基硫酸酯基、C1-C6烷基碳酸酯基、C1-C6烷基磺酰氧基、C1-C6鹵代烷基磺酰氧基或苯基磺酰氧基，其中苯環(huán)可帶有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、硝基、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷基的取代基；其中在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿而保持在1-6的范圍內(nèi)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述烷基化試劑選自d-C6垸基卣化物、硫酸二d-C6烷基酯、d-d烷基其中變量R、I^如上所定義磺酸d-C6烷基酯和苯磺酸crc4烷基酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述烷基化試劑為硫酸二d-C6烷基酯。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿保持在3-6的范圍內(nèi)。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中在反應(yīng)起始時(shí)將pH調(diào)節(jié)至l-6，然后在反應(yīng)過(guò)程中將起始調(diào)節(jié)的值保持恒定。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中將反應(yīng)起始過(guò)程中調(diào)節(jié)至1-6的pH在反應(yīng)過(guò)程中連續(xù)變化至l-6范圍內(nèi)的另一pH。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中在每種情況下在部分反應(yīng)之后，將在反應(yīng)起始過(guò)程中恒定調(diào)節(jié)至1-6的pH變化至1-6范圍內(nèi)的另一pH，其中所述變化進(jìn)行一次或超過(guò)一次并將各個(gè)變化的pH保持恒定直至下次變化。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下在水性/有機(jī)多相體系中進(jìn)行。9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自季銨鹽、銹鹽、冠醚和聚乙二醇。10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中所述水相為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽在水中的溶液。11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的制備式I的l-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中R"為CrC4閨代烷基；R3為氫；W為氫或氟；Rs為氯，和R6和R7為d-C6烷基。全文摘要本發(fā)明涉及一種通過(guò)使式(II)的3-苯基尿嘧啶和式(III)的烷基化試劑一起反應(yīng)而制備式(I)的1-烷基-3-苯基尿嘧啶的方法，其中變量R¹-R⁷具有說(shuō)明書(shū)中所給的含義，其特征在于在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中pH通過(guò)每次加入少許堿而保持在1-6的范圍內(nèi)。文檔編號(hào)C07D239/54GK101180277SQ200680017985公開(kāi)日2008年5月14日申請(qǐng)日期2006年5月18日優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日發(fā)明者H·澤赫,J·H·韋威爾斯,J·格布哈特,M·凱爾,R·哈伯爾勒,S·勒爾,T·施密特申請(qǐng)人:巴斯福股份公司