專利名稱：：無異丁基戊二酸的普加巴林及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有低水平3-異丁基戊二酸的普加巴林以及制備具有低水平3-異丁基戊二酸的普加巴林的方法。
背景技術(shù)：
：(S)-普加巴林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，一種具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，是一種Y-氨基丁酸或(S)-3-異丁基(GABA)類似物。已發(fā)現(xiàn)(S)-普加巴林活化GAD(L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普加巴林對癲癇具有劑量依賴性保護(hù)效應(yīng)，并且是一種CNS-活性化合物。(S)-普加巴林用于抗驚厥療法，原因是其活化GAD,加速GABA產(chǎn)生，該GABA是一種腦部主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其在30%的腦部突出中釋方欠。(S)-普加巴林具有止痛、抗驚厥和抗焦慮活性。(S)-普加巴林是Pfizer公司用商品名LYRICA,以25、50、75、150、200和300mg劑量的片劑上市。(S)-普加巴林從3-異丁基戊二酸的制備公開于DRUGSOFTHEFUTURE,24(8),862-870(1999)及美國專利5,616,793中，并由以下方案(S)-普加巴林描述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(s)-普加巴林因此，通過用醋酸酐處理，將化合物1的3-異丁基戊二酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的化合物2的酸酐。該酸酐和NH4OH的反應(yīng)生成化合物3的戊二酸單胺，其用(R)-l-苯乙胺拆分，得到(R)-3-(氨甲酰曱基)-5-曱基己酸的(R)-苯乙胺鹽，化合物3-鹽。該鹽和酸化合釋放出R對映體，化合物4。最后，用Br2/NaOH進(jìn)行霍夫曼降解得到(S)-普加巴林。上述方法中，化合物3-異丁基戊二酸(指的是CMH-二酸)，具有下列結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>異丁基戊二酸用作式3的3-氨曱?；谆?5-甲基己酸-夕卜消旋物(指的是CMH-夕卜消旋物)的前體，其產(chǎn)生(S)-普加巴林。(S)-普加巴林中的雜質(zhì)，如CMH-二酸及其它，或者任何活性藥物成分(API)中的雜質(zhì)是不需要的，并且在極端情況下，甚至對用含有API的劑型治療的患者可能是有害的。除穩(wěn)定性之外，其是API貨架期中的一個因素，在商業(yè)制造過程中產(chǎn)生的API的純度無疑是商業(yè)化的一個必要條件。商業(yè)制造過程期間引入的雜質(zhì)必須限制為非常小的量，并且優(yōu)選基本上不存在。例如，通過在制造過程中規(guī)定原料的品量，控制過程參數(shù)如溫度、壓力、時間和化學(xué)計(jì)量比，并包括純化步驟如結(jié)晶、蒸鎦和液-液萃取，API制造商的ICHQ7A指南要求過程雜質(zhì)保持在設(shè)定限度以下。化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物混合物很少是一個具有足夠純度以符合藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的單一化合物。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)的副產(chǎn)物和次要產(chǎn)物以及反應(yīng)中所使用的輔助試劑也將存在于產(chǎn)物混合物中。在API如(S)-普加巴林制備過程期間的某些階段，必須分析其純度，通常通過HPLC或TLC分析，以確定是否適宜繼續(xù)制備，最終用于制藥產(chǎn)品。API不必是絕對純凈的，因?yàn)榻^對純度是一種通常很難達(dá)到的理論假想。然而，設(shè)定純度標(biāo)準(zhǔn)是為了確保API盡可能沒有雜質(zhì)，因而，對于臨床應(yīng)用盡可能是安全的。正如上文所討論的，在美國，食品藥品監(jiān)督管理局指南推薦限制一些雜質(zhì)的量低于0.1%。通常，副產(chǎn)物、次要產(chǎn)物和輔助試劑(統(tǒng)稱"雜質(zhì)")經(jīng)光"i普法和/或用另一種物理方法鑒別，然后與例如在色鐠圖中的峰位或TLC一反上的一個點(diǎn)關(guān)聯(lián)(Strobelp.953,Strobel,H.A.;Heineman,W.R.,ChemicalInstrumentation:ASystematicApproach,第3版.(Wiley&Sons:NewYork1989))。此后，通過例如其在色譜圖中的相對位置可鑒別雜質(zhì)，其中在色譜圖中的該位置通常是在樣品注入柱中和洗脫特定組分穿過檢測器之間測定的分鐘數(shù)。色譜圖中的相對位置稱為"保留時間"。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，通過理解其化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成途徑，并通過辨別影響終產(chǎn)物中雜質(zhì)的量的參數(shù)，可大大提高方法雜質(zhì)的處理。因而，本
技術(shù)領(lǐng)域：
需要含有低水平CMH-二酸的普加巴林和(S)-普加巴林以及其制備方法。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供了含有約0.15%到HPLC方法檢測限的以下結(jié)構(gòu)的CMH-二酸的普加巴林。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>CMH-二酸在另一方面，本發(fā)明提供了含有約0.10%到HPLC方法4企測限的CMH-二酸的普加巴林。在再另一方面，本發(fā)明提供了含有約0.07%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的普加巴林。在一方面，本發(fā)明提供了藥物配方，其包括含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的(S)-普加巴林和可藥用賦形劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備藥物配方的方法，包括將含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的(S)-普加巴林和可藥用載體混合。在再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的(S)-普加巴林在制備藥物組合物中的應(yīng)用。發(fā)明詳述如本文使用的，除另有說明，術(shù)語"CMH"是指CMH的R對映體((R)-CMH)或者CMH外消旋體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>如本文使用的，除另有說明，術(shù)語"普加巴林"是指普加巴林的S對映體((S)-普加巴林)或者普加巴林外消旋體。(S)-普加巴林普力口巴林如本文使用的，除另有說明，當(dāng)使用CMH外消旋體時，得到普加巴林外消旋體。如本文使用的，除另有說明，當(dāng)使用(R)-CMH時，得到(S)-普加巴林。本發(fā)明提供了含有約0.15%到HPLC方法;險(xiǎn)測限的以下結(jié)構(gòu)的CMH-二酸的普加巴林。優(yōu)選地，本發(fā)明普加巴林含有約0.15%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有約0.10%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的普加巴林。優(yōu)選地，本發(fā)明普加巴林含有約0.10%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。本發(fā)明還提供了含有約0.07%到HPLC方法;險(xiǎn)測限的CMH-二酸的普力口巴片木。優(yōu)選地，本發(fā)明普加巴林含有約0.07%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。HPLC方法的檢測限是指任何用于測定普加巴林純度的HPLC方法，并且尤其是測定用于測定普加巴林中CMH-二酸的量的HPLC方法。優(yōu)選地，所述檢測限是本發(fā)明中使用的HPLC方法的檢測限或者是任何其它同等方法的檢測限。CMH畫二酸用于制備普加巴林的CMH不含有來自合成較早階段的CMH-二酸；然而，當(dāng)轉(zhuǎn)化為普加巴林時，CMH,皮水解得到雜質(zhì)CMH-二酸。CMH-二酸是普加巴林中的主要雜質(zhì)，它非常難除去。因此，控制它的形成方法和它的純化方法是有益的。本發(fā)明包括一種控制CMH-二酸水平的方法，該方法通過當(dāng)與R-CMH混合時及當(dāng)逐滴加入溴時，將堿金屬氫氧化物水溶液維持在低溫下。因此，控制加入期間的溫度乂人而控制反應(yīng)期間形成的CMH-二酸的量。此方法還包括純化普加巴林，其通過使用謹(jǐn)慎選擇的溶劑和/或溶劑混合物進(jìn)行的普加巴林酸性鹽的選擇性萃取，隨后結(jié)晶，由此得到基本上純凈的普加巴林?？刂破占影土种蠧MH-二酸水平的方法包括混合水和一種選自下列化合物的堿金屬氫氧化物氫氧化鈉、氬氧化鉀、氳氧化鋰和氫氧化銫；在約0。C到約20。C的溫度下加入CMH，并在約0。C到約25。C的溫度下逐滴加入溴。將CMH加入到堿水溶液中以及溴與CMH、水和堿金屬混合物的反應(yīng)是放熱的。因此，通過逐滴加入溴和通過持久冷卻以控制反應(yīng)期間的溫度，促進(jìn)調(diào)節(jié)經(jīng)堿性條件下CMH水解形成的CMH-二酸的量。含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的普加巴林可通過以下步驟制備混合水和一種堿金屬氳氧化物；在約0。C到約20。C的溫度下加入CMH;在約0。C到約25。C的溫度下逐滴加入溴；加熱至約40。C到約100。C的溫度；與強(qiáng)無機(jī)酸反應(yīng)；用C4—8醇萃??；與堿混合；以及乂人C;-8醇結(jié)晶。含有約0.07%到HPLC方法4企測限的CMH-二酸的普加巴林可通過以下步驟制備混合水和一種選自下列化合物的堿金屬氬氧化物氬氧化鈉、氳氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化銫；在約5。C到約10。C的溫度下加入CMH;在約5。C到約10。C的溫度下逐滴加入溴；加熱至約40。C到約100。C的溫度；與選自下列化合物的強(qiáng)無機(jī)酸反應(yīng)H2S〇4、HC1、HBr和H3P〇4;用選自下列化合物的C4-8醇萃取丁醇、異丁醇、2-丁醇、戊醇或異戊醇；與選自下列化合物的堿混合二異丙胺、而丙胺、三丁胺、三乙胺、氬氧化鈉、氬氧化鉀、氬氧化銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀；以及從選自下列化合物的C4-s醇結(jié)晶丁醇、異丁醇、2-丁醇、戊醇或異戊醇。如上所述，普加巴林的制備可通過下列方案說明<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>CMH可根據(jù)例如美國專利5,616,793公開的方法獲得。本發(fā)明方法獲得的普加巴林含有CMH-二酸。得到的普加巴林可含有0.15%到約HPLC方法檢測限的CMH-二酸，優(yōu)選地，為約0.15%到約0.03%HPLC面積，或者0.10%到HPLC方法檢測限，優(yōu)選地，約0.10%到約0.03%的HPLC,或者0.07%到HPLC方法4全測限，優(yōu)選地，約0.07%到約0.03%的HPLC。優(yōu)選地，堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉。優(yōu)選地，堿金屬氪氧化物以水溶液的形式4吏用。通常，混合CMH和堿金屬氫氧化物后得到的混合物具有的pH至少約為13，優(yōu)選至少約為14。優(yōu)選地，溴以1摩爾當(dāng)量到約1.4摩爾當(dāng)量/摩爾當(dāng)量CMH的量加入。優(yōu)選地，用約12分鐘到約180分鐘的時間逐滴加入，更優(yōu)選為約30到約45分鐘。優(yōu)選;也，加熱至約60。C到約85。C的溫度。優(yōu)選地，在加入強(qiáng)無才幾酸之前，加熱進(jìn)行約15分鐘到約4小時，更優(yōu)選約15分鐘到1小時。優(yōu)選地，在加入強(qiáng)無機(jī)酸之前，冷卻至約40。C到約20。C的溫度。優(yōu)選地，強(qiáng)無才凡酸是H2SCU。優(yōu)選地，當(dāng)加入強(qiáng)無機(jī)酸時，可獲得普加巴林和強(qiáng)無才幾酸的鹽。該鹽通過用C4-8醇選擇性萃取而與CMH-二酸分離。該萃取是選擇性的，由于該鹽在水中的溶解度不同于CMH-二酸在水中的溶解度。優(yōu)選的C4-8醇是異丁醇。優(yōu)選地，從萃取過程中獲得的有機(jī)相與堿混合，以得到普加巴林的沉淀物。優(yōu)選地，所述的堿是有4幾石咸或無才幾石咸。優(yōu)選的有枳J咸是仲胺或叔胺。優(yōu)選地，仲胺是二異丙胺或二丙胺。優(yōu)選的叔胺是三丁胺或三乙胺。更優(yōu)選地，所述的有機(jī)堿是三丁胺。優(yōu)選地，無機(jī)堿是》咸金屬氬氧化物或堿金屬碳酸鹽。優(yōu)選的堿金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氪氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化銫。優(yōu)選的堿金屬碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。優(yōu)選的堿是有機(jī)堿，最優(yōu)選是叔胺，并且甚或更優(yōu)選是三丁胺。優(yōu)選地，通過將所得沉淀物加熱至約5crc到約iio'c更優(yōu)選加熱至約6CTC到約110°C,最優(yōu)選加熱至約90。C到約ll(TC,以得到一溶液，再冷卻至低于約25。C的溫度，優(yōu)選冷卻至約25。C到約-10。C,更優(yōu)選冷卻至約icrc到約2°c,以得到普加巴林沉淀物，普加巴林可被結(jié)晶，其中，CMH-二酸仍溶于溶液中。普加巴林沉淀物可通過過濾、洗滌和在真空干燥箱中干燥而分離。在結(jié)晶過程中用作起始材料的普加巴林可含有至少約0.15%HPLC面積的CMH-二酸。也可用含有至少約0.10%HPLC面積的CMH-二酸的普加巴林，并且，還可用含有至少約0.07%HPLC面積的CMH-二酸的普力口巴^木。測定普加巴林中CMH-二酸的水平可通過使用HPLC方法進(jìn)行，其包括將普加巴林樣品和比率約1:1:8的乙腈曱醇:緩沖液混合物混合，以得到一溶液；將溶液注入250X4.6mmInertsilODS3V(或類似的)柱中，隨后使用乙腈曱醇:緩沖液(1:1:8)(稱為洗脫液A)和乙腈(稱為洗脫液B)作為洗脫液，在約50min時將樣品乂人柱中洗脫，并用UV4企測器測定有關(guān)樣品中的CMH-二酸含量(優(yōu)選在210nm處)。本發(fā)明還提供了藥物配方，其包括含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的(S)-普加巴林和可藥用賦形劑。本發(fā)明提供了制備藥物配方的方法，包括將含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸的(S)-普加巴林和一種可藥用載體混合。本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有約0.15%到HPLC方法;險(xiǎn)測限的CMH-二酸的(S)-普加巴林在制備藥物組合物中的應(yīng)用。如本文使用的，術(shù)語"藥物組合物"包括片劑、丸劑、粉末、液體、混懸液、乳劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑或注射劑。所述的藥物組合物優(yōu)選不4吏用酸性輔津+配制。含有本發(fā)明普加巴林的藥物組合物可通過4吏用稀釋劑或輔料如充填劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑制備。本發(fā)明的藥物組合物的各種給予方式可根據(jù)治療目的選擇，例如片劑、丸劑、粉末劑、液體劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑或注射劑。本領(lǐng)域公知并廣泛使用的任何賦形劑都可用于藥物組合物中。使用的載體包括但不限于，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸釣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸等。使用的粘合劑包括但不限于，水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀4分溶液、明l交溶液、羧曱基纖維素鈉、蟲膠、甲基纖維素、磷酸氫二鉀、聚乙烯吡咯烷酮等。使用的崩解劑包括但不限于，干淀粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、昆布(laminalia)粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇的脂肪酸酯類、月桂硫酸鈉、硬脂酸甘油一酯、淀粉、乳糖等。使用的崩解抑制劑包括但不限于，白糖、硬脂精、椰子油脂、氫化油等。使用的吸收促進(jìn)劑包括但不限于，季銨堿、月桂硫酸鈉等。使用的潤濕劑包括但不限于，甘油、淀粉等。使用的吸附劑包括但不限于，淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體硅酸等。使用的潤滑劑包括但不限于，滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等。片劑可進(jìn)一步用公知的包衣材料包衣，如糖衣片、明膠薄膜衣片、腸溶衣片、薄膜衣片、雙層片和多層片。將藥物組合物制成丸劑時，可使用本領(lǐng)域使用的任何公知的賦形劑。例如，載體包括但不限于，乳糖、淀粉、椰子油脂、硬植物油、高呤土、滑石粉等。使用的粘合劑包括但不限于，阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等。使用的崩解劑包括但不限于，瓊脂、昆布等。為了將藥物組合物形成栓劑，可使用本領(lǐng)域使用的任何公知的賦形劑。例如，賦形劑包括但不限于，聚乙二醇、椰子油脂、高級醇及高級醇的酯、明膠及半合成的甘油酯。當(dāng)制備可注射藥物組合物時，溶液和混懸液是滅菌的，并優(yōu)選制成與血液等張。注射劑可使用本領(lǐng)域公知的載體。例如，用于注射劑的載體包括但不限于，水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、聚氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯脫水山梨糖醇的脂肪酸酯。本領(lǐng)域的一名普通技術(shù)人員能4艮容易地以少許試驗(yàn)或不經(jīng)試驗(yàn)確定氯化鈉、葡萄糖或甘油的需要量，以制備等滲的可注射制劑?？杉尤胩砑有猿煞?，如溶解劑、緩沖劑和止痛劑。如果需要，還可以將著色劑、防腐劑、香料、芳香劑、甜味劑和其它藥物加入到需要的制劑中。用于治療精神分裂癥的藥物組合物中含有的普加巴林的量應(yīng)足以治療、改善或減輕與4青神分裂癥相關(guān)的癥狀。優(yōu)選地，普加巴林以劑量的約1%到約70%重量的量存在，更優(yōu)選為劑量的約1%到約30%重量。根據(jù)患者的年齡、性別和癥狀，本發(fā)明的藥物組合物可以各種方法給予。例如，片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠嚢可口月良給予。注射劑可以個別地或與注射輸液如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合靜脈給予。如果需要，注射劑可肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)給予。栓劑可直腸給予。根據(jù)本發(fā)明用于治療精神分裂癥的藥物組合物的劑量將取決于使用方法、患者的年齡、性別和病況。優(yōu)選地，普加巴林以約0.1mg/kg到約10mg/kg體重/天的量給予。更優(yōu)選地，在劑量中可含有約lmg到200mg的普加巴4木。本發(fā)明還包括制備藥物配方的方法，其包括將普加巴林和一種可藥用賦形劑混合。如本文使用的，術(shù)語"藥物配方"包括片劑、丸劑、粉末劑、液體劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、顆粒劑、膠嚢劑、栓劑或注射劑。參考某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說明書的理解，其它實(shí)施例將是顯而易見的。通過參考以下詳細(xì)描述本發(fā)明化合物制備的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言材料和方法的多種改變將是明顯的，這些改變可在不超過本發(fā)明的范圍內(nèi)實(shí)施。實(shí)施例通過下列方法進(jìn)行普加巴林粗品中異丁基戊二酸(CMH-二酸)的分析HPLCInertsilODS3V,250*4.6mm,5^i.C.N5020-01802洗脫液A:80%0.04M(NH4)2HP04,其用H3P04調(diào)節(jié)至pH=610%乙腈洗脫液B:停止時間洗脫液的梯度平衡時間10%曱醇乙腈50min時間(min〕0650lOmin洗脫液A(%)洗脫液B(%100010006535流速0.8ml/min檢測器210nm注射容積20pL稀壽奪液洗脫液A柱溫25°C自動進(jìn)樣器溫度5'C所述方法的定量限是0.03%。該檢測限可低于0.03%,因?yàn)镃MH-二酸的峰可在色譜圖中檢測出。實(shí)施例1:(S)-普加巴林的制備將反應(yīng)器(0.2L)中裝入水(150ml)和NaOH(32.3g)以獲得一溶液。將該溶液冷卻至5°C,并力口入(R)-CMH(30g)。然后逐滴力口入Br2(25.9g)(15min),同時保4爭溫度低于10°C。將該混合物加熱至60。C達(dá)15分鐘，然后冷卻至室溫。加入異丁醇(90ml),隨后加入H2S04溶液(66%)(32ml)。將各相分離，水相用異丁醇(75ml)萃取。將Bu3N(32.6ml)加到該合并的有才幾相中。將該混合物加熱至溶解，然后冷卻至2。C，再攪拌1.5小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到80.4%的收率?？偧兌?9.7。/oHPLC面積，CMH-二酸一低于0.03%HPLC面積。實(shí)施例2:普加巴林的制備將反應(yīng)器(lL)中裝入水(200ml)和NaOH(34.7g)。將該溶液冷卻至5。C,并加入R-CMH(40g)。逐滴加入Br2(34.7g)(15mm),同時保持溫度低于1CTC。將該混合物加熱至6(TC達(dá)15分鐘然后冷卻至RT。加入異丁醇(120ml)，然后加入H2SO4-66。/。(40ml)溶液(pH-3)。將該混合物加熱至33°C，然后將各相分離，水相用異丁醇(100ml)萃取。將合并后的有機(jī)相冷卻至2。C達(dá)2.5小時，再過濾以除去無機(jī)鹽。將濾液加熱至RT,并將Bii3N(41.6g)加入到有機(jī)相中。將該混合物加熱至溶解，然后冷卻至2。C，再攪拌2小時。將固體過濾，并將濾餅用i-BuOH(40ml)洗滌。計(jì)算的收率為79.4%。CMH-二酸-0.07o/。HPLC面積。實(shí)施例3:(S)-普加巴林的制備將反應(yīng)器(0.5L)中裝入水(175ml)和NaOH(37.6g)以獲得一溶液。將該溶液冷卻至10。C,并加入(R)-CMH(35g)。在0.5小時期間將Br2(30.24g)逐滴加入，同時保持溫度低于25°C。將該混合物加熱至6(TC達(dá)15分鐘，然后冷卻至室溫。將該溶液分為2^f分。將第一份的一半(等于5g(R)-CMH)在室溫下攪拌5小時，然后加入異丁醇(15ml)和H2S04溶液(66。/。)(5ml)。將各相分離，水相用異丁醇(12ml)萃取。將Bii3N(5.2g)加入到合并的有機(jī)相中。將該溶液冷卻至2。C,再攪拌1.5小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.3。/。HPLC面積，CMH-二酸一0.09。/。HPLC面積。將第二份如下處理加入異丁醇(75ml),然后加入H2S04溶液(66。/o)(25ml)。將各相分離，水相用異丁醇(62ml)萃取。將該溶液再分為2^分(部分A和B)。將一定量的部分A(等于5g(R)-CMH)在室溫下攪拌24小時，加入Bu3N(2.6g),并將該溶液冷卻至2。C，再攪拌1.5小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.07%HPLC面積，CMH-二酸一0.03%HPLC面積。將一定量的部分A(等于5g(R)-CMH)在室溫下攪拌0.5小時，加入Bu3N(2.6g),并將該溶液冷卻至室溫，再攪拌24小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.67%HPLC面積，CMH-二酸一低于0.03%HPLC面積。實(shí)施例4:(S〗-普加巴林的制備將反應(yīng)器(0.2L)中裝入水(150ml)和NaOH(32.3g)以獲得一溶液。將該溶液冷卻至15°C,并加入(R)-CMH(30g)。將Br"25.9g)逐滴加入(15min),同時保持溫度低于20°C。將該混合物加熱至6(TC達(dá)15分鐘，然后冷卻至室溫。加入異丁醇(150ml),然后加入H2S04溶液(66%)(30ml)。將各相分離，水相用異丁醇(75ml)萃取。將合并的有機(jī)相分成數(shù)份。l)加入Bu3N(10.4ml),并將該混合物冷卻至2°C,再攪拌2小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.7%HPLC面積，CMH-二酸一0.11%HPLC面積。2)加入水(10ml)和Bu3N(10.4ml)。將該混合物冷卻至2。C,再攪拌2小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.7%HPLC面積，CMH-二酸一0.13。/。HPLC面積。實(shí)施例5:(S)-普加巴林的制備將反應(yīng)器(0.1L)中裝入水(50ml)和NaOH(10.8g)以獲得一溶液。將該溶液冷卻至15。C,并加入(R)-CMH(10g)。將Br2(8.6g)逐滴加入(15mm)，同時保持溫度低于20。C。將該混合物加熱至6CTC達(dá)15分鐘，然后冷卻至室溫。加入異丁醇(60ml)，隨后加入H2SO4溶液(66。/。)(10ml)。將各相分離，水相用異丁醇(25ml)萃取。向合并的有機(jī)相中，加入Bii3N(9.9g),再將該混合物冷卻至2°C,再攪拌2小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.88%HPLC面積，CMH-二酸一0.12%HPLC面積。實(shí)施例6:(S)-普加巴林的制備將反應(yīng)器(0.5L)中裝入水(165ml)和NaOH(35.5g)以獲得一溶液。將該溶液冷卻至15°C，并加入(R)-CMH(33g)。將Br2(28.51g)逐滴加入(15min),同時保持溫度低于25°C。將該混合物加熱至60。C達(dá)15分鐘，然后冷卻至15°C。加入異丁醇(100ml)，然后加入H2S04溶液(66%)(33ml)。將各相分離，水相用異丁醇(83ml)萃取。向合并的有機(jī)相中加入Bii3N(34.2g)，并將該混合物冷卻至2。C,再攪拌2小時。將該固體過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.860/0HPLC面積，CMH-二酸一O.14%HPLC面積。實(shí)施例7:(S)-普加巴林的結(jié)晶將燒瓶(0.1L)中裝入異丁醇(25ml)、水(10ml)和(S)-普加巴林粗品(5g,含有0.44%的CMH-二酸)以獲得一混合物。將該混合物加熱回流直至溶解。將該溶液冷卻至2。C,再攪拌1.5小時以i秀發(fā)沉淀。將該沉淀物過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.91%HPLC面積，CMH-二酸一0.09%HPLC面積。實(shí)施例8:(S)-普加巴林的結(jié)晶將燒瓶中(0.1L)裝入異丁醇(25ml)、水(5ml)和(S)-普加巴林粗品(5g，含有0.44%CMH-二酸)以獲得一混合物。將該混合物加熱回流并攪拌10分鐘以獲得一溶液。將該溶液冷卻至2。C,再攪拌1.5小時以誘發(fā)沉淀。將該沉淀物過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.85%HPLC面積，CMH-二酸一0.070/0HPLC面積。實(shí)施例9:(S)-普加巴林的結(jié)晶將燒瓶(0.1L)中裝入異丁醇(20ml)、水(1Oml)和(S)-普加巴林粗品(5g,含有0.44。/。CMH-二酸)以獲得一混合物。將該混合物加熱回流直至溶解。將該溶液冷卻至10。C,再攪拌1.5小時以誘發(fā)沉淀。將該沉淀物過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.72%HPLC面積，CMH-二酸一O.1%HPLC面積。實(shí)施例10:(S)-普加巴林的結(jié)晶將燒瓶(0.1L)中裝入異丁醇(20ml)、水(10ml)和(S)-普加巴林粗品(5g，含有0.44。/。CMH-二酸)以獲得一混合物。將該混合物加熱回流直至溶解。將該溶液冷卻至2。C,再攪拌1.5小時以謙發(fā)沉淀。將該沉淀物過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林粗品，總純度99.91%HPLC面積，CMH-二酸一低于0.03%HPLC面積。實(shí)施例11:(SV普加巴林的結(jié)晶將燒瓶(0.1L)中裝入異丁醇(16ml)、水(8ml)和(S)-普加巴林粗品(4g,含有0.37%CMH-二酸)以獲得一混合物。將混合物加熱至回流直至溶解。將該溶液冷卻至2。C,再攪4半1小時以i秀發(fā)沉淀。將該沉淀物過濾，洗滌，再在55。C和真空下干燥，得到(S)-普加巴林，總純度99.72%HPLC面積，CMH-二酸一0.08%HPLC面積。權(quán)利要求1.下式的普加巴林其含有約0.15％到HPLC方法檢測限的下式的CMH-二酸CMH-二酸。2.—又利要求1所述的普加巴林，含有約0.15%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。3.權(quán)利要求1所述的普加巴林，含有約0.10%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸。4.權(quán)利要求1所述的普加巴林，含有約0.10%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。5.4又利要求1所述的普加巴林，含有約0.07%到HPLC方法纟企測限的CMH-二酸。6.權(quán)利要求1所述的普加巴林，含有約0.07%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。7.權(quán)利要求1所述的普加巴林，其中所述的普加巴林是下式的(S)-普加巴^木其含有約0.15%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸。8.權(quán)利要求7所述的(S)-普加巴林，含有約0.15%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。9.權(quán)利要求7所述的(S)-普加巴林，含有約0.10°/。到HPLC方法檢測限的CMH-二酸。10.權(quán)利要求7所述的(S)-普加巴林，含有約0.10%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。11.權(quán)利要求7所述的(S)-普加巴林，含有約0.07%到HPLC方法檢測限的CMH-二酸。12.權(quán)利要求7所述的(S)-普加巴林，含有約0.07%到約0.03%HPLC面積的CMH-二酸。13.—種藥物制劑，其包括權(quán)利要求712任意一項(xiàng)所述的(S)-普加巴林和可藥用賦形劑。14.制備藥物制劑的方法，包括將權(quán)利要求7~12任意一項(xiàng)所迷的(S)-普加巴林和可藥用載體混合。15.權(quán)利要求7~12任意一項(xiàng)所述的(S)-普加巴林在制備藥物組合物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種具有低水平3-異丁基戊二酸的普加巴林。文檔編號C07C229/00GK101171228SQ200680015762公開日2008年4月30日申請日期2006年5月10日優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日發(fā)明者C·辛格,G·皮拉斯基,L·赫瓦蒂,S·托默,Y·賴齊,Z·迪努爾申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司