本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體為一種替硝唑的制備方法。

背景技術(shù)：

替硝唑是一種高效的抗阿米巴和抗厭氧菌的藥物，它與傳統(tǒng)的抗厭氧菌藥物甲硝唑相比具有藥效好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。

關(guān)于替硝唑的制備方法，目前文獻(xiàn)報(bào)道一般是用β-羥基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑?yàn)樵?，甲基異丁基酮為溶劑，?jīng)過路易斯酸催化下縮合反應(yīng)得到縮合物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，然后在酸性條件下用30％左右的雙氧水氧化得到所需要的產(chǎn)物—替硝唑。此工藝的反應(yīng)步驟需要四步，主要存在所需原料眾多、操作現(xiàn)場污染大、工藝復(fù)雜、收率低下(總收率在40％左右)、生產(chǎn)周期長、產(chǎn)品質(zhì)量差等缺點(diǎn)。也有如中國專利CN1706832A“替硝唑的制備方法”采用二甲苯系列為溶劑在酸性條件下縮合反應(yīng)后經(jīng)過建業(yè)中和、水洗，然后在雙氧水與氧化催化劑的直接催化下氧化制得體硝唑粗品。但其存在的問題是其通過堿液中和酸的方式提高替硝唑的收率，會產(chǎn)生大量的廢液，也增加了制造成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種替硝唑的制備方法，其無需堿液中和縮合反應(yīng)液，縮短替硝唑的制備步驟，節(jié)約成本，減少三廢。

為實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的，本發(fā)明采取的具體的技術(shù)方案，一種替硝唑的制備方法，以β-羥基乙硫醚和2-甲基-5-硝基咪唑?yàn)樵?，用二甲苯系列為溶劑，在固體超強(qiáng)酸的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，水洗得到縮合物1-（β-乙硫乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，再將縮合物1-（β-乙硫乙基）-2-甲基-5-硝基咪唑在雙氧水及空氣共同作用下氧化，得到替硝唑粗品。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所述2-甲基-5-硝基咪唑與β-羥基乙硫醚的質(zhì)量比為(1.845-2.125)：1，2-甲基-5-硝基咪唑與固體超強(qiáng)酸的質(zhì)量比為（3~5）：1。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所述雙氧水質(zhì)量濃度為30%，雙氧水與β-羥基乙硫醚的質(zhì)量比為（0.725~1）：1。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所述空氣為持續(xù)通入，空氣通入的流速為15ml/min。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，氧化過程的溫度是55~60℃。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，縮合反應(yīng)的溫度為85±2℃，反應(yīng)時(shí)間3~5小時(shí)。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所得替硝唑粗品用純化水與活性炭精制，干燥得到替硝唑精品。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所述純化水的用量為替硝唑粗品重量的6~8倍。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所述活性炭的用量為替硝唑粗品重量的0.8%~1.2%。

作為本發(fā)明改進(jìn)的技術(shù)方案，所述替硝唑精品精制時(shí)間為30min。

本發(fā)明關(guān)于現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

1、采用兩個(gè)主要步驟合成替硝唑粗品，且不需要采用堿液中和縮合反應(yīng)后的溶液，精簡了反應(yīng)步驟；減少了反應(yīng)過程中有機(jī)氣體的揮發(fā)，降低三廢量；同時(shí)替硝唑精品的含量達(dá)到99.89%；

2、與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用固體超強(qiáng)酸代替路易斯酸，能與縮合反應(yīng)液直接簡單的物理方法進(jìn)行分離，并采用直接水洗的方法對固體超強(qiáng)酸進(jìn)行回收，一是有效提高了替硝唑的收率；二是縮減了縮合反應(yīng)過程后催化劑與縮合反應(yīng)液的分離時(shí)間與分離成本；

3、采用雙氧水與空氣共同作為氧化反應(yīng)過程中的催化劑，在氧化反應(yīng)過程中空氣中的氧氣與雙氧水協(xié)同催化氧化縮合反應(yīng)液，且在氧化過程中空氣始終是流通的，能保證縮合反應(yīng)液被均勻的完全的催化氧化，提高替硝唑粗品收率；同時(shí)所用兩個(gè)氧化物質(zhì)均對空氣無污染，且整個(gè)反應(yīng)過程中由于空氣的流通所以壓力恒定，提高了生產(chǎn)上的安全性；

4、在替硝唑粗品的提純過程中，采用純化水與活性炭代替現(xiàn)有技術(shù)中乙醇，采用純化水溶解替硝唑粗品、活性炭直接過濾吸收替硝唑粗品中的雜質(zhì)成分，且不引入新的雜質(zhì)不產(chǎn)生替硝唑副產(chǎn)物，有效提高替硝唑精品的含量；且活性炭可回收重復(fù)使用，降低了替硝唑精制成本。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的和技術(shù)方案更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明的一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；谒枋龅谋景l(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在無需創(chuàng)造性勞動的前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

1、將20g的β-羥基乙硫醚和40g的2-甲基-5-硝基咪唑加入到250ml的三口瓶中，然后加入40ml的二甲苯，升溫，在45℃時(shí)加入10g固體超強(qiáng)酸，攪拌均勻，然后升溫到85±2℃保溫3~5小時(shí)。保溫完成后，降溫到室溫，過濾，取有機(jī)層，并對過濾的固體部分采用水洗留水洗液；

2、開啟攪拌，在有機(jī)層水洗液的混合液中加入17g的雙氧水，并通入空氣，控制空氣的流速為15ml/min；同時(shí)進(jìn)行緩慢升溫，升溫到55~60℃后保溫1小時(shí)，冷卻過濾得到替硝唑粗品。替硝唑粗品采用7倍純化水溶解并加替硝唑粗品重量的0.8%活性炭脫色30min，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，干燥得到替硝唑精品25.0g，總收率為56.8%（以β-羥基乙硫醚計(jì)）。檢測熔點(diǎn)126~127.5℃，高效液相色譜儀測定（HPLC）含量99.91%。

3、本實(shí)施例中固體超強(qiáng)酸選用廈門鑫達(dá)康無機(jī)材料有限公司的任一品種的固體超強(qiáng)酸。

實(shí)施例2

1、將20g的β-羥基乙硫醚和36.9g的2-甲基-5-硝基咪唑加入到250ml的三口瓶中，然后加入40ml的二甲苯，升溫，在45℃時(shí)加入固體超強(qiáng)酸12.3g，攪拌均勻，然后升溫到85±2℃保溫3~5小時(shí)。保溫完成后，降溫到室溫，過濾，取有機(jī)層，并對過濾的固體部分采用水洗留水洗液；

開啟攪拌，在有機(jī)層水洗液的混合液中加入14.5g的雙氧水，并通入空氣，控制空氣的流速為15ml/min；同時(shí)進(jìn)行緩慢升溫，升溫到55~60℃后保溫1小時(shí)，冷卻過濾得到替硝唑粗品。替硝唑粗品采用6倍純化水溶解并加替硝唑粗品重量的1.2%的活性炭脫色30min，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，干燥得到替硝唑精品24.6g，總收率為55.9%（以β-羥基乙硫醚計(jì)）。檢測熔點(diǎn)125.6~127.1℃，高效液相色譜儀測定（HPLC）含量99.89%。

實(shí)施例3

1、將20g的β-羥基乙硫醚和42.5g的2-甲基-5-硝基咪唑加入到250ml的三口瓶中，然后加入40ml的二甲苯，升溫，在45℃時(shí)加入8.5g固體超強(qiáng)酸，攪拌均勻，然后升溫到85±2℃保溫3~5小時(shí)。保溫完成后，降溫到室溫，過濾，取有機(jī)層，并對過濾的固體部分采用水洗留水洗液；

2、開啟攪拌，在有機(jī)層水洗液的混合液中加入20g的雙氧水，并通入空氣，控制空氣的流速為15ml/min；同時(shí)進(jìn)行緩慢升溫，升溫到55~60℃后保溫1小時(shí)，冷卻過濾得到替硝唑粗品。替硝唑粗品采用純化水溶解并加替硝唑粗品重量的1%的活性炭脫色30min，趁熱過濾，濾液冷卻結(jié)晶，過濾，干燥得到替硝唑精品25.3g，總收率為57.5%（以β-羥基乙硫醚計(jì)）。檢測熔點(diǎn)126.2~127.0℃，高效液相色譜儀測定（HPLC）含量98.89%。

以上僅為本發(fā)明的實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。