專利名稱：用于治療的硝基咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物(特別是用于人和其他哺乳動(dòng)物厭氧 菌感染的治療)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它們的生產(chǎn)方法。 技術(shù)背景
許多硝基咪唑類化合物是已知的。例如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等均有
很好的抗菌活性。奧硝唑?yàn)?(±) 1- (3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑 (Omidazole， CAS 16773-42-5)。奧硝唑?yàn)橄趸溥蝾愌苌?，是一種強(qiáng) 力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制的療效更高、療 程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑 的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基，或通過 自由基的形成與細(xì)胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。
左旋奧硝唑((-)l-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，中國專利(CN 200510068478.9、 CN200510083571.2)描述了其在神經(jīng)毒性等一些藥物副 作用方面要優(yōu)于奧硝唑和右旋奧硝唑。
左旋奧硝唑本身水溶性特別低，必須用復(fù)合劑以達(dá)到滿意的水溶性制 劑。然而，人們總是期望減少配方的成分?jǐn)?shù)以便減少病人可能產(chǎn)生的副反 應(yīng),中國專利CN200610166893. 2涉及了此類化合物的磷酸酯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的此類化合物的衍生物。 其結(jié)構(gòu)是R「0-L。<formula>formula see original document page 4</formula>
L表示氨基酸中的?；糠只蛞籊一GH2GH2GG^2;其中優(yōu)選的氨基酸 包括甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸。 化表示氫鈉或鉀.
本發(fā)明提供了上述式I化合物及其藥用鹽的生產(chǎn)方法將式II化合物酯
化
<formula>formula see original document page 4</formula> (II),
其中^如上述定義；
酯化方法是將式(II)與經(jīng)過保護(hù)氨基的氨基酸(如Boc氨基酸、Fmoc
氨基酸)，進(jìn)行0-酰化作用，制備中間體，再將中間體脫保護(hù)基得式I化合物。 制備其琥珀酸酯的方法是:將式(II)用溶媒溶解，與琥珀酰氯反應(yīng)，制
備得中間體。然后將上述中間體進(jìn)行水解，即得左旋奧硝唑琥珀酸酯。
反應(yīng)溶媒為乙酸乙酯，乙腈、四氫呋喃、丙酮、二氯甲垸、氯仿等。， 反應(yīng)溫度為-50—50。C ，優(yōu)選25—40。C 。
本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈冊(cè)诎ㄈ祟惖膭?dòng)物中具有藥理活性。 特別是該化合物在治療或預(yù)防厭氧菌感染和原蟲感染方面有用。例如1.用于 毛滴蟲引起的男女泌尿生殖道感染。2.用于阿米巴原蟲引起的腸，肝阿米巴蟲 病(包括阿米巴痢疾，阿米巴肝膿腫)。3.用于賈第鞭毛蟲病。4.用于厭氧菌感染如敗血癥，腦膜炎，手術(shù)后傷口感染，產(chǎn)后膿毒病，膿毒性流產(chǎn)，子宮
內(nèi)膜炎以及敏感菌引起的其他感染。5.用于預(yù)防各種手術(shù)后厭氧菌感染。
本發(fā)明提供的藥物組合物是以本發(fā)明的化合物作為活性成分以及藥學(xué)
上可接受的載體。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍 干粉針等藥學(xué)上可接受的制劑。
本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防、改善和/或治愈由厭氧菌感染或原蟲 感染引起的疾?。惶貏e適合用于用作人和獸醫(yī)用藥物。
本發(fā)明的的化合物按總重量給藥，其量為每kg體重1-100mg，最好是 24h的用量為每kg體重1-20mg，亦可采用幾次給藥方法。
最佳方案是一天一次給予本發(fā)明化合物的量為1-50mg/kg體重，優(yōu)選 劑量為3-20mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可 視病情輕重、治療難易的不同上下波動(dòng)，或遵醫(yī)囑。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍 非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅 限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1 :左旋奧硝唑甘氨酸酯的制備Boc甘氨酸三<formula>formula see original document page 6</formula>
乙酸乙酯 DEAD
將左旋奧硝唑220克(lmol)，溶解在2000ml乙酸乙酯中，加入三苯基磷 262.3g (lmol)、 BOC-甘氨酸175.2g (lmol)，攪拌下滴加偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD) 174.2g (lmol)室溫反應(yīng)5h，過濾，濾液中通入干燥的HC1氣體至 飽和，室溫?cái)嚢?h，析出大量白色固體，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，烘 干得左旋奧硝唑磷酸酯鹽酸鹽153.5g。
將左旋奧硝唑磷酸酯鹽酸鹽100g克用500毫升純凈水溶解后，慢慢滴加飽和 的碳酸鈉溶液至pH為7到7.5,用乙酸乙酯提取三次每次500ml，合并提取液，加入 無水硫酸鈉干燥,減壓蒸干得左旋奧硝唑甘氨酸酯71克。
實(shí)施例2右旋奧硝唑甘氨酸酯的制備
按照實(shí)施例1的相同方法制備右旋奧硝唑甘氨酸酯，不同的是用右旋奧硝 唑代替左旋奧硝哇。
實(shí)施例3左旋奧硝唑琥珀酸酯的制備<formula>formula see original document page 7</formula>將左旋奧硝唑110g溶解在干燥的乙酸乙酯500ml溶液中，滴加琥珀酰 氯150ml，控制反應(yīng)X溫度20-38°C，液相控制反應(yīng)至基本無左旋奧硝唑的 峰，減壓回收乙酸乙酯，得中間體，冷卻下，慢慢加入純凈水600ml，水 解反應(yīng)1小時(shí)，慢慢加入10%碳酸鈉溶液調(diào)pH值為5.0，減壓濃縮至干， 加入甲醇500ml，過濾，濾液中加入500ml(石油醚:乙酸乙酯4:l)，冷凍析 晶，過濾，得左旋奧硝唑琥珀酸酯97g。
實(shí)施例4左旋奧硝唑琥珀酸酯鈉的制備 將100g左旋奧硝唑琥珀酸酯用90%的甲醇溶解，慢慢加入碳酸鈉至
無氣泡產(chǎn)生，再加入1000ml無水乙醇，冷凍析晶，過濾，得到白色左旋奧
硝唑琥珀酸酯鈉固體72g?！布兌?9.2%,色譜條件流動(dòng)相為甲醇
0. 05mol/L的磷酸二氫鉀溶液(用三乙胺調(diào)pH為6.0) 二35:65，色譜柱 Kromasil C18 5u， 250X4. 6mm;)
實(shí)施例5:左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽片的制備方法 處方
左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽 300g
淀粉 80g 微晶纖維素 120g硬酯酸鎂 2.0g
羥丙基甲基纖維素(E-30) (4%溶液)適量
制成1000片
制法配制4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取20g淀粉置105 'C干燥5小時(shí)備用。稱取60g淀粉和處方量的左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽、微 晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物 料制軟材，用20目篩制粒，于50—6(TC干燥至顆粒中的水份3%左右。過20 目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105'C干燥5小時(shí))、硬酯酸鎂，終混，測(cè)中、 間體含量，定片重；壓片。 '
實(shí)施例6:左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽氯化鈉輸液的制備
處方
左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽 300g 氯化鈉 89g 注射用水 10L
制成10000ml
制法稱取處方量的左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽和氯化鈉，加注射用水IOL， 攪拌；向上述溶液中加入0.1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭， 再經(jīng)筒式濾器0. 45微米和0. 22微米的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液 瓶中，115'C流動(dòng)蒸汽滅菌30分鐘，即得左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽氯化鈉輸 液。
實(shí)施例7:左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽的制備處方
左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽 300g 注射用水 1000ml
制成1000ml
制法*.稱取處方量的左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽，加注射用水lOOOml，攪拌， 溶解；向上述溶液中加入0.1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭， 再經(jīng)筒式濾器0. 45微米和0. 22微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中， 10(TC流動(dòng)蒸汽滅菌45分鐘，即得左左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽注射液。 實(shí)施例8:注射用左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽的制備 處方左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽 300g 注射用水 1000ml
制成100瓶
左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽用注射用水溶解后加針用活性炭吸附30分鐘后 經(jīng)除炭、除菌過濾(0.22um),經(jīng)檢測(cè)，濾液符合規(guī)定后分裝于管制抗生素西 林瓶內(nèi)，放置真空冷凍干燥箱內(nèi)進(jìn)行冷凍干燥48小時(shí)，加蓋丁基膠塞，并軋封 鋁蓋即得注射用左旋奧硝唑甘氨酸酯鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其水合物R1表示id="icf0001" file="S2008100181904C00011.gif" wi="39" he="31" top= "40" left = "56" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或id="icf0002" file="S2008100181904C00012.gif" wi="40" he="23" top= "49" left = "102" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>L表示氨基酸中的酰基部分或id="icf0003" file="S2008100181904C00013.gif" wi="47" he="15" top= "78" left = "107" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R2表示氫鈉或鉀。
2. —種藥用組合物，其特征在于，含有治療有效劑量如權(quán)利要求1所述 化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求3所述藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)治療抗厭氧菌和抗 原蟲感染的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑類衍生物，其結(jié)構(gòu)是R₁-O-L，R₁表示左旋奧硝唑或右旋奧硝唑的非羥基部分，L表示氨基酸中的?；糠只?COCH₂CH₂COOR₂，本發(fā)明的硝基咪唑類化合物具有很強(qiáng)的抗厭氧菌和抗原蟲感染的作用，其代謝穩(wěn)定性好、作用時(shí)間長，并且增加了生物利用度，同時(shí)降低藥物毒性。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101302201SQ200810018190
公開日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2008年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者蘇紅軍 申請(qǐng)人:陜西新安醫(yī)藥科技有限公司