專利名稱：替硝唑粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及到一種抗感染藥物的特殊劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
替硝唑是新一代的藥物，替硝唑?qū)υx及厭氧菌有較高活性。對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加得納菌等具抗菌活性，2～4mg/L的濃度可抑制大多數(shù)厭氧菌；微需氧菌、幽門螺桿菌對其敏感；對陰道滴蟲的MIC與甲硝唑相仿，其代謝物對加得納菌的活性較替硝唑為強。本品的作用機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。本品的硝基被還原成一種細(xì)胞毒，從而作用于細(xì)菌的DNA代謝過程，促使細(xì)菌死亡。耐藥菌往往缺乏硝基還原酶而對本品耐藥。本品抗阿米巴原蟲的機制為抑制其氧化還原反應(yīng)，使原蟲的氮鏈發(fā)生斷裂，從而殺死原蟲。臨床上適用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術(shù)后傷口感染。還可以用于結(jié)腸直腸手術(shù)、婦產(chǎn)科手術(shù)及口腔手術(shù)等的術(shù)前預(yù)防用藥。
目前我國已經(jīng)批準(zhǔn)替硝唑注射液的上市，但是隨著產(chǎn)量不斷擴大，質(zhì)量問題也時有出現(xiàn)，替硝唑微溶于水，制作輸液時需要大量使用有機溶媒或其它助溶劑，造成刺激性大，并且替硝唑在溶液中不穩(wěn)定，有效期短，且水針劑在北方冬天容易凍結(jié)起來，不便使用，這些都為擴大使用設(shè)置了障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的創(chuàng)新在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定性良好、刺激性低、運輸方便、貯存期長的替硝唑粉針劑。
本發(fā)明所述的替硝唑粉針劑由替硝唑或其生理上可接收的鹽和藥理上可接受的注射用輔料組成，每瓶替硝唑的含量為50-2000mg(含端點)，余量為藥用輔料或水。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，取適量的輔料，用溶媒溶解后備用，另取主藥用溶媒溶解后加入到輔料的溶液中，除去溶媒，加入水和其他輔料，無菌過濾，采用冷凍干燥直接制得成品，或者采用冷凍干燥或噴霧干燥制得無菌粉末，經(jīng)分裝制得成品。
可以采用的輔料有
磷脂，包括卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷酸酯、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸或其混和物。
環(huán)糊精及其衍生物，包括β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精或其混和物。
表面活性劑，包括吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或其混和物。
或者上述幾類所述的輔料的任意幾種的混合物。
另外還可以在上述輔料的基礎(chǔ)上加入以下輔料氨基酸、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、固醇(含膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾醇、麥角固醇、大豆甾酰糖酐)、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鹽以及混合物。
本發(fā)明所述粉針劑不含有機溶媒，運輸方便，貯存期長，較水針劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性高，刺激性低，可大規(guī)模生產(chǎn)。
實施實例下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明，但并不受限于以下實施例實例1取替硝唑、磷脂和膽固醇用適量無水乙醇溶解，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液，溶解后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例2取替硝唑、磷脂和膽固醇用適量無水乙醇溶解，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液、甘露醇，溶解后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例3取替硝唑用適量無水乙醇溶解，另取磷脂和膽固醇用適量無水乙醇溶解，混合兩種溶液，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液、甘露醇、乳糖，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制的成品。
實例4
取替硝唑用適量無水乙醇溶解，另取2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解，將替硝唑溶液加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中制得包合物，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液，溶解完全后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例5取替硝唑用適量無水乙醇溶解，另取2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解，將替硝唑溶液加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中制得包合物，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液、甘露醇，溶解完全后無菌過濾，溶解完全后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例6取替硝唑用適量無水乙醇溶解，另取2-羥丙基-β-環(huán)糊精用適量無水乙醇溶解，將替硝唑溶液加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中制得包合物，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液、甘露醇、乳糖，溶解完全后無菌過濾，溶解完全后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例7取替硝唑用適量無水乙醇溶解，另取2-羥丙基-β-環(huán)糊精、磷脂和膽固醇用適量無水乙醇溶解，將替硝唑溶液加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精、磷脂和膽固醇溶液中制得包合物，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液，溶解完全后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品。或采用噴霧干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例8取替硝唑用適量無水乙醇溶解，另取2-羥丙基-β-環(huán)糊精、磷脂和膽固醇用適量無水乙醇溶解，將替硝唑溶液加入2-羥丙基-β-環(huán)糊精、磷脂和膽固醇溶液中制得包合物，除去無水乙醇，加入注射用水或其它緩沖溶液、甘露醇，溶解完全后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
實例9取替硝唑、聚乙二醇、吐溫-80、甘露醇，加入適量的注射用水或其它緩沖溶液，溶解完全后無菌過濾，溶液分裝到西林瓶中，按冷凍干燥法直接制得成品?；虿捎脟婌F干燥法或冷凍干燥法制得無菌粉末，進一步分裝制得成品。
對采用上訴方法制得的替硝唑粉針劑進行了檢驗，均符合國家有關(guān)粉針劑的要求。
權(quán)利要求
1.一種替硝唑粉針劑，其特征為含有替硝唑或其生理上可接收的鹽和藥理允許的注射用輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)力要求1所述的粉針劑，其中每瓶含有50-2000mg(含端點)的替硝唑，其余為輔料或水。
3.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的粉針劑，所述輔料為磷脂，包括卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、磷酸酯、二棕櫚酸磷脂酰膽堿、氫磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸或其混和物。
4.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的粉針劑，所述輔料還可以為環(huán)糊精及其衍生物，包括β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、3-羥丙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精或其混和物。
5.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的粉針劑，所述輔料還可以為表面活性劑，包括吐溫-80、吐溫-20、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或其混和物。
6.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的粉針劑，所述輔料還可以為權(quán)利要求3、4、5中所述的輔料的任意幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的粉針劑，所述輔料還可以在權(quán)利要求3、4、5、6所述輔料的基礎(chǔ)上使用其它輔料，包括氨基酸、葡萄糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐、固醇(含膽固醇、二氨膽固醇、大豆甾醇、麥角固醇、大豆甾酰糖酐)、氯化鈉、葡萄糖酸鈣或磷酸鹽以及混合物。
8.根據(jù)權(quán)力要求1、2所述的粉針劑，其制備方法為凍干法直接得到成品，也可以采用通過凍干法、噴霧干燥或溶媒結(jié)晶的方法得到無菌粉，經(jīng)無菌分裝得到成品，或者先制成脂質(zhì)體后，無菌分裝或凍干得到成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種替硝唑粉針劑及其制備方法。本發(fā)明所述的替硝唑粉針劑由替硝唑或其生理上可接收的鹽和藥理允許的注射用輔料組成。本發(fā)明所述粉針劑不含有機溶媒，并且運輸方便，貯存期長，較水針劑產(chǎn)品的刺激性低，穩(wěn)定性好，質(zhì)量高，可大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/4164GK1626078SQ200310117369
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者楊春瑋, 劉軍, 孔慶文 申請人:廣東奇方藥業(yè)有限公司