專利名稱：取代的丙烷次膦酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生物的某些酯。更具體地，本 發(fā)明涉及式I的3-氨基-2-丙烷-環(huán)烷基(芳基)甲基次膦酸衍生物的酯。本發(fā) 明也涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明的化合物在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為生物活 性化合物，因此，可用作藥劑，尤其是用于治療和/或預(yù)防多種疾病，包括 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
美國(guó)第5，l卯,933號(hào)專利公開(kāi)了某些取代的丙烷次膦酸化合物，它們?cè)?治療多種障礙(包括認(rèn)知和記憶障礙、焦慮癥和抑郁癥)方面具有治療效用。 但是，這些化合物的一個(gè)缺陷是它們的生物吸收性較差。另有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)， 某些化合物，例如二膦酸鹽，顯示了較差的經(jīng)胃腸道吸收的性能。事實(shí)上， 只有百分之一的口服劑量被吸收。因此， 一系列這類二膦酸鹽的肽基前藥 應(yīng)運(yùn)而生，并顯示可改善藥物吸收。見(jiàn)Ezra等人，J. Med. Chem. 2000， 43, 3641。與這些結(jié)構(gòu)類型的化合物相關(guān)的另 一個(gè)令人關(guān)注的問(wèn)題是它們的口服 給藥方式。通常，患者在服用這類化合物之后不久即有所抱怨；患者通常 將所述抱怨歸納為胃灼熱、食管灼熱、吞咽疼痛和/或困難，以及/或者胸 骨后和/或中段胸骨疼痛。認(rèn)為這些抱怨來(lái)源自上消化道(普遍的是從口腔 至食管，最普遍的是食管)的上皮和黏膜組織的腐蝕、潰瘍或其他類似的刺 激而引起的食道炎或食道刺激。這些次膦酸化合物另一個(gè)令人關(guān)注的問(wèn)題是由于其高極性而導(dǎo)致的口 服吸收緩慢，因此延長(zhǎng)了在血漿中達(dá)到最高濃度所需的時(shí)間。結(jié)果，化合
物的濃度在腦部也很低。然而，為了使藥物的活性較快地發(fā)作，需要藥物 水平在腦中更高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，膦酸可以衍生形成前藥，其中一個(gè)基團(tuán)能遠(yuǎn)遠(yuǎn)地從磷氧 鍵上水解(遠(yuǎn)端水解)，發(fā)現(xiàn)這能產(chǎn)生較好的藥理模式，包括較好的口服吸 收和較快的作用發(fā)作，這是因?yàn)樗幬镌谘獫{中的水平較高。本文所述的所有文獻(xiàn)在本文均以其全文引用作為參考。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一系列取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生 物，它們?cè)谏項(xiàng)l件下能容易地水解，并產(chǎn)生較好的藥理性質(zhì)。通過(guò)以下的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他目的以及進(jìn)一步適用范圍將變得 顯而易見(jiàn)。發(fā)明概迷因此本發(fā)明提供了化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體 和互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽、溶劑合物或衍生物。該化合物具有在式 I中所示的一般結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 9</formula>其中R是d-8烷基、C3-8環(huán)烷基d-4烷基、芳基Cw烷基，或式CnH,Fy的氟代烷基，其中n是從1至4的整數(shù)，x是從0至8的整數(shù)，y是從1至9 的整數(shù)且x和y之和是2n+l; Ri 是氫或羥基；R2 是取代的或未取代的芳基、芳基C^烷基、雜芳基或雜芳基烷基, 或CHWOCOX;其中 W是氫或d.4烷基；X是d-4烷基、Ci8環(huán)垸基、芳基、雜芳基、NHY或OY;且其中Y 是Cw烷基、<:3.8環(huán)烷基、芳基或雜芳基。本發(fā)明的化合物可配制成藥物組合物，用于治療多種疾病，包括但 不限于抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、精神病癥狀、認(rèn)知受損或記憶 障礙、精神分裂癥、神經(jīng)性疼痛以及纖維肌痛。發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)具有以下含義如本文所用，"Cw烷基"這一表達(dá)包括甲基和乙基、直鏈或支鏈的丙 基、丁基、戊基和己基。特別的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔 丁基。派生的表達(dá)例如"Cw烷氧基"、"Cw硫代烷基"、"Cw烷氧基d_4烷基"、"羥基d_4烷基"、"d.4烷基羰基"、"d.4烷氧基羰基d.4烷基"、"d.4 烷氧基羰基"、"氨基d-4烷基"、"d-4烷基氨基"、"Cw烷基氨基甲?；?Cw烷基"、"CL4二烷基氨基甲?；鵧-4烷基"、"單-或二-d-4烷基氨基d-4 烷基"、"氨基d-4烷基羰基"、"二苯基d-4烷基"、"苯基CL4烷基"、"苯 基M Cm烷基"以及"苯氧基d_4烷基"也應(yīng)予以相應(yīng)的理解。如本文所用，"環(huán)烷基"這一表達(dá)包括所有已知的環(huán)狀基。"環(huán)烷基，， 代表性的實(shí)例非限制性地包括，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基、環(huán)辛基等等。派生的表達(dá)例如"環(huán)烷氧基"、"環(huán)烷基烷基"、"環(huán)烷基芳 基"、"環(huán)烷基羰基"也應(yīng)予以相應(yīng)的理解。如本文所用"d-4?；?這一表達(dá)將具有與"C^烷?；?同樣的含義，它在結(jié)構(gòu)上也可以"R-CO-，，表示，其中R是如本文所定義的Cw烷基。此夕卜，"Cw烷基羰基"將與Cw?；x。確切地說(shuō)，"d-4?；?將意為甲?；⒁阴；?acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙酰基、正丁?；取Ｅ缮谋磉_(dá)例如酰氧基"和"Ch4酰氧基烷基"也應(yīng)予以相應(yīng)的理解。如本文所用，"d_6全氟烷基"這一表達(dá)意為該烷基中所有氫原子均被 氟原子取代。例示性的實(shí)例包括三氟甲基和五氟乙基，以及直鏈或支鏈的 七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。派生的表達(dá)"Cw全氟烷 氧基"也應(yīng)予以相應(yīng)的理解。如本文所用，"c6_12芳基"這一表達(dá)意為取代的或未取代的苯基或萘基。 取代的苯基或萘基的具體實(shí)例包括鄰-曱苯基、對(duì)-甲苯基、間-甲苯基、1,2-二曱苯基、1，3-二甲苯基、1，4-二曱苯基、l-甲基萘基、2-甲基萘基等。"取 代的苯基"或"取代的萘基"還包括本文另外定義的或本領(lǐng)域內(nèi)已知的任何 可能的取代基。派生的表達(dá)"<:6-12芳基磺?；?也應(yīng)予以相應(yīng)的理解。如本文所用，"C6_12芳基d-4烷基"這一表達(dá)意為如本文所定義的C6_12 芳基另外與如本文所定義的d-4烷基相連。代表性的實(shí)例包括節(jié)基、苯乙 基、2-苯丙基、l-萘基甲基、2-萘基甲基等等。如本文所用，"雜芳基"這一表達(dá)包括所有已知含雜原子的芳香基。代 表性的5元雜芳基包括呋喃基、噻吩基或苯硫基、吡咯基、異吡咯基、p比 唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基等等。代表性的6元的雜芳基 包括吡咬基、峻溱基、嘧咬基、吡溱基、三溱基等基團(tuán)。代表性的雙環(huán)雜 芳基實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、噌 啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并瘞嗯基等等。其他適 合于本發(fā)明目的的"雜芳基"包括氧代-l,3-二氫異苯并呋喃基、5-甲基-[1，3
間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基等等。"卣素"或"卣"意為氯、氟、溴和碘。如本文所用，"患者"意為一種溫血?jiǎng)游铮绱笫?、小鼠、狗、貓?豚鼠，以及靈長(zhǎng)類如人類。如本文所用，"可藥用的載體"這一表達(dá)意為一種非毒性溶劑、分散劑、 賦形劑、佐劑，或與本發(fā)明化合物混合以形成藥物組合物(即能夠給患者給 藥的劑型)的其他材料。此類載體的一個(gè)實(shí)例是一般用于腸胃外給藥的可藥 用的油。本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的鹽"意為本發(fā)明的化合物的鹽可用于醫(yī)藥制 劑中。然而，其他的鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。適宜 的本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽，它們可通過(guò)將本發(fā)明的化合物 的溶液與可藥用的酸的溶液混合而形成，所述可藥用酸例如鹽酸、氬溴酸、
硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái) 酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯 氧基苯甲酸、羥基苯曱酸、苯基乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、 乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸式金屬鹽， 例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。而且，如此形成的鹽可以以單酸鹽或二酸 鹽的形式存在，并可以基本上以無(wú)水的形式或以水合的形式存在。而且， 當(dāng)本發(fā)明之化合物含有酸性基團(tuán)時(shí)，其適宜的可藥用鹽可包括堿金屬鹽， 例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鉤鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體 形成的鹽，例如季銨鹽。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)"前藥"將具有本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)普遍接受的含義。這 樣的定義之一包括藥理學(xué)惰性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)生物系統(tǒng)例如哺乳動(dòng)物系統(tǒng) 使其代謝轉(zhuǎn)化或化學(xué)轉(zhuǎn)化時(shí)，其可轉(zhuǎn)化為 一種藥理學(xué)活性物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體"是區(qū)別僅在于其原子空間取向不同的各種分子的所 有異構(gòu)體之通稱。通常，它包括往往由于至少一個(gè)不對(duì)稱中心而形成的鏡 像異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有兩個(gè)或兩個(gè)以上不對(duì)稱中心時(shí)，它們還可以以非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在，同樣有些單個(gè)分子還可能 以幾何異構(gòu)體的形式存在(順式/反式)。類似地，本發(fā)明的某些化合物可以 以處于快速平衡的兩種或兩種以上結(jié)構(gòu)不同的形式的混合物存在，即通常 所謂的互變異構(gòu)體?；プ儺悩?gòu)體的代表性實(shí)例包括酮-烯醇互變異構(gòu)體、酚 -酮互變異構(gòu)體、亞硝基-肟互變異構(gòu)體、亞胺-烯胺互變異構(gòu)體等。應(yīng)當(dāng)理 解，所有此類異構(gòu)體及其各種比例的混合物包括在本發(fā)明的范圍中。如本文用到的，術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"意為由含有一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的溶 質(zhì)離子或分子所組成的聚集體。類似地，"水合物"意為含有一個(gè)或多個(gè)水 分子的溶質(zhì)離子或分子。廣義地說(shuō)，術(shù)語(yǔ)"取代的"意在包括所有可允許的有機(jī)化合物的取代基。 在本文所公開(kāi)的幾個(gè)具體實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"取代的，，意為由獨(dú)立選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代C^烷基、C2—6鏈烯基、d—6全氟烷基、苯基、羥基、-C02H、 S旨、酰胺、d-C6烷氧基、d-C6硫代烷基、d-C6全氟烷氧基、-NH2、 Cl、 Br、 I、 F、 -NH-低級(jí)烷基、以及-N(低級(jí)烷基)2。但是， 本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何其他適當(dāng)?shù)娜〈部捎糜谶@些實(shí)施方案。 "治療有效量，，意為對(duì)給定疾病、障礙或病癥的治療有效的化合物的劑量。術(shù)語(yǔ)"治療"指的是(i) 預(yù)防疾病、障礙或病癥在對(duì)疾病、障礙和/或病癥易感但尚未凈皮i貪斷已患有的患者上發(fā)生；(ii) 抑制疾病、障礙或病癥，即阻止其發(fā)展；以及(iii) 減輕疾病、障礙或病癥，即引起該疾病、障礙和/或病癥的消退。 因此，依照本發(fā)明的實(shí)踐，提供了化合物，其包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽、溶劑合物或衍生物， 且該化合物具有式I所示的一般結(jié)構(gòu)其中R是d.s烷基、C3.8環(huán)烷基d.4烷基、芳基d-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是從1至4的整數(shù)，x是從0至8的整數(shù)，y是從1至9 的整數(shù)且x和y之和是2n+l; & 是氫或羥基；R2 是取代的或未取代的芳基、芳基Cw烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 或CHWOCOX;其中 W是氫或Cw烷基；X是d-4烷基、(:3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、NHY或OY;且其中Y是Cw烷基、<:3.8環(huán)烷基、芳基或雜芳基。在本發(fā)明的一個(gè)方面，含有以下取代基的式(I)化合物是優(yōu)選的 R是環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、節(jié)基以及苯乙基；R 是羥基；R2 是取代的或未取代的苯基、芐基或氧代-l,3-二氫異苯并呋喃基、 5誦甲基-l,3間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基、卩丁內(nèi)酯-4-基、CHWOCOX;其 中W是氫、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或OY; 且其中Y是曱基、乙基或正丙基。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，其中R是<:3-8環(huán)烷基Cw烷基并且R 是羥基的式(I)化合物是優(yōu)選的。在本發(fā)明這一方面的另一實(shí)施方案中，其 中R是芳基C"烷基并且Ri是羥基的式(I)化合物是優(yōu)選的。而在本發(fā)明 的另一實(shí)施方案中，其中R是C5-7環(huán)烷基d.4烷基并且R是羥基的式(I) 化合物也是優(yōu)選的。最后，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，其中R是苯基 Cw烷基并且&是羥基的式(I)化合物是優(yōu)選的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以式IA表示<formula>formula see original document page 14</formula>(IB)其中R2 是取代的或未取代的苯基、芐基、氧代-l，3-二氫異苯并呋喃基或 5-甲基-[l，31間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX;其中 W是氫、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或OY;在本發(fā)明的另 構(gòu)體
且其中Y是甲基，乙基或正丙基。作為本發(fā)明式I化合物的非限制性代表性實(shí)例，可列舉下列化合物 ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-l,3-二氫-異苯并 呋喃-l-基酯；2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基.丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧基曱酯；((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸-乙氧基羰基氧曱酯； ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯基酯； ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸節(jié)基酯； (3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸5-曱基-2-氧代-[l，3間二氧 雜環(huán)戊烯-4-基甲酯；或其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物。在本發(fā)明另一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可提及屬于式I范圍內(nèi)的以下具 體化合物2，2-二曱基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧 基甲酯，或其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，可提及屬于式I范圍內(nèi)的以下具體 化合物((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸爺酯，或其可藥用的 鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法合成。具體地， 用于制備本發(fā)明化合物的一些原材料是已知的，或其本身是市售的。本發(fā)明化合物以及一些前體化合物也可通過(guò)用來(lái)制備類似化合物的方法制備， 所述方法如文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)及本文進(jìn)一步說(shuō)明的、尤其是通過(guò)具體實(shí)例說(shuō)明的。更確切地說(shuō)，原材料化合物l是已知的化合物，并可以通過(guò)文獻(xiàn)^L導(dǎo) 的任何方法合成。例如，它的合成在美國(guó)第5,300,679號(hào)專利和Froestl等 人,J. Med. Chem. 1995， 38， 3297-3312以及Froestl等人，J. Med. Chem. 1995， 38， 3313-3331等文獻(xiàn)中有"^艮導(dǎo)；所有這些文獻(xiàn)在本文以其全文引用 作為參考。本文公開(kāi)的式IA或式IB的化合物也可按照以下反應(yīng)方案1的
步驟合成，其中除非另行說(shuō)明，R、 Ri和R2為化學(xué)式I中定義。應(yīng)該理解, 屬于式I范圍內(nèi)的多種化合物可按照反應(yīng)方案1的方法并采用合適的原材 料而合成。反應(yīng)方案l說(shuō)明了一種制備本發(fā)明化合物的方法。同樣，通過(guò)采用本 領(lǐng)域已知的其他方法，也可以產(chǎn)生各種改變，這是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員容 易理解的。在反應(yīng)方案l的步驟l中，采用任何已知的氨基保護(hù)基均可使 化合物1的氨基受到適當(dāng)保護(hù)而形成化合物2,其中Pg是合適的氨基保護(hù) 基。例如，化合物1的氨基可在適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鉀存在下，通過(guò)與二碳 酸二叔丁脂(BoczO)反應(yīng)而受到叔丁氧基羰基(Boc)的保護(hù)，從而生成氨基 受保護(hù)的化合物2。此反應(yīng)通常是于環(huán)境反應(yīng)溫度下，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑 或溶劑混合物(例如THF和水)中進(jìn)行。類似地，多種其他氨基官能團(tuán)也可 用于jt匕反應(yīng)。見(jiàn)例i口 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，J. Wiley畫Interscience Publication (1991)。反應(yīng)方案1<formula>formula see original document page 16</formula>
在反應(yīng)方案1的步驟2中，其氨基受保護(hù)的化合物2與一種適當(dāng)?shù)某?酯化合物的衍生物反應(yīng)，例如RrX，，其中X，是卣素或適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)， 例如磺酸酯(如甲磺酸酯(mesylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)或?qū)妆交撬狨?(tosylate)等)，或羧酸酯例如乙酸酯。此反應(yīng)通常是在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑
例如甲苯中進(jìn)行，但任何其他適合于進(jìn)行這種反應(yīng)的溶劑(包括溶劑混合物) 也可使用。此外，此反應(yīng)通常是在低于、等于或高于環(huán)境溫度下進(jìn)行的。 通常，高于環(huán)境溫度是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼘⑻岣叻磻?yīng)速率。在反應(yīng)方案1的步驟3中，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，將化合物3的氨基 官能團(tuán)去保護(hù)。通常，這類去保護(hù)反應(yīng)是在低于環(huán)境溫度(例如約O'C)下， 在酸(例如在適當(dāng)有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中的鹽酸)存在下進(jìn)行，從而生成胺 的鹽酸鹽，即化合物I。在這一實(shí)施方案的另 一方面，可用本發(fā)明式I化合物治療的具體疾病、 障礙或病癥包括但不限于抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、精神病癥 狀、認(rèn)知受損或記憶障礙、精神分裂癥、神經(jīng)性疼痛以及纖維肌痛。同樣， 在本發(fā)明的這一實(shí)施方案中，以上所述的式I化合物包括該化合物的對(duì)映 異構(gòu)體、立體異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽、溶劑合物或^t生物，任選的與一種或多種可藥用栽體、稀釋劑或賦形劑組合。上述式I化 合物的多種實(shí)例均可用于本發(fā)明的這一方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)很容易理解，此處明確說(shuō)明的病理及病情并無(wú)限 定意圖，而旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明的化合物的功效。因此，應(yīng)該理解，本發(fā) 明的化合物可用于治療因，氨基丁酸(GABA)的作用而引起的任何疾病。 換言之，本發(fā)明化合物的活性代謝物是GABAb拮抗刑，因此，本發(fā)明的 化合物可有效地施用來(lái)改善GABAB拮抗劑全部或部分介導(dǎo)的任何病情。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物特別適合于治療抑郁癥。 可用本發(fā)明化合物治療的多種類型的抑郁癥包括但不限于下列重癥抑郁 發(fā)作、精神抑郁癥、憂郁癥、季節(jié)性情感障礙以及因經(jīng)前期緊張和青春期 而引起的抑郁。抑郁癥或抑郁障礙("單極性抑郁癥")的特征是一次或多次重癥抑郁發(fā) 作，而無(wú)狂躁發(fā)作、混合發(fā)作或輕躁狂發(fā)作史。見(jiàn)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第4版,("DSM-IV，，) American Psychiatric Association, 1995,其作為參考文獻(xiàn)引入本文。每個(gè)亞類的抑郁障礙以患 者所顯現(xiàn)的癥狀加以區(qū)別。例如，重度抑郁障礙表征為一次或多次的重癥 抑郁發(fā)作(即至少兩周情緒抑郁或缺乏興趣，另伴有至少四種額外的抑郁癥 狀)。而精神抑郁癥或心境障礙則以至少兩年內(nèi)時(shí)常情緒抑郁為特征，另伴 有抑郁癥狀，但尚未達(dá)到重癥抑郁發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)。因此，心境障礙及重度抑 郁障礙是根據(jù)嚴(yán)重性、長(zhǎng)期性及持久性而區(qū)分的。在重度抑郁障礙中，必 須在至少兩周的大多數(shù)天數(shù)中，幾乎每天都有抑郁情緒，而心境障礙則必 須在至少兩年時(shí)間里時(shí)常有抑郁情緒。憂郁癥的特點(diǎn)是對(duì)所有活動(dòng)或幾乎所有活動(dòng)都缺乏興趣或樂(lè)趣，或?qū)?通常愉悅的刺激缺乏反應(yīng)。當(dāng)發(fā)生好事情時(shí)，患者的抑郁情緒也無(wú)改善，甚至連暫時(shí)性改善都沒(méi)有。此外，至少存在三種下列癥狀明顯的抑郁情 緒、通常早晨抑郁最嚴(yán)重、清晨驚醒、精神運(yùn)動(dòng)阻滯或激動(dòng)、明顯厭食或 消瘦、或過(guò)分的內(nèi)疚或不適當(dāng)?shù)膬?nèi)疚。季節(jié)性情感障礙的一個(gè)特征是重癥抑郁發(fā)作會(huì)在一年中的特定時(shí)間發(fā) 作及緩解。在大多數(shù)情況下，秋季或冬季發(fā)病，春季緩解。在不太常見(jiàn)的 情況下，也可能出現(xiàn)反復(fù)的夏季抑郁發(fā)作。見(jiàn)DSM-IV或E. M. Tam等人， Can. J. Psychiatry 1995， 40， 457-466。雙相性障礙可進(jìn)一步分為四個(gè)亞類雙相性I型障礙、雙相性II型障 礙、循環(huán)性情感障礙及未明確分類的雙相性障礙。通常，雙相性障礙包括 躁狂發(fā)作、混合發(fā)作或輕躁狂發(fā)作的表現(xiàn)(或病史)，通常伴有重癥抑郁發(fā) 作的表現(xiàn)(或病史)。刃Of目性I型障礙表征為一次或多次躁狂發(fā)作或混合發(fā) 作，通常伴有重癥抑郁發(fā)作。雙相性II型障礙表征為一次或多次重癥抑郁 發(fā)作，通常伴有至少一次輕躁狂發(fā)作。循環(huán)性情感障礙表征為至少兩年內(nèi)郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥狀。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物對(duì)治療多種焦慮癥特別有用。 可以治療的多種焦慮癥包括但不限于驚恐發(fā)作、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng) 傷后精神緊張性障礙及廣泛性焦慮癥。驚恐發(fā)作或驚恐癥是在不連續(xù)時(shí)期內(nèi)極度憂懼、害怕或恐懼突然發(fā)作， 經(jīng)常有大禍臨頭的感覺(jué)。在這些發(fā)作時(shí)，出現(xiàn)氣短、心悸、胸痛或不適、
氣哽或窒息感及擔(dān)心"發(fā)瘋"或失控等癥狀。社交恐怖或社交焦慮障礙表征為因處于某些類型的社交表現(xiàn)情境而引 發(fā)的有臨床意義的焦慮癥狀，經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致回避行為。強(qiáng)迫癥表征為強(qiáng)迫觀念(51起顯著的焦慮或憂慮)和/或強(qiáng)迫行為(起中 和焦慮的作用)。創(chuàng)傷后精神緊張性障礙表征為反復(fù)體驗(yàn)極度創(chuàng)傷事件，伴有加劇覺(jué)醒 癥狀及回避與創(chuàng)傷關(guān)聯(lián)的刺激。廣泛性焦慮癥表征為至少六個(gè)月持續(xù)和過(guò)度的焦慮及擔(dān)憂。 在本發(fā)明方法的另外方面中，式I化合物對(duì)治療精神病癥狀尤其有用。可用本發(fā)明化合物治療的多種精神病癥狀包括但不限于下列憤怒、被拒 敏感，以及缺乏精力或體力。在本發(fā)明實(shí)施方案的另 一方面，本發(fā)明的化合物還可用于治療與經(jīng)前 期失調(diào)相關(guān)的精神病癥狀。與月經(jīng)失調(diào)相關(guān)的特定精神病癥狀選自憤怒、 被拒敏感，以及缺乏精力或體力。認(rèn)知受損或記憶障礙表征為"記憶喪失，，，即與學(xué)習(xí)及記憶有關(guān)的任何 中斷。"與學(xué)習(xí)及記憶有關(guān)的中斷"是指與記憶形成和/或回憶相關(guān)的任何受 損。例如，"記憶"可以是短時(shí)記憶、長(zhǎng)時(shí)記憶、外顯記憶(即對(duì)意識(shí)到的事 實(shí)的記憶，例如具體事件的記憶)或內(nèi)隱記憶或程序記憶(即與"無(wú)意中，，執(zhí) 行的任務(wù)有關(guān)的記憶，例如騎自行車)。"精神分裂癥"是持續(xù)至少六個(gè)月并包括至少一個(gè)月活動(dòng)期癥狀的失常 狀態(tài)。換言之，它具有以下兩種或多種下列癥狀妄想、幻覺(jué)、語(yǔ)無(wú)倫次、 嚴(yán)重的語(yǔ)無(wú)倫次、嚴(yán)重的行為紊亂或行為緊張以及陰性癥狀。本發(fā)明的化 合物還可以用于治療精神分裂癥的多種亞型。精神分裂癥的多種亞型及其 定義如下所述。精神分裂樣障礙表征為相當(dāng)于精神分裂癥的癥狀表現(xiàn)，但持續(xù)時(shí)間不 同(即失常狀態(tài)持續(xù)一到六個(gè)月)，也不要求存在功能退化。分裂情感性障礙是這樣一種失常狀態(tài)，即其中情緒性發(fā)作及精神分裂 癥的活動(dòng)期癥狀一起出現(xiàn)，之前或之后出現(xiàn)至少兩周妄想或幻覺(jué)，而無(wú)突
出的情緒癥狀。妄想性障礙表征為至少一個(gè)月非怪異妄想，而無(wú)精神分裂癥的其他活 動(dòng)期癥狀。短期精神病性精神障礙是持續(xù)一天以上并在一個(gè)月里緩解的精神病失常。誘發(fā)性精神病性精神障礙是患者在受到具有類似妄想的他人影響下發(fā) 展形成的失常狀態(tài)。在因 一般身體病癥而引起的精神病性精神障礙中，精神病癥狀被認(rèn)為 是一般身體病癥的直接生理性后果。在物質(zhì)誘發(fā)的精神病性精神障礙中，精神病癥狀凈皮認(rèn)為是濫用藥物、 藥物療法或接觸毒素的直接生理性后果。本文所用的術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)性疼痛"是指與神經(jīng)受傷相關(guān)的疼痛癥狀。根據(jù) 具體的綜合癥，該疼痛可能是由于腦或脊髓的變化或神經(jīng)本身的異常。神 經(jīng)性疼痛可以是自發(fā)的，也可能是由任何原因誘導(dǎo)的，所述原因包括疾病(例如，淀粉樣變、酒精中毒、HIV、梅毒、病毒、自體免疫疾病、癌癥、 卟啉癥、蛛網(wǎng)膜炎、帶狀皰滲后神經(jīng)痛、吉-巴綜合征，以及糖尿病，包括 I型和II型糖尿病)，化學(xué)品(例如毒素、鉛、氨笨颯、維他命、紫杉醇化 療以及HAART療法)，以及特定神經(jīng)或神經(jīng)叢的身體損傷(例如創(chuàng)傷、壓 迫以及壓縮)。本發(fā)明的方法對(duì)于治療周圍神經(jīng)病和神經(jīng)性疼痛尤其有用，例如由 HIV、化學(xué)品(如毒素、鉛、氨笨颯、維他命、紫杉醇化療和HAART療法) 或糖尿病(如1型和2型糖尿病)而引起的周圍神經(jīng)病和神經(jīng)痛?？砂凑赵S多方式說(shuō)明本發(fā)明化合物可用于治療本文所述的多種疾病， 侈寸^口以動(dòng)凈勿才莫式。 <列3口,見(jiàn)"Animal Models as Simulations of Depression", Paul Willner， TiPS 12:131-136 (1991年4月)；"Animal Models of Depression: An overview ，， by Paul Willner， Pharmac. Ther. 45:425-455(1990),兩文獻(xiàn)均作為參考文獻(xiàn)引入本文。說(shuō)明本發(fā)明化合物在 治療抑郁癥方面功效的一種此類模式是抑郁癥的慢性輕度應(yīng)激模式(CMS)。CMS采用輕度應(yīng)激源，例如剝奪食物及水、籠子傾斜、改變籠中伴倡 等。在暴露于輕度應(yīng)激源數(shù)周后，動(dòng)物逐漸減少原先極為喜愛(ài)的蔗糖溶液 的消耗，這(在未接受治療的動(dòng)物中)在停止應(yīng)激后持續(xù)數(shù)周。這種對(duì)獎(jiǎng)賞(蔗 糖溶液)的敏感性降低現(xiàn)象表明快感缺乏，即重癥抑郁發(fā)作的癥狀。例如可 見(jiàn)Behavioral Pharmacol. 5: Suppl.l，第86頁(yè)(1994)，該文在CMS中評(píng) 4古了裡、卡馬西平(carbamazepine)及酉同康峻；Psychopharmacology 93:358-364 (1987)，該文在CMS中評(píng)估了三環(huán)抗抑郁劑；Behavioral Pharmacology: 5:344-350 (1994)，該文在CMS中評(píng)估了兒茶酚-O-曱基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑。類似地，可用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明化合物在治療抑郁癥方面功效的合適的其 他體內(nèi)動(dòng)物模式包括強(qiáng)制游泳試驗(yàn)和/或社交沖突試驗(yàn)。后者還可用于說(shuō)明 本發(fā)明化合物在治療某些焦慮癥方面的功效。用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明化合物在治 療焦慮癥方面的功效的另 一種動(dòng)物模式是社交恐懼試驗(yàn)。對(duì)象辨識(shí)試驗(yàn)是另 一種常用的動(dòng)物模式，用來(lái)試驗(yàn)化合物在治療涉及 多種認(rèn)知受損的疾病方面的功效。例如，見(jiàn)Ennaceur等人，Behav. Brain Res" 1988， 31， 47-59。此試驗(yàn)是基于動(dòng)物的自發(fā)探索活動(dòng)，并具有人類中 情節(jié)記憶的特征。此項(xiàng)記憶試驗(yàn)對(duì)于衰老(Scali等人，Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180)及膽堿能功能障礙(BartoIini等人，Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2)， 277-283)敏感，基于探索兩個(gè)形狀4M目似的物體(一個(gè)熟 悉、另一個(gè)初見(jiàn))的區(qū)別為依^t。當(dāng)然，在人身上進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)也可用于說(shuō)明本發(fā)明化合物在治療抑 郁癥方面是有用的，例如用于抑郁癥的Hamilton簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表。 該表包括17個(gè)類別，其中按抑郁情緒、內(nèi)疚、自殺傾向、失眠、焦慮等給 個(gè)體評(píng)分，以便得出分?jǐn)?shù)，這指示了臨床醫(yī)生判定病人是否患有抑郁癥。最后，本文所述的式I和/或IB的化合物的多種優(yōu)選實(shí)例可用于治療 本文所討論的多種疾病。換言之，包括以上所述的具體化合物的多種優(yōu)選 實(shí)施方案均可用于本發(fā)明的方法。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以按照本領(lǐng)域內(nèi) 已知的任何方法給藥。具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物可經(jīng)由口服、肌內(nèi)、皮 下、直腸、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、皿內(nèi)或局部途徑給藥。更優(yōu)選地，本發(fā)明的 化合物經(jīng)由口服途徑給藥。最后，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，還提供了含有可藥用的載體和化 合物的藥物組合物，所述化合物包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體 和互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽、溶劑合物或衍生物，且該化合物具有如 本文所述的式I所示的一般結(jié)構(gòu)。同樣，上述式I化合物的多種具體實(shí)例 均可用于本發(fā)明的這一組合物中。如本文所述，本發(fā)明的藥物組合物以其GABAB拮抗劑活性為特征， 故可用于治療由于GABAB對(duì)患者的作用而引起的任何疾病、病癥或障礙。 同樣，如上所述，本文所公開(kāi)的本發(fā)明化合物的所有優(yōu)選的實(shí)例均可用于 制備本文所述的藥物組合物。這些本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是以下劑型片劑、丸劑、膠嚢劑、粉 劑、粒劑、無(wú)菌腸胃外溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、 安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于口服、腸胃外外、鼻內(nèi)、舌下或直腸 給藥，或用于吸入或吹入給藥。備選地，該組合物可以適合于每周一次或 每月一次給藥的形式存在；例如，活性化合物的不溶性鹽(如癸酸鹽)可加 以改變而提供一種肌肉注射的儲(chǔ)庫(kù)制劑?？梢栽O(shè)想采用包含活性成分的易 蝕性聚合物。為了制備固體組合物如片劑，將主要的活性成分與一種藥物 載體混合，所述的藥物載體如常規(guī)的片劑成分玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山 梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣，或樹(shù)膠，以及其他藥物稀 釋劑(如7J9，以〗更形成固體預(yù)制組合物，其包含本發(fā)明化合物或其可藥用 鹽的均一混合物。當(dāng)我們說(shuō)這些預(yù)制組合物是均一的時(shí)，是指其活性成分 均勻散布在組合物中，從而組合物可容易地再分為平均有效的單位劑型， 如片劑、丸劑和膠嚢劑。然后，將這一預(yù)制組合物再分成上述類型的單位 劑型，其包含從0.1到約500毫克的本發(fā)明活性成分。調(diào)p木的單位劑型包 含從l到100毫克的活性成分，如l、 2、 5、 10、 25、 50或100毫克。該
新組合物的片劑或丸劑可包上包衣或另外復(fù)合，以提供具有延時(shí)作用優(yōu)勢(shì) 的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量成分和外劑量成分，后者為包在 前者外面的外膜形式。兩種成分可由腸衣層分隔開(kāi)來(lái)，其作用為使得內(nèi)劑 量成分在胃里不分解，從而允許內(nèi)成分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。 很多材料都可以用作此類腸衣層或腸包衣，此類材料包括一些聚合酸以及 聚合酸與諸如蟲(chóng)膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素這類材料的混合物。液體形式(其中本發(fā)明的新組合物可以以口服或通過(guò)注射給藥)包括水 溶液劑、具有適宜口味的糖漿劑、水混懸劑或油混懸劑，含有食用油如棉 籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味乳劑，以及酏劑和類似的藥物栽體。 用于水混懸劑的適宜的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠質(zhì)如西黃芪膠、 阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法給藥。 一般而言， 本發(fā)明的藥物組合可經(jīng)由口服、肌內(nèi)、皮下、直腸、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、皿 內(nèi)或局部途徑給藥。本發(fā)明藥物組合的優(yōu)選給藥是經(jīng)口服或鼻內(nèi)途徑給藥。 任何已知的經(jīng)由口服或鼻內(nèi)途徑的藥物組合物給藥方法均可用于本發(fā)明藥 物組合物的給藥。在治療本文所述的多種疾病時(shí)，適宜的劑量水平是每日約0.01至250 mg/kg,優(yōu)選是每日約0.05至100 mg/kg,尤其是每日約0.05至20 mg/kg。 該化合物可以每日施用l至4次的給藥方案施用。通過(guò)下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了進(jìn)一步闡明，這些實(shí)施例僅是為了說(shuō)明 目的，絕非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例(扭無(wú)述)通常，反應(yīng)是在氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行。溶劑在硫酸鎂上干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器內(nèi)在真空條件下蒸發(fā)。TLC分析用EM Science的硅膠60 F254板進(jìn)行， 以UV輻射顯影。急驟層析是用Alltech的預(yù)充填硅膠柱體進(jìn)行的。除非另 有說(shuō)明，NMR光語(yǔ)分析于300 MHz在Gemini 300或Varian VXR 300 分光計(jì)上進(jìn)^f亍，并在氘化溶劑例如DMSO-D6或CDCb中測(cè)定。化學(xué)位移 值部分地以百萬(wàn)分之一(ppm)表示，以四甲基珪烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)。LC/MS 在Micromass Platform LCZ上進(jìn)行。如同下列實(shí)施例和制備過(guò)程中用到的，其中所用的術(shù)語(yǔ)具有特定的含 義"kg"指千克，"g"指克，"mg"指毫克，"嗎"指微克，"pg"指微微克，"lb" 指磅，"oz"指盎司，"mol"指摩爾，"mmol"指毫摩爾，"inmole"指微摩爾， "nmole"指納摩爾，"L"指升，"mL"或，，ml，，指毫升，"pL"指微升，"gal" 指加侖，"。C"指攝氏溫度，"Rf，指保留因子，"mp，，或"m.p."指熔點(diǎn)，"dec" 指分解，"bp，，或"b.p."指沸點(diǎn)，"mmHg，，指以毫米汞柱計(jì)的壓力，"cm，，指 厘米，"nm"指納米，"abs."指絕對(duì)的，"conc."指濃縮的，"c"指以g/mL計(jì) 的濃度，"THF"指四氫呋喃，"DMF，，指二甲基甲酰胺，"NMP，，指1-甲基-2-吡咯烷酮，"鹽水，，指飽和氯化鈉水溶液，"M"指摩爾，"mM"指毫摩爾， "HM，，指微摩爾，"nM，，指納摩爾，"N，，指正常，"TLC"指薄層層析，"HPLC，， 指高效液相色譜，"HRMS"指高分辨質(zhì)i普，"L.O.D.，，指干燥失重，"pCi，， 指微居里，"i，p."指腹膜內(nèi)的，"i.v，，，指靜脈內(nèi)的，anhyd=無(wú)水的，aq=含 水的，min=分鐘，hr=小時(shí)，d=天，sat.=飽和的，s=單峰，d=雙 峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，dd=雙重雙峰，br=寬峰， LC=液相色鐠，MS=質(zhì)鐠，ESI/MS -電噴射離子化/質(zhì)鐠，RT=保留 時(shí)間，M=分子離子。以下實(shí)施例描述了用于制備本發(fā)明化合物的各種原料的制備方法。實(shí)施例1((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-l，3-二氫-異苯并吹喃-l-基酯鹽酸鹽<formula>formula see original document page 24</formula>步驟1: ((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸 將((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(20.2 g, 86 mmol)溶于碳酸
鉀水溶液(35.6 g， 258 mmol,在270 mL水中)，并在緩慢地加入THF (90 mL) 中的二叔丁基重碳酸酯(24,36 g, 112 mmol)溶液的同時(shí)，于室溫下攪拌。 于室溫靜置該反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后加入乙酸乙酯(200 mL)。分離出水 相并用第二批乙酸乙酯(200 mL)洗滌，然后用1NHCl( 450mL)小心地酸 化至pH2。萃取到乙酸乙酯(總共500mL)中并千燥(MgSO4)，即得無(wú)色透 明溶液。此溶液靜置后即開(kāi)始結(jié)晶出產(chǎn)物。將總體積縮小至 150mL(在真 空中)，再加入庚烷(300 mL)。于室溫靜置該溶液30分鐘以使其冷卻和結(jié) 晶。濾出固體產(chǎn)物，用30%乙酸乙酯/庚烷(2xl00 mL)洗滌，并在高真空 下干燥。分離出作為無(wú)色針狀產(chǎn)物的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙 基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(26.54 g， 92%)。 iH-NMR(CDCl3， 300 MHz): 3 4.75 (s， H)， 4.18(brs， H)， 3.4-3.24 (m, H), 3.21-3.09 (m, H), 2.01-1.58 (m， 10H), 1.43 (s， 9H)， 1.37-0.95 (m， 6H)。 LC/MS m/z: [M+H+=336.4。步驟2: ((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-l，3-二氫-異苯并呋喃-l-基酯向30 mL曱苯中的((R)-3-叔丁氧基羰 基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(0.5 g， 1.49 mmol)溶液加入3-溴 -3H-異苯并呋喃-l-酮(952 mg, 4.47 mmol)和碳酸銀(1.23 g， 4.47 minol)。 將反應(yīng)混合物加熱到120°C, 2小時(shí)。在趁熱過(guò)濾和真空濃縮之后，將粗產(chǎn) 物在一次性使用的35 g RediSep柱上以梯度急驟層析(甲醇/二氯甲烷)純 化，即得((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代 -l，3-二氬-異苯并呋喃-l-基酯(150mg， 0.32mmo1)。 iHNMR(CDCl3， 300 MHz): S7.92(m， 1H)， 7.73 (m， 2H)， 7.12 (m, 1H)， 5.1 (m, 1H), 4.40 (m， 1H)， 4.2 (m， 1H)， 3.4-3.22 (m， 1H)， 3.20-3.04 (m, 1H), 2.01-1.58 (m， IOH)， 1.48 (s， 9H)， 1.40-0.95 (m， 6H)。 LC/MS m/z: [M+H+=468。步驟3: ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-l，3-二氫 -異苯并呋喃-l-基酯鹽酸鹽向2mL二噁烷中的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基 -2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基酯(140 mg， 0.3 mmol)溶液加入4N HCl/二 惡烷溶液(5.0 mL， 20 mmol)。于2小 時(shí)之后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將生成的殘佘物置于乙酸乙酯中并在真空中濃縮，即得((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代 -1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基酯鹽酸鹽(120 mg， 0.3 mmol)。 NMR (CD3OD, 300 MHz): ".92(m， 1H)， 7.73(m, 2H)， 7.15(m， 1H)， 4.40(m， 1H), 3.4漏3.22(m， 1H), 3.20-3.04(m， 1H)， 2.01-1.8(m， 6H), 1.75曙1.60(m, 4H)， 1.50畫1.0(m， 7H)。 31P NMR (CD3OD, 300 MHz): -61，4， 60.6。 LC/MS m/z: [M+Hl+=368。實(shí)施例22，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧基甲酯步驟l: ((R)-3-節(jié)基氧羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸向 ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(7.05 g， 30 mmol)和碳酸鉀 (12.42 g, 90 mmol)在7jC(卯mL)和THF (30 mL)中的混合物加入千基氯甲 酸酯(7.65g， 45 mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，用乙酸乙酯(150 mL)和 2NHCl(90mL)稀釋反應(yīng)混合物。激烈攪拌10分鐘之后，除去水層，用庚 烷(200 mL)稀釋有機(jī)層。收集生成的白色沉淀，即得((R)-3-千基氧羰基氨 基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(10.5g， 28mmo1)。 iHNMR(CDCl3， 300 MHz): ".32(m, 5H)， 5.45(brs， 1H)， 5.10 (s， 2H)， 4.2 (m, 1H), 3.4(dd， 1H)， 3.20 (dd， 1H)， 2.01-1.55 (m， 10H), 1.40-0.95 (m， 5H)。 31PNMR(CDC13， 300 MHz):》57.3。 LC扁m/z: [M+H+=370。步驟2: 2,2-二甲基-丙酸((R)-3-千基氧羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基 甲基-次膦酰氧基甲酯于60。C向氯仿(50 mL)中的((R)-3-節(jié)基氧羰基氨基 -2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(1.0 g, 2.71 mmol)和氯甲基新戊酸酯(407 mg， 2.71 mmol)溶液加入氧化銀(754mg， 3.25 mmol)。于3小時(shí)之后，將 反應(yīng)混合物在真空中濃縮，將殘余物置于乙醚(20 mL)中并通過(guò)硅藻土過(guò)
濾。用乙酸乙酯(100mL)稀釋有機(jī)層并用1NHCl(15mL)、飽和碳酸氫鈉 溶液(15 mL)和鹽水(20 mL)洗滌。將有機(jī)層在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并在真 空中濃縮，即得粗產(chǎn)物。在一次性使用的35gRediSep柱上以梯度急驟層 析(甲醇/二氯曱烷)純化，即得2，2-二甲基-丙酸((R)-3-芐基氧羰基氨基-2-羥 基-丙基)-環(huán)己基曱基-次膦酰氧基甲酯(l卯mg， 0.39 mmol)。 NMR (CDC13， 300 MHz): S 7.32 (m, 5H)， 5.65 (m， 1H)， 5.10 (s, 2H), 4.2 (m， 1H)， 3.4 (m， 1H)， 3.20 (m， 1H)， 2.01-1.55 (m， 14H)， 1.40-0.95 (m， IIH)。 31PNMR(CDC13， 300 MHz): -57.3。 LC/MS m/z:M+H+=484。步驟3: 2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰 氧基甲酯將2，2-二甲基-丙酸((R)-3-爺基氧羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基 甲基-次膦酰氧基曱酯(0.90 g， 0.39 mmol)溶于乙醇(35 mL)，并用帕爾氬化 器(hydrogen par shaker)于50 psi以10%Pd/C (0.09 g)為催化劑氬化3小 時(shí)。將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并在真空中濃縮，即得2,2-二曱基-丙酸((11)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基曱基-次膦酰氧基甲酯(130 mg， 0.37mmol)。 ^ NMR(CDC13， 300 MHz): -5.65 (m， 1H)， 4.2 (m， 1H)， 3，8 (m, 1H)， 3.60 (m， 1H)， 2.01-1.55 (m， 14H), 1.40-0.95 (m， IIH)。 31P NMR (CDC13， 300 MHz):》60.65， 59.20。 LC/MS m/z: [M+H+=350。((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯步驟1: (3-節(jié)基氧羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰 基氧甲酯向甲苯(60 mL)中的((R)-3-芐基氧総絲-2-羥基-丙基)-環(huán)己基 甲基-次膦酸(1.0g， 2.71 mmol)和碳酸氯甲酯乙酯(1.13g， 8.16 mmol)溶液 加入碳酸4艮(2.26 g， 8.16mmo1)。將反應(yīng)混合物于回流條件下加熱3小時(shí)。 然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并在真空中濃縮。在一次性^:用的35 g RediSep柱 上以梯度急驟色譜(甲醇/二氯甲烷)純化，即得(3-千基氧羰基氨基-2-羥基-實(shí)施例3 丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯(300 mg， 0.63 mmol)。 ^-醒R(CDCl3， 300 MHz): 3 7.35 (m， 5H)， 5.65 (m，2H)， 5.45(brs， 1H)， 5.10 (s， 2H), 4.2 (m， 2H), 3.45 (dd， 1H)， 3.20 (dd， 1H)， 2.01-1.55 (m, IIH)， 1.40-0.95 (m， 8H)。上述所用碳酸氯甲酯乙酯是按照此文獻(xiàn)中所述方法制備Boehme， Horst'， Budde， Juergeir， "Chloromethyl， Mercaptomethyl， and Imidomethyl Carbonates" Synthesis, 1971， (11)， 588-90步驟2: ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基曱基-次膦酸乙氧基羰基氧甲 酯將(3-爺基氧羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧 曱酯(0.263g, 0.56mmol)溶于無(wú)水乙醇(28mL)，并用帕爾氬化器于室溫， 55 psi以10% Pd/C (0.127 g)氫化1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并 在真空中濃縮，即得標(biāo)題化合物(187mg, 0.56mmo1),為一泡沫狀白色固 體。力匪R(CDCl3， 300 MHz):》7.90(bs, 2H)， 5.69 (m， 2H), 4.51 (bs, 1H)， 4.23 (q， 2H), 3.27 (m, 1H)， 3.17 (m， 1H)， 2.20 (m， 2H), 1.88-1.64 (m， 8H)， 1.34-1.00 (m， 6H)， 1.32 (t， 3H)。 31PNMR(CDC13, 300 MHz): §61.14， 59.63。 LC纖m/z: [M+H+=338。步驟1: ((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯 酯于0。C向10 mL THF中的((R)畫3國(guó)叔丁氧基羰基氨基-2-羥基誦丙基)誦環(huán)己 基甲基-次膦酸(0.67 g， 2.0 mmol)溶液加入l-氯-N，N-2-三甲基-l-丙烯基胺 (319 mg， 2.4mmo1)。于0。C攪拌10分鐘之后，滴加THF (3 mL)中的苯酚 (188 mg， 2.0mmol)和三乙胺(243 mg， 2.4 mmol)溶液。添力口后，于0。C將 反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)物實(shí)施例4((議)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯酯鹽酸鹽<formula>formula see original document page 28</formula> 并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥、過(guò)濾并在真空中濃縮，即得粗產(chǎn)物。在一次性使用的35 g RediSep柱上以梯度急驟色鐠(甲醇/二氯甲 烷)純化，即得((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸 苯酯(500 mg， 1.22mmo1)。 iH-匪R(CDCl3， 300 MHz): 5 7.35(m， 2H)， 7.18 (m， 3H)， 4.18(brs， H)， -33.21-3.09 (m， 2H), 2.01-1.58 (m， 10H), 1.43-0.95 (m, 15H)。 31P NMR (CD3OD， 300 MHz): §57.90， 58.65。步驟2: ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯酯鹽酸鹽向 0。C的乙酸乙酯(IO mL)中的((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己 基甲基-次膦酸苯酯(495 mg， 1.2 mmol)溶液經(jīng)移液管以一定的速率鼓入 HC1氣體直至其飽和，所述鼓入速率使溫度不超過(guò)10。C。 一旦達(dá)到飽和， 于室溫將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后在真空中濃縮。將生成的殘余物與 乙醚(IOO mL)—起研磨，收集生成的固體，即得((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯酯鹽酸鹽(248 mg, 0.71 mmol)。 iH-NMR(CD30D， 300 MHz): 8 7.35(m， 2H)， 7.18 (m， 3H)， 4.18(brs, H)， 3.21-3.09 (m， 2H)， 2.01-1.58 (m， IOH)， 1.43 0.95 (m， 9H)。 31P NMR (CD3OD， 300 MHz): ^ 57.12， 57.47。 LC馬m/z: [M+H+=312。步驟1:按照實(shí)施例1步驟1所述方法制備((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸。步驟2: ((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸節(jié) 酯將((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(8.0 g, 23，8 mmol)溶于碳酸鉀(3.30 g， 23.8 mmol)和水(33mL)的溶液，并邊攪拌邊 緩緩加熱。在真空中除去水分，并將殘余物在真空和五氧化磷存在條件下實(shí)施例5((議)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸千酯鹽酸鹽
于75。C干燥24小時(shí)，即得為白色固體的鉀鹽。在氮?dú)鈿夥障孪虼蒜淃}加 入乙腈(200 mL)、節(jié)基溴(4.08 g， 23.8 mmol)和18-冠畫6 (0.03 g， 0.120 mmol)，并將該混合物于80'C邊攪拌邊回流過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫、 過(guò)濾并將濾液在真空中濃縮，即得泡沫狀的粗產(chǎn)物(10.2^。將粗產(chǎn)物以梯 度急驟層析(25%乙酸乙酯/二氯曱烷到100%乙酸乙酯)純化，即得為白色 固體的產(chǎn)物(6.43g， 15.05 mmol)。力NMR(CDCl3， 300 MHz): S 7.42-7.31 (m， 5H), 5.05 (t， 3H)， 4.48-4.40 (m， 1H)， 4.18-4.02 (m， 1H)， 3.42-3.22 (m， 1H)， 3.20-3.04 (m， 1H), 2.01-1.58 (m, 10H), 1.48 (s， 9H), 1.40-0.95 (m， 5H)。 LC/MSm/z: [M+H+= 426.2。步驟3: ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸節(jié)酯鹽酸鹽將 ((R)-3-叔丁氧基M氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸爺酯(300 mg, 0.7mmol)溶于乙酸乙酯(7mL),并在一水浴中邊攪拌邊冷卻。經(jīng)移液管將 HC1氣體以一定速率鼓入該溶液直至其飽和，所述鼓入速率使溫度不超過(guò) 10。C。于0。C攪拌反應(yīng)物并以HPLC監(jiān)視進(jìn)程。待結(jié)束(3-4小時(shí))，于室溫 將反應(yīng)物在真空中濃縮，并將殘余物置于高真空條件下幾小時(shí)，即得粘性 泡沫(215mg, 0.6mmo1)。 iHNMR(CDCl3， 300 MHz): 6 8.26(brs， 3H)， 7.51-7.23 (m, 5H), 5.38-4.93 (br.m, 3H), 4.58 (br.s, 1H)， 3.48-3.03 (m， 2H)， 2,40-2.02 (m, 2H), 1.98-1.52 (m, 8H)， 1.38-0.85 (m, 5H)。 LC/MS m/z: [M+H+= 326.1。生物學(xué)實(shí)施例 實(shí)施例6此實(shí)施例6證實(shí)了本發(fā)明化合物較高的和Z或相當(dāng)?shù)纳锢寐省?動(dòng)物體重約為25 g的CD1雄性小鼠(Charles River)-自由取食及飲水。劑量組給試驗(yàn)動(dòng)物施用本發(fā)明的化合物，給藥劑量以摩爾計(jì)相當(dāng)于 10 mg/kg母體化合物，即((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸。 每種試驗(yàn)化合物皆按此劑量水平配制，得到劑量體積為10mL/kg，并在每
個(gè)研究組中，于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)給三只 一組的小鼠口祠喂藥。配方將本發(fā)明的化合物以大約1 mg/mL的濃度溶解在0.2% Tween 80和0.5%甲基纖維素(MC)的載體中。樣品血樣(取血漿)在以下時(shí)間點(diǎn)采集給藥前5、 15、 30及45分鐘； 及給藥后l、 2、 3、 4、 5及7小時(shí)。腦在給藥后2、 4及7小時(shí)采集。血液的處理將血樣加入含有20 nL 10 mg/ml氟化鈉儲(chǔ)液的試管中。 然后將血液試管貯存在約為4。C的水箱內(nèi)。每份這些樣品的血量約為0.4 mL。然后將樣品置于冷凍離心機(jī)中離心。再將血漿樣品ji!i存在維持在大約 -20'C的冰箱內(nèi)。腦的處理在按特定時(shí)間間隔解剖動(dòng)物后，取下腦，在干冰上ji&存， 并轉(zhuǎn)移至維持在大約-2(TC的冰箱內(nèi)。每份小鼠腦在用于下述生物分析前， 都首先與3.0 mL25。/。乙腈一起均化。生物分析用LC/MS/MS分析所有血漿樣品和腦樣中試驗(yàn)化合物的濃 度及母體化合物即((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸的濃度。對(duì) 于本發(fā)明的每種試驗(yàn)化合物，將在血漿中觀察到的母體化合物即((R)-3-氨 基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸的相對(duì)量匯總于表1中。表l樣品編號(hào)化合物在血漿中的百分 比相對(duì)生物利用率*21015122*相對(duì)于以母體化合物給藥的生物利用率。用LC/MS/MS對(duì)腦樣所作的分析表明，母體化合物在腦中的濃度與母 體化合物在血漿中的濃度成比例。然而，在大多數(shù)情況下，試驗(yàn)化合物的 水平太低，并不能檢測(cè)到所有待分析的試驗(yàn)化合物。實(shí)施例7Porsolt強(qiáng)制游、泳試驗(yàn)在此模式中測(cè)量的效果與藥物的抗抑郁功效相關(guān)。此模式的范例是 與僅施與載體的大鼠相比，有效的抗抑郁化合物將使得大鼠會(huì)更努力地試 圖逃離充水的缸。此項(xiàng)研究中所用的動(dòng)物是體重為225-350克之間的非天然雄性 Sprague Dawley大鼠。試驗(yàn)裝置由六個(gè)40 cm高x I9cm寬的透明 PLEXIGLAS⑧圓缸組成。將缸用25C的水充至深為18 cm。把每只大鼠 放入水缸進(jìn)行15分鐘訓(xùn)練。再給動(dòng)物以亞慢性或急性方式施與載體(0.5% 甲基纖維素)或化合物，24小時(shí)后把動(dòng)物放回水缸，進(jìn)行5分鐘的試驗(yàn)。 將這些試驗(yàn)過(guò)程錄像，以便以后進(jìn)行評(píng)分。亞慢性給藥由從練習(xí)到試驗(yàn)之間24小時(shí)內(nèi)的三次給藥組成。給藥時(shí)間 分別是試驗(yàn)前24小時(shí)、5小時(shí)及1小時(shí)。急性給藥由在試驗(yàn)前l(fā)小時(shí)的一 次給藥組成。使用時(shí)間-采樣電腦程序進(jìn)行評(píng)分。每隔五秒鐘，根據(jù)動(dòng)物 所表現(xiàn)的三種行為之一評(píng)分，所述三種行為是靜止不動(dòng)、適度游泳或攀 爬。然后，把采樣得分轉(zhuǎn)換成試驗(yàn)過(guò)程的百分比。實(shí)施例8 社交沖突試驗(yàn)此才莫式中測(cè)量的效果與藥物的抗抑郁功效和/或焦慮功效有關(guān)。此試驗(yàn) 為預(yù)測(cè)藥物在不同行為組動(dòng)物中的抗焦慮活性及致焦慮活性提供了復(fù)雜的 測(cè)量。此項(xiàng)研究采用體重為18-20 g、隨機(jī)繁殖的白化病雄性小鼠。它們被單 獨(dú)或者是十只一組圏養(yǎng)在自潔式籠子里。用來(lái)單獨(dú)圏養(yǎng)小鼠的籠子，籠壁 為13cm高的堅(jiān)固金屬壁，籠底是金屬絲網(wǎng)(8xi7cm),置于木屑盤上方3 cm處。采用這種金屬絲網(wǎng)做籠底，能確保隔離動(dòng)物在整個(gè)獨(dú)居期間不需 清理。成群圏養(yǎng)的小鼠被關(guān)在標(biāo)準(zhǔn)的大塑料籠(26 x 42xl5cm)里，底部鋪 有木屑。所有小鼠都處于室內(nèi)照明條件(從06:00點(diǎn)到18:00點(diǎn)亮燈)下，溫 度范圍為22。C至24'C。食物和水任其隨意取用。把小鼠放在底部鋪有木屑，頂部蓋有帶通氣孔的透明蓋的透明籠子(20
x 30x20 cm)里觀察。從08:00點(diǎn)到13:00點(diǎn)，在適度的室內(nèi)照明條件下進(jìn) 行觀察。
隔離3周后開(kāi)始社交互動(dòng)試驗(yàn)，該試驗(yàn)涉及把一只獨(dú)居的小鼠與一只 群居的小鼠配對(duì)。先讓獨(dú)居小鼠在觀察籠中適應(yīng)15分鐘，再引入該群居的 伙伴；4分鐘后，互動(dòng)結(jié)束。這一過(guò)程抑制了群居小鼠的攻擊性并減少了 其社交行為，促進(jìn)了獨(dú)居小鼠的主動(dòng)社交行為。每次互動(dòng)之后，清理觀察 籠，給籠底鋪上新木屑。
所有試驗(yàn)對(duì)象均以一周為間隔，進(jìn)行四次社交互動(dòng)試驗(yàn)。按隨機(jī)順序 給獨(dú)居小鼠施與一定劑量的本發(fā)明化合物(通常為約1 mg/kg)或載體，而群 居伙伴則不予處理。群居小鼠僅起到刺激獨(dú)居小鼠社交行為的作用。若群 居"刺激性"小鼠攻擊獨(dú)居小鼠，則將這對(duì)小鼠排除出試驗(yàn)。
將互動(dòng)過(guò)程中動(dòng)物的行為錄制在錄影帶上。隨后由不了解藥物處理情 況的觀察人員分析錄影帶。紀(jì)錄一些攻擊性活動(dòng)、防御性逃逸(膽怯)活動(dòng)、 社交性活動(dòng)及移動(dòng)性活動(dòng)的頻率、總持續(xù)時(shí)間及潛伏期。然后，將施用了 試驗(yàn)化合物的小組與施用載體的對(duì)照組予以比較，以確定社交互動(dòng)時(shí)間及 總體活動(dòng)上的變化。
社交性活動(dòng)包括社交性嗅聞-嗅對(duì)方的頭部、身體、生殖器或尾巴； 攀爬-小鼠把前爪放在對(duì)方的背上，大多是放在肩部，通常還同時(shí)嗅聞此 部位；以及跟隨-悄悄地尾隨對(duì)方行走。
攻擊性活動(dòng)包括攻擊-朝對(duì)方猛沖過(guò)去，常常還要咬對(duì)方；威脅-側(cè) 立或直立，頭部及前半身朝對(duì)方移動(dòng)，并試圖咬對(duì)方(冒犯性側(cè)立或直立姿 勢(shì))；以及甩尾-尾巴快速地振動(dòng)。
膽怯行為包括防御-對(duì)對(duì)方的社交性行為，小鼠做出的反應(yīng)是舉起前 爪、弓背(防御性直立姿勢(shì))，或轉(zhuǎn)動(dòng)身體，使最靠近對(duì)方的腿離地(防御性 側(cè)立姿勢(shì))；逃離-迅速?gòu)膶?duì)方身邊跑開(kāi)或跳開(kāi)；及警覺(jué)姿勢(shì)-突然中斷 所有活動(dòng)，把眼睛及耳朵直接朝向?qū)Ψ健?br> 移動(dòng)性活動(dòng)包括行走-在籠中的任何與對(duì)方無(wú)明顯關(guān)系的走動(dòng)；以及 直立-小鼠僅用后腿直立，通常還同時(shí)嗅空氣或墻壁。
實(shí)施例9
慢性輕度應(yīng)激模式(CMS)
以下CMS研究采用母體化合物((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸(以下稱"化合物")與已知的抗抑郁化合物丙咪溱對(duì)比。
實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前兩個(gè)月，將雄性Wistar大鼠帶入實(shí)驗(yàn)室，當(dāng)時(shí)稱重為約 300克。除非下文說(shuō)明，否則動(dòng)物單獨(dú)圏養(yǎng)，可自由取用食物及水，維持 12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(上午8點(diǎn)亮燈)，溫度約為22 °C。
先訓(xùn)練動(dòng)物食用1%蔗糖溶液；該訓(xùn)練由8次1小時(shí)基線試驗(yàn)組成， 所述試驗(yàn)中在所關(guān)養(yǎng)的籠中放入蔗糖，然后14小時(shí)不供食物及水；試驗(yàn)結(jié) 束時(shí)，把預(yù)先稱過(guò)的含有蔗糖溶液的瓶子稱重，以測(cè)出攝入量。隨后，在 整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，在類似條件下每周一次監(jiān)測(cè)蔗糖消耗量。
根據(jù)最后基線試驗(yàn)中的蔗糖攝入量，把動(dòng)物分成兩個(gè)匹配組。讓一組 動(dòng)物連續(xù)9周時(shí)間承受慢性輕度應(yīng)激過(guò)程。每周的應(yīng)激方案由以下組成 兩段時(shí)間剝奪食物或水(12及14小時(shí))、兩段時(shí)間籠子45度傾斜(12及14 小時(shí))、兩段時(shí)間斷斷續(xù)續(xù)地通宵照明(每隔兩小時(shí)照明開(kāi)關(guān)一次)、兩段時(shí) 間(每段14小時(shí))臟籠子(在鋸末鋪底中有200ml水)、兩段時(shí)間(每段14小 時(shí))配對(duì)居住、兩段時(shí)間(每段14小時(shí))低強(qiáng)度頻閃照明(150閃/分)。日夜不 斷地施加應(yīng)激源，隨機(jī)安排。將對(duì)照動(dòng)物關(guān)在另一個(gè)房間里，與應(yīng)激動(dòng)物 沒(méi)有接觸。在每次蔗糖試驗(yàn)前14小時(shí)，不給它們食物及水，但在其他情況 下，籠中可隨意取用食物及水。根據(jù)應(yīng)激3周后它們的蔗糖攝入記分，再 將受應(yīng)激組與對(duì)照組進(jìn)一步分成匹配的亞組(n-8)，并在隨后五周里，每日 施用載體(lml/kg,腹膜內(nèi)給藥)、丙咪溱(10mg/kg，腹膜內(nèi)給藥)或化合物 (3及30 mg/kg， 口服)。所有藥物均按每千克體重1亳升體積注射。上午 10點(diǎn)給藥，蔗糖試驗(yàn)則在最后一次藥物處理24小時(shí)后進(jìn)行。五周后結(jié)束 處理，在停藥一周后，進(jìn)行最后一次蔗糖試驗(yàn)。在整個(gè)處理及停藥期間， 繼續(xù)予以應(yīng)激。
結(jié)果以多重方差分析加以分析，然后再以Fisher的LSD試驗(yàn)進(jìn)行事 后的方法比較?；衔镌谠囼?yàn)劑量水平為3及30 mg/kg時(shí)的活性等于丙咪
溱此時(shí)濃度的活性。
實(shí)施例10
對(duì)象辨識(shí)試驗(yàn)
對(duì)象辨識(shí)試驗(yàn)是一種記憶試驗(yàn)。它測(cè)量小鼠(及大鼠)辨別已知及未知 對(duì)象的能力，因此適合用于確定本發(fā)明化合物對(duì)改善記憶的作用。
此試驗(yàn)通?？砂次墨I(xiàn)所迷進(jìn)行。(Blokland等人NeuroReport l"8, 9， 4205-4208; E陽(yáng)ceur， A., Delacour， JT., Behav. Brain Res. 1988， 31, 47-59; Ennaceur, A.， Meliani， K.， Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts等人Eur. J. Pharmacol. 1997， 337， 125-136)。
在第一階段，在一個(gè)原本空的相對(duì)較大的觀察區(qū)內(nèi)，讓一小鼠面臨兩 個(gè)同樣的物體。小鼠會(huì)仔細(xì)地檢查(即嗅和觸)兩個(gè)物體。在第二階段，過(guò) 了24小時(shí)間隔后，再次在觀察區(qū)對(duì)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。此時(shí)，其中一個(gè)已知物 體已被換成一個(gè)新的未知物體。當(dāng)小鼠認(rèn)出已知物體時(shí)，它會(huì)特別仔細(xì)地 檢查未知物體。不過(guò)，24小時(shí)之后，小鼠通常會(huì)忘記哪一個(gè)物體是它在第 一階段中曾經(jīng)檢查過(guò)的，因此將會(huì)同樣嚴(yán)密地檢查兩個(gè)物體。施用具有提 高學(xué)習(xí)及記憶作用的物質(zhì)會(huì)使小鼠辨識(shí)出24小時(shí)前在第一階段中已經(jīng)見(jiàn) 過(guò)的已知物體。較之已知的物體，它會(huì)更加仔細(xì)地檢查新的未知物體。這 種記憶能力以辨別指數(shù)表示。辨別指數(shù)為零意味著小鼠用同樣長(zhǎng)的時(shí)間檢 查新舊兩個(gè)物體；也就是說(shuō)，它未辨識(shí)出舊物體，而對(duì)兩個(gè)物體都4故出反 應(yīng)，似乎兩者都是未知的和新的。辨別指數(shù)大于零，則意味著小鼠檢查新 物體的時(shí)間比檢查舊物體的時(shí)間長(zhǎng)；即小鼠辨識(shí)出了舊物體。
雖然已通過(guò)前述的某些實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以說(shuō)明，但不應(yīng)理解為本發(fā) 明受其限制；而應(yīng)理解為本發(fā)明涵蓋了上文所公開(kāi)的一般范圍。在不背離 本發(fā)明之精神和范圍的情況下，可作出多種修改和實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.化合物，其包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽、溶劑合物或衍生物，所述化合物具有式I所示的一般結(jié)構(gòu)其中R是C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基C1-4烷基、芳基C1-4烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是從1至4的整數(shù)，x是從0至8的整數(shù)，y是從1至9的整數(shù)且x和y之和是2n+1；R1是氫或羥基；R2是取代的或未取代的芳基、芳基C1-4烷基、雜芳基或雜芳基烷基，或CHWOCOX；其中W是氫或C1-4烷基；X是C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基、NHY或OY；且其中Y是C1-4烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R是環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲 基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、節(jié)基以及苯乙基； R義羥基；R2是取代的或未取代的苯基、芐基或氧代-l，3-二氫異苯并呋喃基、5-甲基-[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基、，丁內(nèi)酯-4-基、CHWOCOX;其中 W是氫、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或OY; 且其中Y是曱基、乙基或正丙基。其中:3. 權(quán)利要求i所述的化合物，其中r是<:3_8環(huán)烷基Cw烷基且r是 羥基。4. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是芳基Cw烷基且a是羥基。5. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是<:5.7環(huán)烷基Cw烷基且&是 羥基。6. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是苯基Cw烷基且a是羥基。7. 權(quán)利要求l所述的化合物，其中該化合物的化學(xué)式為IB:其中R2是取代的或未取代的苯基、芐基、氧代-l，3-二氫異苯并呋喃基或5-甲基-[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX;其中 W是氫、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或OY;<formula>formula see original document page 3</formula>且其中Y是甲基、乙基或正丙基。8. 權(quán)利要求l所述的化合物，其選自((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-l，3-二氫-異苯并 呋喃-l-基酯；2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基- 丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧基甲酯；((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯； ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯酯； ((11)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸節(jié)酯； (3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-[l，31間二氧 雜環(huán)戊烯-4-基甲酯；或其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物，它是2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧基甲酯，或其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物。10. 權(quán)利要求1所述的化合物，它是((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基 曱基-次膦酸節(jié)酯，或其可藥用的鹽、水合物或溶劑合物。11. 藥物組合物，其含有一種或多種式I化合物，所述化合物包含所 述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，及其可藥用的鹽、溶 劑合物或衍生物，以及一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑其中R是d-s烷基、C3-s環(huán)烷基d-4烷基、芳基d—4烷基，或式CnHJy的氟代烷基，其中n是從1至4的整數(shù)，x是從0至8的整數(shù)，y是從1至9 的整數(shù)且x和y之和是2n+l; Ri是氫或羥基；R2是取代的或未取代的芳基、芳基d—4烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 或CHWOCOX;其中 W是氫或d.4烷基；X是Cw烷基、C3-s環(huán)烷基、芳基、雜芳基、NHY或OY;且其中 Y是C"烷基、C^環(huán)烷基、芳基或雜芳基。 12.權(quán)利要求ll所述的組合物，其中所述的式I化合物含有 R是環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲 基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、爺基以及苯乙基； &是羥基；R2是取代的或未取代的苯基、爺基或氧代-l，3-二氫異苯并呋喃基、5-甲基-[l，3間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX;其中 W是氫、曱基、乙基、正丙基或仲丁基；X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或OY; 且其中Y是曱基、乙基或正丙基。 13. 權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的化合物是選自 ((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸3-氧代-l，3-二氫-異苯并呋喃-l-基酯；2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基- 丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧基甲酯；((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯； ((R)-3-氨基-:2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯酯； ((議)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸節(jié)酯； (3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-l，3間二氧 雜環(huán)戊烯-4-基甲酯；或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。14. 治療患者疾病的方法，其包括給予所述患者治療有效量的式I化 合物，所述化合物包含該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體， 及其可藥用鹽、溶劑合物或衍生物，任選包含一種或多種可藥用的載體、 稀釋劑或賦形劑其中R是d.s烷基、C3.8環(huán)烷基C"烷基、芳基Cw烷基，或式CnHxFy的氟代烷基，其中n是從1至4的整數(shù)，x是從0至8的整數(shù)，y是從1至9 的整數(shù)且x和y之和是2n+l; Ri是氫或羥基；R2是取代的或未取代的芳基、芳基d—4烷基、雜芳基或雜芳基烷基， 或CHWOCOX;其中 W是氫或C"烷基；X是Cw烷基、C^環(huán)烷基、芳基、雜芳基、NHY或OY;且其中 Y是d-4烷基、Cw環(huán)烷基、芳基或雜芳基；且 其中所述的疾病選自抑郁癥、刃Uf目性精神障礙、焦慮癥、精神病癥 狀、認(rèn)知受損、精神分裂癥、神經(jīng)性疼痛以及纖維肌痛。15. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的式I化合物含有 R是環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基、節(jié)基以及苯乙基； &是羥基；R2是取代的或未取代的苯基、芐基或氧代-l，3-二氫異苯并呋喃基、5-甲基-[l、 3間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-甲基，或CHWOCOX;其中 W是氫、甲基、乙基、正丙基或仲丁基；X是甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)己基或OY; 且其中Y是甲基、乙基或正丙基。16. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疾病是抑郁癥。17. 權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的抑郁癥選自重癥抑郁發(fā) 作、精神抑郁癥、憂郁癥、季節(jié)性情感障礙以及因經(jīng)前期緊張和青春期而 引起的抑郁癥。18. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疾病是焦慮癥。19. 權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的焦慮癥選自驚恐發(fā)作、 社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙以及廣泛性焦慮癥。20. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疾病是精神病癥狀。21. 權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的精神病癥狀選自憤怒、 被拒敏感，以及缺乏精力或體力。22. 權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的精神病癥狀與經(jīng)前期疾病 相關(guān)。23. 權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的與月經(jīng)疾病相關(guān)的精神病 癥狀選自憤怒、被拒敏感，以及缺乏精力或體力。24. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疾病是神經(jīng)性疼痛。25. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疾病是纖維肌痛。26. 權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的化合物是選自((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基曱基-次膦酸3-氧代-l，3-二氫-異苯并 呋喃-l-基酯；2，2-二甲基-丙酸((R)-3-氨基-2-羥基- 丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酰氧基甲酯；((R)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸乙氧基羰基氧甲酯； ((R)-3-氨基-2-羥基- 丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸苯酯； ((議)-3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基曱基-次膦酸節(jié)酯； (3-氨基-2-羥基-丙基)-環(huán)己基甲基-次膦酸5-甲基-2-氧代-[l，3間二氧 雜環(huán)戊烯-4-基甲酯；或其可藥用鹽、水合物或溶劑合物。全文摘要
本發(fā)明涉及如本文公開(kāi)的式I的取代的3-氨基丙烷次膦酸衍生物的某些酯。本發(fā)明的化合物可用于治療多種疾病，包括但不限于抑郁癥、焦慮、某些精神病癥狀、認(rèn)知受損以及精神分裂癥。
文檔編號(hào)C07F9/655GK101155818SQ200680011623
公開(kāi)日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2006年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月11日
發(fā)明者A·J·科林斯, G·B·波利, Y·M·舒瓦-斯萊德斯基 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特藥物公司