專利名稱：：穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽、其制備方法，以及其穩(wěn)定性分析控制的制作方法穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽、其制備方法，以及其穩(wěn)定性分析控制相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2005年4月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/668，741、2005年5月31日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/686,386和2005年6月7日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)60/688,406的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容并入此處作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及穩(wěn)定的基本上沒(méi)有雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的阿托莫西汀鹽酸鹽(Atomoxetinehydrochloride),其制備方法，以及子頁(yè)見(jiàn)阿4乇莫西汀鹽酸鹽穩(wěn)定性的分析方法。發(fā)明背景阿托莫西汀(Atomoxetme,ATM)已知為(R)(-)-n-曱基-3-(2-曱基苯氧基)-3-苯丙胺，具有以下結(jié)構(gòu)和分子式C17H21NO，分子量為255.35,以及重量組成為79.96%C,8.29%H，5.49。/。N和6.27%0。阿托莫西汀為托莫西汀(Tomoxetine)的(R)-(-)對(duì)映異構(gòu)體。阿托莫西汀為在大鼠下丘腦的突觸體的去曱腎上腺素?cái)z取的竟?fàn)幮砸种苿?。阿托莫西汀用于治療注意力欠?機(jī)能亢進(jìn)病癥(ADHD)。阿托莫西汀鹽酸鹽以STRATTERA⑧出售，其以具有10毫克、18毫克、25毫克、40毫克和60毫克劑量的口服膠嚢的形式被開(kāi)處方。阿托莫西汀鹽酸鹽的穩(wěn)定性已知為嚴(yán)重問(wèn)題。阿托莫西汀鹽酸鹽的合成涉及使用過(guò)量氯化氫。過(guò)量游離氯化氫的存在可能在制造過(guò)程的最后幾步和儲(chǔ)存期間導(dǎo)致降解。因此，例如Sigma-Aldrich建議在2。C至8。C儲(chǔ)存以避免這種降解(參見(jiàn)產(chǎn)品號(hào)碼T7947,(R)-托莫西汀鹽酸鹽，www.sigmaaldrich.com)。本領(lǐng)域已知的是，對(duì)于人的給藥，在活性藥物組分(API)產(chǎn)品商品化以前，基于安全考慮，需要國(guó)家和國(guó)際控制管理局對(duì)已鑒別的，但毒理學(xué)非特征性的雜質(zhì)建立非常低的限度。這些限度通常小于各個(gè)雜質(zhì)的約0.15重量％。未經(jīng)鑒別的和/或非特征性的雜質(zhì)的限度明顯更低。因此在制造API中，例如阿托莫西汀鹽酸鹽的產(chǎn)品在商品化前需要純化，同樣，在制造制劑藥物時(shí)，活性劑同樣需要純化。本領(lǐng)域還已知的是，API中的雜質(zhì)可能由API本身的降解而產(chǎn)生，這與儲(chǔ)存期間、制造過(guò)程中，包括化學(xué)合成期間純API的穩(wěn)定性有關(guān)。過(guò)程雜質(zhì)包括未反應(yīng)的起始物料、起始物料中含有的雜質(zhì)的化學(xué)衍生物、合成副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物。除了作為API儲(chǔ)存期限因素的穩(wěn)定性以外，工業(yè)制造過(guò)程中制備的API的純度顯然也是商業(yè)化的必要條件。工業(yè)制造過(guò)程中引入的雜質(zhì)必須限制在非常小的量，并且優(yōu)選基本上沒(méi)有。例如API生產(chǎn)商的ICHQ7A手冊(cè)要求過(guò)程雜質(zhì)必須通過(guò)規(guī)定原材料質(zhì)量、控制工藝參數(shù)(例如溫度、壓力、時(shí)間和化學(xué)計(jì)量比)并且在制造過(guò)程中引入純化步驟(例如結(jié)晶、蒸餾和液液萃取)保持在規(guī)定限度以下。在美國(guó)，食品與藥品管理局準(zhǔn)則要求某些雜質(zhì)的量限制在小于0.1%。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的那樣，通過(guò)理解其化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路徑，并且通過(guò)確定影響最終產(chǎn)物中雜質(zhì)量的參數(shù)，過(guò)程雜質(zhì)的控制大大提高。因此API中的雜質(zhì)主要來(lái)自兩個(gè)來(lái)源之一(I)制造過(guò)程或API的合成，和(II)API本身的降解。一旦得到純阿托莫西汀鹽酸鹽，即，阿托莫西汀鹽酸鹽基本上沒(méi)有過(guò)程雜質(zhì)，或者在制造過(guò)程最后雜質(zhì)以非常小、有限的量存在。只要避免了污染，與存儲(chǔ)期間穩(wěn)定性有關(guān)的降解雜質(zhì)(II)為雜質(zhì)的主要來(lái)源。國(guó)家和國(guó)際法規(guī)要求廠商向控制管理局提供適當(dāng)?shù)奈募宰C明API和配制藥物的穩(wěn)定性。因此本領(lǐng)域中已知的是API本身的穩(wěn)定性為商品化的必要條件。例如參見(jiàn)API制造商的ICHQ7A手冊(cè)。其它產(chǎn)物(sideproducts)、副產(chǎn)物和輔助試劑(通稱為雜質(zhì))通常利用光譜方法和/或使用其它物理方法確定，然后結(jié)合峰位置，例如色譜色譜板上的斑點(diǎn)來(lái)確定(Strobelp.953,Strobel,H.A.;Heineman,W.R.,ChemicalInstrumentation:ASystematicApproach,3rddd.(Wiley&Sons:NewYork1989))。此后雜質(zhì)可例如通過(guò)色譜中的相對(duì)位置確定，其中色譜中的位置通常在樣品注入塔中和特定組分洗脫通過(guò)檢測(cè)器之間以分鐘測(cè)量。色譜中的相對(duì)位置已知為"保留時(shí)間"。如本領(lǐng)域熟練—技術(shù)人員所/>知的那樣，通過(guò)理解其化學(xué)結(jié)構(gòu)和合成路徑，并且通過(guò)確定影響最終產(chǎn)物中雜質(zhì)量的參數(shù)，過(guò)程雜質(zhì)的控制大大提南o因此，具有提高穩(wěn)定性的阿托莫西汀鹽酸鹽將是有利的。本發(fā)明提供這種阿托莫西汀鹽酸鹽。發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供了穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽。本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽中含有降低量的游離氯化氫，以使得穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的水溶液具有至少約4的pH。穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽優(yōu)選具有約4-約7的pH。本發(fā)明另一方面提供了制備穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的方法。本發(fā)明又一方面提供了分析阿托莫西汀鹽酸鹽穩(wěn)定性的方法，包括確定阿托莫西汀鹽酸鹽水溶液樣品的pH。本發(fā)明一個(gè)方面提供了分析阿托莫西汀鹽酸鹽穩(wěn)定性的方法，包括確定阿托莫西汀鹽酸鹽中的氯化物含量。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了制備含有穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物制劑的方法，包括以下步驟a)得到一個(gè)或多個(gè)阿托莫西汀鹽酸鹽批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量步驟a)每個(gè)樣品中任一雜質(zhì)的含量c)基于步驟b)中進(jìn)行的測(cè)量，選擇雜質(zhì)(a)摻雜水平低于約0.15%重量/重量，以及雜質(zhì)(b)和雜質(zhì)(c)中任一含量低于約0.10%重量/重量(通過(guò)HPLC)的阿托莫西汀鹽酸鹽批料；和d)使用步驟c)中選擇的批料以制備含有穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物制劑。本發(fā)明另一方面提供了制備結(jié)晶或無(wú)定形阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟a)得到一個(gè)或多個(gè)阿托莫西汀鹽酸鹽批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量步驟a)每個(gè)樣品中雜質(zhì)(a)、(b)和(c)任一雜質(zhì)的c)基于步驟b)中進(jìn)行的測(cè)量，選擇雜質(zhì)(a)摻雜水平低于0.15%重量/重量，以及雜質(zhì)(b)和雜質(zhì)(c)中任一含量低于約0.10%重量/重量(通過(guò)HPLC)的阿托莫西汀鹽酸鹽批料；和d)使用步驟c)中選擇的批料以制備所述結(jié)晶或無(wú)定形阿托莫西汀i卜贈(zèng)i卜_nn_H夂jitlo本發(fā)明一個(gè)方面提供了測(cè)定阿托莫西汀鹽酸鹽中任一雜質(zhì)(a)、(b)或(c)的HPLC方法，包括以下步驟a)將含有1毫克阿托莫西汀鹽酸鹽的樣品加入到1毫升pH為約3的磷酸鹽緩沖液/乙腈(60/40)的混合物中；b)將步驟a)的混合物注入到250毫米x4.6毫米x5.0孩i米YMC-填充ADS-AQ(或類似)柱中；c)使用作為洗脫液的乙腈:水(90:10)與含有濃度為約2.8毫克/毫升NaH2P04—水合物的水溶液和85%(重量/重量)11304以調(diào)節(jié)pH約3的緩沖液的混合物從柱中逐漸洗脫樣品；和d)使用UV檢測(cè)器測(cè)量樣品中任一雜質(zhì)(a)、(b)或(c)的含本發(fā)明另一方面提供了含有本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明另一方面提供了含有本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。本發(fā)明一個(gè)方面提供了本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽用于制備藥物組合物的應(yīng)用。發(fā)明詳述此處使用的術(shù)語(yǔ)"游離氯化氫"指的是沒(méi)有結(jié)合到阿托莫西汀的氯化氫分子，由此在阿托莫西汀鹽酸鹽中氯化氫以與阿托莫西汀的比超過(guò)1:1的量存在。此處使用的術(shù)語(yǔ)"高真空"指的是約0毫米汞柱至約50毫米汞柱的壓力。此處使用的術(shù)語(yǔ)"低溫"指的是低于4(TC的溫度，更優(yōu)選低于30。C的溫度。阿托莫西汀鹽酸鹽在游離HC1的存在下降解產(chǎn)生的三種主要雜質(zhì)為雜質(zhì)(a):N-曱基-3-羥基-3-苯丙胺，其具有以下結(jié)構(gòu)為合成阿托莫西汀的起始物料，并且通過(guò)HPLC以0.2的RRt從阿托莫西汀中4全測(cè)和分析；雜質(zhì)(b):N-曱基-3-苯基-2,3-丙烯基胺，其具有以下結(jié)構(gòu)通過(guò)HPLC以0.4的RRt從阿托莫西汀中檢測(cè)和分析；和雜質(zhì)(c):鄰曱酚(2-甲酚)，其具有以下結(jié)構(gòu)并且通過(guò)HPLC以0.9的RRt從阿托莫西汀中檢測(cè)和分析。此處使用的與阿托莫西汀鹽酸鹽有關(guān)的術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定"指的是在約70。C儲(chǔ)存至少約58小時(shí)時(shí)，或者阿托莫西汀鹽酸鹽中的雜質(zhì)(a)不會(huì)增加到約0.15%重量/重量以上，或者阿托莫西汀鹽酸鹽中的雜質(zhì)(b)或(c)不會(huì)增加到約0.10%重量/重量以上。本發(fā)明提供穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽。本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽含有降低量的游離氯化氬，使得穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的水溶液具有至少約4的pH。穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽優(yōu)選具有約4-約7的pH。一種制備穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的方法包括通過(guò)低溫高真空從分離的粗阿托莫西汀鹽酸鹽產(chǎn)品中除去任意過(guò)量的游離氯化氬。真空除去需要高真空泵和中和酸性氯化氫蒸汽。并且，由于鹽酸的高金屬腐蝕水平，需要無(wú)水蒸發(fā)條件以避免破壞不銹鋼工業(yè)真空設(shè)備。本發(fā)明提供了制備穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括通過(guò)懸浮在至少一種選自水、C3-Cs酮和C3-C8醇的溶劑和/或用至少一種所述溶劑洗滌從阿托莫西汀鹽酸鹽產(chǎn)品中除去任意過(guò)量的游離氯化氳。通過(guò)懸浮在所述溶劑中和/或用溶劑洗滌除去氯化氫非常適于合成穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的任何生產(chǎn)過(guò)程。當(dāng)洗涂和/或懸浮溶劑溶解氯化氫并且不能溶解阿托莫西汀鹽酸鹽時(shí)，這種方法最為有效。優(yōu)選地，CVC8酮為C3-C5酮。更優(yōu)選，C3-C5酮選自丙酮、曱乙酮。最優(yōu)選，C3-C5酮為丙酮。優(yōu)選，Cs-C8醇為C3-Cs醇。更優(yōu)選，C3-C5醇選自丙醇、異丙醇和丁醇。最優(yōu)選，CVC5醇為丁醇。當(dāng)使用懸浮時(shí)，回收包括過(guò)濾懸浮液、洗滌和千燥。洗滌優(yōu)選使用懸浮使用的溶劑。優(yōu)選地，當(dāng)使用水懸浮時(shí)，溫度為約O'C至約l(TC。優(yōu)選地，當(dāng)C3-Q酮和C3-C8醇用于洗滌時(shí)，溫度為約l(TC至約30°C。優(yōu)選地，當(dāng)水用于洗滌時(shí)，溫度為約0°(3至約3(TC。優(yōu)選地，當(dāng)丙酮用于洗滌時(shí)，溫度為約30°C。濕阿托莫西汀鹽酸鹽優(yōu)選進(jìn)一步干燥。干燥優(yōu)選在約6(TC至約7(TC的溫度真空進(jìn)行。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的那樣，與化學(xué)溶劑相比，水提供更大的經(jīng)濟(jì)和環(huán)境優(yōu)勢(shì)。當(dāng)在干或濕阿托莫西汀鹽酸鹽中不存在游離HCl或者pH超過(guò)約4.0時(shí)，壓力熱穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)表明得到非常穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽。然而如下所述阿托莫西汀鹽酸鹽中HC1的存在，其可通過(guò)阿托莫西汀鹽酸鹽水溶液中pH測(cè)試容易地檢測(cè)，可導(dǎo)致阿托莫西汀鹽酸鹽的顯著降解。阿托莫西汀鹽酸鹽樣品分析特征阿托莫西汀鹽酸鹽樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)(7(TC58小時(shí))結(jié)果時(shí)間零點(diǎn)雜質(zhì)(a)雜質(zhì)(b)雜質(zhì)(c)(HPLCA0/。)(HPLCA%)(HPLCA%)真空加熱通常用于商業(yè)合成以從濕固體除去溶劑。從結(jié)晶介質(zhì)例如作為溶劑的乙酸正丁酯和作為反應(yīng)物的鹽酸中過(guò)濾后，發(fā)現(xiàn)濕阿托莫西2%(重量/體積)估計(jì)游離HC1含量水溶液的pH(重量％)含水率(重量％)10%11%0.5%0.0%雜質(zhì)(a):N-甲基-3-羥基-3-苯丙胺雜質(zhì)(b):N-曱基-3-苯基-2,3-丙烯基胺和雜質(zhì)(c):鄰甲酚(2-甲酚)測(cè)試時(shí)間終點(diǎn)雜質(zhì)(a)(HPLCA%)雜質(zhì)(b)(HPLCA%)14.2%未檢出未檢出未檢出雜質(zhì)(c)(HPLCA%)/o44々2ooo48o9洋羊豐羊才本冬本出出出出險(xiǎn)企險(xiǎn)險(xiǎn)未未未未出出出出檢檢檢檢未未未未出出出出檢檢檢檢未未未未i樣樣樣樣%出出出1未未未一樣樣樣%出出出2.檢檢檢<N未未未在例如40°C的較低溫度下，水溶液pH測(cè)試小于4的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品的穩(wěn)定性降低，而水溶液pH測(cè)試大于4的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品的穩(wěn)定性穩(wěn)定。收集的數(shù)據(jù)列于以下阿托莫西汀鹽酸鹽樣品分析特征<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>樣品7:穩(wěn)定性測(cè)試(4(TC，5天)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>汀鹽酸鹽的兩個(gè)樣品中含有:表明pH小于4的簡(jiǎn)單pH水溶液試驗(yàn)證明在阿托莫西汀鹽酸鹽中并非可忽略的游離HCl的存在。這可通過(guò)干燥失重、含水率的定量測(cè)定和氯離子含量的定量測(cè)定的組合證實(shí)。實(shí)驗(yàn)表明，在真空烘箱中70。C千燥含有2%以上游離HC1的濕阿托莫西汀鹽酸鹽嚴(yán)重降低產(chǎn)品純度(HPLC結(jié)果，重量百分?jǐn)?shù))。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與先前所述的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一致。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>并且如下所述，在室溫下與HC1氣流簡(jiǎn)單接觸時(shí)即便是在較短暴露時(shí)間，干燥阿托莫西汀鹽酸鹽進(jìn)行降解與HC1氣流接觸前(樣品12)含水pH測(cè)試結(jié)果6.1含水率(重量％)0.04%與HC1氣流接觸后(樣品12)含水pH測(cè)試結(jié)果2.8含水率(重量％)0.06%樣品8:穩(wěn)定性測(cè)試(4(TC，5天)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>樣品9:穩(wěn)定性測(cè)試(40°C,5天)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>樣品10:穩(wěn)定性測(cè)試(40°C，5天)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>樣品11:穩(wěn)定性測(cè)試(40°C,75%RH)結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>樣品12HPLCA。/。結(jié)果:雜質(zhì)(a)雜質(zhì)(b)雜質(zhì)(c)與HC1氣流接觸前未檢出未檢出未檢出與HC1氣流接觸后0.10%0.032%1.54%_濕阿托莫西汀鹽酸鹽中的游離氯化氫可通過(guò)定量分析技術(shù)的組合檢測(cè)，例如確定氯離子濃度、總含酸量、含水率，或干燥時(shí)的損失。本發(fā)明提供了分析阿托莫西汀鹽酸鹽穩(wěn)定性的方法，包括確定阿托莫西汀鹽酸鹽樣品在水溶液中的pH。所述方法包括在約2(TC至約3CTC將阿托莫西汀鹽酸鹽溶解在水中以得到水溶液并測(cè)量pH。阿托莫西汀鹽酸鹽的溶解優(yōu)選通過(guò)超聲處理促進(jìn)。pH優(yōu)選使用玻璃電極測(cè)量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿托莫西汀鹽酸鹽在水中pH的確定為阿托莫西汀鹽酸鹽樣品穩(wěn)定性的有效預(yù)報(bào)因子。本發(fā)明提供了分析阿托莫西汀鹽酸鹽穩(wěn)定性的另一方法，包括確定阿托莫西汀鹽酸鹽中的氯化物含量。氯化物優(yōu)選通過(guò)使用AgN03滴定確定。本發(fā)明提供了制備含有穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物制劑的方法，包括以下步驟a)得到一種或多種阿托莫西汀鹽酸鹽批料的一種或多種樣品；b)測(cè)量步驟a)每個(gè)樣品中任一雜質(zhì)(a)、(b)和(c)的含量；c)基于步驟b)中進(jìn)行的測(cè)量，選擇雜質(zhì)(a)摻雜水平低于約0.15%重量/重量，并且雜質(zhì)(b)和雜質(zhì)(c)中任一含量低于約0.10%重量/重量(通過(guò)HPLC)的阿托莫西汀鹽酸鹽批料；和d)使用步驟c)中選擇的批料以制備含有穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物制劑。步驟a)的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品優(yōu)選包括足夠低含量的雜質(zhì)(a)、(b)和(c)。更優(yōu)選，通過(guò)HPLC測(cè)定，步驟a)的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品含有低于約0."%重量/重量雜質(zhì)(a),并且雜質(zhì)(b)和(c)任一含量低于約0.10%重量/重量。本發(fā)明提供了制備結(jié)晶或無(wú)定形阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟a)得到一個(gè)或多個(gè)阿托莫西汀鹽酸鹽批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量步驟a)每個(gè)樣品中雜質(zhì)(a)、(b)和(c)任一雜質(zhì)的含量；c)基于步驟b)中進(jìn)行的測(cè)量，選擇雜質(zhì)U)摻雜水平低于約0.15%重量/重量，以及雜質(zhì)(b)和雜質(zhì)(c)中任一含量低于約0.10%重量/重量(通過(guò)HPLC)的阿托莫西汀鹽酸鹽批料；和d)使用步驟c)中選擇的批料以制備所述結(jié)晶或無(wú)定形阿托莫西汀鹽酸鹽。步驟a)的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品優(yōu)選包括足夠低含量的雜質(zhì)(a)、(b)和(c)。更優(yōu)選，通過(guò)HPLC測(cè)定，步驟a)的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品含有低于約0.!5%重量/重量雜質(zhì)(a),并且雜質(zhì)(b)和(c)任一含量低于約0.10%重量/重量。本發(fā)明提供了測(cè)定阿托莫西汀鹽酸鹽中任一雜質(zhì)(a)、(b)或(c)的HPLC方法，包括以下步驟a)將含有1毫克阿托莫西汀鹽酸鹽的樣品加入到1毫升pH為約3的磷酸鹽緩沖液/乙腈(60/40)的混合物中；b)將步驟a)的混合物注入到250毫米x4.6毫米x5.0孩么米YMC-填充ADS-AQ(或類似)柱中；c)使用作為洗脫液的乙腈:水(90:10)與含有NaH2P04—水合物水溶液的1￡沖液的混合物從柱中逐漸洗脫樣品；和d)使用UV檢測(cè)器測(cè)量樣品中任一雜質(zhì)(a)、(b)或(c)的含量。NaH2P04—水合物水溶液優(yōu)選為約2.8毫克/毫升的濃度并且85%(重量/重量)H3P04調(diào)節(jié)至約3的pH。步驟c)中的洗脫時(shí)間優(yōu)選約30分鐘。UV波長(zhǎng)優(yōu)選約215納米。本發(fā)明還包括含有本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明還包括用于制備含有本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑的方法。本發(fā)明還包括本發(fā)明穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽用于制備藥物組合物的應(yīng)用。根據(jù)患者的年齡、性別和癥狀，本發(fā)明藥物組合物的給藥方法可以不同制劑給藥。例如，藥物組合物可以片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳劑、顆粒劑、膠嚢、栓劑、注射制劑(溶液和懸浮液)等形式給藥。本發(fā)明藥物組合物可任選與其它形式的阿托莫西汀鹽酸鹽和/或其它活性組分混合。此外，本發(fā)明藥物組合物可含有惰性組分，例如稀釋劑、載體、填料、填充劑、粘合劑、崩解劑、崩解抑制劑、吸收促進(jìn)劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、表面活性劑、調(diào)味劑等等。稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，并且可以制成一種包含組合物的使患者和護(hù)理者更易于使用的藥物劑型。用于固體組合物的稀釋劑例如包括微晶纖維素(例如AVICEL⑧)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、硫酸4丐、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、二水合二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT⑧)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨糖醇和滑石。被壓縮成例如片劑的劑型的固體藥物組合物可包括賦形劑，其功能包括在壓縮之后幫助將活性組分和其它賦形劑粘合在一起。用于固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如carb叩ol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾豆膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如KLUCEL⑧)、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL⑧)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、曱基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚維酮(例如KOLLIDON⑧，PLASDONE)、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉和淀粉。壓實(shí)固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率可通過(guò)向組合物中加入崩解劑而增加。崩解劑包括藻酸、羧曱基纖維素鈣、羧曱基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL,PRIMELLOSE)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、交聚維酮(例如KOLLIDON⑧，POLYPLASDONE)、瓜爾豆膠、硅酸鎂鋁、曱基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉末纖維素、預(yù)膠凝淀粉、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉H'HaEXPLOTAB)和淀粉?？梢约尤胫鲃┮蕴岣叻菈簩?shí)固體組合物的流動(dòng)性并提高給藥精確度?？捎米髦鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉、滑石和三堿式磷酸鈣。如果例如片劑的劑型通過(guò)壓實(shí)粉狀組合物制成，該組合物經(jīng)受來(lái)自沖頭和沖模的壓力。一些賦形劑和活性組分傾向于粘合到?jīng)_頭和沖模的表面上，可造成產(chǎn)品具有凹痕和其它表面不規(guī)則?？蓪?rùn)滑劑加入到組合物中以降低粘合并使產(chǎn)品容易從沖模中釋放。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。調(diào)味劑和增香劑使得劑型對(duì)患者更加可口?？砂ㄔ诒景l(fā)明組合物中的常用于藥物產(chǎn)品中的調(diào)味劑和增香劑包括麥芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。固體和液體組合物還可使用任何藥學(xué)上可接受的著色劑染色以提高其外觀和/或有助于患者識(shí)別該產(chǎn)品和單位劑量水平。在本發(fā)明液體藥物組合物中，穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油的液體載體中。液體藥物組合物可含有乳化劑以使不溶于液體載體的活'性組分或其它賦形劑均勻地分散在整個(gè)組合物中?？捎糜诒景l(fā)明液體組合物中的乳化劑例如包括明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃芪膠、角叉菜屬、果膠、曱基纖維素、卡波姆、鯨蠟硬脂醇和鯨蠟醇。本發(fā)明液體組合物還可包含粘度增加劑以提高產(chǎn)物的口感和/或胃腸道內(nèi)層的涂布。這些粘度提高劑包括阿拉伯膠、藻酸膨潤(rùn)土、卡波姆、羧曱基纖維素鈣或鈉、鯨蠟硬脂醇、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、輕丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸鈉、淀粉羥基乙酸鈉、淀粉黃芪膠和黃原膠。可以加入例如山梨糖醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖的^h朱劑以改善p未覺(jué)?？梢詳z入安全的量加入例如醇、苯曱酸鈉、丁基化羥基曱苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸的防腐劑和螯合劑以提高儲(chǔ)存穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明。液體組合物還可含有緩沖劑例如葡糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。制劑科學(xué)工作者可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和考慮到本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)步驟和參考文獻(xiàn)而容易地確定對(duì)賦形齊'J和用量的選4奪。當(dāng)制備可注射(腸胃外)藥物組合物時(shí)，溶液和懸浮液被殺菌并且優(yōu)選對(duì)血液等滲。注射制劑可4吏用本領(lǐng)域通常已知的載體。例如用于注射制劑的載體包括但不限于水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐的脂肪酸酯。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很少或幾乎沒(méi)有的經(jīng)驗(yàn)容易地確定使得注射制劑等滲所需的氯化鈉、葡萄糖或甘油的量。還可加入例如溶劑、緩沖劑和止疼劑的其它組分。本發(fā)明固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓實(shí)組合物。劑量包括適用于口服、口腔、直腸、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入劑和眼部給藥的量。盡管在任何給定情況下最合適的給藥取決于所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑為口服。劑量可以適宜的以單元?jiǎng)┬吞峁┎⑼ㄟ^(guò)藥物領(lǐng)域熟知的任何方法制成。劑型包括例如片劑、4分劑、力交嚢、纟全劑、袋劑(sachet)、4定劑和糖4t劑的固體劑型，以及液體糖漿、懸浮劑和酏劑。本發(fā)明劑型可為包含在硬或軟殼內(nèi)的含本發(fā)明組合物的膠嚢，所述組合物優(yōu)選粉末或粒狀固體組合物。殼可由明膠制成并任選含有例如甘油和山梨糖醇的增塑劑，以及不透明劑或著色劑?；钚越M分和U武形劑可一艮據(jù)本領(lǐng)域已知的方法配制進(jìn)入組合物和劑型。用于片劑或膠嚢填充的組合物可通過(guò)濕法制粒制成。在濕法制粒中，將粉末形式的部分或全部活性組分和H武形劑混合并隨后在液體，通常為水，的存在下進(jìn)一步混合，使得粉末結(jié)成顆粒。將制粒篩分和/或碾碎、千燥，并隨后篩分和/或碾碎成所需顆粒尺寸。顆粒隨后可被壓片，或者在壓片之前可以加入其它l!武形劑，例如助流劑和/或潤(rùn)滑劑。片劑組合物可常規(guī)地通過(guò)干混合制備。例如，活性組分和賦形劑的隨后被壓制成片劑。作為干法制粒的一種選擇方案，混合組合物可使用直接壓制技術(shù)直接壓縮成壓實(shí)劑型。直接壓制產(chǎn)生沒(méi)有顆粒的更均勻片劑。尤其適合于直接壓制片劑的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、二水合磷酸二勺熟練人員所公知。本發(fā)明膠嚢填充物可包括任何在片劑時(shí)描述的前述共混物和制粒，然而其不進(jìn)行最終壓片步驟。本發(fā)明固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓實(shí)組合物。劑量包括適用于口服、口腔、直腸、腸胃夕卜(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入劑和眼部給藥的量。盡管在任何給定情況下最合適的給藥取決于所治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑為口服。劑量可以適宜的以單元?jiǎng)┬吞峁┎⑼ㄟ^(guò)藥物領(lǐng)域熟知的任何方法制成。分析方法阿托莫西汀鹽酸鹽樣品在水溶液中pH的確定2克阿托莫西汀鹽酸鹽在約20°C至約3(TC的溫度下溶于100毫升去離子水中，如果需要的話進(jìn)行超聲處理以達(dá)到完全溶解。pH使用玻璃電極在約2crc至約3crc的溫度測(cè)量。通過(guò)滴定確定阿托莫西汀鹽酸鹽中的氯化物250毫克阿托莫西汀鹽酸鹽精確稱量，溶于50毫升去離子水中，并且加入5毫升4%重量/體積的HN03溶液。所得混合物使用0.1NAgN03電4立滴定。,,V毫升;離宏x0.1xF嗜宕x35.45計(jì)算氯化物％=~:舌a二、~~x100沖平品重f(毫克)其中V為滴定體積并且F為滴定校正因子。HPLC分析<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>典型相對(duì)保留時(shí)間為雜質(zhì)(a):N-甲基-3-羥基-3-苯丙胺RRt=0.2;雜質(zhì)(b):N-甲基-3-苯基-2,3-丙烯基胺RRt=0.4雜質(zhì)(c):鄰曱酚(2-曱酚)RRt=0.9;并且阿托莫西汀鹽酸鹽RRt=1.0實(shí)施例實(shí)施例h阿托莫西汀鹽酸鹽的制備在攪拌下，使用水浴將溫度保持在約22°C至約25°C，將286克(2.825摩爾)氯化氫水溶液(36%)滴加到如美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/583643、60/583644和60/622065所述制備的5063克(2.379摩爾)阿托莫西汀石咸在乙酸正丁酯的溶液中。鹽酸鹽結(jié)晶。所得懸浮液在約2VC攪拌約1小時(shí)，并通過(guò)過(guò)濾收集固體，使用900毫升乙酸正丁酯洗滌3次。得到約850克濕阿托莫西汀鹽酸鹽。兩次分離制備后，將所得濕固體樣品溶于水(100毫升中2克)。每個(gè)樣品的pH分別確定為2.39和2.40。實(shí)施例2:通過(guò)水懸浮液除去游離HC1將基于干燥失重含有如實(shí)施例1所述制備的估計(jì)83.5克阿托莫西汀鹽酸鹽的約100克濕產(chǎn)品與100毫升水在5。C混合30分鐘以得到懸浮液，通過(guò)過(guò)濾收集，并用30毫升水洗滌(將200毫克樣品溶于10毫升水，發(fā)現(xiàn)具有4.4的pH)。濕固體再次與100毫升水在5。C混合30分鐘，通過(guò)過(guò)濾收集，并用30毫升水洗滌。得到90.1克濕阿托莫西汀鹽酸鹽(2克樣品溶于100毫升水，發(fā)現(xiàn)具有5.9的pH)。濕產(chǎn)品在約6(TC至約？(TC真空干燥，提供79.9克干燥阿托莫西汀鹽酸鹽，收率為95.7%。純度>99.8%。實(shí)施例3:通過(guò)丙酮洗滌除去游離HC1如實(shí)施例1制備的70克濕阿托莫西汀使用62.5毫升丙酮在布氏漏斗上室溫(即約2(TC至約25°C)洗滌兩次。得到約65克濕阿托莫西汀鹽酸鹽。濕產(chǎn)品在65。C真空干燥，得到62.4克干燥阿托莫西汀鹽酸鹽，收率約為94%。將樣品以約2。/。重量/體積的濃度溶于水，pH確定為4.6。純度>99.8%。權(quán)利要求1.穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽。2.權(quán)利要求1的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽，其中阿托莫西汀鹽酸鹽的水溶液具有至少約4的pH。3.權(quán)利要求2的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽，其中阿托莫西汀鹽酸鹽的水溶液具有約4至約7的pH。4.制備權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括將含過(guò)量氯化氫的阿托莫西汀鹽酸鹽用至少一種選自水、C3-C8酮和C3-C8醇的溶劑懸浮和/或洗滌。5.權(quán)利要求4的方法，其中C3-Cs酮為C3-C5酮。6.權(quán)利要求5的方法，其中C3-C5酮選自丙酮和甲乙酮。7.權(quán)利要求6的方法，其中QrC5酮為丙酮。8.權(quán)利要求4-7中任意一項(xiàng)的方法，其中CVC8醇為C3-C5醇。9.權(quán)利要求8的方法，其中CVC5醇選自丙醇、異丙醇和丁醇。10.權(quán)利要求9的方法，其中CVC5醇為丁醇。11.權(quán)利要求4的方法，其中溶劑為水。12.權(quán)利要求4-n中任意一項(xiàng)的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽懸浮在溶劑中。13.權(quán)利要求12的方法，另外包括通過(guò)過(guò)濾、洗滌和干燥懸浮的阿托莫西汀鹽酸鹽回收穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽。14.權(quán)利要求12和13中任一的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽使用懸浮中〗吏用的溶劑洗滌。15.權(quán)利要求12-14中任意一項(xiàng)的方法，其中溶劑為水。16.權(quán)利要求15的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽在約0。C至約10。C的溫度懸浮。17.權(quán)利要求4的方法，其中洗滌使用C3-Cs酮和OrC8醇。18.權(quán)利要求17的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽在約l0C至約30C的溫度洗滌。19.權(quán)利要求4的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽用水洗滌。20.權(quán)利要求19的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽在約0。C至約30°<3的溫度洗滌。21.權(quán)利要求4的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽用丙酮洗滌。22.權(quán)利要求21的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽在約3(TC的溫度洗滌。23.權(quán)利要求4-22中任意一項(xiàng)的方法，另外包括千燥洗滌的阿托莫西汀鹽酸鹽。24.權(quán)利要求23的方法，其中阿托莫西汀鹽酸鹽在約6(TC至約70。C的溫度下真空干燥。25.—種分析權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括確定穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽樣品在水溶液中的pH。26.權(quán)利要求25的方法，另外包括將阿托莫西汀鹽酸鹽在約20°C至約30。C的溫度溶于水中以得到溶液，并測(cè)量pH。27.權(quán)利要求26的方法，另外包括使用超聲處理促進(jìn)穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的溶解。28.權(quán)利要求26和27中任一的方法，另外包括使用玻璃電極測(cè)量pH。29.—種分析權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包^fe氯化物測(cè)定。30.權(quán)利要求29的方法，其中氯化物測(cè)定包括使用AgN03滴定阿托莫西汀鹽酸鹽。31.制備含有權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物制劑的方法，包括以下步驟a)得到一個(gè)或多個(gè)阿托莫西汀鹽酸鹽批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量步驟a)每個(gè)樣品中任一雜質(zhì)的含量和(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>c)基于步驟b)中進(jìn)行的測(cè)量，選擇雜質(zhì)(a)摻雜水平低于約0.15%重量/重量，并且雜質(zhì)(b)和雜質(zhì)(c)含量低于約0.10%重量/重量(通過(guò)HPLC)的阿托莫西汀鹽酸鹽批料；和d)使用步驟c)中選擇的批料以制備含有穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽的藥物制劑。32.—種制備阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，包括以下步驟a)得到一個(gè)或多個(gè)阿托莫西汀鹽酸鹽批料的一個(gè)或多個(gè)樣品；b)測(cè)量步驟a)每個(gè)樣品中任一雜質(zhì)的含量c)基于步驟b)中進(jìn)行的測(cè)量，選擇雜質(zhì)(a)摻雜水平低于約0.15%重量/重量，并且雜質(zhì)(b)和雜質(zhì)(c)中任一含量低于約0.10%重量/重量(通過(guò)HPLC)的阿托莫西汀鹽酸鹽批料；和d)使用步驟c)中選擇的批料以制備所述阿托莫西汀鹽酸鹽。33.—種測(cè)定阿托莫西汀鹽酸鹽中任一雜質(zhì)(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或(c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>的HPLC方法，包括以下步驟a)將含有1毫克阿托莫西汀鹽酸鹽的樣品加入到1毫升pH為3的磷酸鹽緩沖液/乙腈(約60/40)的混合物中；b)將步驟a)的混合物注入柱中；c)使用作為洗脫液的乙腈:水(約90:10)與含有NaH2P04—水合物水溶液的緩沖液的混合物從柱中逐漸洗脫樣品；和d)使用UV檢測(cè)器測(cè)量樣品中任一雜質(zhì)(a)、(b)和(c)的含34.權(quán)利要求33的方法，其中NaH2P04—水合物的水溶液為約2.8毫克/毫升的濃度和約85%(重量/重量)的H3P04。35.權(quán)利要求33和34中任一的方法，其中UV波長(zhǎng)為約215納米。36.含有權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。37.—種制備藥物制劑的方法，包括將權(quán)利要求1的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。38.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽用于制備藥物組合物的應(yīng)用。全文摘要提供了穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽、其制造方法，穩(wěn)定的阿托莫西汀鹽酸鹽用于制造藥劑的應(yīng)用，制備任意形式阿托莫西汀鹽酸鹽的方法，分析阿托莫西汀鹽酸鹽穩(wěn)定性的分析方法。文檔編號(hào)C07C213/10GK101155775SQ200680011359公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2006年4月5日優(yōu)先權(quán)日2005年4月5日發(fā)明者E·卡斯特利,P·里瓦申請(qǐng)人:特瓦藥物精化學(xué)品股份有限公司