專利名稱：新二氮雜螺烷和它們治療ccr8介導(dǎo)的疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新二氮雜螺環(huán)化合物，制備它們的方法，含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br>
背景技術(shù)：
疾病的初期階段以及長(zhǎng)期的組織再造和肌肉退化依賴于白細(xì)胞至炎性損害的募集。白細(xì)胞募集涉及白細(xì)胞由血管向病變組織中的遷移以及它們的活化，從而導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。這種募集的潛在機(jī)理(趨化性)與典型定義的免疫介導(dǎo)的病理性疾病(即過敏性和自身免疫性疾病)以及其它疾病(即動(dòng)脈粥樣硬化和帕金森病)是相似的。因此，白細(xì)胞至炎性靶組織募集的介入構(gòu)成了吸引人的新治療原理。
趨化因子是小的8-至15-kDa分泌性肝素結(jié)合多肽的大家族(＞50成員)，所述肝素結(jié)合多肽的基本功能是控制白細(xì)胞的運(yùn)輸和活化。根據(jù)所享有的結(jié)構(gòu)相似性，它們不同于典型的化學(xué)引誘物(即，細(xì)菌衍生的N-甲酰基肽、補(bǔ)體成分、脂質(zhì)分子和血小板活化因子)。所有趨化因子均具有形成二硫鍵的四個(gè)保守的半胱氨酸殘基，它們對(duì)于3-D結(jié)構(gòu)是至關(guān)重要的。根據(jù)前兩個(gè)半胱氨酸的位置可對(duì)趨化因子進(jìn)一步分成亞類。兩個(gè)主要的亞類為CC-趨化因子(其中半胱氨酸相鄰)和CXC-細(xì)胞因子(其中半胱氨酸被一個(gè)氨基酸隔開)。另外的兩個(gè)家族，C和CX3C趨化因子，要小得多并且只包括一個(gè)或幾個(gè)成員。
趨化因子的特異性生物效應(yīng)包括白細(xì)胞募集，這種特異性生物效應(yīng)是通過與七-跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的家族相互作用而介導(dǎo)的。這些趨化因子受體的長(zhǎng)度約為350個(gè)氨基酸，由短的細(xì)胞外N-端、七跨膜片段以及細(xì)胞內(nèi)C-端構(gòu)成。該七跨膜結(jié)構(gòu)域?yàn)棣?螺旋狀，以及在這些結(jié)構(gòu)域之間存在3個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)(intracellular loop)和3個(gè)細(xì)胞外環(huán)(extracellular loop)。
到目前為止，已鑒定出18種人趨化因子受體。其中，有11種CC趨化因子受體，5種CXC受體，1種CX3C受體和1種C受體。通常，CC趨化因子是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的強(qiáng)效化學(xué)引誘物，但是為嗜中性白細(xì)胞的弱活化劑。一些受體結(jié)合多種趨化因子，例如CCR1結(jié)合CCL3、CCL5、CCL7和CCL8，然而其它趨化因子受體具有更受限的結(jié)合模式。這種配體特異性以及趨化因子受體在特定白細(xì)胞亞類上的表達(dá)模式，解釋了細(xì)胞至炎性損害的調(diào)節(jié)的、受限且特異性的運(yùn)輸。炎癥細(xì)胞朝向趨化因子梯度的趨化性是通過趨化因子受體的胞質(zhì)內(nèi)尾部介導(dǎo)的信號(hào)來引發(fā)的。下游信號(hào)尤其涉及PI3Kγ、MAPK和PKC途徑。
免疫細(xì)胞在過敏性炎癥位置上的集聚發(fā)生在變應(yīng)原刺激后的6-48小時(shí)內(nèi)，這種聚集是變應(yīng)性疾病的標(biāo)志。研究顯示，在暴露于變應(yīng)原后的哮喘患者的肺組織中檢測(cè)到抗原-特異性CD4+T細(xì)胞。盡管與嗜酸性細(xì)胞相比，浸潤(rùn)性T細(xì)胞在數(shù)量上相對(duì)很少，但令人信服的證據(jù)已證明T細(xì)胞在發(fā)展人哮喘的炎癥性過程中起重要的作用。人類中由T細(xì)胞所產(chǎn)生的TH2細(xì)胞因子水平、IgE的血清水平和哮喘患病率之間存在密切的關(guān)系。
已顯示人CCR8受體與人趨化因子CCL1(I-309)相互作用。該趨化因子是強(qiáng)效的嗜酸性細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞化學(xué)引誘物。在共刺激信號(hào)(即CD28)的存在下，最佳TCR交聯(lián)后，該受體已經(jīng)顯示出在極化的TH2細(xì)胞上的瞬時(shí)正調(diào)節(jié)。CCR8在抗原刺激后于活化T細(xì)胞上的協(xié)同正調(diào)節(jié)，表明其有助于活化的T細(xì)胞至表達(dá)CCL1的炎癥組織中的炎性病灶的重新分布。事實(shí)上，過敏性氣道炎癥的體內(nèi)模型已經(jīng)顯示出效應(yīng)T細(xì)胞至炎性肺組織的募集以及TH2細(xì)胞因子產(chǎn)生的深阻斷，所述過敏性氣道炎癥的體內(nèi)模型使用CCR8表達(dá)不足的小鼠。此外，在變應(yīng)原刺激過程中浸潤(rùn)人氣道上皮的T細(xì)胞已經(jīng)顯示為CCR8陽性。重要的是，變應(yīng)原刺激之后遷移至氣道粘膜下層的CCR8陽性細(xì)胞的數(shù)目已經(jīng)顯示出與FEV1的減少相關(guān)。
考慮到CCR8在TH2細(xì)胞趨化性中所起的重要作用，以及TH2細(xì)胞在過敏性病癥如哮喘中的重要性，CCR8表示用于治療呼吸系統(tǒng)疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺病和鼻炎)的藥物開發(fā)的良好靶向。
國際專利申請(qǐng)WO2005/040167描述了對(duì)CCR8受體具有活性的二氮雜螺環(huán)化合物。
對(duì)CCR8受體起作用的藥物的期望性質(zhì)是，它具有高效能，例如由它抑制CCR8受體活性的能力所確定的效能。還期望這種藥物的代謝穩(wěn)定性好，從而提高藥效。對(duì)體外人微粒體代謝的穩(wěn)定性是體內(nèi)代謝穩(wěn)定性的指示。
本發(fā)明的發(fā)明人確定了一組化合物，其顯示出對(duì)CCR8的高效能(由抑制CCL1與CCR8的結(jié)合而確定的)和對(duì)體外人微粒體代謝的良好穩(wěn)定性的意料不到組合。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R表示以下基團(tuán)
或
其中R2和R3獨(dú)立地表示-NR8-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH，或-COOH； R4和R6各自獨(dú)立地表示鹵素、CF3或C1-4烷基； R8為氫或C1-4烷基； P和q獨(dú)立地為0，1或2； R1表示以下基團(tuán)
或
R6和R7獨(dú)立地為氫、甲氧基或乙氧基。
術(shù)語“烷基”，無論是單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的一部分時(shí)，包括直鏈和支鏈烷基。
不受任何具體的理論限制，認(rèn)為羧基可有助于提高代謝穩(wěn)定性，并且分子右側(cè)的苯氧基-芐基可有助于提高CCR8效能。
具有高CCR8效能和對(duì)體外人微粒體代謝穩(wěn)定性的特別有利組合的化合物被發(fā)現(xiàn)是R6和R7為甲氧基的化合物。因此，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式
中，R6和R7為甲氧基。
R2和R3獨(dú)立地表示-NH-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH，或-COOH。當(dāng)R2和R3表示-O-(C1-4烷基)-COOH，或-C1-4烷基-COOH時(shí)，優(yōu)選的基團(tuán)為-O-CH2-COOH、-O-(CH2)2-COOH、-CH2-COOH或-(CH2)2-COOH。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地表示-O-CH2-COOH或-CH2-COOH。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R2和R3獨(dú)立地表示-CH2-COOH。
R4和R5各自獨(dú)立地表示鹵素(例如氯、氟或溴)，CF3或C1-4烷基(例如甲基)。優(yōu)選地，R4和R5為鹵素，更優(yōu)選為氯或溴。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R4和R5為氯。
P和q獨(dú)立地為0、1或2。優(yōu)選地，p和q為0或1。在具體實(shí)施方式
中，p和q為0。在另一實(shí)施方式中，p和q為1。
R8為氫或C1-4烷基(例如甲基)。優(yōu)選地，R8為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R表示
其中R2為-NH-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH或-COOH；和R4’和R4”各自獨(dú)立地表示鹵素或氫。R4’和R4”例如均可為鹵素(例如氯)?；蛘?，例如R4’可為鹵素(例如氯)，R4”為氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，R表示
或
R2和R3獨(dú)立地表示-NH-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH或-COOH；R4和R5各自獨(dú)立地表示鹵素、CF3或C1-4烷基；p和q獨(dú)立地為0、1或2；R8為氫或C1-4烷基；R1表示以下基團(tuán)
其中R7為氫、甲氧基或乙氧基。
在另一實(shí)施方式中，R表示
或
R2和R3獨(dú)立地表示-NH-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH，或-COOH；R4和R5各自獨(dú)立地表示鹵素、CF3或C1-4烷基；p和q獨(dú)立地為0、1或2；R8為氫或C1-4烷基；R1表示以下基團(tuán)
其中R6獨(dú)立地為氫、甲氧基或乙氧基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，R表示
或
R2和R3獨(dú)立地表示-NH-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH或-COOH；R4和R5各自獨(dú)立地表示鹵素；p和q獨(dú)立地為0、1或2；R8為氫；R1表示以下基團(tuán)
或
其中R6和R7獨(dú)立地為氫或甲氧基。
應(yīng)該理解的是，對(duì)能夠以立體異構(gòu)體形式存在的式(II)化合物，本發(fā)明包括式(II)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體，以及其混合物，包括外消旋化合物。互變異構(gòu)體及其混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括 (2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸， (5-氯-2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸， (2-{[9-(3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸， [2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸， [5-氯-2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸， 4，5-二氯-2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酸， {[2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸， [2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸， 2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酸， [4-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯氧基]乙酸， [2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯氧基]乙酸， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也提供制備式(II)化合物及其鹽的方法，該方法包括 (a)使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)，
式(III)中，R1如式(II)中所定義，
式(IV)中，LG為合適的離去基團(tuán)，并且R’為如式(II)中所定義的R，所不同的是，R2為R2’并且R3為R3’，并且其中R2’和R3’獨(dú)立地表示-NH-C(O)-C(O)-OR”、O-(C1-4烷基)-C(O)-OR”、-C1-4烷基-C(O)-OR”或-C(O)-OR”，其中R”為合適的保護(hù)基團(tuán)，例如C1-C6烷基(優(yōu)選甲基或乙基)，和然后除去保護(hù)基團(tuán)以形成相應(yīng)的酸官能團(tuán)(例如其中R2’和R3’為酯基，將酯基R2’和R3’水解成相應(yīng)的酸)；或者 (b)使式(V)的化合物與式(VI)的醛化合物反應(yīng)，
式(V)中，R如式(II)中所定義或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)(protectedderivative)，
式(VI)中，R1如式(II)中所定義， 或者 (c)使以上定義的式(V)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)，
式(VII)中，R1如式(II)中所定義，并且LG為離去基團(tuán)。
可如下通過方法(d)制備式(III)的化合物使式(VIII)的化合物(式(VIII)中，P為保護(hù)基團(tuán))與以上所定義的式(VI)的化合物反應(yīng)，接著除去保護(hù)基團(tuán)P，
也可如下通過方法(e)制備式(III)的化合物使式(VIII)的化合物與以上所定義的式(VII)的化合物反應(yīng)，接著除去保護(hù)基團(tuán)P。
可如下通過方法(f)制備式(V)的化合物使式(IX)的化合物(式(IX)中，P為合適的保護(hù)基團(tuán))與以上所定義的式(IV)的化合物反應(yīng)，接著除去保護(hù)基團(tuán)P
可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行方法(a)。合適的離去基團(tuán)LG為例如OH或氯，優(yōu)選為OH。通?？墒褂没罨噭┻M(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，所述活化試劑例如N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亞甲基]-N-甲基甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲基銨六氟磷酸鹽(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PYBOP)。通常，在合適的堿(例如三乙胺)和有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)存在下，在合適的溫度(例如室溫)進(jìn)行該反應(yīng)。當(dāng)R2’和R3’為酯基時(shí)，可在堿例如LiOH存在下進(jìn)行脫脂反應(yīng)。
可通過本領(lǐng)域公知的還原胺化方法進(jìn)行方法(b)。通常，在三乙酰氧基硼氫化鈉[NaBH(OAc)3]存在下進(jìn)行該反應(yīng)。通常，在合適的堿(例如三乙胺)和有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)存在下，在合適的溫度(例如室溫)進(jìn)行該反應(yīng)。在該方法中，可用合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)基團(tuán)R。作為例子，可通過形成酯基COOP’的形式保護(hù)R中的羧酸官能團(tuán)，其中P’為合適的保護(hù)基團(tuán)(例如甲基或乙基)。反應(yīng)之后，可除去保護(hù)基團(tuán)以得到羧酸(例如在酯的情況下，水解酯以得到所需要的酸官能團(tuán)(或其鹽))。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到可用其它官能團(tuán)(除了酯之外的官能團(tuán))保護(hù)R，在除去所述的其它官能團(tuán)時(shí)，得到所需要的酸官能團(tuán)(或其鹽)。
可在合適的有機(jī)溶劑(例如DMF)存在下，在合適的溫度(例如室溫)進(jìn)行方法(c)。對(duì)于該類型的反應(yīng)，使用離去基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的。通常的離去基團(tuán)的例子是鹵素、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。通常，該離去基團(tuán)為鹵素例如氯或溴?？扇缟戏椒?b)所述保護(hù)方法(c)中使用的式(V)的化合物。
可根據(jù)以上所述的方法(b)的條件進(jìn)行方法(d)的偶聯(lián)步驟?？筛鶕?jù)以上所述的方法(c)的條件進(jìn)行方法(e)的偶聯(lián)步驟?？筛鶕?jù)以上所述的方法(a)的條件進(jìn)行方法(f)的偶聯(lián)步驟。可如上方法(b)所述保護(hù)方法(c)中使用的式(V)的化合物。方法(d)、(e)和(f)中使用的典型保護(hù)基團(tuán)P的例子是叔丁氧基羰基(t-boc)。但是，也可使用其它合適的保護(hù)基團(tuán)。
J.W F.McOmie編輯的‘Protective Groups in Organic Chemistry’，PlenumPress(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，2nd edition，T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中全面地描述了官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。偶聯(lián)之后，可除去保護(hù)基團(tuán)P。
式(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)的化合物或者是可購得的，在文獻(xiàn)中已知的，或者可通過已知的技術(shù)容易地制備，所述已知的技術(shù)例如所附實(shí)施例中所示。美國專利US5451578(Claremon等)在該專利的實(shí)施例1中描述了合成3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(對(duì)應(yīng)于P為叔丁氧基羰基的化合物(IX))的方法。
只要本發(fā)明的方法中所提及的中間體能夠形成鹽，那么以上所述的本發(fā)明的方法就包括使用鹽形式或游離形式的中間體。
可將上式(II)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為堿加成鹽(或酸加成鹽，所述堿加成鹽例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、鎂、鋅、芐星青(benzathine)、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺、氨基丁三醇或普魯卡因的鹽，所述酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以溶劑化的形式例如水合的形式，以及未溶劑化的形式存在，本發(fā)明包括所有這些溶劑化的形式。
應(yīng)該理解，式(II)化合物及其鹽可以兩性離子的形式存在，并且當(dāng)酸形式描述時(shí)，也可以內(nèi)鹽(兩性離子的)的形式存在。式(II)的表述和本發(fā)明的例子涵蓋酸和兩性離子的形式，及其以所有比例的混合物。
式(II)化合物具有作為藥物的活性，特別是具有作為趨化因子受體(尤其是CCR8)活性的調(diào)節(jié)劑，因而可用于處理(治療或預(yù)防)人類或非人類動(dòng)物中由趨化因子生成的過量或失調(diào)所惡化或?qū)е碌牟“Y/疾病。這些病癥/疾病的實(shí)例包括 (1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病，包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘如支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和粉塵性哮喘，特別是慢性哮喘或頑固性哮喘(例如晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性鼻炎、過敏性鼻炎、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性(croupous)鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和偽膜性鼻炎或腺病性鼻炎(scrofoulousrhinitis)；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)夫肺和相關(guān)的疾?。焕w維化肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎； (2)(骨和關(guān)節(jié))痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強(qiáng)直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特氏病)、貝切特病(Behcet’s disease)、斯耶格倫氏綜合征(Sjogren’s syndrome)和全身性硬化癥； (3)(皮膚)搔癢癥、硬皮病、中耳炎(otitus)、牛皮癬、特異性皮炎、接觸性皮炎和其他濕疹性皮膚病(eczematous dermitides)、脂溢性皮炎、扁平苔癬(Lichen planus)、天皰瘡、大皰性天皰瘡(bullous Pemphigus)、大皰性表皮松解(Epidermolysis bullosa)、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞過多、色素層炎、斑禿以及春季結(jié)膜炎、狼瘡； (4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(eosinopilicgastro-enteritis)、肥大細(xì)胞增多癥、炎癥性腸病如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎，可以具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)如偏頭痛、鼻炎以及濕疹； (5)(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)變性疾病和癡呆癥(例如阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’s disease)和其它蛋白酶感染性疾病(prion disease)、HIV腦病(AIDS癡呆復(fù)合征)、亨廷頓氏舞蹈病、額顳癡呆、路易體癡呆和血管性癡呆；多神經(jīng)癥，如Guillain-Barré綜合征、慢性炎性脫髓鞘多胚神經(jīng)病、多病灶運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，神經(jīng)叢病變；CNS脫髓鞘，如多發(fā)性硬化、急性播散性/出血性腦脊髓炎，以及亞急性硬化性全腦炎；神經(jīng)肌肉障礙，如重癥肌無力和蘭伯特-伊頓綜合征(Lambert-Eaton syndrome)；脊椎障礙，如熱帶痙攣下肢輕癱和強(qiáng)直人綜合征；類腫瘤綜合征，如小腦退化和腦脊髓炎；CNS創(chuàng)傷，偏頭痛、中風(fēng)和矯正疾病(correctum diseases)如腦(脊)膜炎。
(6)(其它組織和全身性疾病)肝炎、血管炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、陰道炎、腎小球腎炎、肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜酸細(xì)胞性筋膜炎、高IgE綜合征、瘤型麻風(fēng)病、以及先天性血小板減少紫癜；術(shù)后粘著、以及膿毒癥。
(7)(同種異體移植物和異種移植物的排斥)急性和慢性同種異體移植物和異種移植物的排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后的排斥；和慢性移植物抗宿主??； (8)癌、癌瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移，包括膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺和皮膚腫瘤，特別是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、惡性黑色素瘤、前列腺癌和鱗狀肉瘤的轉(zhuǎn)移。淋巴系的造血腫瘤，包括急性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、急性成淋巴細(xì)胞白血病。髓細(xì)胞系的造血腫瘤，包括急性和慢性的髓細(xì)胞性白血病和前髓細(xì)胞性白血病。間充質(zhì)源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，以及其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸形瘤(tetratocarcinoma)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
(9)由免疫系統(tǒng)的一般性失衡所導(dǎo)致并造成特應(yīng)性炎性反應(yīng)增加的所有疾病。
(10)囊性纖維化病、心臟、腦、外周四肢和其它器官中的再灌注損傷。
(11)燒傷和慢性皮膚潰瘍。
(12)生殖性疾病(如排卵、月經(jīng)和植入障礙、早產(chǎn)(Pre-term labour)、子宮內(nèi)膜異位) (13)血栓癥 (14)感染性疾病如HIV感染和其它病毒感染、細(xì)菌感染。
因此，本發(fā)明提供用于治療的上文中定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面本發(fā)明提供了如上定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備用于治療其中趨化因子受體活性特別是CCR8活性的調(diào)節(jié)是有益的人疾病或病癥的藥物中的用途。
本說明書文中，除非有特殊說明與此不同，術(shù)語″治療″也包括″預(yù)防″。術(shù)語″治療的″和″在治療上″也應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明還提供治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與趨化因子(特別是CCR8)受體結(jié)合，所述方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供對(duì)患有呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、COPD或鼻炎，或處于上述疾病危險(xiǎn)的患者治療該疾病的方法，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的如上的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
對(duì)于上述提到的治療應(yīng)用，給藥劑量當(dāng)然會(huì)隨所用化合物、給藥方式、所期望的治療和適應(yīng)的病癥而變化。
式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以單獨(dú)使用，但是通常以藥物組合物的形式進(jìn)行給藥，在所述的藥物組合物中，式(II)化合物或其鹽(活性成分)與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體結(jié)合。根據(jù)給藥方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，還更優(yōu)選地0.10～70％w，并甚至更優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于全部組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括如前定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及結(jié)合有藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，包括將如前定義的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。
藥物組合物可以以溶液、懸混劑、七氟烷烴氣溶膠及干粉制劑的形式局部給藥(例如給藥于肺部和/或氣道或者皮膚)；或者以片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或顆粒劑的形式經(jīng)口給藥，或者以溶液劑或懸混劑的形式胃腸外給藥，或者經(jīng)皮下給藥，或者以栓劑的形式直腸給藥或經(jīng)皮給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明還涉及聯(lián)合療法，其中同時(shí)或連續(xù)給藥本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含式(II)化合物或其鹽的藥物組合物或制劑，以及其它治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥中任意一種疾病的療法和/或藥劑。
特別是，為了治療炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，本發(fā)明化合物可與諸如下述的藥劑聯(lián)合例如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(如Remicade、CDP-870和D2E7)以及TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel)；非選擇性COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸類如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸類如甲芬那酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮如保泰松，水楊酸類如阿司匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和依托考昔)；低劑量的甲氨喋呤、來氟米特(lefunomide)、環(huán)索奈德、羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或腸胃外或口服金制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥劑的組合白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如棄留通(zileuton)；ABT-761；芬留頓(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與白細(xì)胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的組合，該受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并胺如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)如BIIL 284/260；和化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx 7195。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑的組合，所述PDE4抑制劑包括同工型PDE4D的抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗組織胺藥H2受體拮抗劑的組合，所述拮抗劑例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和撲爾敏(chlorpheniramine)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胃保護(hù)性H2受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α1-和α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)藥的組合，所述藥劑例如丙己君(propylhexedrine)、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥物的組合，所述抗膽堿能藥物例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β1-至β4-腎上腺素受體激動(dòng)劑的組合，所述β-腎上腺素受體激動(dòng)劑例如奧西那林、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅和吡布特羅、或甲基黃嘌呤包括茶堿和氨茶堿、色甘酸鈉，或毒蕈堿性受體(M1、M2和M3)拮抗劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與胰島素類生長(zhǎng)因子I型(IGF-1)模擬物的組合。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與具有減少的全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素的組合，所述糖皮質(zhì)激素例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑的組合，該基質(zhì)金屬蛋白酶是溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶，以及蛋白聚糖酶(aggrecanase；尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12。
本發(fā)明進(jìn)一步還涉及本發(fā)明化合物與趨化因子受體功能的其它調(diào)節(jié)劑的組合使用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(對(duì)C-C家族而言)，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(對(duì)C-X-C家族而言)和CX3CR1(對(duì)C-X3-C家族而言)。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與抗病毒用藥如奈非那韋(Viracept)、AZT、阿昔洛韋(aciclovir)以及泛昔洛韋(famciclovir)，以及抗菌化合物如Valant的組合。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物如鈣通道阻滯劑、降脂藥物如他汀類、貝特類(fibrates)、β-受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑，以及血小板聚集抑制劑的組合。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與CNS藥物如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森癥藥(如丙炔苯丙胺、左旋多巴、羅匹尼羅(Requip)、普拉克索、MAOB抑制劑如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭、comP抑制劑如托卡朋(tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)，以及抗阿爾茨海默病藥如多奈哌齊、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲膦酯(metryfonate)的組合。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與以下藥物的組合(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)劑，如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，如別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬??；(xiii)生長(zhǎng)激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如基本成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growthfactor，bFGF)；(xvii)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑或(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)。
本發(fā)明化合物也可以與骨質(zhì)疏松癥藥物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑例如FK-506、雷帕霉素、環(huán)孢靈(cyclosporine)、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤聯(lián)用。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)用。可聯(lián)用的適宜藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非甾類抗炎藥(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸類如甲芬那酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和依托考昔，止痛劑以及關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥如皮質(zhì)甾類和透明質(zhì)酸類如海爾根以及synvisc和P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明的化合物也可以與用于治療癌癥現(xiàn)有藥物組合使用?？山M合使用的合適藥物包括 (i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇(Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花屬生物堿類，如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇或多西他賽)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓?fù)涮婵祷蛳矘鋲A類)； (ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-還原酶抑制劑如非那雄胺； (iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)； (iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯?；被?N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生長(zhǎng)因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑； (v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如在國際專利申請(qǐng)WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公開的那些化合物)和以其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能的抑制劑或血管生長(zhǎng)抑素)； (vi)脈管損壞劑如考布他汀A4或國際專利申請(qǐng)WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公開的化合物； (vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點(diǎn)的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物； (viii)基因治療方法，包括例如代替異?；蛉绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加患者對(duì)化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和 (ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨(dú)特型抗體的方法。
現(xiàn)將參考以下示例性實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。
一般方法 HPLC條件 a.方法A HPLC方法A利用Agilent 1100系列機(jī)器在KromassilC185μm3.0×100mm柱上進(jìn)行。水相為水/TFA(99.8/0.1)，有機(jī)相為乙腈/TFA(99.92/0.08)。流速為1mL/min，梯度設(shè)置為10至100％有機(jī)相，歷時(shí)20分鐘。在220、254和280nm進(jìn)行檢測(cè)。
b.方法B HPLC方法B利用Agilent 1100系列機(jī)器在XTerraRP8 5μm3.0×100mm柱上進(jìn)行。水相為15nM NH3的水溶液，有機(jī)相為乙腈。流速為1mL/min，梯度設(shè)置為10至100％有機(jī)相，歷時(shí)20分鐘。在220、254和280nm進(jìn)行檢測(cè)。
實(shí)施例1至11的原料 中間體A3-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽
a)9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯 在室溫，將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(0.95g，3.26mmol)、2-苯氧基苯甲醛(0.70g，3.54mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.97g，4.56mmol)在CH2Cl2(20mL)、DMF(1.0mL)和Et3N(0.68mL)的混合物中攪拌24h。將Na2CO3(飽和水溶液)(30mL)加到反應(yīng)混合物中。用CH2Cl2提取該產(chǎn)物，用水洗滌，干燥并蒸發(fā)溶劑。用庚烷/EtOAc 1∶1以及2％Ft3N洗脫，通過硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(384mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(m，1H)，7.29(m，3H)，7.14(m，1H)，7.06(m，1H)，6.91(m，3H)，3.59(m，2H)，3.35(m，4H)，1.45(s，9H)，1.69-1.32(m，4H) b)3-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 將9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.873g，2.0mmol)溶于THF(50mL)和HCl(濃)(15mL)中，并在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物2h。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于甲苯/MeOH 1∶1中，并對(duì)其進(jìn)行蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為白色玻璃態(tài)物質(zhì)(0.775g)。
APCI-MS，m/z 337(MH+) 中間體B3-[3-苯氧基芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
a)9-(3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(1.0g，3.4mmol)、3-苯氧基苯甲醛(0.75g，3.8mmol)、三乙胺(0.72mL，5.2mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.02g，4.8mmol)、二氯乙烷(35mL)和二甲基甲酰胺(5mL)的混合物加熱回流過夜。將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層，并將其蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(0.71g，47％)。
APCI-MS m/z437.3[MH+] b)3-(3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
向9-(3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.71g，1.6mmol)的50mL THF溶液中加入5mL濃HCl。在室溫?cái)嚢?h之后，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)，并將其與甲醇和甲苯共蒸發(fā)三次。得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
APCI-MS m/z337.2[MH+] 中間體C3-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
a)9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯 將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(1.50g，5.2mmol)、2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(1.24g，5.4mmol)、三乙胺(1.08mL，7.74mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.23g，5.8mmol)溶解到二氯甲烷(40mL)和無水DMF(15mL)中。用AcOH將pH調(diào)節(jié)至4，并且將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入另一批三乙酰氧基硼氫化鈉(1.0g，4.72mmol)，并將該混合物在40℃攪拌2h。用EtOAc(150mL)稀釋該混合物，并用碳酸氫鈉溶液、H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用庚烷∶EtOAc 4∶1+2體積％NEt3洗脫，通過硅膠柱色譜純化該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(1.27g，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.04(td，J＝7.4，0.9Hz，1H)，6.95-6.88(m，2H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.54(s，2H)，3.30-3.23(m，6H)，2.40-2.34(m，4H)，1.46-1.40(m，12H)，1.38(s，11H)，1.34-1.29(m，14H) APCI-MS m/z467.3[MH+] b)3-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽 將部分a)的油狀物溶于THF(100mL)中，并加入濃HCl(20mL)，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將該粗產(chǎn)物與甲苯和乙醇蒸發(fā)兩次以除去痕量的水，得到1.59g(定量)標(biāo)題化合物，為淺紫色油狀物。一些甲苯(12wt％)仍然留在該化合物中，其即使在真空下24h后也沒有消失。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，7.24-7.08(m，7H(+甲苯))，7.05(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.75(s，3H)，3.64-3.49(m，4H)，3.25-3.19(m，4H)，2.32(s，2H(甲苯))，2.06(d，J＝14.7Hz，2H)，1.95(t，J＝5.9Hz，2H)，1.89-1.62(m，6H) APCI-MS m/z367.5[MH+] 中間體D3-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
a)3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛
將(3-甲?；交?硼酸(5.0g，33mmol)和愈創(chuàng)木酚(2.8g，22mmol)與Cu(OAc)2(4.0g，22mmol)、4分子篩和吡啶(9mL)的無水二氯甲烷(150mL)溶液混合，在室溫將得到的混合物攪拌過夜。過濾并濃縮反應(yīng)混合物。通過硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(1.7g，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.08-7.02(m，2H)，7.01-6.95(m，1H)，3.82(s，3H) GC-MS m/z228.0[M] b)9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(1.4g，5.0mmol)、3-(2-甲氧基苯氧基)苯甲醛(1.7g，7.5mmol)、三乙胺(1mL，7.5mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g，7.5mmol)和乙腈加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)層，并將其蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(1.5g，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.26-7.14(m，3H)，7.04-6.90(m，3H)，6.76(s，1H)，6.71-6.66(m，1H)，3.39(s，2H)，3.31(s，5H)，3.29-3.23(m，4H)，2.33-2.25(m，4H)，1.43-1.36(m，11H)，1.35-1.27(m，4H) APCI-MS m/z467.3[MH+] c)3-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽
向9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.6g，3.4mmol)在50mL THF中的溶液中，加入7mL濃HCl。在室溫?cái)嚢?h之后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并與甲醇和甲苯共蒸發(fā)三次。得到標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.14(s，1H)，7.10-7.05(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，4.25(d，J＝5.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.13-2.94(m，8H)，1.88-1.64(m，6H)，1.56-1.47(m，2H) APCI-MS m/z367.2[MH+] 實(shí)施例1 (2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸
將中間體A(88mg，0.20mmol)、2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(47mg，0.24mmol)、三乙胺(200μl，1.4mmol)、N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲基銨六氟磷酸鹽(HATU，91mg，0.24mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物在環(huán)境溫度攪拌1h，然后蒸發(fā)。通過柱色譜純化(SiO2，梯度EtOAc/MeOH/Et3N 100/0/0至79/20/1)粗產(chǎn)物甲基酯，將LiOH(44mg，1.8mmol)、THF(2mL)、MeOH(1mL)和水(1mL)加到含有中間體酯的蒸出級(jí)分中。在環(huán)境溫度攪拌該混合物2h，加入乙酸(1mL)，用制備型HPLC(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10/90/0.1至95/5/0.1)純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(45mg，45％)。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)δ7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41-7.22(m，6H)，7.15(t，J＝7.2Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.90-6.85(m，3H)，3.92-3.80(m，1H)，3.61-3.38(m，5H)，3.28-3.21(m，2H)，2.56-2.40(m，4H)，1.69-1.26(m，8H) APCI-MS m/z499.3[MH+] HPLC(方法A)RT7.88分鐘 實(shí)施例2 (5-氯-2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體A和4-氯-2-[2-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-2-氧代乙基]苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物。在50℃對(duì)中間體(5-氯-2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)丙二酸二甲酯進(jìn)行水解，得到產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)δ7.59(dd，1H)，7.45-7.37(m，4H)，7.27(dd，1H)，7.20(dd，2H)，7.14(d，1H)，7.09-7.02(m，2H)，6.87(d，1H)，4.30(s，2H)，3.73(d，2H)，3.52(dd，2H)，3.28-3.12(m，6H)，1.85-1.30(m，8H) APCI-MS m/z542.9[MH+] HPLC(方法A)RT9.00分鐘 HPLC(方法B)RT5.95分鐘 實(shí)施例3 (2-{[9-(3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體B和2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)δ7.597.43-7.22(m，6H)，7.19-7.04(m，3H)，6.99-6.93(m，3H)，6.90-6.85(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.64-3.38(m，5H)，3.29-3.23(m，2H)，2.51-2.35(m，4H)，1.68-1.31(m，8H) APCI-MS m/z449.7[MH+] HPLC(方法A)RT8.02分鐘 實(shí)施例4 [2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體C和2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)δ7.40(t，2H)，7.33(t，1H)，7.24(t，1H)，7.18-7.08(m，3H)，7.02(t，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.59(d，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，2H)，3.63-3.39(m，3H)，3.29-3.23(m，2H)，2.63-2.50(m，4H)，1.68-1.31(m，8H) APCI-MS m/z529.3[MH+] HPLC(方法A)RT8.10分鐘 HPLC(方法B)RT5.09分鐘 實(shí)施例5 [5-氯-2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體C和4-氯-2-[2-甲氧基-1-(甲氧基羰基)-2-氧代乙基]苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)δ7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.07(m，4H)，7.02(t，J＝7.4Hz，1H)，6.95-6.86(m，2H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，3.92-3.83(m，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，2H)，3.63-3.39(m，3H)，3.29-3.23(m，2H)，2.64-2.49(m，4H)，1.70-1.44(m，7H)，1.40-1.30(m，1H) APCI-MS m/z563.5[MH+] HPLC(方法A)RT8.68分鐘 HPLC(方法B)RT5.34分鐘 實(shí)施例6 4，5-二氯-2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酸
將中間體C(88mg，0.20mmol)、5，6-二氯-2-苯并呋喃-1，3-二酮(48mg，0.22mmol)、三乙胺(100μl，0.70mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物在環(huán)境溫度攪拌1h，然后蒸發(fā)并用制備型HPLC(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc10/90/0.1至95/5/0.1)純化該產(chǎn)物，得到為白色固體的產(chǎn)物(97mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.11-7.05(m，2H)，7.01-6.83(m，4H)，4.14(s，2H)，3.73-3.53(m，5H)，3.27-3.00(m，6H)，1.82-1.27(m，8H) APCI-MS m/z583.4[MH+] HPLC(方法A)RT9.54分鐘 HPLC(方法B)RT7.22分鐘 實(shí)施例7 {[2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸
按照實(shí)施例1的酰胺偶聯(lián)方法，使用中間體C和2-氨基苯甲酸，制備[2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺。向該苯胺(110mg，0.22mmol)中加入氯(氧代)乙酸甲酯(30μL，0.32mmol)、三乙胺(40μL，0.29mmol)和THF(2mL)。環(huán)境溫度30分鐘之后，加入水(2mL)、甲醇(1mL)和氫氧化鋰(120mg，5mmol)，并將混合物50℃攪拌2h。通過加入乙酸和氨水，將pH調(diào)節(jié)至5，并且用制備型HPLC(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10/90/0.1至95/5/0.1)純化產(chǎn)物，得到為白色固體的產(chǎn)物(31mg，28％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.12(s，1H)，8.19(s，1H)，7.58(d，J＝7.1Hz，1H)，7.39(t，J＝9.2Hz，1H)，7.34-7.17(m，4H)，7.16-7.05(m，3H)，7.01(t，J＝7.6Hz，1H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49-4.22(m，2H)，3.76-3.47(m，5H)，3.25-2.90(m，6H)，1.89-1.03(m，8H) APCI-MS m/z557.9[MH+] HPLC(方法A)RT7.64分鐘 HPLC(方法B)RT5.63分鐘 實(shí)施例8 [2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體D和2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)7.40(d，J＝1H)，7.34(t，J＝1H)，7.28-7.08(m，5H)，7.01-6.92(m，3H)，6.83(s，1H)，6.75(d，1H)，3.93-3.83(m，1H)，3.86(s，3H)，3.62-3.40(m，5H)，3.29-3.24(m，2H)，2.50-2.34(m，4H)，1.68-1.45(m，7H)，1.40-1.30(m，1H) APCI-MS m/z529.5[MH+] HPLC(方法A)RT7.74分鐘 實(shí)施例9 2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酸
使用實(shí)施例6的方法，所不同的是使用中間體D和2-苯并呋喃-1，3-二酮作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.14-8.98(m，1H)，7.84(d，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.39-6.98(m，9H)，6.55-6.48(m，1H)，4.45(d，2H)，3.75-3.66(m，3H)，3.64-3.45(m，2H)，3.30-2.92(m，4H)，1.97-1.05(m，10H) APCI-MS m/z515.9[MH+] HPLC(方法A)RT7.55分鐘 HPLC(方法B)RT5.79分鐘 實(shí)施例10 [4-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯氧基]乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體D和4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
APCI-MS m/z544.9[MH+] HPLC(方法A)RT7.57分鐘 實(shí)施例11 [2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯氧基]乙酸
使用實(shí)施例1的方法，所不同的是使用中間體D和2-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯甲酸作為原料，制備標(biāo)題化合物，得到為白色固體的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，添加有NaOD的CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.26-7.15(m，3H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.91(m，5H)，6.83(s，1H)，6.76(s，1H)，4.43(d，J＝21.0Hz，2H)，3.81-3.66(m，5H)，3.47(s，2H)，3.42-3.22(m，2H)，2.49-2.35(m，4H)，1.66-1.46(m，7H)，1.43-1.33(m，1H) APCI-MS m/z544.9[MH+] HPLC(方法A)RT8.02分鐘 HPLC(方法B)RT5.57分鐘 藥理學(xué)數(shù)據(jù) CCL1 SPA結(jié)合測(cè)定 來自人重組趨化因子CCR8受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞的膜(ES-136-M)購自Euroscreen。將該膜制劑在-70℃，于7.5mM Tris-Cl pH 7.5，12.5mMMgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖中貯存直至使用。
將CCR8膜(50.6mg/ml)在pH為＝7.4的測(cè)定緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl2×2H2O，5mM MgCl2×6H2O，75mM NaCl，0.1％BSA)中，在冰上用麥胚凝集素SPA珠(4.05mg/ml)預(yù)培育2小時(shí)。在DMSO中以1∶3連續(xù)稀釋化合物，制備10-點(diǎn)劑量-響應(yīng)曲線(最終濃度50μM，16.7μM，5.6μM，1.9μM，0.62μM，0.21μM，0.069μM，0.023μM)。在篩選板(聚苯乙烯NBS板，Costar Corning 3604)中，將1μ1化合物的DMSO溶液轉(zhuǎn)移到每個(gè)孔中。將1μl的DMSO加入到空白對(duì)照孔中，并將1μl未標(biāo)記的CCL1(300nM)加入到背景對(duì)照孔中。將50μl的SPA珠-膜混合物加入到每個(gè)孔中。最后，將50μl(30pM)125I CCL1(2000Ci/mM)加入到每個(gè)孔中。然后將該板一邊振蕩(700rpm)一邊在室溫培育90分鐘，隨后在室溫而沒有振蕩的情況下培育30分鐘。在Wallac MicroBeta計(jì)數(shù)器中以2分鐘/孔對(duì)將該板讀數(shù)。
人微粒體穩(wěn)定性測(cè)定 測(cè)定以96-深孔板格式在磷酸鉀緩沖液(pH 7.4)中進(jìn)行，微粒體蛋白質(zhì)(Xenotech)濃度為1mg/mL、化合物濃度為2.5μM、NADPH濃度為2mM。取出在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)(0、5、15和30分鐘)的樣品，用1％乙酸/乙腈進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀來終止酶促反應(yīng)。在置于Tecan工作臺(tái)上的恒溫板(37℃)上進(jìn)行培育，并且所有的液體操作用機(jī)器進(jìn)行。樣品離心之后，將上清液匯集成一組4份，接著以使用多反應(yīng)檢測(cè)(MRM)的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)法(LC/MS/MS)分析。由化合物消失曲線的初始線性部分計(jì)算得到數(shù)據(jù)，表示為固有清除率(CLint)，μl/min/mg蛋白質(zhì)。
表1和2示出在上述CCL1SPA結(jié)合測(cè)定(以IC50值表示)和人微粒體穩(wěn)定性測(cè)定中對(duì)以上實(shí)施例1至11的化合物進(jìn)行試驗(yàn)的結(jié)果。也示出四個(gè)對(duì)比化合物(A、B、X和Y)的數(shù)據(jù)。
對(duì)比例A，B，X和Y如下 A(2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸
B2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸
X3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Y3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷
表1 表2
權(quán)利要求
1.式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R表示以下基團(tuán)
或
其中R2和R3獨(dú)立地表示-NR8-C(O)-COOH、-O-(C1-4烷基)-COOH、-C1-4烷基-COOH，或-COOH；
R4和R5各自獨(dú)立地表示鹵素、CF3或C1-4烷基；
P和q獨(dú)立地為0、1或2；
R8表示氫或C1-4烷基；
R1表示以下基團(tuán)
或
以及
R6和R7獨(dú)立地為氫、甲氧基或乙氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R為
以及
其中R2、R4和p如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地表示甲氧基。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地表示鹵素。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地表示-NH-C(O)-COOH、-O-CH2-COOH或-CH2-COOH。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地表示-CH2-COOH。
7.權(quán)利要求1的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自
(2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸、
(5-氯-2-{[9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸、
(2-{[9-(3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸、
[2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸、
[5-氯-2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸、
4，5-二氯-2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酸、
{[2-({9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸、
[2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸、
2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酸、
[4-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯氧基]乙酸，或
[2-({9-[3-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯氧基]乙酸。
8.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的以及，以及結(jié)合有藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體。
9.制備權(quán)利要求8所述的藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，與藥學(xué)上可接受的助劑、稀釋劑或載體混合。
10.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。
11.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療慢性阻塞性肺病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療鼻炎的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
16.治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與一種或多種趨化因子受體結(jié)合，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中趨化因子受體是CCR8受體。
18.治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括對(duì)患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，其中呼吸系統(tǒng)疾病選自哮喘和慢性阻塞性肺病。
20.制備權(quán)利要求1的式(II)化合物或其鹽的方法，其包括
(a)使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應(yīng)，
式(III)中，R1如式(II)中所定義，
式(IV)中，LG為合適的離去基團(tuán)，并且R’為如式(II)中所定義的R，所不同的是，R2為R2’，R3為R3’，并且其中R2’和R3’獨(dú)立地表示-NH-C(O)-C(O)-OR”、O-(C1-4烷基)-C(O)-OR”、-C1-4烷基-C(O)-OR”或-C(O)-OR”，其中R”為合適的保護(hù)基團(tuán)，然后除去保護(hù)基團(tuán)以形成相應(yīng)的酸官能團(tuán)；或者
(b)使式(V)的化合物與式(VI)的醛化合物反應(yīng)，
式(V)中，R如式(II)中所定義或者為其受保護(hù)的衍生基團(tuán)，
式(VI)中，R1如式(II)中所定義，或者
(c)使以上(b)中所定義的式(V)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)，
式(VII)中，R1如式(II)中所定義，并且LG為離去基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供式(II)化合物，其中R和R1如說明書中所定義，制備它們的方法，包含它們的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械挠猛尽?br>
文檔編號(hào)C07D471/10GK101155811SQ200680011328
公開日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2006年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月4日
發(fā)明者斯蒂芬·康諾利, 特羅·林納南, 馬科·斯克林賈 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司