專利名稱：2－氯甲基苯并咪唑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的制備，尤其涉及一種由鄰苯二胺與氯乙酸直接作用生成2-氯甲基苯并咪唑的制備工藝。
背景技術(shù)：
2-氯甲基苯并咪唑是一種十分重要的苯并咪唑類化合物，同時(shí)也是一種重要的有機(jī)合成中間體，其結(jié)構(gòu)式如下式 其分子中含有 這樣一個(gè)基團(tuán)，結(jié)構(gòu)上與烯丙基氯和芐基氯非常相似，Cl原子屬于烯丙型的，且活性比烯丙基氯還要高；同時(shí)在苯并咪唑環(huán)系統(tǒng)中包含有兩個(gè)氮原子，一個(gè)是三級(jí)氮原子，而另一個(gè)氮原子上連接一個(gè)活性氫原子，故2-氯甲基苯并咪唑分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)活性中心，從而使其具有很高的化學(xué)反應(yīng)活性，可以通過(guò)它將苯并咪唑環(huán)引入分子中某一特定的部位，因而是一種非常重要的精細(xì)有機(jī)合成中間體化合物。2-氯甲基苯并咪唑由于其優(yōu)異的吸附功能被廣泛用于鹽酸清洗液中的緩蝕劑；含咪唑環(huán)的苯并咪唑及其衍生物在抗癌、抗真菌、鎮(zhèn)痛消炎、抗風(fēng)濕、驅(qū)蟲(chóng)等方面有極重要的藥用價(jià)值，可作為藥物中間體制備醫(yī)藥和農(nóng)藥。帶苯并咪唑等配位基團(tuán)的過(guò)渡金屬也是一類很重要的物質(zhì)，在金屬酶的模擬方面具有重要意義，如利用它可模擬天然超氧化物歧化酶(SOD)、碳酸酐水解酶及酸性磷酸酯酶的活性部位研究生物活性。苯并咪唑衍生物還可做銅鋁等金屬防腐劑、光敏劑、無(wú)銀照相、表面活性劑、熒光增白劑、光敏染料及抗輻射劑等。
目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)2-氯甲基苯并咪唑的合成方法是Bloom and Day(Bloom and Day，J.Org.Chcm.4，14(1939))改造過(guò)的Phillps(Phillips.The Formation of 2-Substituted Benzimidazoles，J Chem Soc，1928，2393)的方法將鄰苯二胺與氯乙酸和4mol/L鹽酸水溶液混合，加熱回流攪拌50Min，反應(yīng)體系靜置過(guò)夜后過(guò)濾殘?jiān)?，再后處理；產(chǎn)率為80～85％。國(guó)內(nèi)報(bào)道的合成方法是將鄰苯二胺與氯乙酸和4mol/L鹽酸水溶液混合，加熱回流攪拌4h，再后處理，但其產(chǎn)率只有62.60％(遼寧化工Vol.28，No.2，1999，李雅清和譚日紅著)。Bloom and Day的方法產(chǎn)率較高，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，后處理繁雜，產(chǎn)品往往需要用活性炭脫色；李雅清和譚日紅的方法反應(yīng)時(shí)間較短，但產(chǎn)率較低。同時(shí)由于2-氯甲基苯并咪唑受溫度影響，易發(fā)生自身聚合成為樹(shù)脂，從而不溶于無(wú)水乙醇等有機(jī)溶劑的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種由鄰苯二胺與氯乙酸直接作用生成2-氯甲基苯并咪唑的制備工藝，該工藝制備的產(chǎn)品純度高，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高。
本發(fā)明的目的通過(guò)以下措施實(shí)現(xiàn)一種2-氯甲基苯并咪唑的化合物的制備工藝，是將鄰苯二胺與氯乙酸以1∶1.2～1∶1.5的摩爾比混合，以HCl溶液作為催化劑和溶劑，在100～120℃加熱回流3～6小時(shí)，將反應(yīng)混和物傾入0～10℃的冷水中，在劇烈攪拌下，用堿調(diào)節(jié)至pH8～9后，抽濾、洗滌、沉淀、干燥而得。
所述HCl溶液的濃度為4mol/L。
所述堿為6～10mol/L稀氨水。
在上述制備工藝中，可先在室溫下攪拌3～6h，再在100～120℃溫度下加熱回流3～6h后，然后將反應(yīng)混和物傾入0～10℃的冷水中，在劇烈攪拌下，用堿調(diào)節(jié)至pH 8～9后，抽濾、洗滌、沉淀、低溫干燥而得。
下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)投料比三個(gè)因素對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響。
1、反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響1.1室溫(10℃)攪拌時(shí)間對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響，見(jiàn)表1表1室溫(10℃)攪拌時(shí)間對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響

1.2回流溫度對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響，見(jiàn)表2表2回流溫度對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)溫度在2-氯甲基苯并咪唑的制備反應(yīng)中，溫度的影響非常敏感，不但影響產(chǎn)率，還直接影響產(chǎn)品純度、溶解度和溶點(diǎn)等。同時(shí)做實(shí)驗(yàn)時(shí)的環(huán)境溫度(室溫)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響作用也很明顯，絕不能忽視，當(dāng)室內(nèi)溫度達(dá)到20℃以上時(shí)，100～120℃才能真正稱得上是一個(gè)最佳回流溫度范圍，否則，由于環(huán)境吸收熱量的作用，回流溫度會(huì)低于這個(gè)溫度范圍，從而對(duì)產(chǎn)品純度造成影響。具體表現(xiàn)在若實(shí)驗(yàn)條件偏離這個(gè)溫度范圍，則所得粗產(chǎn)品不溶于無(wú)水乙醇，粗產(chǎn)品的熔程有可能很長(zhǎng)，有幾十度之差，測(cè)熔點(diǎn)時(shí)，隨著溫度的升高最后轉(zhuǎn)變成紅色樹(shù)脂狀物質(zhì)。
2、回流時(shí)間對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響，見(jiàn)表3。
表3回流時(shí)間對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響

上述實(shí)驗(yàn)表明在2-氯甲基苯并咪唑的制備反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間是僅次于溫度的第二個(gè)重要的影響因素，時(shí)間太短反應(yīng)就不能進(jìn)行完全，產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率就不高。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，只要室溫在20℃以上，可在加熱升溫使反應(yīng)混合物回流之前，在室溫下先攪拌3～6h，再在120℃溫度下加熱回流3～6h后，即可使反應(yīng)進(jìn)行完全，得到較好的結(jié)果。前后時(shí)間加起來(lái)就是6～8h。
3、反應(yīng)投料比對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響，見(jiàn)表4。
表4反應(yīng)投料比對(duì)產(chǎn)率和產(chǎn)品純度的影響

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著氯乙酸的投入量加大，生成2-氯甲基苯并咪唑的產(chǎn)率會(huì)提高，但生產(chǎn)成本會(huì)相應(yīng)提高。綜合經(jīng)濟(jì)與產(chǎn)率兩個(gè)方面的因素，鄰苯二氨與氯乙酸以1∶1.2～1∶1.5摩爾比投料。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明制備2-氯甲基苯并咪唑的方法，產(chǎn)率高，一般為87～93％；產(chǎn)品純度高，粗產(chǎn)品純度已達(dá)96％，粗產(chǎn)品熔程短，只有2℃(146～168℃)，無(wú)須重結(jié)晶既已達(dá)到Aldrich所載相同商品純度。
2、本發(fā)明工藝制備的2-氯甲基苯并咪唑產(chǎn)品，可完全溶于無(wú)水乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，沒(méi)有不溶物剩余。
3、本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，成本低，適用于大批量生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
一種2-氯甲基苯并咪唑的化合物的制備工藝，是將鄰苯二胺與氯乙酸以1∶1.2～1∶1.5的摩爾比混合，以4mol/L HCl溶液作為催化劑和溶劑，先在室溫下攪拌3～6h，再在100～120℃加熱回流3～6小時(shí)，然后將反應(yīng)混和物傾入0～10℃的冷水中，在劇烈攪拌下，用稀氨水中和調(diào)節(jié)至pH 8～9后，抽濾、洗滌、沉淀、干燥而得。
權(quán)利要求
1.一種2-氯甲基苯并咪唑的化合物的制備工藝，是將鄰苯二胺與氯乙酸以1∶1.2～1∶1.5的摩爾比混合，以HCl溶液作為催化劑和溶劑，在100～120℃加熱回流3～6小時(shí)，將反應(yīng)混和物傾入0～10℃的冷水中，在劇烈攪拌下，用堿調(diào)節(jié)至pH 8～9后，抽濾、洗滌、沉淀、干燥而得。
2.如權(quán)利要求1所述2-氯甲基苯并咪唑的化合物的制備工藝，其特征在于所述HCl溶液的濃度為4mol/L。
3.如權(quán)利要求1所述2-氯甲基苯并咪唑的化合物的制備工藝，其特征在于所述堿為濃度6～10mol/L稀氨水。
4.如權(quán)利要求1所述2-氯甲基苯并咪唑的化合物的制備工藝，其特征在于先在室溫下攪拌3～6h，再在100～120℃溫度下加熱回流3～6h后，然后將反應(yīng)混和物傾入0～10℃的冷水中，在劇烈攪拌下，用堿調(diào)節(jié)至pH 8～9后，抽濾、洗滌、沉淀、低溫干燥而得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2－氯甲基苯并咪唑化合物的制備工藝，是將鄰苯二胺與氯乙酸以1∶1.2～1∶1.5的摩爾比混合，以4mol/L HCl溶液作為催化劑和溶劑，先在室溫下攪拌3～6h，再在100～120℃加熱回流3～6小時(shí)，然后將反應(yīng)混和物傾入0～10℃的冷水中，在劇烈攪拌下，用稀氨水中和調(diào)節(jié)至pH8～9后，抽濾、洗滌、沉淀、干燥而得。本發(fā)明制備2－氯甲基苯并咪唑的工藝簡(jiǎn)單、成本低，產(chǎn)率高(87－93％)，產(chǎn)品純度高(96％)；所得產(chǎn)品完全溶于無(wú)水乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑。
文檔編號(hào)C07D235/10GK1919839SQ20061010453
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日
發(fā)明者張有明, 崔文輝, 魏太保 申請(qǐng)人:西北師范大學(xué)