專利名稱：一種制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法。
背景技術(shù)：
枸櫞酸鉍雷尼替丁(Ranitidine bismuth citrate，簡稱RBC)，化學(xué)名為N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鉍鹽(絡(luò)合物)，是Glaxo公司研究開發(fā)的消化性潰瘍治療藥，其結(jié)構(gòu)式如下 雷尼替丁是一種有機(jī)堿類化合物，呈堿性；枸櫞酸鉍是枸櫞酸與三價(jià)鉍結(jié)合得到的鹽，呈酸性。雷尼替丁可與枸櫞酸鉍結(jié)合得到一種復(fù)鹽即枸櫞酸鉍雷尼替丁(Ranitidine bismuth citrate)。枸櫞酸鉍雷尼替丁與枸櫞酸鉍和雷尼替丁的機(jī)械混合物性質(zhì)完全不同，其在水中極易溶解，能顯著抑制胃蛋白同工酶；其不但具有雷尼替丁抑制胃酸分泌的作用，還具有鉍鹽保護(hù)胃粘膜抗幽門螺旋桿菌(Hp)的作用，其療效優(yōu)于同類的鹽酸雷尼替丁和各種鉍鹽，藥物不良反應(yīng)低。該藥做為第一個(gè)針對Hp設(shè)計(jì)的藥物，目前已在30多個(gè)國家上市。
該化合物最早由Glaxo公司研制，并申請了專利(CN89104959)，該專利披露了兩種方法，第一種方法以水為溶劑，在高溫(90-95℃)下，15-30min用雷尼替丁與枸櫞酸鉍反應(yīng)至中性，通過醇或酮沉淀得到目標(biāo)產(chǎn)物，含有0.34-0.48個(gè)結(jié)晶水。該方法存在以下一些問題1、由于雷尼替丁和枸櫞酸鉍雷尼替丁本身熱不穩(wěn)定，在高溫下易氧化，導(dǎo)致產(chǎn)品純度低；2、由于枸櫞酸鉍本身不溶于水，使得反應(yīng)在兩相中進(jìn)行，導(dǎo)致收率較低(50％左右)；3、最后純化時(shí)用溶媒結(jié)晶法，因?yàn)殍蹤此徙G雷尼替丁易于與溶媒氫鍵結(jié)合，導(dǎo)致殘留溶媒較高，約是國家規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的10倍左右。第二種方法先將枸櫞酸鉍通入氨氣轉(zhuǎn)化為水溶性枸櫞酸鉍氨，用枸櫞酸鉍氨與雷尼替丁反應(yīng)，減壓蒸出氨氣，后溶媒結(jié)晶法得到產(chǎn)品。該方法雖然使得收率提高很多，但存在的最大問題是加入氨水太多，蒸除氨氣困難，約需100倍水，減壓蒸餾10次以上，導(dǎo)致生產(chǎn)效率低下，并且由于長時(shí)間加熱導(dǎo)致雜質(zhì)含量高。
針對以上問題，研究者提出了一些改進(jìn)方法中國專利CN1156143將溶媒換成稀乙醇，在常溫反應(yīng)20-30小時(shí)，通過溶媒結(jié)晶法得到最終產(chǎn)品，該方法最大的好處是有關(guān)雜質(zhì)含量改善較大，但仍然存在兩相反應(yīng)收率低(50％左右)，反應(yīng)時(shí)間長，生產(chǎn)效率低及溶媒殘留問題；中國專利CN1236779在上述方法的基礎(chǔ)上，通過超聲催化，使得反應(yīng)時(shí)間縮短為1小時(shí)，收率提高至60-70％；中國專利CN1256332用相轉(zhuǎn)移催化劑催化反應(yīng)，也提高了收率。但上述兩種方法存在的幾個(gè)主要問題仍然沒有解決1、兩相反應(yīng)總收率低于70％；2、溶媒結(jié)晶時(shí)需要大量乙醇，導(dǎo)致后處理困難，生產(chǎn)效率低下；3、有機(jī)溶媒殘留超過國家標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種適合工業(yè)化大生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度好的制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法。發(fā)明人在無意中發(fā)現(xiàn)，使用特定濃度的氨水并配合一定的PH\溫度控制，能有特別好的效果本發(fā)明所提供的制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法，是將枸櫞酸鉍懸浮于水中，加入雷尼替丁、氨水0.1-14mol/L進(jìn)行反應(yīng)，枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶1-10∶0.9，控制反應(yīng)體系pH為6-12；反應(yīng)溫度為4-64℃，監(jiān)測pH值至中性后中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到枸櫞酸鉍雷尼替丁。
其中，所用的氨水的濃度0.5-5mol/L。枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比優(yōu)選為1∶1-5∶0.9；反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為7-11；反應(yīng)溫度優(yōu)選為15--60℃。
其中，所用的氨水的濃度1-4mol/L。枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比優(yōu)選為1∶2-4∶0.9；反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為7-9；反應(yīng)溫度優(yōu)選為40--50℃。
其中，所用的氨水的濃度2mol/L。枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比最優(yōu)選為1∶2∶0.9；反應(yīng)體系的pH優(yōu)選為9；反應(yīng)溫度優(yōu)選為44℃。
本發(fā)明以枸櫞酸鉍和雷尼替丁為原料，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)噴霧干燥即可得到產(chǎn)物，使得總收率提高至90％左右，雜質(zhì)含量低于1％；制備過程沒有使用溶媒，具有適合工業(yè)化大生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入1mol/L氨水20ml和雷尼替丁堿基(8.9g)，此時(shí)溶液pH值為6，加熱至4℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.4％。
實(shí)施例2、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入雷尼替丁堿基(8.9g)和14mol/L的氨水3ml，此時(shí)溶液pH值為12，加熱至64℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.2％。
實(shí)施例3、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入雷尼替丁堿基(8.9g)和5mol/L氨水8ml，，此時(shí)溶液pH值為11，加熱至60℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.1％。
實(shí)施例4、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入雷尼替丁堿基(8.9g)和3mol/L氨水10ml，此時(shí)溶液pH值為7，加熱至50℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性(約需3小時(shí))，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.6％。
實(shí)施例5、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入雷尼替丁堿基(8.9g)和2mol/L氨水12ml，此時(shí)溶液pH值為9，加熱至44℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.5％。
實(shí)施例6、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入雷尼替丁堿基(8.9g)4mol/L氨水9ml，此時(shí)溶液pH值為10.5，加熱至15℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.4％。
實(shí)施例7、制備枸櫞酸鉍雷尼替丁將枸櫞酸鉍(11.2g)懸浮于100ml水中，加入雷尼替丁堿基(8.9g)和4mol/L氨水6ml，此時(shí)溶液pH值為7，加熱至40℃反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷有氨氣冒出，監(jiān)測pH值至中性，中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到產(chǎn)品。
產(chǎn)品純度為99.6％。
實(shí)施例8、本發(fā)明與其它技術(shù)方案的對比專利CN1236779A方案將雷尼替丁溶于稀乙醇溶液中，加入枸櫞酸鉍，攪拌均勻，枸櫞酸鉍和雷尼替丁的摩爾比為1∶1.5，在超聲波作用下，室溫反應(yīng)一小時(shí)，過濾除去未反應(yīng)的枸櫞酸鉍，濾液中加入大量無水乙醇，得到白色固體，抽濾，真空干燥，即得產(chǎn)品，共試驗(yàn)三組。
本發(fā)明，B方案枸櫞酸鉍懸浮于水中，加入雷尼替丁、5mol/L氨水進(jìn)行反應(yīng)，枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶4∶0.9，控制反應(yīng)體系pH為6；反應(yīng)溫度為4-64℃，監(jiān)測pH值至中性后中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到枸櫞酸鉍雷尼替丁，共試驗(yàn)三組。
雜質(zhì)檢測方法取本品加水制成1ml中含有10mg的溶液，作為供試品的溶液精密量取適量，加水稀釋成1ml中含有0.05、0.10、0.15的溶液，作為對照溶液(1)、(2)、(3)。照藥典規(guī)定的薄層色譜法試驗(yàn)吸取上述四種溶液各10ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-異丙醇-水-濃氨溶液(25∶15∶8∶2.7)為展開劑，展開后，晾干，置碘蒸氣中顯色，立即檢視，供試品溶液如顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色分別與對照溶液(1)、(2)、(3)所顯的主斑點(diǎn)比較，判斷其雜質(zhì)含量。
溶媒殘留檢測方法按照藥典規(guī)定的溶媒檢測方法用氣相色譜進(jìn)行檢測。

結(jié)論新制備工藝較原有制備工藝相比，所得產(chǎn)品雜質(zhì)含量少，純度高，無溶媒殘留。
權(quán)利要求
1.一種制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法，是將枸櫞酸鉍懸浮于水中，加入氨水和雷尼替丁進(jìn)行反應(yīng)，枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶1-10∶0.9，控制反應(yīng)體系pH為6--12；反應(yīng)溫度為4-64℃，反應(yīng)過程監(jiān)測pH值至中性后中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到枸櫞酸鉍雷尼替丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶1-5∶0.9，反應(yīng)體系的pH為7-11。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶2-4∶0.9，反應(yīng)體系的pH為7-9。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于氨水的濃度為0.1-14mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于氨水的濃度為0.5-5mol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于氨水的濃度為1-4mol/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為15--60℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為40--50℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)中，氨水的濃度2mol/L；枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶2∶0.9；反應(yīng)體系的pH為9；反應(yīng)溫度為44℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法。本發(fā)明方法，是將枸櫞酸鉍懸浮于水中，加入雷尼替丁、氨水0.1－14mol/L進(jìn)行反應(yīng)，枸櫞酸鉍、氨和雷尼替丁的摩爾比為1∶1－10∶0.9，控制反應(yīng)體系pH為6－12；反應(yīng)溫度為4－64℃，監(jiān)測pH值至中性后中止反應(yīng)，過濾反應(yīng)液，噴霧干燥得到枸櫞酸鉍雷尼替丁。本發(fā)明以枸櫞酸鉍和雷尼替丁為原料，用適量氨水為催化劑，不需完全將枸櫞酸鉍轉(zhuǎn)化為水溶性枸櫞酸鉍氨，減少了氨水的使用量，這樣就克服了反應(yīng)后期因長時(shí)間加熱蒸餾氨氣所產(chǎn)生的雜質(zhì)增多問題；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)噴霧干燥即可得到產(chǎn)物，使得總收率提高至90％左右，雜質(zhì)含量低于1％；制備過程沒有使用溶媒，具有適合工業(yè)化大生產(chǎn)、收率高、產(chǎn)品純度好等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號C07D307/00GK1903850SQ20061010378
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月1日
發(fā)明者馮軍, 白俊杰, 周瑾, 李麗 申請人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司