專利名稱：一種光學(xué)活性氨氯地平的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由消旋體氨氯地平拆分(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的化學(xué)方法。
背景技術(shù)：
氨氯地平是鈣離子拮抗劑，臨床用于治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛。目前臨床上應(yīng)用的氨氯地平主要為消旋體，據(jù)Arrowsmiith，J.E.；etal.J.Med.Chem(1986)29；1696-1702報(bào)道，其藥理活性主要成分是(S)-(-)-氨氯地平，其鈣離子拮抗活性大約是(R)-(+)-氨氯地平的1000倍、消旋體的2倍；Young，J.W.，WO93/10779報(bào)道使用(S)-(-)-氨氯地平相對(duì)于使用消旋氨氯地平可以減少肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用。因此采用(S)-(-)-氨氯地平治療高血壓和穩(wěn)定型心絞痛具有很好的市場(chǎng)前景。另一對(duì)映體(R)-(+)-氨氯地平具有治療動(dòng)脈粥樣硬化的活性。
氨氯地平化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 制備氨氯地平對(duì)映體的方法主要是拆分消旋氨氯地平。輝瑞公司的WO95/25722專利提供了一個(gè)以D或L-酒石酸為拆分劑，二甲基亞砜為溶劑，直接拆分氨氯地平得到氨氯地平對(duì)映體的方法，其不足之處是反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，需要過夜反應(yīng)，對(duì)溶劑的含水量有嚴(yán)格要求，在實(shí)施例11中二甲基亞砜水份含量在0.25％時(shí)，產(chǎn)品E值為96.8％，水份含量在0.5％時(shí)，產(chǎn)品E值為87.7％，由此說明二甲基亞砜中水份含量對(duì)產(chǎn)品的E值影響大，需要控制溶劑體系中的水份含量，而在生產(chǎn)過程中要嚴(yán)格控制水份，首先要控制起始物的水份，其中二甲基亞砜水份的去除較復(fù)雜，只有在精餾條件下才能實(shí)現(xiàn)，從而導(dǎo)致工藝步驟煩瑣，設(shè)備成本加大，不適合規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明力求尋找一種由消旋氨氯地平制備(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
本發(fā)明拆分(S)-(-)-氨氯地平方法如下將消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸分別溶解在甲乙基亞砜或含有甲乙基亞砜的混和溶劑中，攪拌，混合，沉淀，繼續(xù)攪拌0.5～5小時(shí)，分離，其中沉淀物為(S)-(-)-氨氯地平與D-(-)-酒石酸和甲乙基亞砜生成的溶劑化物，用低級(jí)醇精制溶劑化物，加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。
本發(fā)明拆分(R)-(+)-氨氯地平方法如下將消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸分別溶解在甲乙基亞砜或含有甲乙基亞砜的混和溶劑中，攪拌，混合，沉淀，繼續(xù)攪拌0.5～5小時(shí)，分離，其中沉淀物為(R)-(+)-氨氯地平與L-(+)-酒石酸和甲乙基亞砜生成的溶劑化物，用低級(jí)醇精制溶劑化物，加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。
甲乙基亞砜以下列方法制得該化學(xué)反應(yīng)方程式
冰浴下將甲乙基硫醚溶于丙酮，滴加雙氧水，反應(yīng)溫度控制在40℃以下，25-35℃保溫6小時(shí)，60℃減壓蒸餾除去過量的甲乙硫醚、丙酮和水，得產(chǎn)品，含水量為5.2％，收率90％。氣相色譜純度99.2％。
將甲乙基亞砜所得加入氧化鈣，升溫到70度，干燥5小時(shí)，降到室溫后過濾，濾液減壓過濾，真空蒸餾得到餾份，收率為81％，水份為0.4％.，氣相色譜純度99.3％。
甲乙基亞砜的混和溶劑由甲乙基亞砜和助溶劑組成。
助溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。
消旋氨氯地平與D-(-)-酒石酸的摩爾比為1∶0.25～0.8，優(yōu)選摩爾比1∶0.5。
消旋氨氯地平與L-(+)-酒石酸的摩爾比為1∶0.25～0.8，優(yōu)選摩爾比1∶0.5。
低級(jí)醇溶劑選自乙醇、甲醇或異丙醇。
根據(jù)核磁共振氫譜分析，溶劑化物的組成是(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸鹽、甲乙基亞砜。
氨氯地平對(duì)映體檢測(cè)方法通過手性柱HPLC測(cè)定光學(xué)純度，采用Ultron ES-OVM手性柱，卵類粘蛋白-15cm；流速-1ml/min；測(cè)定波長(zhǎng)-360nm；流動(dòng)相0.02mol/L磷酸氫二鈉(PH7)∶乙腈＝80∶20。樣品溶解在乙腈∶水，50∶50，0.2mg/ml溶液。
本發(fā)明應(yīng)用甲乙基亞砜或者是甲乙基亞砜的混和溶劑做拆分溶劑，使反應(yīng)時(shí)間大大縮短，而且對(duì)所用溶劑的水分含量無特殊要求，因此本發(fā)明非常適合規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一 甲乙基亞砜的制備1.取四口1000ml反應(yīng)瓶(帶溫度計(jì)，冷凝管)，先加入丙酮350ml，甲乙基醚2mol，反應(yīng)瓶放在冰浴中，滴加入雙氧水1.98mol(濃度為31％)，應(yīng)溫度控制在40度以下，加完后在25-35度之間保溫6小時(shí)，再60度真空減壓除去過量的甲乙硫醚、丙酮和水，得產(chǎn)品176克，含水量為5.2％，收率91％。氣相色譜純度99.2％。
2.取上述產(chǎn)品80克(含水量5.2％)，加入氧化鈣60克，升溫到70度，干燥5小時(shí)，降到室溫后過濾，濾液減壓過濾，真空蒸餾得到餾份62克，收率為81％，水份為0.4％.，氣相色譜純度99.3％。
實(shí)施例二 (S)-(-)-氨氯地平的制備將5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml含水量為0.4％的甲乙基亞砜中(由實(shí)施例一制得)，加入溶有1.0克(0.006mol)D-(-)-酒石酸的40ml含水量為0.5％的甲乙基亞砜溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，析出沉淀，過濾，用15ml丙酮洗滌，50℃真空4小時(shí)，得(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸鹽、甲乙基亞砜三組份組成的溶劑化物2.40克。
將干燥后的上述溶劑化物2.40克，加入二氯甲烷35ml，2N氫氧化鈉溶液18ml，攪拌反應(yīng)30分鐘，靜置，分出有機(jī)層，加入適量無水碳酸鈉干燥，過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮，加入適量正己烷，攪拌結(jié)晶，過濾，真空干燥4小時(shí)，得(S)-(-)-氨氯地平1.53克。利用手性柱HPLC測(cè)定其對(duì)映體過量值(ee)為99.0％，總收率為61.2％。
實(shí)施例三 (S)-(-)-氨氯地平的制備使用實(shí)施例一中未干燥甲乙基亞砜，含水量5.2％，其它同實(shí)施例二，得到(S)-(-)-氨氯地平、D-(-)-酒石酸鹽、甲乙基亞砜三組份組成的溶劑化物2.35克，最終得到(S)-(-)-氨氯地平1.49克，手性柱HPLC測(cè)定其對(duì)映體過量值(ee)為98.5％，總收率為59.6％。
實(shí)施例四 (S)-(-)-氨氯地平的制備實(shí)施方法同實(shí)施例二，溶劑換為下表中的助溶劑與甲乙基亞砜的混合溶劑。

實(shí)施例五 (R)-(+)-氨氯地平的制備將5克(0.012mol)氨氯地平溶于40ml含水量為0.4％的甲乙基亞砜中(由實(shí)施例一制得)，加入溶有1.0克(0.006mol)L-(+)-酒石酸的40ml含水量為0.4％的甲乙基亞砜溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)，析出沉淀，過濾，用15ml丙酮洗滌，50℃真空4小時(shí)，得(R)-(+)-氨氯地平、L-(+)-酒石酸鹽、甲乙基亞砜三組份組成的溶劑化物產(chǎn)品2.20克。
將干燥后的上述溶劑化物2.20克，加入二氯甲烷35ml，2N氫氧化鈉溶液18ml，攪拌反應(yīng)30分鐘，靜置，分出有機(jī)層，加入適量無水碳酸鈉干燥，過濾，用少量二氯甲烷洗滌濾餅，將濾液減壓濃縮，加入適量正己烷，攪拌結(jié)晶，過濾，真空干燥4小時(shí)，得(R)-(+)-氨氯地平1.40克。利用手性柱HPLC測(cè)定其對(duì)映體過量值(ee)為99.0％，總收率為56％。
權(quán)利要求
1.一種(S)-(-)-氨氯地平的制備方法，其特征是將消旋氨氯地平和D-(-)-酒石酸分別溶解在甲乙基亞砜或含有甲乙基亞砜的混和溶劑中，攪拌，混合，沉淀，繼續(xù)攪拌0.5～5小時(shí)，分離，其中沉淀物為(S)-(-)-氨氯地平與D-(-)-酒石酸和甲乙基亞砜生成的溶劑化物，用低級(jí)醇精制溶劑化物，加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到(S)-(-)-氨氯地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平制備方法，其特征是甲乙基亞砜的混和溶劑由甲乙基亞砜和助溶劑組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(S)-(-)-氨氯地平的制備方法，其特征是助溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平的制備方法，其特征是消旋氨氯地平與D-(-)-酒石酸的摩爾比為1∶0.25～0.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的(S)-(-)-氨氯地平的制備方法，其特征是消旋氨氯地平與D-(-)-酒石酸的摩爾比為1∶0.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-(-)-氨氯地平的制備方法，其特征是低級(jí)醇溶劑選自乙醇、甲醇或異丙醇。
7.一種(R)-(+)-氨氯地平的制備方法，其特征是將消旋氨氯地平和L-(+)-酒石酸分別溶解在甲乙基亞砜或含有甲乙基亞砜的混和溶劑中，攪拌，混合，沉淀，繼續(xù)攪拌0.5～5小時(shí)，分離，其中沉淀物為(R)-(+)-氨氯地平與L-(+)-酒石酸和甲乙基亞砜生成的溶劑化物，用低級(jí)醇精制溶劑化物，加入二氯甲烷，用氫氧化鈉溶液中和，得到(R)-(+)-氨氯地平。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的(R)-(+)-氨氯地平的制備方法，其特征是甲乙基亞砜的混和溶劑由甲乙基亞砜和助溶劑組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的(R)-(+)-氨氯地平的制備方法，其特征是助溶劑選自甲醇、乙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、2-戊酮、乙醚、甲乙醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的(R)-(+)-氨氯地平的制備方法，其特征是消旋氨氯地平與L-(+)-酒石酸的摩爾比為1∶0.25～0.8。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的(R)-(+)-氨氯地平的制備方法，其特征是其特征是消旋氨氯地平與L-(+)-酒石酸的摩爾比為1∶0.5。
12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的(R)-(+)-氨氯地平的制備方法，其特征是低級(jí)醇溶劑選自乙醇、甲醇或異丙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由消旋體氨氯地平拆分(S)－(－)－氨氯地平和(R)－(+)－氨氯地平的化學(xué)方法，拆分劑是L或D－酒石酸，溶劑為甲乙基亞砜或含有甲乙基亞砜的混和溶劑，本發(fā)明使反應(yīng)時(shí)間大大縮短，而且對(duì)所用溶劑的水分含量無特殊要求，因此本發(fā)明非常適合規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D211/00GK1927836SQ20061007693
公開日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月11日
發(fā)明者王金戌, 張宏武, 楊秋生, 孫京國(guó), 陳玉潔 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司