含有左旋氨氯地平和阿齊沙坦的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的藥物組合制劑及其制備方法，它以阿齊沙坦、左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽和藥用輔料制備而成。采用濕法制粒與干法制粒相結(jié)合的工藝制備該藥物組合制劑。該制劑具有較好的溶出度，處方工藝穩(wěn)定可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
含有左旋氨氯地平和阿齊沙坦的組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體為涉及一種含有阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥 學(xué)可以接受的鹽的組合物制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 最新發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2015)》顯示，2012年我國18歲及以 上居民高血壓患病率為25.2%，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，估計目前我國成人高血壓患 者約為2.6億。高血壓危險因素(如吸煙、過量飲酒、高鹽和高脂食物攝入、活動不足、超重和 肥胖及總膽固醇升高等)在人群中普遍存在，并且不斷升高或居高不下，成為高血壓、心肌 梗死和卒中等心腦血管疾病的潛在威脅。高血壓聯(lián)合用藥是高血壓患者降壓治療的一個重 要原則。國外的一項薈萃分析結(jié)果顯示，與單藥劑量加倍治療相比，聯(lián)合使用兩種不同作用 機制的降壓藥物將帶來更好的降壓療效，研究報道了不同級別的醫(yī)院抗高血壓藥物聯(lián)合使 用比例高達(dá)52.86%~80.6%。然而，與聯(lián)合用藥相比，抗高血壓復(fù)方藥物具有降壓機制互補， 提高降壓療效和/或減輕不良反應(yīng)，改善患者依從性等優(yōu)點。
[0003] 阿齊沙坦是一種血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)，通過阻斷血管緊張素II和血管 加壓激素的作用來降低血壓。阿齊沙坦由武田藥品工業(yè)株式會社首先開發(fā)，2012年1月阿 齊沙坦片在日本獲得批準(zhǔn)上市，用于治療高血壓，商品名為Azi 1 va。規(guī)格為：1 Omg，20mg， 40mg。阿齊沙坦與同類藥物纈沙坦、奧美沙坦及坎地沙坦相比，降壓效果更強。腎功能不全 的患者給藥劑量不需要調(diào)整，為新一代沙坦類藥物。因此，本品具有廣闊的臨床應(yīng)用價值。
[0004] 苯磺酸左旋氨氯地平(L-amlodipine Besylate)化學(xué)名稱為：（_)3_乙基-5-甲基- 2-(2_氨乙氧甲基)-4-(2_氯苯基)-1，4_二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，由吉林 天風(fēng)制藥開發(fā)。適用于高血壓(單用或者聯(lián)合用藥）、心絞痛(尤其自發(fā)性心絞痛、冠心病心 絞痛;單獨或與其他藥物合并使用）。作為氨氯地平的左旋對映體，其不但具有氨氯地平的 良好且持續(xù)降壓作用，同時因為去除了無活性的右旋氨氯地平而減少了其不良反應(yīng)的發(fā) 生;且其鈣拮抗活性是氨氯地平的2倍，藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，它能明顯降低動脈血壓，增強冠脈 血流量，改善心肌供血。臨床研究報道，左旋氨氯地平能干擾血管平滑肌的反應(yīng)性，從而減 輕腎上腺素能和非腎上腺素能縮血管藥物的加壓作用，與al、a2受體作用緩慢，產(chǎn)生持久的 降壓作用，有效控制血壓，達(dá)24h以上，每天只需服1次，依從性好，減少了因普通鈣拮抗劑峰 值高而產(chǎn)生的副作用。大量臨床結(jié)果表明，該藥降壓效果確切，持續(xù)平穩(wěn)，作用時間長，對血 和尿常規(guī)、肝和腎功能、血糖、血脂無不良影響。服藥劑量僅為氨氯地平的一半，安全性好， 不良反應(yīng)發(fā)生率低且程度輕，是臨床上首選治療藥物之一。
[0005] -種含有阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的組合物制劑，采用目 前兩種臨床運用最廣泛的兩大類降壓藥，即鈣離子拮抗劑和血管緊張素II受體阻滯劑 (ARB)組合成復(fù)方制劑，降壓機制互補，提高降壓療效，改善患者依從性，減小了不良反應(yīng)。
[0006] 阿齊沙坦不溶于水，為難溶性藥物，難溶性藥物在制成藥物制劑時，往往需要特殊 的方式處理，提高其體外的溶出速度，而這種特殊處理方式又容易影響活性成分的安全性。
[0007] 采用將阿齊沙坦與輔料混合后濕法制粒，保證了阿齊沙坦的溶出度;采用將苯磺 酸左旋氨氯地平與輔料混合后干法制粒，避免了因濕法制粒的濕熱導(dǎo)致的雜質(zhì)增加。
[0008] 本發(fā)明經(jīng)過大量的處方篩選試驗和工藝研究考察，所確定的處方工藝具有較高的 穩(wěn)定性及較好的溶出度，各質(zhì)量指標(biāo)均符合規(guī)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明工藝穩(wěn)定可控，可行性高，更加適合阿齊沙坦苯磺酸左旋氨氯地平片的生 產(chǎn)和臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種含有阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的組合 物制劑，該組合物制劑的處方由阿齊沙坦、左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽、填充劑、 崩解劑、粘合劑和潤滑劑組成。
[0011] 所述的阿齊沙坦占每單位組合物制劑總重量的4%~18%。
[0012]所述的左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽占每單位組合物制劑總重量的0.5% ~2.2%〇
[0013] 所述的阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的重量比應(yīng)為4~16:1。
[0014] 所述的填充劑為乳糖，甘露醇，淀粉和微晶纖維素的一種或多種。其中乳糖占每單 位組合物制劑總重量的15%~40%;其中甘露醇占每單位組合物制劑總重量的8%~18%;其中 淀粉占每單位組合物制劑總重量的7%~12%;其中微晶纖維素占每單位組合物制劑總重量 的6%~35%。
[0015] 所述的崩解劑為低取代羥丙纖維素和羧甲基纖維素鈣的一種或多種。其中低取代 羥丙纖維素占每單位組合物制劑總重量的4%~14%;其中羧甲基纖維素鈣占每單位組合物 制劑總重量的4%~12%。
[0016] 所述的粘合劑為羥丙纖維素。其中羥丙纖維素占每單位組合物制劑總重量的1.5% ~2.5%〇
[0017]所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。其中硬脂酸鎂占每單位組合物制劑總重量的0.8%~ 1.6%〇
[0018] 本發(fā)明所述的一種含有阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的藥物 組合制劑的制備方法包括如下步驟分為五步： (1) 將阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽分別粉碎； (2) 稱取粉碎后的阿齊沙坦進(jìn)行濕法制粒，得到阿齊沙坦?jié)耦w粒； (3) 將阿齊沙坦?jié)耦w粒進(jìn)行干燥，并過18目篩整粒，得到阿齊沙坦顆粒； (4) 稱取粉碎后的左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽進(jìn)行干法制粒，得到左旋氨氯 地平或其藥學(xué)可以接受的鹽顆粒； (5) 將阿齊沙坦顆粒和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽顆?；旌?，加入潤滑劑，進(jìn) 行總混，壓片。
[0019] 所述藥物組合制劑的制備方法中粉碎后的阿齊沙坦D9Q小于10_。
[0020] 以下通過方案設(shè)計和處方篩選說明本發(fā)明。
[0021] 阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的組合物制劑是一種用于治療 高血壓的復(fù)方制劑。該制劑在處方設(shè)計時，選擇乳糖、甘露醇、淀粉和微晶纖維素為填充劑， 低取代羥丙纖維素和羧甲基纖維素鈣為崩解劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，采用固體制劑制粒工 藝中最常規(guī)的濕法制粒及干法制粒工藝相結(jié)合，壓片而得。處方篩選過程中考察各輔料用 量，并以素片性狀、片硬度、休止角、水分、溶出曲線等作為關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)評價處方優(yōu)劣。
[0022] 工藝的考察中，由于阿齊沙坦幾乎不溶于水，故需要減小其粒徑以獲得較好的溶 出及生物利用度。通過篩選不同粒徑的原料藥制備樣品，考察溶出度的方法來確定原料藥 的粒徑控制范圍。最終確定，需要對阿齊沙坦微粉化處理，苯磺酸左旋氨氯地平粉碎過100 目篩處理。
【附圖說明】
[0023] 下面將結(jié)合附圖和【具體實施方式】介紹本發(fā)明，其中： 圖1是實施例1-5及對比例1-3阿齊沙坦溶出曲線圖； 圖2是實施例1-5及對比例1-3左氨氯地平溶出曲線圖； 圖3是實施例1及對比例5阿齊沙坦溶出曲線圖。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過具體的實施例來說明本發(fā)明，在以下的實施例中，未詳細(xì)描述的各種過 程與方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法。應(yīng)該正確理解的是，本發(fā)明的實施例是為了說明本 發(fā)明而做出，而不是對本發(fā)明的限制，所以在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改造也 屬于本發(fā)明的范圍。
[0025] 由于左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的治療作用的藥物活性成分相同，因 此，下列實施例中左旋氨氯地平可以理解為左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽。
[0026] 本發(fā)明的實施例1 -6與對比例1 -5進(jìn)一步說明本發(fā)明組合物制劑的有益效果。
[0027]實施例1 -5及對比例1 -3的藥物組合制劑的制備。
[0028]實施例1-5藥物組合制劑的處方，見表1。

[0030] 具體工藝：將阿齊沙坦氣流粉碎，控制氣壓為0.3~0.8MPa，使其粒徑D90小于lOy m，將微粉化的阿齊沙坦按處方量稱取，與處方量的乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥丙纖維素、低 取代羥丙纖維素及1/2處方量的羧甲基纖維素鈣混合過30目篩于濕法制粒機中，600rpm攪 拌10分鐘，加入適量純化水，攪拌600rpm，剪切2000rpm，制粒2分鐘。過24目篩濕整，60 °C干 燥至水分為〇. 5%~4.0%，過20目篩整粒，得到顆粒A。將苯磺酸左旋氨氯地平粉碎過100目 篩，稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平、甘露醇、淀粉，1/2處方量的羧甲基纖維素鈣和1/2 處方量的硬脂酸鎂，于三維混合機中混合均勻。加入干法制粒機中制粒，得到顆粒B。將顆粒 A和顆粒B加入混合機中，加入剩余的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
[0031] 實施例1-5及對比例1-3考察結(jié)果，見表3。
[0032]表3中休止角測試使用丹東百特儀器有限公司的BT-1000粉體綜合特性測試儀進(jìn) 行檢測。
[0033 ]從圖1和圖2中可以看出實施例1 -5阿齊沙坦和左旋氨氯地平的溶出度明顯大于對 比例1-3。
[0034]對比例4:處方參照實施例1，采用濕法制粒工藝制備苯磺酸左旋氨氯地平顆粒。 [0035]實施例1及對比例4考察結(jié)果，見表4。
[0036]從表4的數(shù)據(jù)看出，實施例1的制粒工藝明顯優(yōu)于對比例4中的工藝。
[0037] 對比例5:處方參照實施例1，將阿齊沙坦粒徑D9Q控制為大于l〇Mi，其余工藝同實施 例1〇
[0038]圖3中，實施例1與對比例5進(jìn)行比較，阿齊沙坦粒徑D9Q小于l〇Mi更利其溶出。 [0039]實施例6 :大鼠的降壓試驗。
[0040] 實驗方法:取健康自發(fā)性高血壓SHR大鼠120只，雌雄各半，體重200-240g，雌 雄大鼠按照血壓高低均衡的分為12組（具體分組方法見表1)，采用灌胃給藥，對于血 壓采用大鼠電子血壓儀，尾容積法間接測定大鼠清醒安靜時的收縮壓，分別在用藥前，用藥 一周、二周、三周、四周末進(jìn)行尾動脈收縮壓測定。分組方法見表5。
[0041] 實驗結(jié)果：單藥1組、單藥2組、復(fù)方1組與模型組比較具有顯著的降壓作用；復(fù) 方1組與單藥1組、單藥2組比較具有顯著的降壓作用。
[0042] 單藥和復(fù)方藥對高血壓模型血壓的影響（n = 10)，見表6。_
[0043] 表6中，與模型組比較p<0.05，#與模型組比較p<0.01，al與單藥1組比較p< 0.05，a2與單藥1組比較p<0.01，bl與單藥2組比較p<0.05，b2與單藥2組比較p< 0.01〇
[0044]結(jié)論:左旋氨氯地平與阿齊沙坦的復(fù)方片劑比左旋氨氯地平和阿齊沙坦單藥具有 更好的降壓作用，在降壓效果上具有顯著差異，左旋氨氯地平與阿齊沙坦聯(lián)合使用對自發(fā) 性高血壓的大鼠表現(xiàn)出了一定的協(xié)同作用，優(yōu)于兩種藥物單用時的療效。
[0045]對本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解的是，以上所述的實施例，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效 果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)的說明，以上僅為本發(fā)明的實施例而已，并不用于限定本發(fā)明，凡是在 本發(fā)明的精神原則之內(nèi)，所作出的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù) 范圍之內(nèi)，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求所界定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。
【主權(quán)項】
1. 一種藥物組合制劑，其包含阿齊沙坦、左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽以及藥 學(xué)上可以接受的輔料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，每單位藥物組合制劑含有阿齊沙 坦與氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽的重量比為4~16:1。3. 權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑，其特征在于，所述的左旋氨氯地平藥學(xué)可以接受的 鹽為苯磺酸左旋氨氯地平。4. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合制劑，其特征在于，每單位藥物組合制劑中阿齊沙 坦占總重量的4%~18%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1中所述的藥物組合制劑，其特征在于，每單位藥物組合制劑中苯磺酸 左旋氨氯地平占總重量的〇. 5%~2.2%。6. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于，所述以左旋氨氯地平計的苯磺酸左旋氨 氯地平含量為2.5mg，阿齊沙坦含量為10~40mg。7. 權(quán)利要求1-6中任一項藥物組合制劑為口服固體制劑，具體為片劑，其中進(jìn)一步包含 填充劑、崩解劑、粘合劑或潤滑劑中的至少一種。8. 權(quán)利要求1所述的藥物組合制劑的制備方法包括如下步驟： (1) 將阿齊沙坦和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽分別粉碎； (2) 稱取粉碎后的阿齊沙坦進(jìn)行濕法制粒，得到阿齊沙坦?jié)耦w粒； (3 )將阿齊沙坦?jié)耦w粒進(jìn)行干燥，并過18目篩整粒，得到阿齊沙坦顆粒； (4) 稱取粉碎后的左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽進(jìn)行干法制粒，得到左旋氨氯 地平或其藥學(xué)可以接受的鹽顆粒； (5) 將阿齊沙坦顆粒和左旋氨氯地平或其藥學(xué)可以接受的鹽顆粒在混合機中混合，加 入潤滑劑，進(jìn)行總混，壓片。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中，粉碎 后的阿齊沙坦D9Q小于1 Ομπι。
【文檔編號】A61P9/12GK105853418SQ201610340421
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月23日
【發(fā)明人】安日明, 唐飛宇, 廖文勝
【申請人】上海麥步醫(yī)藥科技有限公司