一種阿齊沙坦的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦的制備方法，該方法包括：以2-乙氧基-1-(2′-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯為起始原料，依次與鹽酸羥胺加成，N'N-羰基二咪唑環(huán)合得到阿齊沙坦甲酯，再經(jīng)水解共兩步反應(yīng)來制備阿齊沙坦。本發(fā)明所述的制備方法具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便易行，合成路線短，收率高，產(chǎn)品純度好，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種阿齊沙坦的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 2-乙氧基-1- {[2，- (4, 5-二氫-5-氧代-1，2, 4-噁二唑-3-基）聯(lián)苯-4-基] 甲基}苯并咪唑-7-甲酸（阿齊沙坦），分子式為C25H2(lN 405，英文名為Azilsartan，結(jié)構(gòu)式 (I )如下
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種阿齊沙坦的制備方法，該方法包括如下步驟： 1) 2-乙氧基-1-(2'-氰基聯(lián)苯-4-基）甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯在二氧六環(huán)中， 在堿的作用下，依次進(jìn)行與鹽酸羥胺加成反應(yīng)、與Ν'N-羰基二咪唑環(huán)合反應(yīng)后，蒸干溶劑， 稀鹽酸調(diào)pH至3-5,過濾、水洗、有機(jī)溶劑洗、干燥得到阿齊沙坦甲酯；所述與鹽酸羥胺加成 反應(yīng)、與Ν' N-羰基二咪唑環(huán)合反應(yīng)是在無需分離中間產(chǎn)物的情況下通過一鍋法來進(jìn)行的； 2) 將由所述步驟1)中制得的阿齊沙坦甲酯于氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)，稀鹽酸 調(diào)節(jié)pH值為3-4后過濾，乙醇重結(jié)晶得到阿齊沙坦。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中的所述堿為三 乙胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中所述與鹽 酸羥胺加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80-90°C，反應(yīng)時(shí)間為7-11小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中的 所述與Ν' N-羰基二咪唑環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20-30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-2小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中的 所述用于洗滌的有機(jī)溶劑為乙醇、丙酮或二氯甲烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中的 所述鹽酸羥胺與2-乙氧基-1-(2'-氰基聯(lián)苯-4-基）甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩爾 比為3 - 8:1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中的 所述堿與2-乙氧基-1-(2'-氰基聯(lián)苯-4-基）甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩爾比為4 一 9:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟1)中的 所述Ν'N-羰基二咪唑與2-乙氧基-1-(2氰基聯(lián)苯-4-基）甲基苯并咪唑-7-甲酸甲 酯的摩爾比為1 一 1. 5:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟2)中的 所述氫氧化鈉水溶液質(zhì)量濃度為3-8%，氫氧化鈉與2-乙氧基-1- (2'-氰基聯(lián)苯-4-基） 甲基苯并咪唑-7-甲酸甲酯的摩爾比為3:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，步驟2)中 的所述水解反應(yīng)溫度為50-70°C，反應(yīng)時(shí)間1-2小時(shí)；步驟2)中的所述調(diào)節(jié)pH值時(shí)溫度為 0-30。。。
【文檔編號(hào)】C07D413/10GK104230909SQ201410437473
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月30日
【發(fā)明者】苑振亭, 王紹杰, 趙勇, 曲華平, 韓江升 申請人:中國人民解放軍第二三○醫(yī)院, 沈陽藥科大學(xué), 山東威高藥業(yè)股份有限公司