專利名稱：光學(xué)活性α－氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光學(xué)活性α-氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法。
背景技術(shù)：
最近，由于天然的天門冬氨酸(2-氨基丁二酸)以及谷氨酸(2-氨基戊二酸)的骨架上延長碳鏈的非天然氨基酸2-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸等在藥物化學(xué)及有機合成中的廣泛應(yīng)用，這一領(lǐng)域越來越受到化學(xué)研究者的注意。L-2，6-二氨基庚二酸作為賴氨酸生物合成的前體，具有重要的生物活性。而L-2-氨基庚二酸酯可用于L-2，6-二氨基庚二酸的合成。
目前L-2-氨基庚二酸酯的合成方法主要有酶動力學(xué)拆分(Chem.Pharm.Bull，1994，59，3676)以及由谷氨酸衍生的醛經(jīng)Wittig反應(yīng)后不對稱催化加氫(J.Org.Chem.，1994，59，3676)等幾種方法。
其中酶動力學(xué)拆分中，即使拆分效率100％最多也只能得到被拆物的一半，經(jīng)濟性不高。而谷氨酸衍生的醛經(jīng)Wittig反應(yīng)后不對稱催化加氫的方法，Wittig反應(yīng)收率一般只有60％左右，而且所生成的產(chǎn)物還有雙鍵的順反異構(gòu)，分離困難。除此之外，在不對稱催化加氫中，催化劑昂貴，反應(yīng)需在高溫高壓下進行，所得產(chǎn)物的ee％在70-96％之間，大部分在90％以下，滿足不了工業(yè)化需求。
上述方法存在合成路線相對較長，反應(yīng)條件較為苛刻，原料利用率低，對映選擇性差，成本高等缺點，不易放大，更不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是開發(fā)一種實用的光學(xué)活性α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸單酯的合成工藝，避免既有工藝所存在的合成路線長，反應(yīng)條件較為苛刻，原料利用率低，對映選擇性差，成本高，不易放大，更不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺點。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明中手性α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸單酯的合成工藝是以L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯為原料經(jīng)還原得到半縮醛，然后經(jīng)Wittig反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴，最后氫解得到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸單酯(即a-氨基庚二酸酯或a-氨基庚二酸單酯)。反應(yīng)式如下 R2＝Bn時，R3＝HR2為烷基時，R3＝R2上述工藝中，氨基的保護基PG為叔丁氧羰基(Boc)、芐氧羰基(Cbz)、乙氧羰基等，R1，R2基團為甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、叔丁基等烷基或為苯基、芐基等芳基；式1為L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯，式2為半縮醛，式3為相應(yīng)的烯烴，式4為L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸單酯(即α-氨基庚二酸酯或α-氨基庚二酸單酯)。
其中，第一步反應(yīng)為L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯還原成半縮醛，還原劑選擇二異丙基鋁氫(DIBAL-H)或三乙基硼氫化鋰(LiB Et3H)，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃(THF)，反應(yīng)溫度為-78℃，反應(yīng)時間為0.5-2h；第二步反應(yīng)為半縮醛用膦葉立德經(jīng)Witrig反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴，反應(yīng)溶劑為乙腈，反應(yīng)溫度為回流溫度75-90℃，反應(yīng)時間為60-65h；第三步反應(yīng)為氫化烯烴到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸單酯，催化劑選用氫氧化鈀/碳或鈀/碳(Pd(OH)2/C或Pd/C)，溶劑為甲醇或乙醇(MeOH或EtOH)，反應(yīng)時間為9-12h。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明解決了文獻中既有合成工藝路線長，試劑昂貴，對映選擇性差，不宜于放大生產(chǎn)等的問題，提供了一種以光學(xué)純的L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯為原料，合成路線簡潔，工藝選擇合理，后續(xù)反應(yīng)對映選擇性好，產(chǎn)物光學(xué)純度高，原料簡單易得，易于放大，可大規(guī)模進行生產(chǎn)的L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸單酯的合成方法。
具體實施例方式實施例1
1.5-羥基-N-Boc-輔氨酸乙酯的合成 將L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯1(30g，117 mmol)溶于無水THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1 M，233mL，233mmol)，控制滴加速度使之1小時內(nèi)滴加完。滴加完畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌45分鐘，TLC監(jiān)測，待反應(yīng)完全，緩慢加入異丙醇淬滅反應(yīng)，然后加入酒石酸鉀鈉鹽的水溶液，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌20分鐘。靜置分層，水相由乙醚萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮后得5-羥基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(29.5g，97.6％)，無需純化，直接投入下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)5.50-5.70(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.18-2.55(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，1.40(s，9H)，1.23(m，3H).MS M/Z260(M+1).
2.L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯的合成 將5-羥基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(500mg，1.93mmol)溶于乙睛(10mL)，加入膦葉立德試劑(806mg，2.31mmol)，加熱回流60小時，濃縮后得粗產(chǎn)品，層析柱分離(PE∶EA＝20∶1)后得到純產(chǎn)品L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(575mg，90.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.23-1.30(m，6H)，1.44(s，9H)，1.68-1.83(m，1H)，4.13-4.23(m，4H)，4.23-4.40(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，5.79-5.88(m，1H)，6.86-6.96(m，1H).
3.L-2-氨基庚二酸二乙酯的合成
氮氣保護下將10％Pd(OH)2/C(10mg)加入茄型瓶中，加入EtOH浸沒Pd(OH)2，再將L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(100mg，0.304mmol)的EtOH(2mL)溶液加入，氫氣置換空氣三次，常溫氫化過夜。濾去Pd(OH)2，濾液減壓濃縮得到產(chǎn)品L-2-氨基庚二酸二乙酯5(97mg，96.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.19-1.28(m，6H)，1.3-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，1.55-1.67(m，3H)，1.7-1.86(m，1H)，2.22-2.30(m，2H)，4.05-4.13(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，4.20-4.27(m，1H)，4.98-5.06(m，1H).
實施例21.5-羥基-N-Boc-輔氨酸乙酯的合成 將L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯1(30g，117mmol)溶于無水THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M，233mL，233mmol)，控制滴加速度使之1小時內(nèi)滴加完。滴加完畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌45分鐘，TLC監(jiān)測，待反應(yīng)完全，緩慢加入異丙醇淬滅反應(yīng)，然后加入酒石酸鉀鈉鹽的水溶液，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌20分鐘。靜置分層，水相由乙醚萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮后得5-羥基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(29.5g，97.6％)，無需純化，直接投入下一步反應(yīng)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)5.50-5.70(m，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.08-4.25(m，2H)，2.18-2.55(m，1H)，1.99-2.13(m，1H)，1.70-1.96(m，2H)，1.40(s，9H)，1.23(m，3H).MS M/Z260(M+1).
2.L-2-氨基庚-5-烯二酸-1-乙酯-7-芐酯的合成 將5-羥基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(500mg，1.93mmol)溶于乙睛(10mL)，加入膦葉立德試劑(950mg，2.31mmol)，加熱回流65小時，減壓蒸餾后得粗產(chǎn)品，層析柱分離(PE∶EA＝20∶1)，得到純產(chǎn)品L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(670mg，88.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.20-1.30(m，3H)，1.44(s，9H)，1.68-1.83(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，4.13-4.22(m，2H)，4.23-4.36(m，1H)，5.00-5.12(m，1H)，5.18(m，2H)，5.85-5.95(m，1H)，6.90-7.12(m，1H)，7.30-7.40(s，5H).
3.L-2-氨基庚二酸-1-乙酯的合成 氮氣保護下將50％Pd(OH)2/C(10mg)加入茄型瓶中，加入MeOH浸沒Pd(OH)2，再將L-2-氨基庚-5-烯二酸-1-乙酯-7-芐酯3(100mg，0.304mmol)的MeOH溶液加入，氫氣置換空氣三次，常溫氫化過夜。濾去Pd(OH)2，濾液減壓濃縮得到產(chǎn)品L-2-氨基庚二酸二乙酯5(76mg，98.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.25-1.33(m，3H)，1.32-1.44(m，2H)，1.44(s，9H)，1.60-1.71(m，3H)，1.75-1.80(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，4.16-4.25(m，2H)，4.25-4.32(m，1H)，5.0-5.15(m，1H).
實施例31.5-羥基-N-Boc-輔氨酸乙酯的合成 將L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯1(10g，39mmol)溶于無水THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃后，慢慢滴加LiBEt3H的THF溶液(1M，47mL，47mmol)，控制滴加速度使之10分鐘內(nèi)滴加完。滴加完畢，反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC監(jiān)測，待反應(yīng)完全，緩慢加入飽和NaHCO3淬滅反應(yīng)。升溫至0℃后，緩慢加入30％H2O2，繼續(xù)攪拌30分鐘，減壓濃縮，剩余物用EtOAc稀釋，飽和食鹽水洗滌，水相再用EtOAc萃取兩次?；旌嫌袡C相，Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮得5-羥基-N-Boc-脯氨酸乙酯。
2.L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯的合成 將5-羥基-N-Boc-脯氨酸乙酯2(500mg，1.93mmol)溶于DME(10mL)，加入膦葉立德試劑(806mg，2.31mol)，加熱回流60小時，濃縮后得粗產(chǎn)品，層析柱分離(PE∶EA＝20∶1)后得到純產(chǎn)品L-2-氨基庚-5-烯二酸二乙酯3(520mg，81.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.23-1.30(m，6H)，1.44(s，9H)，1.68-1.83(m，1H)，4.13-4.23(m，4H)，4.23-4.40(m，1H)，5.05-5.10(m，1H)，5.79-5.88(m，1H)，6.86-6.96(m，1H).
3.L-2-氨基庚二酸二乙酯的合成 氮氣保護下將10％Pd/C(10mg)加入茄型瓶中，加入EtOH浸沒Pd/C，再將L-2-氨基庚-5-烯二酸-1-乙酯-7-芐酯4(100mg，0.304mmol)的EtOH溶液加入，氫氣置換空氣三次，常溫氫化過夜。濾去Pd/C，濾液減壓濃縮得到產(chǎn)品L-2-氨基庚二酸二乙酯5(74mg，95.5％)。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)活性α-氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法，其特征是，以L-N-Boc-焦谷氨酸乙酯為原料經(jīng)還原反應(yīng)得到半縮醛，然后經(jīng)Wittig反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴，最后經(jīng)氫解反應(yīng)得到L-2-氨基庚二酸酯或L-2-氨基庚二酸單酯，反應(yīng)式如下 上述反應(yīng)式中，氨基的保護基PG為叔丁氧羰基、芐氧羰基或乙氧羰基中的一種；R1，R2基團為烷基、苯基或芐基中的一種，所述的烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、芐基、叔丁基中的一種。
2.按照權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法，其特征是，還原反應(yīng)中還原劑為二異丙基鋁氫或三乙基硼氫化鋰中的一種，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為-78℃，反應(yīng)時間為0.5-2h。
3.按照權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法，其特征是，在Wittig反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為乙腈，反應(yīng)溫度為回流溫度75-90℃，反應(yīng)時間為60-65h。
4.按照權(quán)力要求1所述的一種光學(xué)活性α-氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法，其特征是，氫解反應(yīng)中，催化劑選用氫氧化鈀/碳或鈀/碳，溶劑為甲醇或乙醇，反應(yīng)時間為9-12h。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性α－氨基庚二酸酯或單酯的實用合成方法，其合成路線是以L－N－Boc－焦谷氨酸乙酯為原料經(jīng)還原得到半縮醛，然后經(jīng)Wittig反應(yīng)得到相應(yīng)的烯烴，最后氫解得到L－2－氨基庚二酸酯或L－2－氨基庚二酸單酯。本發(fā)明提供了一種以光學(xué)純的L－N－Boc－焦谷氨酸乙酯為原料，合成路線簡潔，工藝選擇合理，后續(xù)反應(yīng)對映選擇性好，產(chǎn)物光學(xué)純度高，原料簡單易得，易于放大，可大規(guī)模進行生產(chǎn)的L－2－氨基庚二酸酯或L－2－氨基庚二酸單酯的合成方法。解決了既有合成工藝路線長，試劑昂貴，對映選擇性差，不宜于放大生產(chǎn)等技術(shù)問題。
文檔編號C07C227/18GK101092372SQ20061002787
公開日2007年12月26日 申請日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者繆偉, 徐衛(wèi)良, 張治柳, 馬汝建, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司