專利名稱：呋咱甲氫龍精制工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種呋咱甲氫龍精制工藝。
背景技術(shù)：
據(jù)申請人所知，已有呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品的精制工藝用甲醇結(jié)晶和再結(jié)晶，所得呋咱甲氫龍純度不高，需反復(fù)數(shù)次，每次收得率不高(30％)且母液殘留量大需再次返回重新精制。而且甲醇有毒，對環(huán)保不利。
呋咱甲氫龍為促蛋白同化甾體化合物，在合成過程中的副產(chǎn)品有雄甾烷、雄甾酮、甲基雄烯二醇、17α-甲基-17β羥基-5α雄甾-2酮肟-3酮和17α-甲基-17β羥基-5α雄甾-2，3雙酮肟等甾體類激素，原方法所得呋咱甲氫龍的純度按干燥品計約96％；呋咱甲氫龍為白色結(jié)晶性粉末、無臭、無味，熔點152-156℃，不溶于水。有較強的血脂調(diào)節(jié)作用，能促進膽固醇肝中分解為膽酸排出體外，有較強的降膽固醇作用；還能抑制脂肪組織釋放的脂肪酸進入肝臟，降低了肝游離脂肪酸含量，減少肝臟產(chǎn)生甘油三酯，從而降低血中甘油三酯水平。還有增進蛋白質(zhì)的合成代謝、抑制分解代謝、增進食欲，增強體質(zhì)，促進生長發(fā)育及促進組織再生的作用。適用于高脂血癥及動脈粥樣硬化癥。
因原有的呋咱甲氫龍的純度不夠，副產(chǎn)物較多，使其他的甾體激素給患者帶來了如肥胖、性別反向調(diào)節(jié)、血糖增高等副作用。
呋咱甲氫龍目前的精制工藝改用異丙醇結(jié)晶，一步即可充分提純，收得率達到45％以上，母液殘留量少。呋咱甲氫龍的原來熔點152-156℃，現(xiàn)為152-154℃，所得純度達98％以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種工藝步驟簡單、精制得率高以及所得產(chǎn)品純度較高的呋咱甲氫龍精制工藝。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是1)抽提工藝操作稱定量的呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品，加入到抽提瓶中，量取適量的苯加入到抽提瓶中，攪拌，靜置分層，將上清液苯層傾出，即為抽提液；重復(fù)用適量的苯抽提，收集所有重復(fù)次數(shù)抽取的上層苯層合并為抽提液；2)上柱工藝操作將抽提液加入到氧化鋁層析柱中；抽提液先經(jīng)過已用過一次的氧化鋁層析柱，進行層析；再經(jīng)過未用過的氧化鋁層析柱，進行層析；收集經(jīng)層析后的抽提液，為脫色液，脫色液為無色或淡黃色；3)濃縮結(jié)晶工藝操作將脫色液進行真空濃縮，濃縮溫度大于50℃，邊加料邊濃縮，保持0.05MPa以上真空度，濃縮至近干，加入適量異丙醇，再保持大于50℃的濃縮溫度和0.05MPa以上真空度下適度濃縮后，倒入不銹鋼杯中自然冷卻結(jié)晶，即得呋咱甲氫龍結(jié)晶體。
上述抽提工藝操作時，當(dāng)稱取呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品0.4kg時，分別采用3L、2L、2L、2L、1.5L、1.5L苯進行6次抽提，攪拌5分鐘，靜置分層15分鐘，將每次抽取的上清液苯層傾出合并，即為抽提液；上述上柱工藝脫色操作時，如脫色液色質(zhì)較深則應(yīng)重復(fù)以上脫色層析的操作。
上述濃縮結(jié)晶工藝操作時，將脫色液進行真空濃縮，濃縮溫度應(yīng)大于50℃，邊加料邊濃縮，應(yīng)保持0.05MPa以上真空度，濃縮至近干，加入1L異丙醇，繼續(xù)濃縮至總體積約為90-110ml。倒入不銹鋼杯中自然冷卻結(jié)晶，結(jié)晶時間不小于8小時。
本發(fā)明由于采用苯作為抽提劑，能把呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品中的有效藥物成分呋咱甲氫龍充分抽提，從而減少非藥物作用的副產(chǎn)品(雄甾烷、雄甾酮、甲基雄烯二醇、17α-甲基-17β羥基-5α雄甾-2酮肟-3酮和17α-甲基-17β羥基-5α雄甾-2，3雙酮肟等甾體類激素)，使上述副產(chǎn)品給患者帶來諸如肥胖、性別反向調(diào)節(jié)、血糖增高等副作用減少。又由于采用氧化鋁層析柱進行脫色，再把非藥物成分色素分離掉，所得呋咱甲氫龍的純度按干燥品計約98％以上。呋咱甲氫龍目前的精制工藝改用異丙醇結(jié)晶，一步即可充分提純，收得率達到45％以上，母液殘留量少。呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品的精制前熔點為152-156℃，精制后為152-154℃，所得純度達98％以上。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細描述實施例一抽取工藝操作1)稱取呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品0.4kg，加入到抽提瓶中。
2)量取3L苯加入到抽提瓶中。
3)攪拌5分鐘，靜置分層15分鐘。
4)將上清液(苯層)傾出，即為抽提液。
5)分別量取2L、2L、2L、1.5L、1.5L苯，重復(fù)步驟1)～步驟4)的操作。
6)將剩下的水層移入分液漏斗，分去水層，上層苯層為抽提液，合并所有抽提液。上柱工藝操作7)將上述合并的抽提液加入到氧化鋁層析柱中。
8)首先抽提液先經(jīng)過已用過一次的氧化鋁層析柱，進行層析。
9)步驟8)得到的層析后的抽提液再經(jīng)過未用過的氧化鋁層析柱，進行層析。
10)收集經(jīng)步驟9)獲得的層析后的抽提液，為脫色液。
11)脫色液應(yīng)為無色或淡黃色。
12)如脫色液色質(zhì)較深則應(yīng)重復(fù)步驟7)～步驟9)的操作。
濃縮結(jié)晶工藝操作13)將脫色液進行真空濃縮，邊加料邊濃縮，濃縮溫度50℃，應(yīng)保持0.05MPa真空度。
14)濃縮至近干。
15)加入1L異丙醇(CP級)。
16)繼續(xù)濃縮至總體積約為100ml，濃縮溫度應(yīng)50℃，保持0.05MPa真空度。
17)倒入不銹鋼杯中室溫自然冷卻結(jié)晶，結(jié)晶時間8小時。
18)真空抽濾至干。
19)用20ml異丙醇(控制溫度在10℃以下)洗滌。
20)取出攤盤在70℃干燥2小時。
21)取出在研缽中研磨成粉狀。
22)取樣檢驗。
23)裝瓶、貼上標簽交庫，收率為45％。
實施例二抽取工藝操作1)稱取呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品0.5kg，加入到抽提瓶中。
2)量取3L苯加入到抽提瓶中。
3)攪拌5分鐘，靜置分層15分鐘。
4)將上清液(苯層)傾出，即為抽提液。
5)分別量取2L、2L、2L、1.5L、1.5L苯，重復(fù)步驟1)～步驟4)的操作。
6)將剩下的水層移入分液漏斗，分去水層，上層苯層為抽提液，合并所有抽提液。上柱工藝操作7)將上述合并的抽提液加入到氧化鋁層析柱中。
8)首先抽提液先經(jīng)過已用過一次的氧化鋁層析柱，進行層析。
9)步驟8)得到的層析后的抽提液再經(jīng)過未用過的氧化鋁層析柱，進行層析。
10)收集經(jīng)步驟9)獲得的層析后的抽提液，為脫色液。
11)脫色液應(yīng)為無色或淡黃色。
12)如脫色液色質(zhì)較深則應(yīng)重復(fù)步驟7)～步驟9)的操作。
濃縮結(jié)晶工藝操作13)將脫色液進行真空濃縮，邊加料邊濃縮，濃縮溫度70℃，應(yīng)保持0.06MPa真空度。
14)濃縮至近干。
15)加入1.2L異丙醇(CP級)。
16)繼續(xù)濃縮至總體積約為110ml，濃縮溫度應(yīng)70℃，應(yīng)保持0.06MPa真空度。
17)倒入不銹鋼杯中室溫自然冷卻結(jié)晶，結(jié)晶時間9小時。
18)真空抽濾至干。
19)用20ml異丙醇(控制溫度9℃)洗滌。
20)取出攤盤在60℃干燥3小時。
21)取出在研缽中研磨成粉狀。
22)取樣檢驗。
23)裝瓶、貼上標簽交庫，收率為46％。
23)母液處理濃縮分離后的濾液和洗滌液經(jīng)減壓濃縮，蒸干，得呋咱甲氫龍回收粗品。
24)呋咱甲氫龍回收粗品按環(huán)合物上述步驟重新精制，即可得呋咱甲氫龍成品。
包括呋咱甲氫龍粗品回收后統(tǒng)計，其總收率達50％。
注意事項抽提一定要抽凈，乳化層要分凈是提高收率的重要途徑；脫色層析速度要慢，可以少用氧化鋁，減少吸附損失；苯一定要趕凈，否則影響品形和收率。
權(quán)利要求
1.一種呋咱甲氫龍精制工藝，包括如下步驟1)抽提工藝操作稱定量的呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品，加入到抽提瓶中，量取適量的苯加入到抽提瓶中，攪拌，靜置分層，將上清液苯層傾出，即為抽提液；重復(fù)用適量的苯抽提，收集所有重復(fù)次數(shù)抽取的上層苯層合并為抽提液；2)上柱工藝操作將抽提液加到氧化鋁層析柱中；抽提液先經(jīng)過已用過一次的氧化鋁層析柱，進行層析；再經(jīng)過未用過的氧化鋁層析柱，進行層析；收集經(jīng)層析后的抽提液，為脫色液，脫色液為無色或淡黃色；3)濃縮結(jié)晶工藝操作將脫色液進行真空濃縮，濃縮溫度大于50℃，邊加料邊濃縮，保持0.05MPa以上真空度，濃縮至近干，加入適量異丙醇，再保持大于50℃的濃縮溫度和0.05MPa以上真空度下適度濃縮后，倒入不銹鋼杯中自然冷卻結(jié)晶，即得呋咱甲氫龍結(jié)晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋咱甲氫龍精制工藝，其特征在于當(dāng)稱取呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品0.4kg時，量取3L苯加入到抽提瓶中，攪拌5分鐘，靜置分層15分鐘，將上清液苯層傾出，即為抽提液；再分別量取2L苯、2L苯、2L苯、1.5L苯、1.5L苯，重復(fù)加入到抽提瓶中抽提，將每次抽提的上層苯層合并為抽提液；當(dāng)濃縮結(jié)晶工藝操作時，將脫色液進行真空濃縮，濃縮溫度大于50℃，邊加料邊濃縮，保持0.05MPa以上真空度，濃縮至近干，加入1L異丙醇，繼續(xù)濃縮至總體積為90-110ml，倒入不銹鋼杯中自然冷卻結(jié)晶，結(jié)晶時間不小于8小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種呋咱甲氫龍精制工藝，包括如下步驟稱定量的呋咱甲氫龍環(huán)合物粗品，加入到抽提瓶中，量取適量的苯進行抽提，攪拌，靜置分層，將上清液苯層傾出，即為抽提液；重復(fù)用適量的苯抽提，收集所有重復(fù)次數(shù)抽取的上層苯層合并為抽提液；將抽提液加入到層析柱進行層析；收集經(jīng)層析后的抽提液，為脫色液；將脫色液進行真空濃縮，濃縮溫度應(yīng)大于50℃，邊加料邊濃縮，應(yīng)保持0.05MPa以上真空度，濃縮至近干，加入適量異丙醇，再適度濃縮后，倒入不銹鋼杯中自然冷卻，即得呋咱甲氫龍結(jié)晶體。本發(fā)明精制工藝改用異丙醇結(jié)晶，一步即可充分提純，收得率達到45％以上，母液殘留量少，所得純度達98％以上。
文檔編號C07J75/00GK101089013SQ20061001939
公開日2007年12月19日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者徐燕和, 郭文璟, 徐敏華, 林東武, 陳才河, 俞寧 申請人:徐燕和