專利名稱：N的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
L-2，3-二氨基丙酸是一種非天然氨基酸，不僅以自由氨基酸的形式，還作為肽的重要組成部分廣泛存在于自然界中。在這些肽中，許多具有抗腫瘤以及抗生活性，如紫霉素(viomycin)、卷曲霉素(capreomycin)、結(jié)核放線菌素(tuberactinomycin)等。用L-2，3-二氨基丙酸或其衍生物作為關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)單元來(lái)構(gòu)建一些肽類化合物已被證明是有效的酶抑制劑，金屬螯合劑，以及GPIIb/IIIa拮抗劑。
目前，關(guān)于化合物L(fēng)-2，3-二氨基丙酸的合成有許多報(bào)導(dǎo)。常用的方法有以下幾種1)L-天冬酰胺的Hoffman重排 參考(1)Synthesis 1981，266-227.A facile synthesis of N2-protectedL-2，3-diaminopropanoic acid，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，997-1000.(2)Synthesis of azaand oxaglutamyl-p-nitroanilide derivatives and their kinetic studies with γ-glutamyltranspeptidase Lherbet，C.；Morin，M.；Castonguay R.；Keillor，J.W.
這種合成方法使用了昂貴的試劑雙三氟乙酰氧碘化苯(bis[trifluoroacetoxy]-phenyliodine)，另外，生成了三氟乙酸，這對(duì)Boc保護(hù)基極其不利，使得其收率較低。
2)先通過(guò)L-絲氨酸衍生物的Mitsunobu反應(yīng)生成疊氮類化合物，再對(duì)疊氮還原。
參考Synlett 2004，4，744.Panda，G.；Rao，N.V.A short synthetic approach to chiral serineazido derivatives當(dāng)L-絲氨酸羧基用通常的保護(hù)方法，如使用酯基來(lái)保護(hù)，在Mitsunobu反應(yīng)中得到烯(脫水產(chǎn)物)，得不到目標(biāo)產(chǎn)物。
3)L-天冬氨酸衍生物的Curtius重排 參考Tetrahedron Lett.1996，37，2261-2264，A new synthesis of cyclotheonamide B viaguanidination of ornithine，Deng，J.；Hamada，Y.；Shioiri，T.
通過(guò)L-絲氨酸衍生化的氮丙啶或內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)也可制得L-2，3-二氨基丙酸及其衍生物。
另外，在α-氨基保護(hù)上，用到了Cbz，Ts，Boc等多種保護(hù)基。這些保護(hù)基，只有Boc以其優(yōu)越的脫保護(hù)方法被廣泛用于肽合成中。因而，合成Nα-Boc保護(hù)的2，3-二氨基丙酸衍生物具有非常大的意義。然而，上述這些方法，在制備Nα-Boc保護(hù)的2，3-二氨基丙酸衍生物時(shí)，常常碰到產(chǎn)率低，或要用到昂貴的試劑如雙三氟乙酰氧碘化苯(bis[trifluoroacetoxy]-phenyliodine)或疊氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate，DPPA)，或以L-絲氨酸這種價(jià)格較貴的氨基酸為原料等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，該方法不僅簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、成本較低，而且能容易地制備Nα-Boc保護(hù)的L-2，3-二氨基丙酸衍生物。
在合成分析時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，異氰酸酯1不僅可給合成2，3-二氨基丙酸衍生物提供一條有效途徑，因?yàn)樗c芐醇作用可得到2，3-二氨基丙酸衍生物2 根據(jù)常規(guī)設(shè)計(jì)，異氰酸酯1可以從天冬氨酸的衍生物3得到。然而，從Boc-Asp-OR經(jīng)Curtius重排不能得到期望的異氰酸酯1，它迅速發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化得到一環(huán)脲4
如果能將反應(yīng)停留在異氰酸酯1，那么就可很容易的制得2，3-二氨基丙酸及其衍生物。為了阻止異氰酸酯的分子內(nèi)反應(yīng)的發(fā)生，科學(xué)家們提出了一種用雙Boc來(lái)對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)的策略 采用這種策略，他們成功的合成并分離到了所期望的異氰酸酯5，進(jìn)而得到2，3-二氨基丙酸衍生物6；而且，這種方法沒(méi)有用到雙三氟乙酰氧碘化苯或DPPA，給L-2，3-二氨基丙酸的合成帶來(lái)了前景。然而，這種方法在α-羧基和α-氨基上用到了過(guò)多的保護(hù)和脫保護(hù)步驟，使得路線變得冗長(zhǎng)。
通過(guò)分析我們認(rèn)為，異氰酸酯1之所以會(huì)發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化，最主要是因其α-氨基上還有一個(gè)活潑H，只要用其它惰性基團(tuán)來(lái)替代這個(gè)活潑H，那么異氰酸酯1也會(huì)較穩(wěn)定的存在，而不會(huì)發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化。于是，我們想到選用Nα-Boc-5-噁唑烷酮單元作保護(hù)基，因?yàn)椋琋α-Boc-5-噁唑烷酮單元作保護(hù)基將不僅能保護(hù)α-羧基，更重要的是它能完全的保護(hù)α-氨基。那么這種保護(hù)策略，不僅能起到減少合成過(guò)程中冗長(zhǎng)的保護(hù)和脫保護(hù)步驟，也能達(dá)到成功獲得期望的異氰酸酯的目的。于是，我們?cè)O(shè)計(jì)了如下合成路線 本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，在催化劑對(duì)甲苯磺酸存在下，將N-Boc-L-天冬氨酸與多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脫水得到(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮(化合物7)；將化合物7與氯甲酸乙酯在-10℃～-20℃反應(yīng)20～30分鐘后，在NaN3作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰疊氮基-5-噁唑烷酮(化合物8)；化合物8在35-110℃下經(jīng)Curtius重排生成對(duì)應(yīng)的(S)-3-叔丁氧羰基-4-異氰酸甲基-5-噁唑烷酮(化合物9)，化合物9與芐醇醇解生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-芐氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮(化合物10)。含5-噁唑烷酮單元的化合物10在堿性環(huán)境中水解開(kāi)環(huán)，就可得到Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物。
上述N-Boc-L-天冬氨酸與多聚甲醛的用量摩爾比為1∶1-3。
上述Nα-Boc-5-噁唑烷酮與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1∶1～2。
上述NaN3的用量為Nα-Boc-5-噁唑烷酮摩爾量的2.5～4倍。
本發(fā)明不僅制備方法簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、成本較低，而且能容易地制備Nα-Boc保護(hù)的L-2，3-二氨基丙酸衍生物。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案和應(yīng)用作進(jìn)一步說(shuō)明實(shí)施例一 化合物7的合成N-Boc-L-天冬氨酸(25mmol)溶解于10mL的乙酸乙酯中，加入苯200mL。加熱至60℃左右，加入多聚甲醛(50mmol)和催化量的對(duì)甲苯磺酸(1.5mmol)。裝上油水分離器，回流2h后，往反應(yīng)液中加入乙酸乙酯100mL，依次用0.3M K2CO3(2.5mL)，飽和食鹽水(2×10mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得到略帶黃色固體(化合物7)74.4克，產(chǎn)率為72％。m.p.＝132-134℃；[α]20D+153.1(c＝1，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.49(s，9H)，3.03-3.27(m，2H)，4.31(s，1H)，5.24(d，2H，J＝3)，5.45(br，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.59，34.70，51.68，78.84，82.92，152.24，172.12，175.26.MSm/z＝284[M+K]+.Anal.Calcd for C10H15NO6C，48.98；H，6.17；N，5.71.FoundC，49.14；H，6.39；N，5.48。
實(shí)施例二 化合物8的合成將化合物7(10mmol)溶解于無(wú)水THF(30mL)中，冰鹽浴冷卻至-15℃以下，加入EtOCOCl(11mmol)后，加入N-甲基嗎啡啉(NMM)(12mmol)，立即產(chǎn)生白色沉淀。在該溫度下，混合物繼續(xù)攪拌20分鐘后，將溶有NaN3(25mmol)的水溶液(5mL)加至反應(yīng)液中，-10℃左右繼續(xù)攪拌1h。停止反應(yīng)，加入少量水溶解不溶物，將其轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用乙酸乙酯150mL萃取一次，飽和食鹽水(2×10mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得到略帶黃色液體(注意含疊氮的化合物易爆炸，不能將其蒸干)。將此粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1，v/v)為淋洗液，收集Rf＝0.7(60％石油醚/乙酸乙酯)處組分，減壓蒸去溶劑得無(wú)色液體化合物8。此液體立即投入到下一步反應(yīng)中。
實(shí)施例三 化合物9的合成將實(shí)施例二得到的化合物8溶于甲苯(30mL)中，安裝球形冷凝管，油封，攪拌下加熱到75℃，直至無(wú)氣體產(chǎn)生(約2h)，減壓蒸去溶劑，得無(wú)色稠狀液化合物9。此化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化，立即用于下一步反應(yīng)。
實(shí)施例四 化合物10的合成室溫下，苯甲醇(9mmol)溶解在無(wú)水DMF(6mL)中，加入CuCl(9mmol)，攪拌，將實(shí)施例三得到的化合物9溶解于無(wú)水DMF(4mL)后加入。反應(yīng)液繼續(xù)攪拌3h，加入1NHCl(20mmol)，然后用乙酸乙酯(4×40mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(3×20mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得略帶藍(lán)色稠狀液。將其用硅膠柱層析分離，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1，v/v)為淋洗液，收集Rf＝0.3(80％石油醚/乙酸乙酯)組分。減壓蒸除溶劑，得白色固體(化合物10)2.4g，收率68％(以化合物7為起始物計(jì)算的總收率)。m.p.＝83-84℃；[α]20D＝+92.2(c＝1，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.57(s，9H)，3.75-3.88(m，2H)，4.31(s，1H)，5.11-5.21(m，4H)，5.42(br，1H)，7.39(s，5H).13CNMR(600MHz，CDCl3)δ＝29.10，41.94，55.98，67.60，78.73，83.01，128.23，128.56，136.19，151.80，156.13，170.93.MSm/z＝350[M+].Anal.Calcd for C17H22N2O6C，58.28；H，6.33；N，8.00.FoundC，58.46；H，6.59；N，8.24.
實(shí)施例五 化合物11a的合成將無(wú)水MeOH(32mL)冰鹽浴冷至-10℃，攪拌下加入Na(3.5mmol，80mg)，待Na完全溶解后，加入化合物10(0.52g，1.5mmol)，-10℃下繼續(xù)反應(yīng)1.5h，加入乙酸乙酯(80mL)，1N HCl(5mL)，飽和食鹽水(20mL)，振蕩后，分出有機(jī)層，稀NaHCO3(10mL)洗，飽和食鹽水(3×20mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得油狀物。將其用硅膠柱層析分離，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1，v/v)為淋洗液，收集Rf＝0.4(67％石油醚/乙酸乙酯)組分。減壓蒸除溶劑，得無(wú)色液體(化合物11a)0.45g，收率86％。[α]20D＝-9.0(c＝1，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，9H)，3.52-3.58(m，2H)，3.69(s，3H)，4.34(s，1H)，5.05(s，2H)，5.43(br，1H)，5.60(br，1H)，7.29(s，5H).13CNMR(600MHz，CDCl3)δ＝29.13，43.45，53.21，54.74，67.39，80.50，128.09，128.47，136.26，155.36，156.66，171.00.MSm/z＝352[M+].Anal.Calcd for C17H24N2O6C，57.94；H，6.86；N，7.95.FoundC，57.71；H，7.02；N，8.07.
實(shí)施例六 化合物11b的合成室溫下，將化合物10(0.52g，1.5mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入1N NaOH(2mL)，反應(yīng)4h，減壓減壓蒸除甲醇，加入少量水后，用乙醚(2×10mL)洗，水層用1N HCl調(diào)pH至2，然后用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水(2×10mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，得白色泡沫(化合物11b)0.47g，產(chǎn)率92％。[α]20D＝-9.2(c＝1，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(s，9H)，3.47-3.58(m，2H)，4.22-4.34(m，1H)，5.03(s，2H)，5.68-5.76(m，1H)，7.26(s，5H)，7.95(br，1H).
實(shí)施例七 化合物11c的合成室溫下，將化合物10(0.52g，1.5mmol)溶解在THF(15mL)中，加入30％氨水(1.2mL)，反應(yīng)過(guò)夜，減壓減壓蒸除THF，得白色固體，將其溶解于少量丙酮中，轉(zhuǎn)移至硅膠柱上，用乙酸乙酯為淋洗液，收集Rf＝0.4(100％乙酸乙酯)處組分，減壓蒸去溶劑得白色固體(化合物11c)0.45g，產(chǎn)率89％。m.p.＝161-163℃(文獻(xiàn)m.p.＝163.5-165.0℃)；[α]20D＝-8.4(c＝1，CH3OH)(文獻(xiàn)[α]D20＝-4.0)；1HNMR(300MHz，CD3COCD3)δ＝1.42(s，9H)，3.49-3.84(m，2H)，4.51-4.60(m，1H)，5.06(s，2H)，7.34(s，5H)。
權(quán)利要求
1.一種Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物的合成方法，在催化劑對(duì)甲苯磺酸存在下，將N-Boc-L-天冬氨酸與多聚甲醛在苯或甲苯中共沸脫水得到(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮；將(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酸基-5-噁唑烷酮與氯甲酸乙酯在-10℃～-20℃反應(yīng)20～30分鐘后，在NaN3作用下生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰疊氮基-5-噁唑烷酮；(S)-3-叔丁氧羰基-4-乙酰疊氮基-5-噁唑烷酮在35-110℃下經(jīng)Curtius重排生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-異氰酸甲基-5-噁唑烷酮，(S)-3-叔丁氧羰基-4-異氰酸甲基-5-噁唑烷酮與芐醇醇解生成(S)-3-叔丁氧羰基-4-芐氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮；(S)-3-叔丁氧羰基-4-芐氧羰基胺甲基-5-噁唑烷酮在堿性環(huán)境中水解開(kāi)環(huán)，得到Nα-Boc-Nβ-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是N-Boc-L-天冬氨酸與多聚甲醛的用量摩爾比為1∶1～3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是Nα-Boc-5-噁唑烷酮與氯甲酸乙酯的用量摩爾比為1∶1～2。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是NaN3的用量為Nα-Boc-5-噁唑烷酮摩爾量的2.5～4倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及－種合成N
文檔編號(hào)C07C237/00GK1865228SQ20061001935
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者胡先明, 滕漢兵, 邱國(guó)福, 梁淑彩 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)