專利名稱：制備取代的2－(2,6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代異吲哚啉的方法
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及制備用于降低哺乳動物中腫瘤壞死因子α水平或活性的化合物的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及合成取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法。特別地，本發(fā)明涉及用于制備3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法。
2.發(fā)明背景腫瘤壞死因子α或TNFα的過量或上調產(chǎn)生與多種疾病有關。這些疾病包括內毒素血癥和/或中毒性休克綜合征(Tracey等人，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等人，Circ.Shock 30，279-292(1990))、惡病質(Dezube等人，Lancet 335(8690)，662(1990))和成人呼吸窘迫綜合征(Millar等人，Lancet 2(8665)，712-714(1989))。某些取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉已顯示出可降低TNFα水平(國際公開號WO 98/03502，其全部內容引入本文作為參考)。
已證實具有具體治療前景的氧代異吲哚啉是3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮(REVLIMIDTM)。這種化合物已顯示出可用于治療和預防多種疾病和病癥，包括但不限于炎性疾病、自身免疫病和癌癥，包括實體和同源癌癥。REVLIMID已接受了食品和藥物管理局的快速跟蹤計劃，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征。此外，REVLIMID在進行治療血液性和實體腫瘤癌癥和免疫性和炎性疾病的晚期臨床試驗。
合成取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的現(xiàn)有方法記載在國際公開號WO 98/03502(參見頁7，行22～頁10，行33，和實施例1～18)和Muller等人，Bioorgan.Med.Chem.Lett.9，1625-1630(1999)中。在一種現(xiàn)有方法中，N-保護的谷氨酰胺被環(huán)化，然后脫保護，產(chǎn)生α-氨基戊二酰亞胺鹽酸鹽。α-氨基戊二酰亞胺鹽酸鹽與取代的2-溴甲基苯甲酸甲酯偶聯(lián)，形成2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉。然后，在需要時苯并的取代基轉化成另一種取代基。
盡管這些方法可行并用于制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，但是有可能進行變化，從而使合成更有效率。
在本申請第2部分中所引述的任何參考文獻不應被解釋為承認這些參考文獻構成本申請的現(xiàn)有技術。
3.發(fā)明概述本發(fā)明提供商業(yè)上制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的有成本效益和易于用商業(yè)試劑實現(xiàn)規(guī)模擴大的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，包括如下步驟(1)酯化N-保護的或-未保護的谷氨酰胺；(2)如果被保護，那么使酯化谷氨酰胺的α-氨基脫保護；(3)使N-脫保護的酯化谷氨酰胺與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(4)環(huán)化偶聯(lián)的產(chǎn)物；和(5)任選在一個或多個步驟中使環(huán)化產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，包括如下步驟(1)酯化N-保護的或-未保護的谷氨酰胺；(2)如果被保護，那么使酯化谷氨酰胺的α-氨基脫保護；(3)使N-脫保護的酯化谷氨酰胺與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(4)在一個或多個步驟中使偶聯(lián)的產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基；和(5)環(huán)化轉化產(chǎn)物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供按方案1所述制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，其中R1-R9、X和ProtG1按下述定義。R1’-R4’指R1-R4取代基中的一個或多個可以任選在一個或多個步驟中分別轉化成相應的R1’-R4’取代基。這些實施方案中的一個包括步驟1、2、3、4和5。另一個實施方案包括步驟1、2、3、6和7。
在其它實施方案中，本發(fā)明提供按方案2所述制備單-苯并的-取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，其中R1-R9、X和ProtG1按下述定義。在需要時，苯并的取代基R1可以轉化成R2。這些實施方案中的一個包括步驟1、2、3、4和5。另一個實施方案包括步驟1、2、3、6和7。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供按方案3所述合成3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的方法。這些實施方案中的一個包括步驟1、2、3、4和5。另一個實施方案包括步驟1、2、3、6和7。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于制備用于預防或治療與TNFα異常高水平或活性相關的疾病或病癥的化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于制備用于治療或預防腫瘤病癥的化合物。
4.發(fā)明詳述4.1術語除非另有說明，本文中，術語″鹵代″、″鹵素″等指-F、-Cl、-Br或-I。
除非另有說明，本文中，術語″較低分子量鹵素″指-F或-Cl。
除非另有說明，本文中，術語″較高分子量鹵素″指-Br或-I。
除非另有說明，本文中，術語″烷基″指飽和、一價、非支鏈或支鏈烴鏈。烷基的實例包括但不限于(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基。較長的烷基包括庚基、辛基、壬基和癸基。烷基可以是未取代的或用一種或多種適合的取代基所取代。
除非另有說明，本文中，術語″烷氧基″指通過氧原子與另一種基團連接的烷基(即，-O-烷基)。烷氧基可以是未取代的或用一種或多種適合的取代基所取代。烷氧基的實例包括但不限于(C1-C6)烷氧基，如-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-O-2-甲基-1-丙基、-O-2-甲基-2-丙基、-O-2-甲基-1-丁基、-O-3-甲基-1-丁基、-O-2-甲基-3-丁基、-O-2，2-二甲基-1-丙基、-O-2-甲基-1-戊基、3-O-甲基-1-戊基、-O-4-甲基-1-戊基、-O-2-甲基-2-戊基、-O-3-甲基-2-戊基、-O-4-甲基-2-戊基、-O-2，2-二甲基-1-丁基、-O-3，3-二甲基-1-丁基、-O-2-乙基-1-丁基、-O-丁基、-O-異丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-異戊基、-O-新戊基和-O-己基。
除非另有說明，本文中，術語″低級烷基″指具有1～4個碳原子的烷基。其例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和叔丁基(tBu或t-丁基)。
除非另有說明，本文中，術語″低級烷氧基″指通過氧原子與另一種基團連接的低級烷基(即，-O-低級烷基)。其例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、和叔丁氧基(tOBu或t-丁氧基)。
除非另有說明，本文中，術語″醇″指用-OH基取代的任何化合物。
除非另有說明，本發(fā)明的化合物，包括用于制備本發(fā)明的化合物的中間體，均含有反應性官能團(例如但不限于羧基、羥基和氨基部分)，也包括其保護的衍生物?！灞Ｗo的衍生物″是其中反應性部位被一種或多種保護基(也稱作封閉基團)所封閉的那些化合物。羧基部分用的適合保護基包括芐基、叔丁基等。氨基和酰氨基用的適合保護基包括乙?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。羥基用的適合保護基包括芐基等。其它適合保護基對于本領域所屬技術人員是公知的。保護基的選擇和使用以及安裝和除去保護基的反應條件記載在T.W.Green，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第3版，Wiley，New York，1999中，該文獻全部內容引入本文作為參考。
除非另有說明，本文中，用于描述化合物或化學部分的術語″取代的″指該化合物或化學部分的至少一個氫原子被第二個化學部分置換。第二化學部分可以是任何不會對化合物的所要求的活性產(chǎn)生不利影響的取代基。取代基的實例為此處所公開的示例性化合物和實施方案中的那些取代基以及鹵素；C1-8烷基；C2-8烯基；C2-8炔基；羥基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；巰基；硫醚；亞胺；氰基；酰氨基；膦酸根合；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；磺酰胺；酮；醛；酯；氧(＝O)；鹵代烷基(例如，三氟甲基)；碳環(huán)環(huán)烷基，可為單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或雜環(huán)烷基，可為單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；碳環(huán)或雜環(huán)，單環(huán)或稠合或非稠合多環(huán)芳基(例如、苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；o-低級烷基；o-芳基、芳基；芳基-低級烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；-NH((C1-C8)烷基)；-N((C1-C8)烷基)2；-NH((C6)芳基)；-N((C6)芳基)2；-CHO；-CO((C1-C8)烷基)；-CO((C6)芳基)；-CO2((C1-C8)烷基)；和-CO2((C6)芳基)；并且，這樣的部分也可任選地被稠環(huán)結構或橋例如-OCH2O-取代。這些取代基可任選進一步用選自這類基團的取代基取代。
除非另有說明，本文中，″基本上沒有″某化合物的組合物指組合物含有小于約20％重量、更優(yōu)選小于約10％重量、再更優(yōu)選小于約5％重量，和最優(yōu)選小于約3％重量的該化合物。
除非另有說明，本文中，術語″立體異構純″指包含化合物的一種立體異構體并基本上沒有該化合物的其它立體異構體的組合物。
除非另有說明，本文中，術語″對映體純″指具有一個手性中心的化合物的立體異構純的組合物。
除非另有說明，本文中，術語″外消旋的″或″外消旋體″指在分子中相對于所有手性中心具有約50％的一種對映異構體和約50％的對應的對映異構體。本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有對映體純的、對映體富集的、非對映異構體純的、非對映異構體富集的和外消旋混合物。
除非另有說明，本文中，術語″本發(fā)明的方法″指所述用于制備本發(fā)明的化合物的方法。本發(fā)明還包括對所述方法的改進(例如原料、試劑、保護基、溶劑、溫度、反應時間、純化)。
除非另有說明，本文中，術語″加入″等指使一種反應物、試劑、溶劑、催化劑等與另一種反應物、試劑、溶劑、催化劑等接觸。反應物、試劑、溶劑、催化劑等可以各自、同時或單獨加入，并可以任何順序加入?？梢栽诩訜峄驔]有加熱下加入，并可以任選地在惰性氣氛中加入。
除非另有說明，本文中，術語″偶聯(lián)″等指通過化學反應共價連接兩種或多種反應物。連接可以通過酸、堿、活化劑、催化劑等促進。連接可以在有或沒有加熱、光、聲(聲波處理)、微波照射等存在下進行，并可以任選地在惰性氣氛中進行。
除非另有說明，本文中，″基本完成″的反應或反應被促使″基本完成″指反應達到大于約80％重量產(chǎn)率，更優(yōu)選大于約90％重量產(chǎn)率，再更優(yōu)選大于約95％重量產(chǎn)率，和最優(yōu)選大于約97％重量產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。
除非另有說明，本文中，術語″藥學上可接受的鹽″指從藥學上可接受的無毒無機酸或有機酸制備的鹽。適合的無毒酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯二甲酸。例如、具體的藥學上可接受的鹽是鹽酸、馬來酸和酒石酸的鹽。
除非另有說明，本文中，術語″水合物″指本發(fā)明的化合物或其鹽進一步包含化學計量或非化學計量的通過非共價分子間力結合的水。
除非另有說明，本文中，術語″溶劑化物″指一種或多種溶劑分子與本發(fā)明化合物締合而形成的溶劑化物。術語″溶劑化物″包括水合物(例如、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
除非另有說明，本文中，術語″多晶型″指本發(fā)明化合物或其復合物的固體結晶形式。同一化合物的不同多晶型可能表現(xiàn)出不同的物理、化學和/或光譜性能。
除非另有說明，本文中，短語″與異常高水平或活性的TNFα相關的疾病或病癥″指如果TNFα水平或活性較低則不會出現(xiàn)、承受或引起癥狀的疾病或病癥，或通過降低TNFα水平或活性可以預防或治療的疾病或病癥。
除非另有說明，本文中，術語“治療”指給予一種或多種治療方法(例如一種或多種治療劑如本發(fā)明的化合物)來減輕或改善疾病或病癥的進展、嚴重程度和/或持續(xù)時間，或改善疾病或病癥的一種或多種癥狀(優(yōu)選地，一種或多種可辨別癥狀)。
除非另有說明，本文中，術語“預防”是指降低獲得或發(fā)展成給定疾病或病癥的可能性，或降低或抑制給定疾病或病癥的一種或多種癥狀的復發(fā)、發(fā)作或發(fā)展。
基團或試劑的首字母縮略詞或符號定義如下ProtG＝保護基；Cbz＝芐氧基羰基；Boc＝叔丁氧基羰基；Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基；p-TsOH＝對甲苯磺酸；TFA＝三氟乙酸；TMSCl＝三甲基氯硅烷；DMAP＝N，N-二甲氨基吡啶；DBU＝1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；CDI＝1，1′-羰基二咪唑；NBS＝N-溴琥珀酰亞胺；VAZO＝1，1′-偶氮雙(環(huán)己烷腈)；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；THF＝四氫呋喃；DCM＝二氯甲烷；MTBE＝甲基叔丁基醚。
如果在所述結構與所給出的該結構的名稱之間有差異，則所述的結構應該具有更高的權重。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結構或結構的一部分的立體化學，則應當理解為該結構或結構的一部分包括其所有立體異構體。
結合以下詳細說明和示例性實施例可以更全面地理解本發(fā)明，以下僅用于解釋本發(fā)明的非限制性實施方案。
4.2本發(fā)明的方法本發(fā)明提供商業(yè)上制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的有成本效益和有效的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，包括如下步驟(1)保護谷氨酰胺的α-氨基；(2)酯化N-保護的谷氨酰胺；(3)使酯化谷氨酰胺的α-氨基脫保護；(4)使N-脫保護的谷氨酰胺酯與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(5)環(huán)化偶聯(lián)的產(chǎn)物；和(6)任選在一個或多個步驟中使環(huán)化產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基。在一個實施方案中，N-脫保護的谷氨酰胺酯是游離胺。在另一個實施方案中，N-脫保護的谷氨酰胺酯是酸加成鹽。在一個具體實施方案中，N-脫保護的谷氨酰胺酯是鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，包括如下步驟(1)酯化谷氨酰胺；(2)使酯化谷氨酰胺與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(3)環(huán)化偶聯(lián)的產(chǎn)物；和(4)任選在一個或多個步驟中使環(huán)化產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基。在一個實施方案中，酯化谷氨酰胺是游離胺。在另一個實施方案中，酯化谷氨酰胺是酸加成鹽。在一個具體實施方案中，酯化谷氨酰胺是鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，包括如下步驟(1)保護谷氨酰胺的α-氨基；(2)酯化N-保護的谷氨酰胺；(3)使酯化谷氨酰胺的α-氨基脫保護；(4)使N-脫保護的谷氨酰胺酯與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(5)在一個或多個步驟中使偶聯(lián)的產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基；和(6)環(huán)化轉化產(chǎn)物。在一個實施方案中，N-脫保護的谷氨酰胺酯是游離胺。在另一個實施方案中，N-脫保護的谷氨酰胺酯是酸加成鹽。在一個具體實施方案中，N-脫保護的谷氨酰胺酯是鹽酸鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法，包括如下步驟(1)酯化谷氨酰胺；(2)使酯化谷氨酰胺與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(3)在一個或多個步驟中使偶聯(lián)的產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基；和(4)環(huán)化轉化產(chǎn)物。在一個實施方案中，酯化谷氨酰胺是游離胺。在另一個實施方案中，酯化谷氨酰胺是酸加成鹽。在一個具體實施方案中，酯化谷氨酰胺是鹽酸鹽。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備具有式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法
其中每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基，所述方法包括以下可選順序的步驟(1)(a)使谷氨酰胺酯或其鹽與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(b)環(huán)化偶聯(lián)的產(chǎn)物；和(c)任選在一個或多個步驟中使環(huán)化產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基，或(2)(a)使谷氨酰胺酯或其鹽與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(b)在一個或多個步驟中使偶聯(lián)的產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基；和(c)環(huán)化轉化產(chǎn)物。
對于上述各實施方案，谷氨酰胺的α-氨基可以作為例如酰胺(例如，三氟乙酰胺)或氨基甲酸酯(例如，Cbz、Boc或Fmoc氨基甲酸酯)被保護。N-保護基可以各種方具有式除去，包括但不限于在酸性條件下(例如，對于Boc氨基甲酸酯)或在堿性條件下(例如，對于Fmoc氨基甲酸酯或三氟乙酰胺)催化氫解(例如，對于Cbz氨基甲酸酯)。N-保護的或N-未保護的谷氨酰胺的羧基可以被酯化成例如烷基酯或芐基酯。各種酯化方法在本領域中是公知的。例如，可以在酸性條件下在相應的醇中進行酯化。相應的醇可以在活化劑例如碳二亞胺存在下進行酯化。也可以在堿性條件下使用相應的烷基鹵或芐基鹵進行酯化。
谷氨酰胺酯或其鹽可以在堿性條件下與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)?？梢酝ㄟ^例如在自由基條件下使用適當鹵化劑鹵化相應的任選取代的2-烷基苯甲酸酯來生成任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯。環(huán)化形成2，6-哌啶二酮部分可以在酸性或堿性條件下使用酯基團作為接受基團來進行。環(huán)化也可以在活化劑(例如，亞硫酰氯、草酰氯、CDI等)存在下使用羧基作為接受基團來進行。在苯并的取代基的各種可能轉化中，苯并的-NO2基團可以還原成-NH2基團，保護的苯并的-NHProtG2基團可以被解除阻擋，生成-NH2基團。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供按方案1所述制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的方法。在這些實施方案中(a)每個R1、R2、R3、R4、R1’、RU、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；(b)每個R5和R6獨立地為氫或烷基；(c)R7為氫、鹵素、烷基或芐基；(d)R8為氫、烷基或芐基；(e)R9為烷基；(f)X為鹵素；和(g)每個ProtG1和ProtG2獨立地為適合的N-保護基。
R1’、R2’、R3’和R4’指R1、R2、R3和/或R4取代基中的一個或多個分別在一個或多個步驟中任選轉化成相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基。
方案1在方案1的一個實施方案中(a)每個R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、低分子量鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；(b)每個R5和R6獨立地為氫或低級烷基；(c)R7為氫或低級烷基；(d)R8為氫、低級烷基或芐基；(e)R9為低級烷基；
(f)X為高分子量鹵素；和(g)每個ProtG1和ProtG2獨立地為適合的?；鵑-保護基。
在方案1的另一個實施方案中(a)每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、-NO2或-NHProtG2；(b)每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、-NHProtG2或-NH2；(c)R7為氫或甲基；(d)R8為氫或甲基；(e)R9為甲基；(f)X為溴；(g)ProtG1為Cbz或Boc；和(h)ProtG2為Cbz、Boc、甲酰基、乙?；⑷阴；蛐挛祯；?br> 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備具有式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法 其中每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基，所述方法包括以下可選順序的步驟
(1)(a)環(huán)化具有式5的化合物 和(b)在一個或多個步驟中任選使具有式6的環(huán)化產(chǎn)物上的R1、R2、R3和/或R4中的一個或多個分別轉化成具有式1的化合物的相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基 或(2)(a)在一個或多個步驟中使具有式5的化合物上的R1、R2、R3和/或R4中的一個或多個分別轉化成具有式7的化合物的相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基
和(b)環(huán)化具有式7的轉化產(chǎn)物，其中，除非另有說明，對于兩個順序的步驟每個R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；R8對于順序(1)為烷基或芐基，對于順序(2)為氫、烷基或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基。
在方案1的一個實施方案中，N-保護的谷氨酰胺1在步驟1中被酯化。N-保護的谷氨酰胺可以是市售的，或按本領域中已知的保護谷氨酰胺的α-氨基來制備(參見例如T.W.Green，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，第3版，Wiley，New York，1999)。在一個實施方案中，ProtG1為適合的N-保護基，R8為低級烷基或芐基。在一個具體實施方案中，ProtG1為Cbz，R8為甲基。對于酯化所選擇的R8和條件尤其取決于N-封閉基團的性質。在一個實施方案中，ProtG1為Fmoc，R8為叔丁基，使用2-甲基-丙-1-烯和催化量的酸進行酯化。在另一個實施方案中，ProtG1為Boc，R8為甲基，并使用MeI和DBU進行酯化。
在另一個實施方案中，ProtG1為Cbz，R8為低級烷基，在相應的低級醇中在酸性條件下進行酯化。在另一個實施方案中，在低級醇中在催化量的活化劑存在下進行酯化。在一個具體實施方案中，活化劑為TMSCl。在另一個具體實施方案中，活化劑為乙酰氯。在另一個特定實施方案中，活化劑為TMSCl和乙酰氯。在一個實施方案中，低級醇中的酯化在提高的溫度下進行。在一個具體實施方案中，低級醇中的酯化在低級醇回流的溫度下進行。低級醇中的酯化通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，低級醇中的酯化進行至少約4小時。在一個特定實施方案中，ProtG1為Cbz，R8為甲基，在甲醇中進行酯化。
在方案1的步驟2中，酯2的N-保護基被裂解掉。在一個實施方案中，N-脫保護的酯3為游離胺。在另一個實施方案中，N-脫保護的酯3為酸加成鹽。在一個具體實施方案中，N-脫保護的酯3為鹽酸鹽。對于N-封閉基裂解所選擇的ProtG1和條件尤其取決于酯基團R8的性質。在一個實施方案中，R8為低級烷基或芐基，ProtG1為Boc，N-Boc基團在酸性條件下裂解。在一個具體實施方案中，使用TFA使N-Boc基團裂解。在另一個具體實施方案中，使用HCl使N-Boc基團裂解。在另一個實施方案中，R8為叔丁基，ProtG1為Fmoc，N-Fmoc基團在堿性條件下裂解。在一個實施方案中，使用哌啶使N-Fmoc基團裂解。
在另一個實施方案中，R8為低級烷基，ProtG1為Cbz，通過在氫中催化氫解使N-Cbz基團裂解。在一個實施方案中，使用金屬催化劑使N-Cbz基團裂解。在另一個實施方案中，金屬催化劑為Pd催化劑。在一個具體實施方案中，催化劑為5％Pd/C。在另一個具體實施方案中，催化劑為10％Pd/C。通常在驅使反應基本完成的氫壓力下進行氫解。在一個實施方案中，在氫壓力約40～50psi下進行氫解。在一個實施方案中，在質子溶劑中進行氫解。在另一個實施方案中，質子溶劑為低級醇。在一個具體實施方案中，溶劑為甲醇。在另一個特定實施方案中，溶劑為乙醇。在另一個實施方案中，在非質子溶劑中進行氫解。在一個具體實施方案中，非質子溶劑為乙酸乙酯。在另一個實施方案中，在質子溶劑和非質子溶劑的混合物中進行氫解。在一個實施方案中，質子溶劑和非質子溶劑的混合物包括低級醇和乙酸乙酯。在一個具體實施方案中，質子溶劑和非質子溶劑的混合物包括甲醇和乙酸乙酯。在另一個具體實施方案中，質子溶劑和非質子溶劑的混合物包括乙醇和乙酸乙酯。在一個實施方案中，在加入酸下進行氫解。在另一個實施方案中，在沒有加入酸下進行氫解。在一個具體實施方案中，加入的酸為HCl。氫解通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，氫解進行至少約3小時。
在方案1的另一個實施方案中，酯3可以從氨基和羧基未保護的谷氨酰胺直接形成。在一個實施方案中，酯3為游離胺。在另一個實施方案中，酯3為酸加成鹽。在一個具體實施方案中，酯3為鹽酸鹽。在一個實施方案中，R8為低級烷基，在相應的低級醇中在酸性條件下進行酯化，在一個具體實施方案中，在低級醇中在催化量的活化劑存在下進行酯化。在一個具體實施方案中，活化劑為TMSCl。在另一個具體實施方案中，活化劑為乙酰氯。在另一個具體實施方案中，活化劑為TMSCl和乙酰氯。在一個實施方案中，低級醇中的酯化在提高的溫度下進行。在一個具體實施方案中，低級醇中的酯化在低級醇回流的溫度下進行。低級醇中的酯化通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，低級醇中的酯化進行至少約4小時。在一個具體實施方案中，R8為甲基，在甲醇中進行酯化。此外，酯3的酸加成鹽可以是市售的，如谷氨酰胺甲基酯鹽酸鹽。
在方案1的步驟3中，在一個實施方案中，芐基鹵4與游離胺3偶聯(lián)，或在另一個實施方案中與酸加成鹽3偶聯(lián)。在一個實施方案中，在堿存在下進行偶聯(lián)。在一個實施方案中，堿為烷基胺。在一個具體實施方案中，堿為NEt3。在另一個實施方案中，堿為iPrEt2N。在另一個實施方案中，堿為碳酸鹽或碳酸氫鹽。在一個具體實施方案中，堿為NaHCO3。在另一個實施方案中，堿為吡啶。在一個具體實施方案中，堿為4-DMAP。在一個實施方案中，在極性溶劑中進行偶聯(lián)，在一個具體實施方案中，極性溶劑為非質子的。在一個具體實施方案中，溶劑為DMF。在另一個具體實施方案中，溶劑為乙腈。在另一個具體實施方案中，溶劑為THF。在一個實施方案中，在環(huán)境溫度下進行偶聯(lián)。在另一個實施方案中，在提高的溫度下進行偶聯(lián)。在一個具體實施方案中，在溶劑回流溫度下進行偶聯(lián)。偶聯(lián)通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，偶聯(lián)進行至少約1小時。
可以通過鹵化相應的任選取代的2-烷基苯甲酸酯生成芐基鹵4。在一個實施方案中，X為鹵素。在另一個實施方案中，X為較高分子量鹵素。在一個具體實施方案中，X為溴，通過在自由基引發(fā)劑存在下用溴化劑溴化相應的任選取代的2-烷基苯甲酸酯制備芐基溴4。在一個具體實施方案中，溴化劑為NBS。在一個具體實施方案中，自由基引發(fā)劑為光，在另一個具體實施方案中自由基引發(fā)劑為VAZO(即，1，1′-偶氮雙(環(huán)己烷腈))。在一個實施方案中，R9為低級烷基。在一個具體實施方案中，R9為甲基。
從方案1的共同中間體5，可按不同順序環(huán)化形成2，6-哌啶二酮環(huán)和在一個或多個步驟中使一個或多個苯并的取代基R1、R2、R3和/或R4任選轉化。在一個實施方案中，任選在步驟5中使一個或多個苯并的取代基轉化(可以包括一個或多個步驟)之前在步驟4中進行環(huán)化?；衔?和I都是取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉。
在一個實施方案中，使用酯基團作為接受基團進行方案1步驟4中的環(huán)化。在一個實施方案中，R8為低級烷基。在一個具體實施方案中，R8為甲基。在一個實施方案中，在酸存在下進行環(huán)化。在另一個實施方案中，使用催化量的酸。在一個具體實施方案中，酸為對-TsOH。在一個實施方案中，在酸性條件下在非質子溶劑中進行環(huán)化。在另一個實施方案中，非質子溶劑為非極性的。在一個具體實施方案中，溶劑為甲苯。在一個實施方案中，在環(huán)境溫度下進行環(huán)化。在另一個實施方案中，在提高的溫度下進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，在溶劑回流溫度下進行環(huán)化。
在另一個實施方案中，在堿存在下使用酯基團作為接受基團進行環(huán)化。在一個實施方案中，堿為醇鹽。在一個具體實施方案中，堿為立體體積大的醇鹽。在一個具體實施方案中，堿為KOtBu。在另一個實施方案中，堿為碳酸鹽。在一個具體實施方案中，堿為K2CO3。在一個實施方案中，在堿性條件下在非質子溶劑中進行環(huán)化。在另一個實施方案中，非質子溶劑為極性的。在一個具體實施方案中，溶劑為THF。在另一個具體實施方案中，溶劑為乙腈。通常在驅使反應基本完成的溫度下進行環(huán)化。在一個實施方案中，在環(huán)境溫度下進行環(huán)化。在另一個實施方案中，在低于環(huán)境溫度的溫度下進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，在約0～5℃下進行環(huán)化。在另一個實施方案中，在提高的溫度下進行環(huán)化，在一個具體實施方案中，在溶劑回流溫度下進行環(huán)化。環(huán)化通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，進行環(huán)化至少約0.5小時。
在另一個實施方案中，使用羧基作為接受基團(即，R8為氫)進行環(huán)化。在一個實施方案中，使用活化羧基的活化劑進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，活化劑為亞硫酰氯。在另一個具體實施方案中，活化劑為CDI。在另一個實施方案中，在第二活化劑存在下進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，第二活化劑為4-DMAP。在一個實施方案中，在堿存在下進行環(huán)化。在一個實施方案中，堿為烷基胺。在一個具體實施方案中，堿為NEt3。在一個具體實施方案中，堿為iPrEt2N。在另一個實施方案中，堿屬于胺的吡啶家族。在一個具體實施方案中，堿為吡啶。在另一個實施方案中，在堿的混合物存在下進行環(huán)化。在一個實施方案中，堿的混合物包括烷基胺和屬于胺的吡啶家族的胺。在一個具體實施方案中，堿的混合物為NEt3和吡啶。在一個實施方案中，在非質子溶劑中進行環(huán)化。在另一個實施方案中，非質子溶劑為極性的。在一個具體實施方案中，溶劑為DCM。在另一個具體實施方案中，溶劑為THF。通常在驅使反應基本完成的溫度下進行環(huán)化。在一個實施方案中，在低于和包括環(huán)境溫度的溫度范圍下進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，在約-30℃到環(huán)境溫度下進行環(huán)化。在另一個實施方案中，在提高的溫度下進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，在溶劑回流溫度下進行環(huán)化。環(huán)化通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，進行環(huán)化至少約3小時。
如果需要使用羧基作為接受基團的環(huán)化，那么在使胺或酸加成鹽3與芐基鹵4偶聯(lián)后，可以用各種方法從酯基團生成羧基，這尤其取決于中間體5中酯基團的性質和其它官能團的性質。在一個實施方案中，R8為芐基，通過用催化劑氫解芐基酯轉化為羧基。在一個實施方案中，催化劑為金屬催化劑。在另一個實施方案中，催化劑為Pd催化劑，在一個具體實施方案中，為Pd/C催化劑。在另一個實施方案中，R8為叔丁基，叔丁基酯在酸存在下轉化為羧基。在一個具體實施方案中，酸為TFA，在另一個具體實施方案中，為HCl。在另一個實施方案中，R8為低級烷基。在一個具體實施方案中，R8為甲基。在一個實施方案中，低級烷基酯在酸和水存在下轉化為羧基。在另一個實施方案中，低級烷基酯在堿存在下轉化為羧基(適當酸化處理后)。在一個實施方案中，堿為氫氧化物。在一個具體實施方案中，堿為LiOH，在另一個具體實施方案中，為NaOH，在另一個具體實施方案中，為KOH。
如果需要外消旋的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，那么在堿性條件下使用酯基團作為接受基團進行環(huán)化具有優(yōu)點。堿可以使R7所連接的任何手性立構中心外消旋化，其中R7為氫。相反，如果需要對映體純的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉，那么在酸性條件下使用酯基團作為接受基團或在活化劑存在下使用羧基作為接受基團進行環(huán)化具有優(yōu)點。在后兩種情況下，反應條件可以保持R7所連接的任何手性立構中心的立體化學。
在環(huán)化形成戊二酰亞胺環(huán)之后，一個或多個苯并的R1、R2、R3和/或R4取代基可以任選在一個或多個步驟中(在方案1中總稱為步驟5)分別轉化成相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基。在一個實施方案中，R1、R2、R3或R4之一是-NO2，其分別被還原成相應的R1’、R2’、R3’或R4’的-NH2。在一個具體實施方案中，R4為-NO2，其被還原成R4’的-NH2。在一個實施方案中，在氫中使用金屬催化劑，將-NO2還原成-NH2，在一個具體實施方案中，催化劑為Pd催化劑。在一個具體實施方案中，催化劑為10％Pd/C。在另一個具體實施方案中，催化劑為5％Pd/C。在一個實施方案中，在質子溶劑中進行還原。在另一個實施方案中，質子溶劑為醇，在一個實施方案中，質子溶劑為低級醇。在一個具體實施方案中，溶劑為乙醇，在另一個具體實施方案中，為甲醇。在另一個實施方案中，溶劑為丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇或叔丁醇。在另一個實施方案中，在非極性、非質子溶劑中進行還原。在一個具體實施方案中，溶劑為1，4-二氧六環(huán)。在另一個實施方案中，在極性、非質子溶劑中進行還原。在一個具體實施方案中，溶劑為丙酮，在另一個實施方案中，溶劑為DMSO、DMF或THF。通常在驅使反應基本完成的氫壓力下進行還原。在一個具體實施方案中，在約40～50psi的氫壓力下進行還原。在一個實施方案中，在環(huán)境溫度下進行還原。還原通常進行到反應基本完成。在一個實施方案中，進行還原至少約2小時.
在另一個實施方案中，R1、R2、R3或R4之一是-NHProtG2，其分別經(jīng)脫保護得到相應的R1’、R2’、R3’或R4’的-NH2。在一個具體實施方案中，R4為-NHProtG2，其經(jīng)脫保護得到R4’的-NH2。在一個實施方案中，苯并的-NHProtG2取代基的保護基ProtG2是在溫和條件下選擇性除去的?；Ｔ谝粋€具體實施方案中，ProtG2為甲酰基，在另一個具體實施方案中，ProtG2為乙?；Ｔ诹硪粋€實施方案中，ProtG2為在羰基α位分支出來的的低級烷酰基。在一個具體實施方案中，ProtG2為新戊酰基，在另一個具體實施方案中，ProtG2為三氟乙?；Ｔ谝粋€具體實施方案中，在堿性條件下使苯并的-NHC(O)CF3基團去封閉。在另一個實施方案中，-NHProtG2為氨基甲酸酯。在一個具體實施方案中，ProtG2為Boc，在另一個具體實施方案中，ProtG2為Cbz。在具體的實施方案中，苯并的-NHBoc基團在酸性條件下脫保護，通過使用催化劑氫解使苯并的-NHCbz基團去封閉。
ProtG2的選擇尤其取決于保護基在不需要脫離的反應條件下的穩(wěn)定性和取決于其它官能團在除去保護基所需條件下的穩(wěn)定性。ProtG2的各種選擇和除去它的條件在本領域中是公知的，例如記載在T.W.Green，″Protective Groups in Organic Synthesis″，第3版，Wiley，New York，1999中。具有完整的苯并的-NHProtG2取代基的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉也可表現(xiàn)出生物性能，因此可以不需要除去ProtG2。
從方案1的共同中間體5，一個或多個苯并的R1、R2、R3和/或R4取代基可以任選在一個或多個步驟中(總稱為步驟6)分別轉化成相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基，然后在步驟7中環(huán)化氧代異吲哚啉7生成取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉I。對于步驟4中的環(huán)化和步驟5中的苯并取代基的轉化的上述說明以及對于步驟4和5所述的其它實施方案通常適用于步驟6中的苯并取代基的轉化和步驟7中的環(huán)化。此外，如果在步驟7中使用羧基作為接受基團進行環(huán)化，可以從R8為烷基或芐基的相應的化合物7生成R8為氫的化合物7。
在苯并的取代基轉化之前進行環(huán)化或在環(huán)化之前使苯并的取代基轉化取決于各種因素。例如，如果苯并的取代基轉化會生成與環(huán)化所需條件不相容的另一種取代基，那么在步驟5中苯并的取代基轉化之前在步驟4中進行環(huán)化。
方案2說明合成單-苯并的-取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉的具體實施方案。在這些實施方案中(a)每個R1和R2獨立地為鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6，并可以占據(jù)苯環(huán)上的任何位置；(b)每個R5和R6獨立地為氫或烷基；(c)R7為氫、鹵素、烷基或芐基；(d)R8為氫、烷基或芐基；(e)R9為烷基；(f)X為鹵素；和(g)每個ProtG1或ProtG2獨立地為適合的N-保護基。
R2指R1可以任選轉化成R2。
方案2在方案2的一個實施方案中(a)每個R1和R2獨立地為低分子量鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6，并可以占據(jù)苯環(huán)上的任何位置；(b)每個R5和R6獨立地為氫或低級烷基；(c)R7為氫或低級烷基；(d)R8為氫、低級烷基或芐基；(e)R9為低級烷基；(f)X為高分子量鹵素；和(g)每個ProtG1和ProtG2獨立地為適合的酰基N-保護基。
在方案2的另一個實施方案中
(a)R1為-NO2或-NHProtG2，并可以占據(jù)苯并環(huán)上的任何位置；(b)R2為-NH2，并在苯并環(huán)上占據(jù)與R1相同的位置；(c)R7為氫或甲基；(d)R8為氫或甲基；(e)R9為甲基；(f)X為溴；(g)ProtG1為Cbz或Boc；和(h)ProtG2為Cbz、Boc、甲?；?、乙?；?、三氟乙?；蛐挛祯；?。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備具有式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法 其中R2為鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基，所述方法包括以下可選順序的步驟(1)(a)環(huán)化具有式9的化合物
和(b)任選使具有式10的環(huán)化產(chǎn)物的R1取代基轉化成具有式II的化合物的R2取代基 或(2)(a)使具有式9化合物的R1取代基轉化成具有式11的化合物的R2取代基 和(b)環(huán)化具有式11的轉化產(chǎn)物，其中，除非另有說明，對于兩個順序的步驟每個R1和R2獨立地為鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；R8對于順序(1)為烷基或芐基，對于順序(2)為氫、烷基或芐基；和
ProtG2為適合的N-保護基。
方案1的說明和對于方案1所述的其它實施方案通常適用于方案2。具體而言，方案1中步驟1、2、3、4、5、6和7的說明和對于方案1所述的其它實施方案通常分別適用于方案2中的相應步驟1、2、3、4、5、6和7。
環(huán)化形成2，6-哌啶二酮環(huán)和任選使苯并的取代基R1轉化成R2可以從方案2的共同中間體9以不同順序進行。在一個實施方案中，在步驟5中苯并的取代基轉化之前在步驟4中進行環(huán)化?；衔?0和II都是單-苯并的-取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉。在另一個實施方案中，在步驟7中環(huán)化生成II之前苯并的取代基在步驟6中轉化。
在方案2的步驟4或步驟7中，谷氨酰胺側鏈的環(huán)化可以多種方式進行。在一個實施方案中，在酸性條件下使用酯基團{例如，R8為低級烷基)作為接受基團進行環(huán)化。在另一個實施方案中，在堿性條件下使用酯基團(例如，R8為低級烷基)作為接受基團進行環(huán)化。在一個具體實施方案中，在酸性或堿性條件下，R8為甲基。在另一個實施方案中，在活化劑存在下用羧基(即，R8為氫)作為接受基團進行環(huán)化。
環(huán)化條件的選擇尤其取決于環(huán)化產(chǎn)物所需的立體化學。使用酯基團作為接受基團在堿性條件下進行環(huán)化可以使R7所連接的任何手性立構中心外消旋化，其中R7為氫。相反，在酸性條件下使用酯基團作為接受基團或在活化劑存在下使用羧基作為接受基團進行環(huán)化可以保持R7所連接的任何手性立構中心的立體化學。
在需要時，多種苯并的取代基R1可以轉化成R2。在一個實施方案中，R1為-NO2，并且其被還原成-NH2。在一個具體實施方案中，R1是4-NO2，其被還原成4-NH2。在一個實施方案中，通過金屬催化劑促進苯并的硝基的還原。在一個具體實施方案中，催化劑為Pd催化劑，在一個具體實施方案中，催化劑為Pd/C催化劑。在另一個實施方案中，R1為-NHProtG2，裂解保護基ProtG2得到-NH2。在一個具體實施方案中，R1為4-NHProtG2，去除ProtG2得到4-NH2。在另一個實施方案中，ProtG2為Cbz，通過使用金屬催化劑氫解去除。在一個具體實施方案中，催化劑為Pd催化劑，在一個具體實施方案中，催化劑為Pd/C催化劑。如果苯并的-NO2基團用金屬催化劑還原成-NH2，或如果用金屬催化劑使苯并的-NHCbz基團去除封閉，那么在方案2的步驟7環(huán)化之前在步驟6中進行轉化的一種可能優(yōu)點在于，與在步驟5中轉化之前在步驟4中進行環(huán)化相比，更少的殘余金屬會與最終產(chǎn)物II結合。
在方案3中，通過合成治療活性的3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮說明本發(fā)明的具體實施方案。方案1的說明和對于方案1所述的其它實施方案通常適用于方案3。具體而言，方案1中步驟1、2、3、4、5、6和7的說明和對于方案1所述的其它實施方案通常分別適用于方案3中的相應步驟1、2、3、4、5、6和7。在合成3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的具體實施方案中，更改的變量包括但不限于反應溶劑、反應時間、反應溫度、試劑、原料和官能團，這對于本領域所屬技術人員是顯然的。
方案3在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法 所述方法包括以下可選順序的步驟(1)(a)環(huán)化具有式16的化合物
和(b)使具有式17的環(huán)化產(chǎn)物的-NO2基團還原成-NH2基團 或(2)(a)使具有式16的化合物的-NO2基團還原成-NH2基團 和(b)環(huán)化具有式18的還原產(chǎn)物 在方案3所示的合成3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的具體實施方案中，N-Cbz-谷氨酰胺12(對映異構體和外消旋體均是市售的)在回流的甲醇中使用催化量的乙酰氯和TMSCl轉化成甲基酯13。在步驟2中，通過用5％Pd/C在甲醇中氫解除去N-Cbz封閉基團，提供游離胺14。谷氨酰胺甲基酯14的對映異構體和外消旋體的HCl鹽均是市售的，或可以在HCl源存在下在甲醇中從谷氨酰胺的相應的對映異構體或外消旋體直接制備，這在本領域中是公知的。然后，谷氨酰胺甲基酯14的游離胺或HCl鹽在三乙胺/回流乙腈或NaHCO3/回流乙腈中與芐基溴15偶聯(lián)，得到氧代異吲哚啉16。芐基溴15的合成記載在國際公開號WO 98/03502(參見實施例11，頁19)中。
從方案3的共同中間體16，可以兩種不同方式生成3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在步驟5中用10％Pd/C在甲醇中使硝基還原成最終產(chǎn)物，在這之前，在步驟4中在酸性條件(例如，催化的對-TsOH/回流甲苯)或堿性條件(例如，KOtBu/THF或K2CO3/乙腈)下環(huán)化形成戊二酰亞胺環(huán)。可選擇地，在步驟6中用5％Pd/C在甲醇中使氧代異吲哚啉16的硝基還原成苯胺18，然后在酸性條件(例如，催化的對-TsOH/回流甲苯)或堿性條件(例如，KOtBu/THF或K2CO3/回流乙腈)下進行環(huán)化，得到步驟7中的最終產(chǎn)物。
環(huán)化條件的選擇取決于3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮所需的立體化學。如果需要對映體純的3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮，那么在酸性條件(例如，催化的對-TsOH/回流甲苯)下，那么在方案3的步驟4或步驟7中進行環(huán)化，在使用L-或D-谷氨酰胺甲基酯14的合成中分別得到(S)或(R)最終產(chǎn)物。另一方面，如果需要外消旋的3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮，那么在堿性條件(例如，KOtBu/THF或K2CO3/乙腈)下進行步驟4或步驟7中的環(huán)化，在使用更便宜的L-谷氨酰胺甲基酯鹽酸鹽14的合成中得到外消旋最終產(chǎn)物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于制備取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法用于制備用于預防或治療與異常高水平或活性的TNFα相關的疾病或病癥的化合物，包括但不限于癌癥、炎性疾病和自身免疫病。
3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型可以根據(jù)2003年9月4日提交的美國臨時專利申請60/499,723中記載的方法制備，該專利全部內容引入本文作為參考。在一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形A是未溶劑化的結晶固體，其在約270℃下熔融，吸濕性較差或沒有吸溫性?？梢酝ㄟ^從各種非水性溶劑中結晶得到，溶劑包括但不限于1-丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲基乙基酮，和THF。在另一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形B是半水合的結晶固體，其在約267℃下熔融?？梢酝ㄟ^從各種溶劑中結晶得到，溶劑包括但不限于己烷、甲苯和水。在另一個實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶形C是半溶劑化的結晶固體，在約269℃下熔融。其可通過蒸發(fā)、形成漿料、在溶劑體系中緩慢冷卻得到，溶劑體系包括但不限于丙酮溶劑體系。也可得到3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的其它多晶型，如上面引述的專利申請中所述。
5.實施例合成手性和外消旋3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮制備L-N-芐氧基羰基-谷氨酰胺甲基酯(13)將L-N-Cbz-谷氨酰胺、乙酰氯(0.1當量)和起催化作用的TMSCl的甲醇溶液回流4-6小時，生成目標化合物(70-80％產(chǎn)率)。
制備L-谷氨酰胺甲基酯(14)
將L-N-Cbz-谷氨酰胺甲基酯和5％Pd/C的甲醇混合物在氫(40psi)中攪拌。過濾催化劑，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用于后面的偶聯(lián)反應中。
制備甲基N-(1-氧代-4-硝基異吲哚啉-2-基)-1-谷氨酰胺(16)向L-谷氨酰胺甲基酯(0.010mmol)和2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯(0.010mmol)的乙腈(30mL)混合物中加入三乙胺(0.021mmol)。混合物回流1小時后，加入水(2mL)，真空除去乙腈。將水(50mL)加到得到的殘余物中，得到固體，過濾，用水洗滌，并干燥(2.5g，56％產(chǎn)率)。
從(S)-或外消旋甲基N-(1-氧代-4-硝基異吲哚啉-2-基)-1-谷氨酰胺制備(S)-或外消旋3-(4-硝基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮(17)(A)在N2下向甲基N-(1-氧代-4-硝基異吲哚啉-2-基)-L-谷氨酰胺(0.2g，1.78mmol)的THF溶液中加入10mL 0-5℃ KOtBu。溶液攪拌30分鐘，1小時升到室溫，用水猝滅。真空除去THF。得到的殘余物用CH2Cl2/H2O研磨，得到灰白色固體，過濾，用水洗滌，減壓干燥(0.45g，85％產(chǎn)率)。
(B)可選擇地，將甲基N-(1-氧代-4-硝基異吲哚啉-2-基)-L-谷氨酰胺(0.2g，1.78mmol)和作為催化劑的對-TsOH的甲苯混合物回流16小時，冷卻至室溫。過濾分離出灰白色固體，用水、10％NaHCO3和甲醇洗滌，真空干燥(0.40g，91％產(chǎn)率)。
分別從(S)-或外消旋3-(4-硝基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮制備(S)-或外消旋3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮將(S)-或外消旋3-(4-硝基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮(1.0g，3.5mmol)和10％Pd/C(0.3g)的甲醇(600mL)混合物在Parr-搖動裝置中在50psi氫壓下氫化5小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濾液真空濃縮。固體在熱乙酸乙酯中形成漿料30分鐘，過濾，干燥，分別得到0.46g(51％)(S)或外消旋3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮的白色固體。
制備甲基N-(1-氧代-4-氨基異吲哚啉-2-基)-L-谷氨酰胺(18)將甲基N-(1-氧代-4-硝基異吲哚啉-2-基)-L-谷氨酰胺(6.4g，0.02mmol)和5％Pd/C(0.6g)的甲醇(100mL)混合物在氫(40psi)中在環(huán)境溫度下攪拌2小時。通過硅藻土濾板過濾掉Pd催化劑。濃縮濾液，得到的油狀殘余物用MTBE(30mL)研磨，在環(huán)境溫度下靜置1小時后得到固體。過濾灰白色固體，用MTBE(30mL)洗滌，干燥，得到目標化合物(5.4g，93％產(chǎn)率)。
從甲基N-(1-氧代-4-氨基異吲哚啉-2-基)-L-谷氨酰胺制備外消旋3-(4-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-基)-哌啶-2，6-二酮(A)在0℃下向甲基N-(1-氧代-4-氨基異吲哚啉-2-基)-1-谷氨酰胺的THF溶液中分批加入KOtBu。得到的混合物在0-5℃下攪拌30分鐘，升到環(huán)境溫度，用水(2mL)猝滅。真空除去THF，得到的殘余物用H2O研磨。過濾得到的灰白色固體，用水洗滌，干燥。通過手性HPLC產(chǎn)物含有4％ee，含有68ppm的殘余Pd。
(B)可選擇地，將甲基N-(1-氧代-4-氨基異吲哚啉-2-基)-1-谷氨酰胺(0.0295mmol)和K2CO3(0.0295mmol)的乙腈(85mL)溶液回流1小時。反應用水(20mL)猝滅，真空除去乙腈，得到灰白色固體。過濾固體，用水洗滌，在環(huán)境溫度下干燥18小時，得到所需化合物(65％產(chǎn)率)。固體在乙腈(30mL)中形成漿料15分鐘，過濾，空氣中干燥6小時，得到所需的化合物，含有小于1ppm的殘余Pd。通過感應耦合等離子體(ICP)譜檢測Pd含量。
權利要求
1.一種制備具有式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法 其中每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基、或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基，所述方法包括以下可選順序的步驟(1)(a)使谷氨酰胺酯或其鹽與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(b)環(huán)化偶聯(lián)的產(chǎn)物；和(c)任選在一個或多個步驟中使環(huán)化產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基，或(2)(a)使谷氨酰胺酯或其鹽與任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯偶聯(lián)；(b)在一個或多個步驟中使偶聯(lián)的產(chǎn)物上的一個或多個苯并的取代基轉化成其它取代基；和(c)環(huán)化轉化產(chǎn)物。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述具有式1的化合物是外消旋的。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述具有式1的化合物是(+)-或(-)-對映異構體。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述谷氨酰胺酯或其鹽通過酯化谷氨酰胺制備。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述谷氨酰胺酯或其鹽的制備如下保護谷氨酰胺的α-氨基；酯化N-保護的谷氨酰胺；和使酯化谷氨酰胺的α-氨基脫保護。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述任選取代的2-鹵代烷基苯甲酸酯通過鹵化任選取代的2-烷基苯甲酸酯制備。
7.如權利要求1所述的方法，其中在堿性條件下進行所述偶聯(lián)。
8.如權利要求1所述的方法，其中在堿性條件下進行所述環(huán)化。
9.如權利要求1所述的方法，其中在酸性條件下進行所述環(huán)化。
10.如權利要求1所述的方法，其中所述轉化包括使苯并的-NO2基團還原成苯并的-NH2基團。
11.如權利要求1所述的方法，其中所述轉化包括使苯并的-NHProtG2基團脫保護生成苯并的-NH2基團。
12.一種制備具有式1的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法 其中每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2、或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基，所述方法包括以下可選順序的步驟(1)(a)環(huán)化具有式2的化合物 和(b)任選在一個或多個步驟中使具有式3的環(huán)化產(chǎn)物上的R1、R2、R3和/或R4中的一個或多個分別轉化成具有式1的化合物的相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基 或(2)(a)任選在一個或多個步驟中使具有式2的化合物上的R1、R2、R3和/或R4中的一個或多個分別轉化成具有式4的化合物的相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基 和(b)環(huán)化具有式4的轉化產(chǎn)物，其中，除非另有說明，對于兩個順序的步驟每個R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R7為氫、鹵素、烷基或芐基；R8對于順序(1)為烷基或芐基，對于順序(2)為氫、烷基或芐基；和ProtG2為適合的N-保護基。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述具有式1的化合物是外消旋的。
14.如權利要求12所述的方法，其中所述具有式1的化合物是(+)-或(-)-對映異構體。
15.如權利要求12所述的方法，其中，除非另有說明，對于兩個順序的步驟每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、低分子量鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、低分子量鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或低級烷基；R7為氫或低級烷基；R8對于順序(1)為低級烷基，對于順序(2)為氫或低級烷基；和ProtG2為適合的酰基N-保護基。
16.如權利要求15所述的方法，其中，除非另有說明，對于兩個順序的步驟每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、-NO2、或-NHProtG2；每個R1’、R2’、R3’和R4’獨立地為氫、-NHProtG2或-NH2；R7為氫或甲基；R8對于順序(1)為甲基，對于順序(2)為氫或甲基；和ProtG2為Cbz、Boc、甲?；⒁阴；?、三氟乙?；蛐挛祯；?。
17.如權利要求12所述的方法，其中，如果R8為烷基，那么在酸性條件下進行所述環(huán)化。
18.如權利要求17所述的方法，其中在對甲苯磺酸存在下進行所述環(huán)化。
19.如權利要求12所述的方法，其中，如果R8為烷基，那么在堿性條件下進行所述環(huán)化。
20.如權利要求19所述的方法，其中在KOtBu存在下進行所述環(huán)化。
21.如權利要求19所述的方法，其中在K2CO3存在下進行所述環(huán)化。
22.如權利要求12所述的方法，其中，如果R8對于順序(2)為氫，那么在活化劑存在下進行所述環(huán)化。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述活化劑為亞硫酰氯。
24.如權利要求12所述的方法，其中使所述具有式2或3的化合物的R1、R2、R3和/或R4取代基中的一個或多個分別轉化成所述具有式4或1的化合物的相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基，包括使一個或多個苯并的-NO2基團還原成一個或多個苯并的-NH2基團。
25.如權利要求24所述的方法，其中通過催化劑促進所述還原。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述金屬催化劑為Pd催化劑。
27.如權利要求12所述的方法，其中所述在一個或多個步驟中使所述具有式2或3的化合物的R1、R2、R3和/或R4取代基中的一個或多個分別轉化成所述具有式4或1的化合物的相應的R1’、R2’、R3’和/或R4’取代基，所述方法包括在一個或多個步驟中使一個或多個苯并的-NHProtG基團脫保護，得到一個或多個苯并的-NH2基團。
28.如權利要求27所述的方法，其中通過用催化劑氫解的所述脫保護裂解一個或多個苯并的-NHCbz基團，得到一個或多個苯并的-NH2基團。
29.如權利要求27所述的方法，其中在酸性條件下所述脫保護裂解一個或多個苯并的-NHBoc基團，得到一個或多個苯并的-NH2基團。
30.如權利要求12所述的方法，對于順序(2)，還包括從其中R8為烷基或芐基的具有式2或具有式4的化合物分別生成其中R8為氫的具有式2或具有式4的化合物。
31.如權利要求30所述的方法，其中在酸性條件下從其中R8為烷基的具有式2或4的化合物分別生成其中R8為氫的所述具有式2或4的化合物。
32.如權利要求30所述的方法，其中在堿性條件下從其中R8為烷基的具有式2或4的化合物分別生成其中R8為氫的所述具有式2或4的化合物。
33.如權利要求30所述的方法，其中通過使用催化劑氫解從其中R8為芐基的具有式2或4的化合物分別生成其中R8為氫的所述具有式2或4的化合物。
34.如權利要求12所述的方法，其中通過使具有式5的化合物或其鹽與具有式6的化合物偶聯(lián)來制備所述具有式2的化合物 其中R7為氫、鹵素、烷基或芐基，和R8為烷基或芐基， 其中每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R9為烷基；X為鹵素；和ProtG2為適合的N-保護基。
35.如權利要求34所述的方法，其中每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、低分子量鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或低級烷基；R7為氫或低級烷基；R8為低級烷基或芐基；R9為低級烷基；X為高分子量鹵素；和ProtG2為適合的酰基N-保護基。
36.如權利要求35所述的方法，其中每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、-NO2、或-NHProtG2；R7為氫或甲基；R8為甲基；R9為甲基；X為溴；和ProtG2為Cbz、Boc、甲?；?、乙酰基、三氟乙酰基或新戊?；?br> 37.如權利要求34所述的方法，其中在堿性條件下進行所述偶聯(lián)。
38.如權利要求37所述的方法，其中在NEt3存在下進行所述偶聯(lián)。
39.如權利要求37所述的方法，其中在iPrEt2N存在下進行所述偶聯(lián)。
40.如權利要求37所述的方法，其中在NaHCO3存在下進行所述偶聯(lián)。
41.如權利要求34所述的方法，其中通過酯化具有式7的化合物或其鹽來制備所述具有式5的化合物或其鹽 其中R7為氫、鹵素、烷基或芐基。
42.如權利要求41所述的方法，其中在酸性條件下在具有式R8OH的醇中進行所述酯化。
43.如權利要求34所述的方法，其中所述具有式5的化合物或其鹽制備如下保護具有式7的化合物或其鹽的α-氨基 酯化具有式8的N-保護的化合物 和使具有式9的酯化化合物的α-氨基脫保護 其中R7為氫、鹵素、烷基或芐基；R8為烷基或芐基；和ProtG1為適合的N-保護基。
44.如權利要求43所述的方法，其中在酸性條件下在具有式R8OH的醇中進行所述酯化。
45.如權利要求43所述的方法，其中所述脫保護包括通過使用催化劑氫解除去Cbz基團。
46.如權利要求34所述的方法，其中通過鹵化具有式10的化合物制備所述具有式6的化合物 其中每個R1、R2、R3和R4獨立地為氫、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-CN、-NO2、-NHProtG2或-NR5R6；每個R5和R6獨立地為氫或烷基；R9為烷基；和ProtG2為適合的N-保護基。
47.如權利要求46所述的方法，其中所述鹵化包括在自由基條件下使用溴化劑溴化。
48.一種制備具有式11的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的方法 所述方法包括以下可選順序的步驟(1)(a)環(huán)化具有式12的化合物 和(b)使式13的環(huán)化產(chǎn)物的-NO2基團還原成-NH2基團 或(2)(a)使具有式12的化合物的-NO2基團還原成-NH2基團 和(b)環(huán)化式14的還原產(chǎn)物
49.如權利要求48所述的方法，其中所述具有式11的化合物是外消旋的。
50.如權利要求48所述的方法，其中所述具有式11的化合物是(+)-或(-)-對映異構體。
51.如權利要求48所述的方法，其中在酸性條件下進行所述環(huán)化。
52.如權利要求51所述的方法，其中在對甲苯磺酸存在下進行所述環(huán)化。
53.如權利要求48所述的方法，其中在堿性條件下進行所述環(huán)化。
54.如權利要求53所述的方法，其中其中在KOtBu存在下進行所述環(huán)化。
55.如權利要求53所述的方法，其中在K2CO3存在下進行所述環(huán)化。
56.如權利要求48所述的方法，其中通過催化劑促進所述還原。
57.如權利要求56所述的方法，其中所述催化劑為Pd催化劑。
58.如權利要求48所述的方法，其中通過使具有式15的化合物或其鹽與具有式16的化合物偶聯(lián)來制備所述具有式12的化合物
59.如權利要求58所述的方法，其中在堿性條件下進行所述偶聯(lián)。
60.如權利要求59所述的方法，其中在NEt3存在下進行所述偶聯(lián)。
61.如權利要求59所述的方法，其中在NaHCO3存在下進行所述偶聯(lián)。
62.如權利要求58所述的方法，其中通過將具有式17的化合物或其鹽酯化成甲基酯來制備所述具有式15的化合物或其鹽
63.如權利要求62所述的方法，其中在酸性條件下在甲醇中進行所述酯化。
64.如權利要求58所述的方法，其中所述具有式15的化合物或其鹽制備如下將具有式17的化合物或其鹽的α-氨基保護成芐氧基羰基氨基甲酸酯； 將式18的N-保護的化合物酯化成甲基酯； 和使式19的酯化化合物的α-氨基脫保護
65.如權利要求64所述的方法，其中在酸性條件下在甲醇中進行所述酯化。
66.如權利要求64所述的方法，其中所述脫保護包括通過使用催化劑氫解除去芐氧基羰基。
67.如權利要求66所述的方法，其中所述催化劑為Pd催化劑。
68.如權利要求58所述的方法，其中通過溴化具有式20的化合物制備所述具有式16的化合物
69.如權利要求68所述的方法，其中在自由基引發(fā)劑存在下通過溴化劑進行所述溴化。
70.如權利要求69所述的方法，其中所述溴化劑為N-溴琥珀酰亞胺。
71.如權利要求69所述的方法，其中所述自由基引發(fā)劑為光。
72.如權利要求69所述的方法，其中所述自由基引發(fā)劑為1，1′-偶氮雙(環(huán)己烷腈)。
全文摘要
本發(fā)明是關于制備用于預防或治療與TNFα異常高水平或活性相關的疾病或病癥的取代的2－(2，6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代異吲哚啉的新方法。本發(fā)明提供商業(yè)上制備取代的2－(2，6－二氧代哌啶－3－基)－1－氧代異吲哚啉的方法，包括但不限于治療活性的3－(4－氨基－1－氧代異吲哚啉－2－基)哌啶－2，6－二酮。
文檔編號C07D209/46GK101080400SQ200580037220
公開日2007年11月28日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權日2004年9月3日
發(fā)明者喬治·W·穆勒, 羅杰·陳, 馬諾哈爾·圖克拉姆·塞恩丹, 川勝·葛 申請人:細胞基因公司