專利名稱：芳基苯基氨基－、芳基苯基酰胺－以及芳基苯基醚－硫醚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于治療炎性和免疫疾病的小分子LFA-1拮抗劑，涉及.包括這些化合物的藥物組合物、制備這些化合物的方法以及抑制哺乳動(dòng)物中炎癥、或調(diào)節(jié)或抑制免疫應(yīng)答的方法。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞功能相關(guān)的抗原-1(這里也稱為“LFA-1”并且或者已知也為CD11a/CD18)在所有的白細(xì)胞上表達(dá)的為異源雙體細(xì)胞表面受體。已知的針對(duì)LFA-1的反-受體為細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1、2和3(ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3)。LFA-1/ICAMs的功能性相互作用通常與許多炎性過程有關(guān)。LFA-1能夠在炎性應(yīng)答中發(fā)揮雙重作用在T細(xì)胞的活化過程中能夠充當(dāng)共刺激的分子以及能夠參與與白細(xì)胞的再循環(huán)有關(guān)的粘附相互作用(評(píng)述參見；T.A.Springer等，Nature 1990，346，425-434以及M.Lub等，ImmunologyToday 1995，16，479-483)。
活化的T細(xì)胞通常為免疫應(yīng)答中的關(guān)鍵介質(zhì)，或者通過分泌細(xì)胞因子以及趨化因子將其他的免疫細(xì)胞吸引到炎癥部位或通過獲得效應(yīng)器功能發(fā)揮作用。導(dǎo)致T細(xì)胞活化的信號(hào)傳導(dǎo)事件能夠T細(xì)胞以及抗原呈遞細(xì)胞(APCs)之間的粘附相互作用而引起。T細(xì)胞表達(dá)特異性的T細(xì)胞受體(TCRs)，后者識(shí)別其獨(dú)特的相關(guān)的抗原作為在APCs表面上的抗原/MHC(主要組織相容性復(fù)合物)復(fù)合物的一部分。TCR相互作用的親合力弱并且需要其他的粘附相互作用如由LFA-1/ICAM-1賦予的那些以穩(wěn)定細(xì)胞-細(xì)胞接觸并提供共刺激信號(hào)。在接觸的位點(diǎn)中，抗原受體、粘附分子以及共刺激分子以一定的時(shí)間空間方式配合以形成穩(wěn)定的“免疫突觸”(immunologicalsynapse，IS)，后者是實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞活化所需要的。參見Monks等，Nature395(6697)82-86，1998；S.-Y.Tseng等，Curr Opin Cell Biol 14(5)575-580，2002；M.Krummel等，Curr Opin Immunol 14(1)66-74，2002。目前還知道抑制LFA-1/ICAM-1與LFA-1特異性封閉抗體的相互作用防止體外的T細(xì)胞活化(Calhoun等，Transplantation 681144，1999)以及多種炎癥動(dòng)物模型中的T細(xì)胞活化。
炎癥通常源自級(jí)聯(lián)事件，包括伴隨血管滲透性增加的血管舒張以及流體以及血漿蛋白的外滲。血管完整性的破壞先于炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或與之同時(shí)發(fā)生。在初始損傷部位產(chǎn)生的炎性介體將炎性細(xì)胞募集到損傷部位。這些介體(趨化因子如IL-8、MCP-1、MIP-1以及RANTES、互補(bǔ)片段以及脂質(zhì)介體)對(duì)白細(xì)胞具有趨化活性并將炎性細(xì)胞吸引到發(fā)炎損傷。這些趨化個(gè)體，引起循環(huán)的白細(xì)胞定位于炎癥部位，需要細(xì)胞穿過準(zhǔn)確部位的血管內(nèi)皮。這種白細(xì)胞募集伴隨稱為細(xì)胞粘附的過程。
細(xì)胞粘附通過協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)的系列步驟而發(fā)生，從而使白細(xì)胞首先粘附到血管內(nèi)皮的特定區(qū)域并且然后穿過內(nèi)皮屏障以遷移到發(fā)炎組織(T.A.Springer，Cell，76301-314，1994；M.B.Lawrence等，Cell，65859-873，1991；U.vonAdrian等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，887538-7542，1991；以及K.Ley等，Blood，772553-2555，1991)。這些步驟由粘附分子家族如整聯(lián)蛋白、Ig超基因家族成員，以及選擇蛋白介導(dǎo)，這些粘附分子家族在循環(huán)的白細(xì)胞表面以及以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面上表達(dá)。
最初，白細(xì)胞沿著炎癥區(qū)域內(nèi)襯的血管內(nèi)皮細(xì)胞前滾(附著)。前滾(附著)步驟可通過或者選擇蛋白-糖相互作用或在白細(xì)胞以及發(fā)炎內(nèi)皮的內(nèi)腔表面(luminal surface)之間的整聯(lián)蛋白-Ig超家族成員相互作用而介導(dǎo)。選擇蛋白以及Ig超家族成員二者的內(nèi)皮表達(dá)響應(yīng)于炎性介體如TNF-α以及白介素-1的作用而上調(diào)。前滾(附著)降低了炎癥部位的循環(huán)的白細(xì)胞的速率并且容許細(xì)胞更牢固地附著到內(nèi)皮細(xì)胞上。牢固的粘附通過存在于前滾(附著)白細(xì)胞表面上的整聯(lián)蛋白分子及其在內(nèi)皮細(xì)胞表面上的反-受體(Ig超家族分子)的相互作用而實(shí)現(xiàn)。Ig超家族分子或細(xì)胞粘附分子(CAMs)在正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞上不表達(dá)或以低水平表達(dá)。粘附過程依賴于選擇蛋白以及CAMs在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的誘導(dǎo)表達(dá)以介導(dǎo)白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的前滾(附著)以及牢固粘附。粘附過程中的最終事件為通過內(nèi)皮細(xì)胞屏障的白細(xì)胞溢出以及其沿著趨化梯度向炎癥部位的遷移。
內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1(CD54)與在白細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白LFA-1的相互作用在內(nèi)皮-白細(xì)胞接觸中發(fā)揮重要的作用。帶有高-親和力LFA-1的白細(xì)胞通過與ICAM-1相互作用粘附到內(nèi)皮細(xì)胞上，啟動(dòng)從血管系統(tǒng)到周圍組織中的溢出過程。因此，阻斷ICAM-1/LFA-1相互作用的藥物抑制這些炎性應(yīng)答中的早期步驟。與該背景相一致的是，ICAM-1基因敲出小鼠在其炎性應(yīng)答中具有許多異常。
結(jié)合LFA-1的插入-結(jié)構(gòu)域(I-結(jié)構(gòu)域)的化合物，能夠阻斷內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附，通過阻斷LFA-1與ICAM-1和ICAM-3的相互作用。這些化合物能夠用于治療或預(yù)防其中白細(xì)胞運(yùn)輸或T-細(xì)胞活化發(fā)揮作用的疾病，如急性和慢性炎性疾病、自體免疫性疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、同種異體移植物排以及再灌注損傷。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新的化合物以及包括這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物能夠結(jié)合LFA-1的I-結(jié)構(gòu)域。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為被肉桂酰胺基團(tuán)取代的二芳香硫醚，如二芳基硫醚或芳基-雜芳基硫醚。肉桂酰胺官能團(tuán)可位于連接的硫原子鄰位-或?qū)ξ弧Ｈ我粋€(gè)或兩個(gè)芳香環(huán)的適當(dāng)?shù)娜〈軌蛴脕碚{(diào)節(jié)生物化學(xué)、物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。肉桂酰胺基團(tuán)能夠方便地進(jìn)行修飾；多種仲以及叔酰胺能夠具有活性，并且替代性地雜環(huán)可連接在該位置。該肉桂酰胺官能團(tuán)的修飾能夠用于調(diào)節(jié)物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為二芳基硫醚以及芳基-雜芳基硫醚，在一個(gè)芳基上被肉桂酰胺基團(tuán)取代，并且在另一個(gè)芳基或雜芳基上具有仲胺。本發(fā)明還涉及制備二芳基硫醚和芳基-雜芳基硫醚的方法。
本發(fā)明的化合物能夠用來治療疾病如急性和慢性炎性疾病、自體免疫性疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、同種異體移植物排以及再灌注損傷。因此，本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物中的炎性和免疫疾病的方法，以及抑制炎癥或抑制免疫應(yīng)答的方法。
應(yīng)該理解為前述一般性描述以及下面的詳細(xì)描述只是示例性的以及以及說明性的并且不對(duì)要求保護(hù)的本發(fā)明構(gòu)成限制。
詳細(xì)描述定義除非另有說明，化學(xué)基團(tuán)指未被取代的以及被取代的基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語“醛”指基團(tuán)-CHO。
這里使用的術(shù)語“醛腙”指基團(tuán)-CH＝N-NR12R13，其中R12和R13獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基，或環(huán)烷基。
這里使用的術(shù)語“烷?；敝隔驶Y(jié)合至烷基。
這里使用的術(shù)語“烷?；被敝竿轷；Y(jié)合至氨基，例如，-C(O)-烷基-氨基-。
這里使用的術(shù)語“烷酰基氨基烷基”指烷?；被Y(jié)合至烷基，例如，-C(O)-烷基-氨基-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷酰氧基”指烷?；Y(jié)合至氧，例如，-C(O)-烷基-O-。
這里使用的術(shù)語“烷酰氧基烷基”指烷酰氧基結(jié)合至烷基，例如，-C(O)-烷基-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“鏈烯氧基羰基”指鏈烯氧基結(jié)合至羰基，例如，-O-鏈烯-C(O)-。
這里使用的術(shù)語“鏈烯基”指具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的不飽和的2-20個(gè)碳原子直鏈或支鏈，如2-12、2-10，或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語“烷氧基”指烷基結(jié)合至氧?！巴檠趸蹦軌蛉芜x地包含鏈烯基(“鏈烯氧基”)或炔基(“炔氧基”)基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語“烷氧基烷?；敝竿檠趸Y(jié)合至烷?；?，例如，-烷基-O-C(O)-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”指烷氧基連接至另一個(gè)烷氧基，例如，-O-烷基-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷氧基烷基”指烷氧基結(jié)合至烷基，例如，-烷基-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷氧基烷基羰基”指烷氧基烷基結(jié)合至羰基，例如，-烷基-O-烷基-C(O)-。
這里使用的術(shù)語“烷氧基羰基”指烷氧基結(jié)合至羰基，例如，-C(O)-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷氧基羰基烷基”指烷氧基羰基結(jié)合至烷基，例如，-烷基-C(O)-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷氧基羰基酰胺基”指烷氧基羰基結(jié)合至酰胺基，例如，-酰胺基-C(O)-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷基”指飽和的1-20個(gè)碳原子直鏈或支鏈基團(tuán)，如1-12、1-10，或1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語“烷基(烷氧基羰基烷基)氨基”指被一個(gè)烷基以及一個(gè)烷氧基羰基烷基取代的氨基，例如，-烷基-C(O)-O-烷基-氨基-烷基-。
這里使用的術(shù)語“烷基磺?；敝竿榛Y(jié)合至磺?；！巴榛酋；蹦軌蛉芜x地包含鏈烯基或炔基。
這里使用的術(shù)語“烷基磺?；０坊敝竿榛酋；Y(jié)合至酰胺基，例如，-烷基-SO2-酰胺基-。
這里使用的術(shù)語“烷硫基”指烷基結(jié)合至硫原子?！巴榱蚧蹦軌蛉芜x地包含鏈烯基或炔基。
這里使用的術(shù)語“炔基”指具有至少一個(gè)碳碳三鍵的不飽和的2-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，如2-12、2-10，或2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。
這里使用的術(shù)語“酰胺基”指形式-R16C(O)N(R14)-、-R16C(O)N(R14)R15-，或-C(O)NR14R15的基團(tuán)，其中R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷?；?、鏈烯基、烷氧基、炔基、芳基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硫代基團(tuán)，以及磺?；?，并且R16選自氫、烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、鹵素、羥基、酮以及硫代基團(tuán)。酰胺基能夠通過碳、氮、R14、R15，或R16連接至另一個(gè)基團(tuán)。酰胺基還可環(huán)狀的，例如R14和R15，R16和R14，或R16和R15可連接形成3-至12-員環(huán)，如3-至10-員環(huán)。術(shù)語“酰胺基”包括基團(tuán)如烷?；被榛?、酰胺基烷基(通過烷基結(jié)合至母體分子基團(tuán))、烷基酰胺基(通過酰胺基結(jié)合至母體分子基團(tuán))、芳基酰胺基、酰胺基芳基、磺酰胺等。術(shù)語“酰胺基”還包括基團(tuán)如脲、氨基甲酸酯以及其環(huán)狀的形式。
這里使用的術(shù)語“酰胺基烷氧基”指酰胺基結(jié)合至烷氧基，例如，-酰胺基-烷基-O-。
這里使用的術(shù)語“氨基”指形式-NR17R18、-N(R17)R18-，或-R18N(R17)R19-的基團(tuán)，其中R17、R18和R19獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、烷?；⑼檠趸?、炔基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硫代基團(tuán)以及磺?；０被軌蛲ㄟ^氮、R17、R18或R19結(jié)合至母體分子基團(tuán)。氨基還可環(huán)狀的，例如R17、R18和R19中任何兩個(gè)可結(jié)合一起或與N結(jié)合一起形成3-至12-員環(huán)，例如，嗎啉代或哌啶基。術(shù)語“氨基”包括基團(tuán)如氨基烷基(通過烷基結(jié)合至母體分子基團(tuán))、烷基氨基(通過氨基結(jié)合至母體分子基團(tuán))、芳基氨基、氨基芳基、磺酰氨基等。術(shù)語氨基還包括任何氨基的相應(yīng)的季銨鹽，例如，-[N(R17)(R18)(R19)]+。
這里使用的術(shù)語“氨基烷?；敝赴被Y(jié)合至烷?；?，-C(O)-烷基-氨基-。
這里使用的術(shù)語“氨基烷氧基”指氨基結(jié)合至烷氧基，例如，-O-烷基-氨基-。
這里使用的術(shù)語“氨基羰基”指氨基結(jié)合至羰基。
這里使用的術(shù)語“氨基磺?；敝赴被Y(jié)合至磺?；?。
這里使用的術(shù)語“芳基”指單-、二，或其他的多-碳環(huán)、芳香環(huán)體系。芳基能夠任選地稠合一或多個(gè)選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的環(huán)。本發(fā)明的芳基能夠被選自烷基、醛、烷?；?、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代。
這里使用的術(shù)語“芳基烷?；敝阜蓟Y(jié)合至烷?；?，例如，-C(O)-烷基-芳基-或-烷基-C(O)-芳基-。
這里使用的術(shù)語“芳基烷氧基”指芳基結(jié)合至烷氧基，例如，-O-烷基-芳基-或-芳基-O-烷基-。
這里使用的術(shù)語“芳基烷氧基羰基”指芳基烷氧基結(jié)合至羰基。
這里使用的術(shù)語“芳基烷基”指芳基結(jié)合至烷基。
這里使用的術(shù)語“芳基烷基酰胺基”指芳基烷基結(jié)合至酰胺基，例如，-烷基-芳基-酰胺基-或-芳基-烷基-酰胺基-。
這里使用的術(shù)語“芳基烷基磺酰基”指芳基烷基結(jié)合至磺?；?，例如，-烷基-芳基-磺?；?或-芳基-烷基-磺酰基-。
這里使用的術(shù)語“芳基羧基”指芳基結(jié)合至羧基，例如，-芳基-COOH或鹽如-芳基-COONa。
這里使用的術(shù)語“芳基羧基酰胺基”指芳基羧基結(jié)合至酰胺基，例如，-酰胺基-芳基-COOH或鹽如-酰胺基-芳基-COONa。
這里使用的術(shù)語“芳氧基”指芳基結(jié)合至氧原子。
這里使用的術(shù)語“芳氧基羰基”指芳氧基結(jié)合至羰基，例如，-C(O)-O-芳基-或-O-芳基-C(O)-。
這里使用的術(shù)語“芳基磺酰基”指芳基結(jié)合至磺?；?，-S(O)2-芳基-。
這里使用的術(shù)語“芳基磺酰基酰胺基”指芳基磺?；Y(jié)合至酰胺基，例如，-酰胺基-S(O)2-芳基-。
這里使用的術(shù)語“羰基”指基團(tuán)-C(O)-。
這里使用的術(shù)語“含羰基地基團(tuán)”指包含基團(tuán)-C(O)-的任何基團(tuán)。示例性的含羰基基團(tuán)包括醛、烷?；?、芳基羰基、酰胺基、酮、羧基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基。
這里使用的術(shù)語“羧基”指基團(tuán)-COOH。術(shù)語“羧基”還包括鹽如-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基烷氧基”指烷氧基結(jié)合至羧基，例如，-O-烷基-COOH或鹽如-O-烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基烷基”指羧基結(jié)合至烷基，例如，-烷基-COOH或鹽如-烷基-COONa等。“羧基烷基”能夠任選地包含鏈烯基或炔基。
這里使用的術(shù)語“羧基烷基羰基”指羧基烷基結(jié)合至羰基，例如，-C(O)-烷基-COOH或鹽如-C(O)-烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基烷基環(huán)烷基”指羧基烷基結(jié)合至環(huán)烷基，例如，-環(huán)烷基-烷基-COOH或鹽如-環(huán)烷基-烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基酰胺基”指酰胺基結(jié)合至羧基，例如，-酰胺基-COOH或鹽如-酰胺基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基氨基”指氨基結(jié)合至羧基，例如，-氨基-COOH或鹽如-氨基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基氨基羰基”指羧基氨基結(jié)合至羰基，例如，-C(O)-氨基-COOH或鹽如-C(O)-氨基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基羰基”指羧基結(jié)合至羰基，例如，-C(O)-COOH或鹽如-C(O)-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基環(huán)烷氧基”指環(huán)烷氧基結(jié)合至羧基，例如，-O-環(huán)烷基-COOH或鹽如-C(O)-環(huán)烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基環(huán)烷基”指環(huán)烷基結(jié)合至羧基，例如，-環(huán)烷基-COOH或鹽如-環(huán)烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧基環(huán)烷基烷基”指羧基環(huán)烷基結(jié)合至烷基，例如，-烷基-環(huán)烷基-COOH或鹽如-烷基-環(huán)烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“羧硫基烷氧基”指硫代烷氧基結(jié)合至羧基，例如，-S-烷基-COOH或鹽如-S-烷基-COONa等。
這里使用的術(shù)語“氰基”指基團(tuán)-CN。
這里使用的術(shù)語“環(huán)烷氧基”指環(huán)烷基結(jié)合至氧，例如，-O-環(huán)烷基-。
這里使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指單價(jià)的飽和的或不飽和的環(huán)狀的、二環(huán)的，或橋連的二環(huán)的3-12個(gè)碳原子烴基，通過去除單個(gè)原子衍生自環(huán)烷烴，例如，環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)戊烷以及環(huán)戊烯。環(huán)烷基可被烷基、烷硫基、醛、烷?；⑼檠趸Ⅴ０坊?、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；约傲虼鶊F(tuán)取代。環(huán)烷基能夠通過任何其取代基鍵連母體分子基團(tuán)。環(huán)烷基能夠稠合至其他的環(huán)烷基、芳基，或雜環(huán)基。
這里使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”指環(huán)烷基結(jié)合至烷基，例如，-烷基-環(huán)烷基-.
術(shù)語“酯”指具有結(jié)構(gòu)-C(O)O-、-C(O)O-R20-、-R21C(O)O-R20-，或-R21C(O)O-的基團(tuán)，其中，O不結(jié)合至氫，并且R20和R21能夠獨(dú)立地為烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、酮和硫代基團(tuán)。R21能夠?yàn)闅?，但是R20不能為氫。酯可為環(huán)狀的，例如碳原子和R20，氧原子和R21，或R20和R21可結(jié)合形成3-至12-員環(huán)。示例性的酯包括烷氧基烷酰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基等。酯還包括羧酸酸酐以及酰鹵。
術(shù)語“醚”指具有結(jié)構(gòu)-R22O-R23-的基團(tuán)，其中，R22和R23能夠獨(dú)立地為烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基，或雜環(huán)基。醚能夠通過R22或R23結(jié)合至母體分子基團(tuán)。示例性的醚包括烷氧基烷基和烷氧基芳基基團(tuán)。醚還包括多醚，例如，其中R22和R23中的一個(gè)或者二者為醚。
這里使用的術(shù)語“鹵”或“鹵素”指F、Cl、Br，或I。
這里使用的術(shù)語“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基。“鹵代烷基”能夠任選地包含鏈烯基或炔基。
這里使用的術(shù)語“雜芳基”指包含1、2，或3個(gè)雜原子如氮、氧以及硫的單-、二-，或多環(huán)-、芳香環(huán)體系。雜芳基能夠被一或多個(gè)包括烷基、鏈烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；土虼鶊F(tuán)的取代基取代。雜芳基還能夠稠合至非-芳香環(huán)。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指包含1、2，或3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧以及硫的雜原子的飽和的或不飽和的3-、4-、5-、6-或7-員環(huán)。雜環(huán)能夠?yàn)榉枷?雜芳基)或非-芳香的。雜環(huán)能夠被一個(gè)或者多個(gè)包括烷基、鏈烯基、炔基、醛、烷硫基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、羥基、酮、氧代、硝基、磺酸基、磺?；约傲虼鶊F(tuán)的取代基取代。
雜環(huán)還包括二環(huán)、三環(huán)，以及四環(huán)基團(tuán)，其中任何一個(gè)上述雜環(huán)稠合至一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)的環(huán)。示例性的雜環(huán)包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、生物素基、肉啉基、二氫呋喃基、二氫吲哚基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌啶基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異_唑烷基、異_唑基、嗎啉基、_二唑基、_唑烷基、_唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基以及三唑基。
雜環(huán)還包括橋連的二環(huán)基團(tuán)其中單環(huán)雜環(huán)基能夠被亞烷基橋連，如
雜環(huán)還包括式 的化合物，其中，X*和Z*獨(dú)立地選自-CH2-、-CH2NH-、-CH2O-、-NH-和-O-，條件是X*和Z*中至少一個(gè)不是-CH2-、并且Y*選自-C(O)-和-(C(R”)2)v-，其中，R”為氫或1～4個(gè)碳的烷基，并且v為1-3。這些雜環(huán)包括1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己基和1，3-苯并咪唑-2-酮。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷基”指雜環(huán)基結(jié)合至烷基?！半s環(huán)基烷基”能夠任選地包含鏈烯基或炔基。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷基羰基”指雜環(huán)基烷基結(jié)合至羰基，例如，-C(O)-烷基-雜環(huán)基-或-烷基-雜環(huán)基-C(O)-。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷基磺?；敝鸽s環(huán)基烷基結(jié)合至磺?；?，例如，-SO2-烷基-雜環(huán)基-或-烷基-雜環(huán)基-SO2-。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基酰胺基”指雜環(huán)基結(jié)合至酰胺基。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基氨基”指雜環(huán)基結(jié)合至氨基。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基羰基”指雜環(huán)基結(jié)合至羰基。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基磺?；敝鸽s環(huán)基結(jié)合至-SO2-。
這里使用的術(shù)語“雜環(huán)基磺酰基酰胺基”指雜環(huán)基磺?；Y(jié)合至酰胺基。
這里使用的術(shù)語“羥基”和“羥基”指基團(tuán)-OH。
這里使用的術(shù)語“羥基烷酰基”指羥基結(jié)合至烷?；?，例如，-C(O)-烷基-OH。
這里使用的術(shù)語“羥基烷氧基”指羥基結(jié)合至烷氧基，例如，-O-烷基-OH。
這里使用的術(shù)語“羥基烷氧基烷基”指羥基烷氧基結(jié)合至烷基，例如，-烷基-O-烷基-OH。
這里使用的術(shù)語“羥基烷基”指羥基結(jié)合至烷基。
這里使用的術(shù)語“羥基烷基酰胺基”指羥基烷基結(jié)合至酰胺基，例如，-酰胺基-烷基-OH。
這里使用的術(shù)語“羥基酰胺基”指酰胺基結(jié)合至羥基。
這里使用的術(shù)語“羥基氨基”指氨基結(jié)合至羥基。
術(shù)語“酮”指具有結(jié)構(gòu)-R24-C(O)-R25-的基團(tuán)。酮能夠通過R24或R25連接至另一個(gè)基團(tuán)。R24或R25能夠?yàn)橥榛?、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或R24或R25能夠結(jié)合一起形成3-至12-員環(huán)。示例性的酮包括烷?；榛?、烷基烷?；?。
這里使用的術(shù)語“硝基”指基團(tuán)-NO2。
這里使用的術(shù)語“氧代”指氧原子以雙鍵結(jié)合至另一個(gè)原子。例如，羰基為結(jié)合氧代基團(tuán)的碳原子。
這里使用的術(shù)語“全氟烷基”指烷基其中所有的氫原子被氟原子替換。
這里使用的術(shù)語“苯基”指具有一個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)碳環(huán)環(huán)體系。苯基能夠還稠合至環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)。本發(fā)明的苯基能夠被一個(gè)或多個(gè)包括烷基、鏈烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基以及硫代基團(tuán)的取代基取代。
這里使用的術(shù)語“磺酰胺基”或“磺酰胺”指具有結(jié)構(gòu)-(R27)-N-S(O)2-R28-或-R26(R27)-N-S(O)2-R28的基團(tuán)，其中，R26、R27和R28能夠?yàn)?，例如，氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如，其中，R28為烷基)、芳基磺酰胺(例如，其中，R28為芳基)、環(huán)烷基磺酰胺(例如，其中，R28為環(huán)烷基)、雜環(huán)基磺酰胺(例如，其中，R28為雜環(huán)基)等。
這里使用的術(shù)語“磺酸基”指基團(tuán)-SO3H。磺酸基還包括鹽如SO3Na等。
這里使用的術(shù)語“磺酰基”指具有結(jié)構(gòu)R29SO2-的基團(tuán)，其中，R29能夠?yàn)橥榛?、鏈烯基、炔基、氨基、酰胺基、芳基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基，例如，烷基磺?；?。
這里使用的術(shù)語“磺?；榛０坊敝竿榛０坊Y(jié)合至磺?；?，例如-酰胺基-烷基-SO2-。
這里使用的術(shù)語“磺?；榛酋；敝竿榛酋；Y(jié)合至磺?；?，例如，-SO2-烷基-SO2-。
這里使用的術(shù)語“硫代基團(tuán)(thio group)”指具有結(jié)構(gòu)R30S-的基團(tuán)，其中，R30能夠?yàn)闅?、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、氨基和酰胺基，例如，烷硫基、芳硫基、巰基等?！傲蚧边€指其中氧被硫替代的基團(tuán)，例如，-N-C(S)-為硫代酰胺或氨基硫代羰基、烷基-S-為硫代烷氧基(與烷硫基同義)。
“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”基團(tuán)，一起稱為“飽和的和不飽和的烴基，”，能夠被至少一個(gè)選自醛、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?、硫代基團(tuán)、O、S和N的基團(tuán)取代或者中斷。
這里使用的術(shù)語“可藥用前藥”表示本發(fā)明化合物的那些前藥，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，合適用于與人以及低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)，具有相稱的合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比，并且對(duì)期望的用途有效，以及可能的情形下本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。
這里使用的術(shù)語“前藥”，表示在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為這里描述的通式表示的母體化合物的化合物，例如，在血液中通過水解。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the ACS Symposium Series，以及在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中有這方面的討論，這兩篇文獻(xiàn)這里引入作為參考。
當(dāng)存在不對(duì)稱或者立體中心的時(shí)候，本發(fā)明的化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式存在。取決于在立體產(chǎn)生碳原子周圍取代基的構(gòu)形，這些化合物可用符號(hào)“R”或“S”指定。本發(fā)明包括這些化合物的各種立體異構(gòu)體及其混合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映體和非對(duì)映體。在命名的時(shí)候，為了清楚起見，對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物可指定為“(±)”，但是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠意識(shí)到結(jié)構(gòu)可固有地表示手性中心。本發(fā)明化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體能夠從商業(yè)可得的起始物質(zhì)利用合成方法制備得到，所述的起始物質(zhì)包含不對(duì)稱或立體產(chǎn)生中心，或通過制備消旋混合物然后利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的拆分方法。這些拆分方法例子包括(1)將對(duì)映體混合物結(jié)合到手性助劑上，利用重結(jié)晶或者層析的方法分離得到的非對(duì)映體混合物并且從助劑上釋放光學(xué)純的產(chǎn)物，(2)利用光學(xué)純的拆分試劑成鹽，或(3)在手性層析柱上直接分離光學(xué)對(duì)映體的混合物。
本發(fā)明的化合物中還存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由在碳碳雙鍵周圍的取代基排列或在碳環(huán)周圍的取代基排列產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。在碳碳雙鍵周圍的取代基指定為“Z”或“E”構(gòu)形，其中術(shù)語“Z”和“E”按照IUPAC的標(biāo)準(zhǔn)使用。在碳碳雙鍵周圍的取代基也能夠稱為“順式”或“反式”，其中“順式”表示取代基在雙鍵的同側(cè)并且“反式”表示取代基在雙鍵的對(duì)側(cè)。取代基在碳環(huán)周圍的排列指定為“順式”或“反式”。術(shù)語“順式”表示取代基在環(huán)平面的同側(cè)并且術(shù)語“反式”表示取代基在環(huán)平面的對(duì)側(cè)。其中包括取代基位于環(huán)平面的同側(cè)以及對(duì)側(cè)的化合物的混合物指定為“順式/反式”。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，或者，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的任何一個(gè)或者多個(gè)可獨(dú)立地為氨基硫代羰基，條件是R1和R3中至少一個(gè)為定義如下的順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺?；⒘虼鶊F(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)、R10和R11可獨(dú)立地為烷?；?，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中Ar選自芳基以及雜芳基，具有至少一個(gè)獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)的取代基，其中R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3為肉桂酰胺的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1為肉桂酰胺的時(shí)候，條件是R6不為氫、未被取代的烷基、未被取代的飽和的環(huán)烷基、未被取代的羧基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)；或未被取代的雜環(huán)基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)。
在一種實(shí)施方案中，含羰基基團(tuán)選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基。
在另一種實(shí)施方案中，硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基以及巰基。
下述R6的替代性實(shí)施方案能夠適用于這里公開的任何化合物，例如，式(I)和(III)的化合物。
在一種實(shí)施方案中，R6選自鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、含羰基-基團(tuán)如鍵連-NH的羰基、羧基、氰基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基烷基、磺?；⒒撬峄?，以及硫代基團(tuán)；在一種實(shí)施方案中，R6選自醛、烷酰基、鏈烯基、鏈烯氧基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、氰基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基烷基、磺酰基和磺酸基。
在一種實(shí)施方案中，R6選自鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、環(huán)烷基羰基、醚、酯、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、磺?；约盎撬峄?。
在一種實(shí)施方案中，R6選自烷酰基、烷酰基烷基、氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、羧基環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基和磺酰基。
在一種實(shí)施方案中，R6選自烷酰基、含羰基基團(tuán)、酰胺基、芳基、雜環(huán)基、磺?；?、取代的烷基、取代的環(huán)烷基、取代的羧基烷基、取代的雜環(huán)基烷基(其中雜環(huán)基和/或烷基被取代的)，以及硫代基團(tuán)。
在一種實(shí)施方案中，R6能夠?yàn)槿〈耐榛x自酰胺基烷基、氨基烷基、芳基烷基、羧基環(huán)烷基、羧基環(huán)烷基烷基和環(huán)烷基烷基。在另一種實(shí)施方案中，R6能夠?yàn)轷０坊x自氨基羰基、烷基酰胺基、芳基酰胺基和芳基烷基酰胺基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6能夠?yàn)楹驶鶊F(tuán)，選自烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、雜環(huán)基羰基，以及雜環(huán)基烷基羰基?；蛘撸琑6能夠?yàn)榛酋；?，選自烷基磺?；?、氨基磺酰基、芳基磺?；?、芳基烷基磺酰基、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基烷基磺?；约盎酋；榛酋；?。
在另一種實(shí)施方案中，R6為取代的烷基，取代基選自羧基環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基羰基、芳基羥基烷基和羧基。
在一種實(shí)施方案中，R6選自取代的或未被取代的烷?；?，如乙?；?；羧基烷基；羧基環(huán)烷基，如羧基環(huán)己基；羧基烷基環(huán)烷基，如羧基甲基或羧基乙基環(huán)戊基或環(huán)己基；羧基環(huán)烷基烷基，如羧基環(huán)己基烷基；雜環(huán)基，如四氫吡喃基、二氧代六氫-1λ6-噻喃基，吡啶以及未被取代的或N-或C-取代的哌嗪以及哌啶；雜環(huán)基羰基；雜環(huán)基烷基羰基；磺?；?，如芳基磺?；?、烷基磺?；约盎酋０贰?br> 在一種實(shí)施方案中，R6為包括鍵連羰基的烷基的烷?；渲型榛幢蝗〈虮恢辽僖粋€(gè)選自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方案中，R6為烷?；?，包括被至少一個(gè)選自烷氧基、烷基、氨基以及雜環(huán)基的基團(tuán)取代的烷基。在另一種實(shí)施方案中，R6為烷?；?，被至少一個(gè)選自氨基和羥基的基團(tuán)取代。
在一種實(shí)施方案中，R6為環(huán)烷基，被至少一個(gè)選自烷基、烷硫基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；约傲虼鶊F(tuán)的基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方案中，R6為環(huán)烷基，被至少一個(gè)選自烷基、羧基和羧基烷基的基團(tuán)取代。
在一種實(shí)施方案中，R6為雜環(huán)基，其未被取代或被至少一個(gè)選自烷基、烷硫基、烷酰基、鏈烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、羥基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方案中，R6為雜環(huán)基，被至少一個(gè)選自烷基、烷?；?、酰胺基、芳基羰基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、雜環(huán)基羰基、磺酰基以及氧代的基團(tuán)取代。在另一種實(shí)施方案中，R6為雜環(huán)基，被至少一個(gè)選自芳基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基和羥基基團(tuán)取代的烷基取代。
在另一種實(shí)施方案中，R6為雜環(huán)基，被至少一個(gè)選自烷?；王サ幕鶊F(tuán)取代，其中烷?；王サ聂驶I連選自鏈烯氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和羥基烷基的取代基。
在一種實(shí)施方案中，R6為鍵連羰基的非芳香雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，羰基為-C(O)Rw基團(tuán)。在一種實(shí)施方案中，Rw選自-NHR、-OR、烷基、-烷基-OR和烷基-OH，并且R選自烷基、CN和-C(O)NH2。在一種實(shí)施方案中，雜環(huán)基在環(huán)中包含氮。在另一種實(shí)施方案中，如上定義的-C(O)Rw或者鍵連雜環(huán)基的氮或鍵連雜環(huán)基環(huán)中與氮鄰位的碳。示例性的非限制性的雜環(huán)基包括吡咯烷和哌啶。
在一種實(shí)施方案中，R6為非芳香雜環(huán)基羰基，即，-C(O)-雜環(huán)基。在一種實(shí)施方案中，羰基鍵連母體化合物的氮。在一種實(shí)施方案中，雜環(huán)基在環(huán)中包含氮。在另一種實(shí)施方案中，雜環(huán)基的氮鍵連羰基。
在一種實(shí)施方案中，R6選自被羧基取代的烷基環(huán)烷基，以及被羧基取代的環(huán)烷基。
在一種實(shí)施方案中，R6為被至少一個(gè)選自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代的烷基。
在另一種實(shí)施方案中，R6為烷基，被至少一個(gè)選自酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基環(huán)烷基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基的基團(tuán)取代。在另一種實(shí)施方案中，R6為烷基，被至少一個(gè)選自烷基、烷酰基和烷氧基羰基基團(tuán)取代的雜環(huán)基取代。在另一種實(shí)施方案中，R6為被羥基取代的芳基取代的烷基。
在一種實(shí)施方案中，R6為酰胺基，被至少一個(gè)選自氫、烷硫基、烷?；?、鏈烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代。
在另一種實(shí)施方案中，R6為酰胺基，被至少一個(gè)選自烷基、烷酰基、芳基、芳基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基和羥基烷基的基團(tuán)取代的。在另一種實(shí)施方案中，R6為硫代酰胺基。在另一種實(shí)施方案中，R6為被烷氧基取代的烷酰基取代的酰胺基。
在一種實(shí)施方案中，R6選自烷?；⑼檠趸驶?、烷氧基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷基羰基、酯、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基、羥基烷基羰基，以及硫代羰基。
在另一種實(shí)施方案中，R6選自氨基烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基和羥基烷基羰基。
在一種實(shí)施方案中，R6為磺酰基，被至少一個(gè)選自烷基、氨基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和磺?；榛幕鶊F(tuán)取代。
在一種實(shí)施方案中，R1～R5中任何一個(gè)選自-烷基，其可選自烷氧基烷基、芳基烷基、羧基烷基、羧基環(huán)烷基、羧基環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基以及羥基烷基；-烷?；淇蛇x自烷酰氧基、氨基烷?；?、芳基烷?；约傲u基烷酰基；-鏈烯基，其可為羧基鏈烯基；-烷氧基，其可選自烷氧基烷氧基、酰胺基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、羧基環(huán)烷氧基以及羥基烷氧基；-醛，其可為醛腙；-酰胺基，其可選自烷基酰胺基、烷基磺?；０坊?、烷氧基羰基酰胺基、氨基羰基、芳基羧基酰胺基、芳基磺酰基酰胺基、羧基酰胺基、羧基氨基羰基以及雜環(huán)基酰胺基、雜環(huán)基磺酰基酰胺基、羥基酰胺基、磺?；榛０坊?；-氨基，其可選自羧基氨基、雜環(huán)基氨基、羥基氨基；-含羰基基團(tuán)，其可選自芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、鏈烯氧基羰基、烷氧基羰基、羧基羰基、羧基烷基羰基、雜環(huán)基羰基；-酯，其可選自烷酰氧基烷基；-全氟烷基，其可選自三氟甲基；-磺酰基，其可選自烷基磺?；?、氨基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、雜環(huán)基磺?；㈦s環(huán)基烷基磺?；突酋；榛酋；?；以及-硫代基團(tuán)，其可選自烷硫基、硫代酰胺基以及羧基硫代烷氧基。
在一種實(shí)施方案中，R1和R2選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)。
在另一種實(shí)施方案中，R1和R2選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基以及硝基。
在一種實(shí)施方案中，R1和R2為鹵代烷基，R3為“反式-肉桂酰胺”，R4和R5為氫，并且Ar為芳基環(huán)。
在一種實(shí)施方案中，R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷酰基、烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)，以及當(dāng)R10和R11與N一起結(jié)合形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基的時(shí)候，則R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷硫基、烷?；?、鏈烯基、炔基、酰胺基、烷氧基、芳基、芳硫基、芳基羰基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基以及磺?；约傲虼鶊F(tuán)。
在一種實(shí)施方案中，R10和R11各自獨(dú)立地選自烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基以及雜環(huán)基氨基。
在一種實(shí)施方案中，R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷?；?、烷酰氧基、烷?；被?、烷酰氧基烷基、烷?；被榛⑼檠趸榛?、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基、烷基磺?；?、烷基磺?；被驶?、芳基烷氧基羰基、氨基烷基、氨基烷?；被驶?、芳基磺酰基氨基羰基、羧基、羧基烷基、羧基羰基、羧醛、羧酰胺基、羧酰胺基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基氨基羰基、羥基、羥基烷?；?、羥基烷基、羥基烷氧基烷基、雜環(huán)基磺酰基氨基羰基以及四唑基。
在另一種實(shí)施方案中，R10和R11與氮一起形成雜環(huán)基選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、四氫吡啶基，以及硫嗎啉基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自(A)式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n為0～3的整數(shù)；以及R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；以及(B)環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺
“順式-環(huán)丙烷羧酸”“反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺” “反式-環(huán)丙酰胺”其中R35和R36各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基和羧基烷基，以及其中R37和R38各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基烷基、烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基，以及其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷酰基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)、其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的式IV以及環(huán)丙基衍生物的取代基的時(shí)候；以及R2和R3，R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)，當(dāng)R1選自如上定義的式IV和環(huán)丙基衍生物的取代基的時(shí)候。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)、條件是R1或R3中至少一個(gè)選自 式VI其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，R10和R11可獨(dú)立地為烷?；?，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3為式IV的取代基的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1為式IV的取代基的時(shí)候。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R6選自烷基、醛、烷酰基、鏈烯基、鏈烯氧基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、氰基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基烷基、磺?；突撬峄?，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸”“反式-肉桂酸”其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；⒘虼鶊F(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷酰基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酰基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自式VII的取代基的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R1選自式VII的取代基的時(shí)候。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，
或者，R1、R2、R3、R4、R5，和R6中的任何一個(gè)或者多個(gè)可獨(dú)立地為氨基硫代羰基，條件是R1和R3中至少一個(gè)為定義如下的順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的A，式IV的取代基，以及B，環(huán)丙基衍生物，選自順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺，或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的式VI的取代基，或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的式VII的取代基，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、羥基、酮、硝基，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基，以及其他的含羰基基團(tuán)，R10和R11可獨(dú)立地為烷酰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自肉桂酰胺，式IV的取代基以及如上定義的環(huán)丙基衍生物的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺，式IV的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員壞烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的式VI的取代基的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)，當(dāng)R1選自如上定義的式VI的取代基的時(shí)候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的式VII的取代基的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1選自如上定義的式VII的取代基的時(shí)候；條件是(i)當(dāng)R6為氫的時(shí)候，則R10或R11為環(huán)烷基；以及(ii)R6不為未被取代的烷基、未被取代的飽和的環(huán)烷基、未被取代的羧基烷基，或未被取代的雜環(huán)基烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式I的化合物 以及其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，條件是R1和R3中至少一個(gè)為順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺，選自肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺
“順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的A，式IV的取代基和B，環(huán)丙基衍生物，選自順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺，如上定義的式VI的取代基以及如上定義的式VII的取代基，其中R6選自烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷?；㈡溝┗?、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺?；?，硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式V的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸Ⅴ０坊?、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自A，如上定義的式IV的取代基和B，環(huán)丙基衍生物，選自順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺，如上定義的式VI的取代基以及如上定義的式VII的取代基，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷?；㈡溝┗?、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺?；虼鶊F(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的肉桂酰胺，式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及環(huán)丙基衍生物的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4、以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及環(huán)丙基衍生物的時(shí)候。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了式III的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4和R5，獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)；其中R6選自鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、含羰基基團(tuán)如鍵連-NH的羰基、羧基、氰基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、磺酰基、磺酸基，以及硫代基團(tuán)；條件是R1和R3中至少一個(gè)為定義如下的順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的A，式IV的取代基和B，環(huán)丙基衍生物，選自順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺，或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的式VI的取代基，或者，條件是R1和R3中至少一個(gè)選自如上定義的式VII的取代基，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、羥基、酮、硝基，以及其他的含羰基基團(tuán)，其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基，以及其他的含羰基基團(tuán)，R10和R11可獨(dú)立地為烷?；?，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)，以及其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的式VI的取代基的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1選自如上定義的式VI的取代基的時(shí)候，或者，其中R1和R2，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)，當(dāng)R3選自如上定義的式VII的取代基的時(shí)候；以及R2和R3、R3和R4，和/或R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)當(dāng)R1選自如上定義的式VII的取代基的時(shí)候。
在一種實(shí)施方案中，R6選自烷?；榛?、氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、含羰基基團(tuán)、羧基環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?。
化合物的制備本發(fā)明的化合物的制備能夠通過下述流程以及反應(yīng)進(jìn)行例證。
在一種實(shí)施方案中，式II化合物的合成能夠理解為將如下所示多種構(gòu)成A-G拼湊在一起而實(shí)現(xiàn) 本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到構(gòu)成A-G可能夠以任何順序集合在一起。構(gòu)成B能夠?yàn)?，例如，NH或O。構(gòu)成F和G能夠按照下述方法制備，例如，用含-NR10R11-的試劑活化保護(hù)的丙烯酸a以形成丙烯酰胺b，如流程1中所示。
流程1盡管流程1顯示了反式形式的丙烯酰胺b，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠意識(shí)到順式或反式能夠以任何描述的流程進(jìn)行制備。
構(gòu)成E能夠通過b的官能化的末端隨后轉(zhuǎn)化為肉桂酰胺c而進(jìn)行制備。芳基能夠被取代基R1、R2、R4、R5以及L2中的任何一種取代，在與b反應(yīng)之前或之后。示例性的L1基團(tuán)包括呋喃基、氫、三氟甲磺酸根以及鹵素(例如，有機(jī)金屬偶聯(lián)反應(yīng))。示例性的L2基團(tuán)包括羥基、磺酸基酯、鹵素和芳基硫醚。
相反地，芳基(或者芳基二硫醚)能夠用丙烯酸官能團(tuán)化，如d中一樣，并隨后反應(yīng)以形成肉桂酰胺e，如流程2中所示。
流程2本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到構(gòu)成F可與構(gòu)成E同時(shí)形成，例如，通過縮合苯甲醛以及另一種含羰基分子(例如，羥醛或Knoevenagel型縮合)。
構(gòu)成C和D，芳基或雜芳基硫醚，能夠通過將芳基與硫醇或硫醇化物反應(yīng)結(jié)合至芳基。示例性的芳基硫醚-形成反應(yīng)記載在WO00/59880，第71-90頁中，其公開這里以其整體引入作為參考?；蛘?，芳基，如苯酚，能夠與包含磺酸或磺酸酯的物質(zhì)反應(yīng)，以產(chǎn)生相應(yīng)的芳基磺酸酯，如下面的流程3所示。
流程3L2能夠?yàn)榱u基，或能夠與包含-SO3-L4單元的試劑反應(yīng)的任何基團(tuán)。示例性的包含-SO3-L4單元的試劑包括三氟甲烷磺酸。L3能夠?yàn)槿夤鹚峄蝽樖交蚍词饺夤瘐０坊蜣D(zhuǎn)化為肉桂酸或肉桂酰胺的任何前體。
流程3中的磺酸酯g能夠連接至芳基，通過與例如取代的或未被取代的芳硫基，或能夠與g反應(yīng)的任何其他的試劑進(jìn)行反應(yīng)。流程3舉例說明磺酸酯g與3-氨基苯硫酚反應(yīng)以產(chǎn)生3-氨基苯硫基單元h。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到仲胺單元，構(gòu)成A和B，即，R6-NH-，能夠利用多種方式進(jìn)行制備。在一種實(shí)施方案中，R6選自 其中Ra選自鏈烯基、炔基、芳基、氨基、羧基、氰基、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基，以及硫代基團(tuán)；Rb選自烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、環(huán)烷基、羧基烷基、氰基、醚、鹵素、雜環(huán)基以及羥基；Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基，或Rc和Rd，或Re和Rf可連接在一起形成3-至12-員環(huán)，其能夠任選地包含一或多個(gè)選自N、O和S的原子并能夠任選地被取代；Rg選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、羧基、環(huán)烷基、醚、雜環(huán)基、酮、以及其他的含羰基基團(tuán)；以及Rh選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及其他的含羰基基團(tuán)。
在另一種實(shí)施方案中，R6選自 其中Ra選自鏈烯基、炔基、芳基、氨基、羧基、氰基、醚、雜環(huán)基、酮、硝基、具有至少一個(gè)取代基的取代的烷基，所述的取代基選自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨硫基羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)，以及具有至少一個(gè)取代基的取代的環(huán)烷基，所述的取代基選自烷基、烷硫基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、氨硫基羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)；Rb選自烷基、烷酰基、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、環(huán)烷基、羧基烷基、氰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基和酮；Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、烷?；?、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、酮、硝基和雜環(huán)基，或Rc和Rd，或Re和Rf可連接一起形成取代的或未被取代的3-至12-員環(huán)烷基環(huán)，或取代的或未被取代的包括一或多個(gè)選自N、O和S的原子的3-至12-員雜環(huán)基環(huán)，其中取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)包括至少一個(gè)取代基，所述的取代基選自烷基、烷硫基、烷?；?、鏈烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨硫基羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、羥基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)；Rg選自氫、烷基、烷酰基、醛、鏈烯基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基以及酮；以及Rh選自氫、烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、烷?；?、醛、烷氧基、芳基、芳基羰基、芳硫基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺?；约傲虼鶊F(tuán)。
在一種實(shí)施方案中，能夠利用下述方法連接R6通過將NH2-衍生物、h(利用，例如，流程3進(jìn)行制備)與包含R6-試劑，或R6前體反應(yīng)。例如，R6能夠利用下述方法進(jìn)行連接將h與包含R6-鹵化物、羰基鹵、氧代或酮、醛、磺?；u(例如包含R6-磺酰氯)、異氰酸酯、異硫氰酸酯、鹵代甲酸酯(例如氯甲酸酯)、酯、羥基或醇、羧酸以及酸酐反應(yīng)。
在一種實(shí)施方案中，衍生物h上的NH2基團(tuán)能夠利用保護(hù)基P保護(hù)以形成保護(hù)的胺NHP。然后NHP衍生物能夠與含R6試劑或前體反應(yīng)以形成NR6P衍生物，然后脫保護(hù)形成NHR6衍生物。
在一種實(shí)施方案中，h能夠轉(zhuǎn)化為能與含R6-的試劑反應(yīng)的另一種起始物質(zhì)。
在一種實(shí)施方案中，在形成二芳基硫醚之前，R6能夠連接至構(gòu)成B。例如，試劑g(利用，例如，流程3制備)能夠與R6-N(H)-苯硫酚反應(yīng)。嘧啶衍生物(式II的構(gòu)成F)的合成顯示在流程4中。L2如上描述。甲基酮i與碳酸二乙基酯在堿催化下的反應(yīng)得到β-酮酯j。j與甲脒的縮合得到4-羥基嘧啶k，其可轉(zhuǎn)化為4-氯嘧啶l。然后利用胺對(duì)l的氯的置換得到嘧啶m。
流程4制備4，6-二取代的嘧啶的另一種路線例舉在流程5中。n用n-BuLi/ZnCl2的金屬轉(zhuǎn)移作用，然后利用4，6-二碘嘧啶的Pd-催化的交叉偶聯(lián)得到碘代嘧啶o。o與選擇的胺的反應(yīng)得到嘧啶m。
流程5吡啶衍生物(式II的構(gòu)成F)的合成能夠利用如在流程6中所示的路線實(shí)現(xiàn)。適當(dāng)取代的1-溴-4-氟苯p和4-吡啶硼酸的鈀催化的交叉偶聯(lián)得到吡啶q。氧化q得到氧化吡啶_r。利用芳基硫酚對(duì)r的氟置換得到二芳基硫醚。s利用POCl3處理得到2-氯吡啶t。最終地，t與選擇的胺的反應(yīng)得到2-氨基吡啶u。
流程6環(huán)丙基衍生物(式II的構(gòu)成F)能夠利用在流程7中所示的方法制備得到，其中L2如上描述。醛v利用乙酸酯等當(dāng)物在堿性條件下處理得到酯w。w與三甲基锍碘化物在堿(例如，NaH)存在下進(jìn)行處理，然后水解中間體酯(利用，例如，NaOH的醇溶液)，得到環(huán)丙烷酸x。x用胺處理得到環(huán)丙酰胺y。
流程7環(huán)丙基衍生物還能夠利用鹵代-或三氟磺?；?取代的二芳基硫醚與適當(dāng)取代的烯烴的鈀介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)制備得到。偶聯(lián)能夠利用，例如，四(三苯基膦)鈀(0)，Pd2(dba)3等實(shí)現(xiàn)。環(huán)丙烷化(利用，例如，重氮基乙酸乙酯以及銠催化劑)然后得到二芳基硫醚環(huán)丙烷衍生物。取代的環(huán)丙烷與鹵代的-或三氟磺?；?取代的二芳基硫醚的直接偶聯(lián)還提供二芳基硫醚環(huán)丙烷衍生物。
實(shí)施例18和194的衍生物在下表1中給出。
實(shí)施例18衍生物 實(shí)施例194衍生物表1其他的取代能夠根據(jù)公開WO 00/39081、WO 00/59880、WO 02/02522和WO 02/02539的教導(dǎo)實(shí)現(xiàn)，其公開這里引入作為參考。
式IV基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括 其中R10和R11如上定義。
藥物組合物本發(fā)明還提供了藥物組合物，包括與一或多種可藥用載體配制在一起本發(fā)明的化合物。藥物組合物可專門地配制成適合局部給藥?；蛘?，藥物組合物專門地配制成適合口服給藥的固體或液體形式，適合腸胃外給藥的注射劑、適于直腸給藥，或適于陰道給藥。藥物組合物可包含活性成分的結(jié)晶以及無定型形式。
這里使用的術(shù)語“可藥用載體”指與藥用給藥相容的任何以及所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、抗菌劑以及抗真菌劑、等張劑以及吸收延遲劑等。所述的介質(zhì)以及試劑針對(duì)藥用活性成分的使用是本領(lǐng)域中公知的。組合物還可包含其他的活性化合物以提供補(bǔ)充的、另外的或增加的治療功能。藥物組合物還可與給藥說明一起包含在容器、包裝，或分配器中。
本發(fā)明的藥物組合物能夠?qū)θ艘约捌渌膭?dòng)物經(jīng)口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(利用粉末、軟膏劑，或滴劑的形式)、口含，或以口腔或鼻腔噴霧的形式。組合物還可通過吸入的方式經(jīng)肺給藥。這里使用的術(shù)語“腸胃外給藥”指給藥方式，包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦池內(nèi)、皮下以及關(guān)節(jié)內(nèi)注射以及輸注。
適于腸胃外注射的藥物組合物包括可藥用水性或非水溶液、分散體、混懸劑或乳劑以及在使用之前用于重構(gòu)成無菌可注射溶液或者分散體的無菌粉末。合適的水以及非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及聚乙二醇)，以及其合適的混合物，植物油(例如橄欖油)，以及可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性能夠保持，例如，通過使用包衣物質(zhì)如卵磷脂，在分散體的情形下保持需要的顆粒大小，以及使用表面活性劑。
這些組合物還可包含佐劑如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑以及分散劑。還可包含taggants或本領(lǐng)域中公知的其他的防偽造劑。微生物作用的預(yù)防可可通過包含多種抗菌劑以及抗真菌劑得到保證，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇以及苯酚、山梨酸。需要的時(shí)候還可包括等張劑如糖以及氯化鈉?？勺⑸涞乃幬镄问降难娱L(zhǎng)吸收可通過包含延遲吸收試劑而實(shí)現(xiàn)，如單硬脂酸鋁以及明膠。
在一些情形下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，需要延緩在皮下或肌肉內(nèi)注射后的藥物的吸收。這可利用具有弱水溶性的結(jié)晶或無定型物質(zhì)的液體混懸劑實(shí)現(xiàn)。無定型物質(zhì)可單獨(dú)使用或必要的時(shí)候與穩(wěn)定劑一起使用。藥物的吸收速率起溶解速率，后者取決于晶體大小以及晶形。
或者，腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收能夠通過將藥物溶解或懸浮在油性溶媒中實(shí)現(xiàn)。
可注射的長(zhǎng)效形式能夠通過在生物降解的聚合物中形成藥物的微囊化基質(zhì)如聚乳酸-聚乙醇酸交酯進(jìn)行制備。取決于藥物-聚合物的比率以及使用的具體聚合物的性質(zhì)，能夠控制藥物釋放的速率。其他的生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚合(原酸酯)以及聚(酸酐)。長(zhǎng)效注射制劑還可通過在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中包封藥物而制備得到。
注射制劑能夠進(jìn)行滅菌，例如，通過濾過截留細(xì)菌的濾器，或?qū)缇鷦┘尤氲綗o菌固體組合物中，在使用之前，可將其溶解或分散在無菌的水或其他的無菌可注射介質(zhì)中。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑以及顆粒。所述的劑型包括在口腔環(huán)境中快速溶解或者崩解的形式。在所述的固體劑型中，活性化合物能夠與至少一種惰性的可藥用賦形劑或載體混合。合適的賦形劑包括，例如，(a)填充劑或增充劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；(b)粘合劑如纖維素和纖維素衍生物(例如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素以及羧基甲基纖維素)，藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯膠；(c)保濕劑(humectants)如甘油；(d)崩解劑如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、一些硅酸鹽以及碳酸鈉；(e)溶液阻滯劑如石蠟；(f)吸收加速劑如季銨化合物；(g)潤(rùn)濕劑如鯨蠟基醇以及甘油單硬脂酸酯、去水山梨糖醇的脂肪酸酯、泊洛沙姆以及聚乙基二醇；(h)吸附劑如高嶺土以及膨潤(rùn)土；(i)潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；以及(j)助流劑如滑石粉以及二氧化硅。其他的合適的賦形劑包括，例如，檸檬酸鈉或磷酸氫鈣。所述的劑型還可包含緩沖劑。
類似形式的固體或半-固體組合物還可用作軟以及硬-填充的明膠膠囊中的填充劑，利用賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。
固體劑型，包括片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑以及顆粒劑中的那些，能夠配制成帶有包衣以及外殼如功能性的以及有美感的腸溶包衣以及制藥領(lǐng)域中公知的其他的包衣。還可任選地包含遮光劑以及著色劑。還可為能夠控制釋放或緩釋的形式。能夠用于所述目的的包埋組合物的實(shí)例包括聚合的物質(zhì)以及蠟類。
活性化合物還能夠?yàn)槲?包封的形式，如果合適，與一種或多種上述賦形劑一起。
液體劑型包括可藥用乳劑、溶液、混懸劑、糖漿劑以及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水或其他的溶劑、助溶劑以及乳化劑如環(huán)糊精、乙醇、異丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體地，棉籽、花生、玉米、胚種、橄欖、蓖麻以及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇以及去水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性成分以外，口服組合物還可包括佐劑如潤(rùn)濕劑、乳化劑以及助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑以及芳香劑。對(duì)溶解或者崩解性口服或者口含形式而言，其他的成分包括食用香料。
混懸劑，除了活性化合物以外，可包含助懸劑如，例如，乙氧化的異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇以及去水山梨糖醇酯、纖維素或纖維素衍生物(例如微晶纖維素)、偏氫氧化鋁(aluminium metahydroxide)、膨潤(rùn)土、瓊脂以及黃芪膠，及其混合物。
直腸或陰道給藥的組合物可栓劑，能夠通過混合本發(fā)明的化合物以及合適的非刺激性的賦形劑或載體如可可油、聚乙二醇或栓劑用蠟而制備得到，所述的賦形劑或載體在室溫下為固體但是在體溫條件下為液體因此在直腸或者陰道腔中熔化并釋放活性化合物。
本發(fā)明的化合物還能夠以脂質(zhì)體的形式給藥。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知，脂質(zhì)體通常源自磷脂或其他的脂質(zhì)物質(zhì)。脂質(zhì)體能夠通過分散在水性環(huán)境中的脂質(zhì)單層、雙層，或其他的層狀或多層體系而形成。能夠使用任何無毒性的、藥理可接受的以及可代謝的能夠形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)。除了本發(fā)明的化合物以外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明的組合物能夠包含穩(wěn)定劑、防腐劑和賦形劑。示例性的脂質(zhì)包括磷脂以及磷脂酰膽堿(卵磷脂)，包括天然的以及合成的。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域中公知的，參見，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York(1976)，p.33et seq.
本發(fā)明的化合物可以衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的可藥用鹽形式使用?！翱伤幱名}”指滿足如下標(biāo)準(zhǔn)的鹽在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，合適用于與人以及低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)，具有相稱的合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比?？伤幱名}是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的。例如，S.M.Berge，等在J Pharm Sci，1977，661-19中描述的可藥用鹽。鹽可在本發(fā)明的化合物的最終的分離以及純化階段原位制備或單獨(dú)地通過將游離的堿與合適的酸進(jìn)行反應(yīng)。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸基、硫酸氫鹽、丁酸鹽、camphorate、樟腦磺酸基、digluconate、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸基(isethionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸基、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、pectinate、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽，硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、p-甲苯磺酸鹽以及和十一烷酸鹽。此外，含氮的堿性基團(tuán)能夠用試劑季銨化，所述的試劑如低級(jí)烷基鹵如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長(zhǎng)鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基以及十八烷基氯化物、溴化物以及碘化物；或芳基烷基鹵化物。如芐基以及苯乙基溴以及其他。由此得到水-或油-可溶或-可分散的產(chǎn)物。
可用來形成可藥用酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸以及磷酸以及有機(jī)酸如草酸、馬來酸、琥珀酸以及檸檬酸。
本發(fā)明包括所有的鹽以及所述鹽的所有晶體形式。堿加成鹽能夠在本發(fā)明化合物的最終的分離以及純化過程中原位制備，通過將含羧酸的基團(tuán)與合適的堿如可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽，或碳酸氫鹽或與氨水或有機(jī)伯、仲或叔胺混合?？伤幱脡A加成鹽包括基于堿金屬或堿土金屬的陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂以及鋁鹽，以及無毒的季銨鹽以及胺陽離子包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺和乙基胺?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的其他的代表性的有機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
藥物組合物還可經(jīng)鼻內(nèi)、局部或通過吸入給藥。用于局部、肺以及鼻腔給藥本發(fā)明化合物的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、凝膠、乳膏劑以及吸入劑?；钚曰衔镌跓o菌或非-無菌條件下與可藥用載體以及任何的防腐劑、緩沖液，或需要的時(shí)候拋射劑進(jìn)行混合。眼科制劑、眼睛軟膏、散劑以及溶液也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
治療方法本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療罹患選自炎性疾病，如急性和慢性炎性疾病以及自體免疫性疾病的疾病的患者的方法。
在一種實(shí)施方案中，所述的方法包括對(duì)需要的患者給藥包括中至少一個(gè)這里描述的化合物的藥物組合物。在一種實(shí)施方案中，藥物組合物能夠包含任何一種這里描述的化合物作為唯一的活性化合物或與另外一種化合物、組合物或生物物質(zhì)聯(lián)用。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防其中抑制炎癥或的抑制免疫應(yīng)答是需要的疾病的方法。在另一種實(shí)施方案中，所述的方法包括包括對(duì)所述的患者給藥藥物組合物抑制免疫應(yīng)答。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療至少部分由LFA-1介導(dǎo)的疾病的方法，包括給藥包括這里描述的任何化合物的藥物組合物。在一種實(shí)施方案中，這里使用的“至少部分由LFA-1介導(dǎo)的疾病”指源自部分或完全由LFA-1結(jié)合導(dǎo)致的疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療響應(yīng)于LFA-1抑制劑的疾病的方法，包括給藥包括這里描述的任何化合物的藥物組合物。
在一種實(shí)施方案中，這里使用的“患者(subject)”是哺乳動(dòng)物，如人。在一種實(shí)施方案中，懷疑患者具有炎性或自體免疫疾病，例如，顯示至少一種與炎性或自體免疫疾病有關(guān)的癥狀。在另一種實(shí)施方案中，所述的患者易患炎性或自體免疫疾病，例如，遺傳上具有患所述疾病傾向的患者。
術(shù)語“治療”、“治療方法”以及起類似的詞語指治療學(xué)上的治療以及防范性/預(yù)防性的措施二者。需要所述治療的那些可以包括已經(jīng)具有特定醫(yī)學(xué)上疾病的個(gè)體以及處于患所述疾病風(fēng)險(xiǎn)的那些(即，可能最終會(huì)患上所述的疾病的那些)。治療方法導(dǎo)致癥狀的預(yù)防或者改善或者期望的生物學(xué)結(jié)果并可利用改善的臨床癥狀、疾病的延遲發(fā)作、淋巴細(xì)胞和/或抗體的水平下降/升高等等進(jìn)行評(píng)價(jià)。
術(shù)語“免疫疾病”指其中免疫應(yīng)答異常的障礙或者病癥。異常應(yīng)答可能是由于免疫細(xì)胞如，例如，T或B細(xì)胞的異常增殖、成熟、殘存、分化或功能導(dǎo)致的。
能夠用本發(fā)明的方法治療示例性的適應(yīng)癥包括，但不限于缺血-再灌注損傷，如肺再灌注損傷；中風(fēng)；哮喘；心肌梗塞；牛皮癬，如慢性斑塊狀銀屑病、膿皰性銀屑病、滴狀牛皮癬，以及紅皮性牛皮癬；動(dòng)脈粥樣硬化；特應(yīng)性皮炎；肝炎；成人呼吸窘迫綜合征；慢性潰瘍；肺纖維化；移植物抗宿主疾?。宦宰枞苑渭膊。籗j_gren氏綜合征；多發(fā)性硬化；自體免疫甲狀腺炎；腎小球腎炎；全身性紅斑狼瘡；糖尿?。辉l(fā)性膽汁性肝硬變；自體免疫uveoretinitis；硬皮??；關(guān)節(jié)炎，如牛皮癬關(guān)節(jié)炎以及Lyme關(guān)節(jié)炎；爆發(fā)性肝炎；炎性肝損傷；甲狀腺疾病如Graves氏疾病；移植排斥(小島、肝臟、腎、心臟等)；炎性肺部損傷；輻射肺炎；炎性腸疾病如Crohn氏疾病以及潰瘍性結(jié)腸炎；炎性腎小球損傷；輻射-誘導(dǎo)的腸炎；外周動(dòng)脈阻塞；移植物排斥；以及癌癥。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療任何下述適應(yīng)癥的方法。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療牛皮癬的方法。牛皮癬能夠表現(xiàn)為下述四種形式之一慢性斑塊狀牛皮癬、膿皰性牛皮癬、滴狀牛皮癬、紅皮性牛皮癬。例如，LFA-1拮抗作用能夠得到臨床上利用單克隆抗體Efalizumab(RaptivaTM)治療中度至重度慢性斑塊狀銀屑病的支持(Lebwohl等，N Engl J Med，349(21)2004-2013，2003。類似地，小分子LFA-1拮抗劑可有效治療牛皮癬以及其他的炎性以及自體免疫性疾病(Liu，G.，Expert Opinion，111383，2001)。
LFA-1拮抗作用在治療關(guān)節(jié)炎中的作用能夠利用下述方法得到證實(shí)根據(jù)Kakimoto等，Cell Immunol 142326-337，1992所述方法的鼠科膠原-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型；根據(jù)Knoerzer等，Toxicol Pathol 2513-19，1997所述方法的大鼠膠原-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型；根據(jù)Halloran等，Arthritis Rheum 39810-819，1996所述方法的大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型；根據(jù)Schimmer等，JImmunol，1601466-1477，1998所述方法的大鼠鏈狀球菌細(xì)胞壁-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型；以及根據(jù)Oppenheimer-Marks等，J Clin Invest 1011261-1272，1998所述方法的SCID-小鼠人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型。
LFA-1拮抗作用在治療爆發(fā)性肝炎中的作用能夠在ConA-誘導(dǎo)的急性肝損傷鼠科模型(G.Matsumoto等，J Immunol 169(12)7087-7096，2002)得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療炎性肝損傷中的作用能夠利用根據(jù)Tanaka等，JImmunol 1515088-5095，1993所述的方法鼠科肝損傷模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療Sj_gren氏綜合征中的作用能夠通過Mikulowska-Mennis等，Am J Pathol 159(2)671-681，2001的研究得到證實(shí)。淋巴細(xì)胞遷移到發(fā)炎的淚腺通過下述途徑介導(dǎo)血管細(xì)胞粘附分子-1/α(4)β(1)整聯(lián)蛋白、外圍節(jié)點(diǎn)地址素(peripheral node addressin)/l-選擇蛋白以及淋巴細(xì)胞功能-相關(guān)抗原-1粘附途徑。
LFA-1拮抗作用在治療自體免疫甲狀腺疾病如Graves氏疾病中的能夠通過Arao等，J Clin Endocrinol Metab，85(1)382-389，2000的研究得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療多發(fā)性硬化中的作用能夠通過證實(shí)利用抗LFA-1的抗體抑制實(shí)驗(yàn)性自體免疫腦脊髓炎的多種動(dòng)物模型得到證實(shí)(E.J.Gordon等，J Neuroimmunol 62(2)153-160，1995)。Piccio等還證實(shí)T淋巴細(xì)胞對(duì)發(fā)炎的腦微靜脈的體內(nèi)牢固吸引是LFA-1依賴性的(L.Piccio等，JImmunol，168(4)1940-1949，2002)。
LFA-1拮抗作用在治療自體免疫糖尿病中的作用能夠利用Fabien等，Diabetes 45(9)1181-1186，1996所述方法的得到證實(shí)。LFA-1拮抗作用在治療自體免疫糖尿病中的作用能夠利用根據(jù)Hasagawa等，Int Immunol 6831-838，1994所述方法的NOD小鼠模型，以及根據(jù)Herrold等，Cell Immunol157489-500，1994所述方法的鼠科鏈脲霉素-誘導(dǎo)的糖尿病模型得到證實(shí)。此外，數(shù)項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)利用LFA-1拮抗劑治療對(duì)移植的小島存活率提高的作用(M.Nishihara等，Transplant Proc 27(1)372，1995；還參見L.Buhler等，Transplant Proc 26(3)1360-1361，1994。
LFA-1拮抗作用在治療Lyme關(guān)節(jié)炎中的作用能夠利用Gross等，Science 281703-706，1998所述的方法得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療哮喘中的作用能夠利用根據(jù)Wegner等，Science247456-459，1990所述方法的鼠科過敏性哮喘模型，或在根據(jù)Bloemen等，Am J Respir Crit Care Med 153521-529，1996所述的方法鼠科非-過敏性哮喘模型中得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療炎性肺部損傷中的作用能夠利用下述方法得到證實(shí)根據(jù)Wegner等，Lung 170267-279，1992所述方法的鼠科氧-誘導(dǎo)的肺部損傷模型；根據(jù)Mulligan等，J Immunol 1541350-1363，1995所述方法的鼠科免疫復(fù)合物-誘導(dǎo)的肺部損傷模型；以及根據(jù)Nagase，等，Am JRespir Crit Care Med 154504-510，1996所述方法的鼠科酸-誘導(dǎo)的肺部損傷模型。
LFA-1拮抗作用在治療輻射肺炎中的作用能夠利用根據(jù)Hallahan等，Proc Natl Acad Sci USA，946432-6437，1997所述方法的鼠科肺輻射模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療炎性腸疾病中的作用能夠利用根據(jù)Bennet等，JPharmacol Exp Ther，280988-1000，1997所述方法的兔化學(xué)-誘導(dǎo)的大腸炎模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療炎性腎小球損傷中的作用能夠根據(jù)Kawasaki，等，J Immunol，1501074-1083，1993所述方法的大鼠腎臟毒性血清腎炎模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療輻射-誘導(dǎo)的腸炎中的作用能夠利用根據(jù)Panes等，Gastroenterology 1081761-1769，1995所述方法的大鼠腹部輻射模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療再灌注損傷中的作用能夠利用根據(jù)Tamiya等，Immunopharmacology 29(1)53-63，1995所述方法的分離的大鼠心臟，或根據(jù)Hartman等，Cardiovasc Res 30(1)47-54，1995的麻醉狗模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療肺再灌注損傷中的作用能夠利用根據(jù)DeMeester等，Transplantation 62(10)1477-1485，1996所述方法的大鼠肺部同種異體移植再灌注損傷模型，以及根據(jù)Horgan等，Am J Physiol 261(5)H1578-H1584，1991所述方法的兔肺水腫模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療中風(fēng)中的作用能夠利用下述方法得到證實(shí)根據(jù)Bowes等，Exp Neurol 119(2)215-219，1993所述方法的兔腦栓塞中風(fēng)模型；根據(jù)Chopp等，中風(fēng)25(4)869-875，1994所述方法的大鼠大腦中動(dòng)脈缺血-再灌注模型；以及根據(jù)Clark等，Neurosurg 75(4)623-627，1991所述方法的兔可逆的脊髓缺血模型。
LFA-1拮抗作用在治療外周動(dòng)脈阻塞中的作用能夠利用根據(jù)Gute等，Mol Cell Biochem 179169-187，1998所述方法的大鼠骨骼肌缺血/再灌注模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療移植物排斥中的作用能夠利用下述方法證實(shí)根據(jù)Isobe等，Science 2551125-1127，1992所述的方法的鼠科心臟同種異體移植物模型；根據(jù)Talento等，Transplantation 55418-422，1993所述方法的鼠科甲狀腺腎臟莢膜模型；根據(jù)Cosimi等，J Immunol 1444604-4612，1990所述方法的短尾猴腎臟同種異體移植模型；根據(jù)Nakao等，Muscle Nerve，1893-102，1995所述方法的大鼠神經(jīng)同種異體移植模型；根據(jù)Gorczynski等，J Immunol 1522011-2019，1994所述方法的鼠科皮膚同種異體移植模型；根據(jù)He等，Opthalmo1.Vis Sci 353218-3225，1994所述的方法的鼠科角膜同種異體移植模型；以及根據(jù)Zeng等，Transplantation 58681-689，1994所述的方法的異種胰腺小島細(xì)胞移植模型。
LFA-1拮抗作用在治療移植物抗宿主疾病(GVHD)中的作用能夠利用根據(jù)Haming等，Transplantation 52842-845，1991所述的方法的鼠科致命GVHD模型得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療癌癥中的作用能夠利用根據(jù)Aoudjit等，JImmunol 1612333-2338，1998所述的方法的人淋巴瘤轉(zhuǎn)移模型(小鼠)得到證實(shí)。
LFA-1拮抗作用在治療特應(yīng)性皮炎中的作用能夠通過M.Murayama等，Arch Dermatol Res 289(2)98-103，1997，以及S.Kondo等，Br JDermatol 131(3)354-9，1994的報(bào)道得到支持。
LFA-1拮抗作用在治療自體免疫uveoretinitis中的作用能夠通過E.Uchio等，Invest Ophthalmol Vis Sci 35(5)2626-2631，1994以及H.Xu等，J Immunol 172(5)3215-3224，2004的報(bào)道得到支持。
LFA-1拮抗作用在治療移植排斥中的作用能夠通過E.K.Nakakura等，Transplantation 62(5)547-52，1996，以及R.L.Dedrick等，Transpl Immunol9(2-4)181-186，2002的報(bào)道得到支持。
給藥劑量本發(fā)明的藥物組合物中活性成分的確切劑量水平可改變以得到針對(duì)特定的患者、組合物以及給藥方式有效地實(shí)現(xiàn)期望地治療應(yīng)答的一定量的活性化合物。術(shù)語“治療有效劑量”以及“治療有銷量”指化合物的用量能夠預(yù)防或改善患者中癥狀或期望的生物學(xué)結(jié)果，例如，改善臨床癥狀、延遲疾病的發(fā)作、降低/升高淋巴細(xì)胞和/或抗體的水平等。有效量能夠利用這里描述的方法確定。選擇的劑量水平將取決于具體的化合物的活性、給藥途徑、治療疾病的嚴(yán)重程度，以及病癥以及治療患者以前的醫(yī)療史。但是，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常以低于實(shí)現(xiàn)期望的治療效果需要的水平開始化合物的劑量并且逐漸增加劑量直至獲得期望的效果。在一種實(shí)施方案中，從測(cè)定獲得的數(shù)據(jù)能夠用來確定用于人的劑量范圍。
通常的劑量水平約0.1μg/kg～約50mg/kg，如水平約5～約20mg的活性化合物每公斤體重每天，能夠經(jīng)局部、口服或靜脈內(nèi)對(duì)哺乳動(dòng)物患者給藥。其他的劑量水平范圍約1μg/kg～約20mg/kg，約1μg/kg～約10mg/kg，約1μg/kg～約1mg/kg，10μg/kg～1mg/kg，10μg/kg～100μg/kg，100μg～1mg/kg，以及約500μg/kg～約5mg/kg每天。需要的時(shí)候，有效的日劑量可分成多劑量用于給藥，例如，每天2～4個(gè)分開的劑量。在一種實(shí)施方案中，藥物組合物能夠每天給藥一次。
下述測(cè)定可用來測(cè)試本發(fā)明的化合物。除非另有說明，用于下述實(shí)施例中的試劑都是商業(yè)提供的并且可購自Sigma-Aldrich Company，Inc.(Milwaukee，WI，USA)或Alfa Aesar(Ward Hill，MA，USA)。
測(cè)定ICAM-1/LFA-1生物化學(xué)相互作用測(cè)定生物化學(xué)測(cè)定可用來測(cè)定化合物阻滯整聯(lián)蛋白LFA-1及其粘附伴侶ICAM-1之間的相互作用的活性。自其他來源的其他的功能性類似的試劑以及成分可用來代替這里描述的那些試劑。
100微升(100μL)的非-封閉性抗-LFA-1抗體(指定為TS2/4.1.1(ATCC))以5μg/mL濃度在50mM NaHCO3/Na2CO3(pH 9.6)板包被緩沖液中用來在4℃包被Porvair black 96-孔微量滴定板的孔過夜。然后將孔用洗滌緩沖液(Dulbecco’s磷酸鹽緩沖液(D-PBS)，不帶Ca++或Mg++，0.05％TweenTM20)洗滌三次并加入200μL的Superblock_(Pierce Biotechnology，Rockford，IL)進(jìn)行封閉并進(jìn)一步在室溫孵育1小時(shí)。然后將孔用洗滌緩沖液洗滌三次。然后將重組的LFA-1(100μL的1.0μg/mL，Lupher等，J Immunol 1671431-1439，2001)的D-PBS溶液加入到各孔中。在室溫繼續(xù)孵育1小時(shí)，之后將孔用洗滌緩沖液洗滌三次。配制為ICAM-1/LFA-1拮抗劑的化合物的連續(xù)稀釋液，從在二甲基亞砜(DMSO)中的10mM儲(chǔ)備溶液配制得到，在D-PBS，2mM MgCl2，1％Superblock_，0.05％TweenTM20中稀釋，并將50μL的各稀釋液一式兩份加入孔中。將50微升(50μL)的6.0μg/mL生物素化的重組ICAM-1/Ig(R & D Systems，Minneapolis，MN)加入到孔中并將板在室溫孵育2小時(shí)。然后將孔用洗滌緩沖液洗滌三次并將100μL的以1∶1,500的比例稀釋在Delfia測(cè)定緩沖液(Wallac Oy)中的銪-標(biāo)記的鏈親和素(WallacOy)加入到各孔中。在室溫孵育1小時(shí)。將孔用洗滌緩沖液洗滌八次并向各孔中加入100μL的增強(qiáng)溶液(Wallac Oy，cat.No.1244-105)。在不斷的混合下孵育5分鐘。利用Victor 1420 Multilabel Counter(Wallac Oy)進(jìn)行時(shí)間-分辨熒光測(cè)量。各個(gè)候選化合物的百分抑制利用等式(1)進(jìn)行計(jì)算 其中“背景”指沒有用抗-LFA-1抗體包被的孔。
本發(fā)明的化合物在上述測(cè)定中顯示了抑制活性。在一種實(shí)施方案中，通過測(cè)定在ICAM-1/LFA-1相互作用被抑制50％的化合物濃度(IC50)顯示抑制活性。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的IC50小于或等于約1.0μM，如IC50小于或等于約0.1μM，或IC50小于或等于約0.01μM，或小于或等于約0.001μM。
細(xì)胞粘附測(cè)定本發(fā)明化合物的生物學(xué)相關(guān)活性可利用基于細(xì)胞的粘附測(cè)定以及混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)測(cè)定證實(shí)。
測(cè)量基于細(xì)胞的粘附測(cè)定中的抑制活性的時(shí)候，將96-孔微量滴定板用50μL的重組ICAM-1/Ig(R & D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)以5.0μg/mL的濃度在50mM碳酸鹽/碳酸氫鹽緩沖液，pH 9.6中在4℃包被過夜?；蛘?，96-孔微量滴定板能夠用ICAM-2/Ig(R & D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)或ICAM-3/Ig(R & D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)包被以測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)其他已知的LFA-1配體的功效。然后將孔用200μL每孔的D-PBS洗滌兩次并通過加入100μL的1％牛血清白蛋白的D-PBS溶液進(jìn)行封閉。在室溫孵育1小時(shí)之后，將孔用包含50％熱-滅活的胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基(粘附培養(yǎng)基)洗滌一次。
為了測(cè)定細(xì)胞粘附被抑制50％的化合物的濃度(IC50)，化合物首先在DMSO中進(jìn)行連續(xù)稀釋以得到一系列的化合物濃度。以大于最終需要的化合物濃度的1.5-倍的濃度，然后將各稀釋的DMSO儲(chǔ)備液加入到～0.8mL的粘附培養(yǎng)基中。在ICAM-1/Ig-包被的板中的DMSO最終濃度不超過0.1％。向微量滴定板的每孔中加入200微升(200μL)在粘附培養(yǎng)基中稀釋的的化合物至重復(fù)孔(N＝3，對(duì)每一個(gè)化合物濃度)中。在細(xì)胞粘附測(cè)定中，不使用與微量滴定板外邊相鄰的孔，但是仍然填充0.3mL的粘附培養(yǎng)基。然后將板在37℃在包含5％CO2的濕度氣氛中放置。
配制JY-8細(xì)胞(表達(dá)IL-8受體的LFA-1+人EBV-轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞系；Sadhu等，J Immunol 1605622-5628，1998)的懸浮液，在粘附培養(yǎng)基中包含0.75×106細(xì)胞/mL以及90ng/mL的趨化因子IL-8(Peprotech，No.200-08M)。然后將100微升(100μL)的細(xì)胞混懸液體加入到微量滴定板的各孔中，每孔包含200μL化合物在粘附培養(yǎng)基中的溶液。將微量滴定板在包含5％CO2的濕度培養(yǎng)箱中在37℃培養(yǎng)30分鐘。然后通過加入50μL的14％戊二醛/D-PBS將反應(yīng)中止，將板用密封帶(PerkinElmer，Inc.，No.1450-461)覆蓋，并在室溫下再培養(yǎng)90分鐘。
從微量滴定板去除非-貼壁細(xì)胞，輕輕地倒出孔中的內(nèi)容物，并將孔用dH2O輕輕地洗滌。通過加入50μL/孔的0.5％結(jié)晶紫溶液對(duì)貼壁細(xì)胞染色。5分鐘之后，將板浸沒在dH2O中洗滌以去除過量的結(jié)晶紫溶液。然后向各孔中加入70μL的dH2O以及200μL的95％EtOH以從細(xì)胞提取結(jié)晶紫。15-60分鐘后在570nm在ELISA板讀取器中測(cè)定吸收度。候選化合物的百分抑制利用上述等式(1)計(jì)算。
在該測(cè)定中，本發(fā)明的所有化合物顯示出IC50不大于10μM。
T細(xì)胞增殖測(cè)定混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)可用來測(cè)定小分子LFA-1拮抗劑對(duì)T細(xì)胞增殖以及活化的作用。單-向MLRs能夠提供如下的測(cè)量源自一種個(gè)體的T淋巴細(xì)胞對(duì)另一個(gè)單體的細(xì)胞上存在的異型抗原的促有絲分裂的應(yīng)答，條件是它們?cè)诮M織相容性位點(diǎn)上錯(cuò)配。這種增殖性應(yīng)答能夠通過T細(xì)胞受體以及數(shù)種存在于T淋巴細(xì)胞上的共刺激受體的結(jié)合而啟動(dòng)。LFA-1是共刺激受體之一。(參見M.C.Wacholtz等，J Exp Med 170(2)431-448，1989；還參見G.A.Van Seventer等，J Immunol 144(12)4579-4586，1990)。LFA-1配體ICAM-1能夠?yàn)殪o息T細(xì)胞的T細(xì)胞受體-介導(dǎo)的激活提供共刺激信號(hào)。(Blockade of LFA-1 by antibodies to CD11a blocks T Cell activation andProliferation in a MLR.K.Inaba等，J Exp Med 1；165(5)1403-17，1987；G.A.Van Seventer等，J Immunol 149(12)3872-80，1992)。LFA-1配體ICAM-1對(duì)靜息人CD4+T細(xì)胞的T細(xì)胞受體/CD3-介導(dǎo)的激活的共刺激能夠涉及延長(zhǎng)的肌醇磷脂水解以及持續(xù)增加的細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。
MLRs的實(shí)驗(yàn)涉及已經(jīng)被充分地建立。(參見，例如，Current Protocols inImmunology，Ed.John E.Colligan等，John Wiley & Sons，1999)。從源自兩個(gè)不同的捐獻(xiàn)人的～60mL的血液分離人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞，利用肝素作為抗凝劑(20U/mL，終濃度)。將血液用包含25mM Hepes(pH 7.4)，2mM L-谷氨酸，2g/L碳酸氫鈉，10U/mL青霉素G以及10μg/mL鏈霉素的RPMI-1640稀釋三倍。在50mL聚丙烯離心管中，將約25mL的稀釋血液等分層鋪在12.5mL的Histopaque_-1077(Sigma Corp.，No.1077)上并將管在室溫以514xg在不制動(dòng)的條件下離心30分鐘。離心后，將包含外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞的淺黃色外層轉(zhuǎn)移到新的50mL管中并利用RPM-1640稀釋約5倍并輕輕倒置混合。然后將管在910xg在室溫離心10分鐘。吸出上清液并將細(xì)胞再懸浮在MLR培養(yǎng)基(RPMI-1640，包含50％胎牛血清(HyClone)，25mM Hepes(pH 7.4)，2mM L-谷氨酸，2g/L碳酸氫鈉，10U/mL青霉素G以及10μg/mL鏈霉素)中并調(diào)節(jié)最終濃度至2×106細(xì)胞/mL。
為了進(jìn)行單向增殖應(yīng)答，利用從137Cs源(Mark I Irradiator，Shepard andAssociates)釋放的約1500拉德輻照從一個(gè)血液捐獻(xiàn)者(稱為“捐獻(xiàn)者”)得到的細(xì)胞。在MLR過程中保持被輻照的細(xì)胞存活但是并不響應(yīng)于異型抗原而增殖。從另一個(gè)血液捐獻(xiàn)者(稱為“響應(yīng)者”)得到的未-被輻照的細(xì)胞與源自捐獻(xiàn)者的被輻照的細(xì)胞以1∶1(50μL∶50μL)加入到96-孔圓底微量滴定板中。在陽性對(duì)照的情形下，各孔還包含100μL的單獨(dú)的LFA-1抑制劑或MLR培養(yǎng)基。用來表示自體抗原應(yīng)答的陰性對(duì)照，50μL被輻照的響應(yīng)者細(xì)胞以及50μL未-被輻照的響應(yīng)者細(xì)胞也存在于各MLR板中。
LFA-1抑制劑，例如，抗-CD11a抗體或小-分子拮抗劑，在MLR培養(yǎng)基中配制成兩倍的最終需要濃度。測(cè)定的小分子拮抗劑的最終濃度范圍為10～0.002μM?？?CD11a單克隆抗體通常以2,000～16ng/mL的濃度范圍測(cè)定。6個(gè)重復(fù)孔用來測(cè)試LFA-1抑制劑每一個(gè)濃度。與微量滴定板外邊相鄰的孔不用于MLR，但是仍然填充200μL的MLR培養(yǎng)基。然后將測(cè)定板在37℃在5％CO2氣氛中培養(yǎng)。
對(duì)于測(cè)試的每一種抑制劑，準(zhǔn)備三塊相同的MLR板。在第3天以及第5天將從2塊板得到的上清液富集并且然后開始MLR用于細(xì)胞因子分析。在第3天或者第5天，將從6個(gè)重復(fù)孔中的每一個(gè)富集的上清液合并并在-70℃在96-深孔聚丙烯板中儲(chǔ)存，覆蓋硅橡膠墊圈。為了評(píng)價(jià)第3塊MLR板上的T細(xì)胞增殖，在第4天，向MLR微量滴定板的每孔中，加入1μCi的3H-胸苷(New England Nuclear，No.NET-027)在20μL的MLR培養(yǎng)基中的溶液。24小時(shí)之后，將從各孔的得到的細(xì)胞富集到玻璃纖維濾板(PerkinElmer Unifilter-96 GF/C板，No.6005147)上，利用Packard FilterMateHarvester(Packard Instrument Co.)。在閃爍體計(jì)數(shù)器(PackardTopCount-NXTTM)中測(cè)定3H-胸苷摻入，以每分鐘計(jì)數(shù)(cpm)表示。
對(duì)每一個(gè)抑制劑濃度以及陽性對(duì)照(異源MLR)以及陰性對(duì)照(自體MLR)，測(cè)定6個(gè)重復(fù)孔的平均cpm。從自體MLRs得到的平均cpm指定為背景計(jì)數(shù)，并且從陽性對(duì)照以及LFA-1抑制劑樣品得到的平均cpm減去。將百分增殖相對(duì)于不存在抑制劑的條件下即異源MLR存在下得到的平均cpm進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，利用等式(2)計(jì)算 在一種實(shí)施方案中，通過測(cè)定細(xì)胞增殖被抑制80％(EC80)的化合物濃度顯示化合物的效力。在一種實(shí)施方案中，其中將化合物進(jìn)行T細(xì)胞增殖測(cè)定的時(shí)候，化合物顯示的EC80小于或等于約3.0μM，如EC80小于或等于約0.3μM或EC80小于或等于約0.03μM。
還對(duì)富集的MLR上清液進(jìn)行測(cè)量細(xì)胞因子，例如，IL-2、IFN-γ和TNF-α，在第3天(IL-2)以及第5天(IFN-α和TNF-α)。利用ELISA試劑盒(Biosource International)測(cè)定細(xì)胞因子的濃度，基于利用在MLR培養(yǎng)基中稀釋的純化的細(xì)胞因子標(biāo)準(zhǔn)得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線。建立細(xì)胞因子產(chǎn)生的背景水平作為自體的MLR的平均細(xì)胞因子濃度。在不存在抑制劑的異源的MLR的平均細(xì)胞因子濃度用來作為陽性對(duì)照。相對(duì)于陽性對(duì)照，存在于抑制劑處理的MLRs中的細(xì)胞因子水平表示最大應(yīng)答的百分比，并且利用等式(3)計(jì)算
實(shí)施例13-呋喃-2-基-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將呋喃基丙烯酸(25g，181mmol)加入到200mL的二氯甲烷中，并將反應(yīng)冷卻至0℃。然后用15分鐘加入亞硫酰氯(19.8mL，272mmol)。將溶液溫?zé)嶂潦覝剡^夜，并且反應(yīng)第二天從渾濁變至澄清。在另一個(gè)燒瓶中，加入150mL的二氯甲烷和嗎啉(47.5mL，545mmol)，并將燒瓶冷卻至0℃。然后通過滴液漏斗將包含呋喃的溶液滴加至包含嗎啉的冷卻溶液中。加入完畢后，將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?.5小時(shí)。然后將反應(yīng)用1N HCl萃取兩次，用鹽水洗滌兩次，并在硫酸鈉上干燥。然后將有機(jī)層利用炭脫色，并濃縮至干。得到淺黃色固體(87％，32.5g，156mmol)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.60-3.78(m，8H)，6.48(q，J＝2Hz，1H)，6.58(d，J＝3Hz，1H)，6.78(d，J＝16 Hz，1H)，7.45-7.53(m，2H)；MS(ESI(+))m/z 208.1(M+H+)。
實(shí)施例23-(4-羥基-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮配制3-呋喃-2-基-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(32g，106mmol)在80mL的二氯乙烷中的溶液并放置在Parr攪拌反應(yīng)器中。將反應(yīng)器冷卻至-78℃并加入1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁炔(50g，219mmol)氣體。用2小時(shí)溫?zé)嶂潦覝厝缓髮⒎磻?yīng)在115℃加熱23小時(shí)。HPLC分析顯示起始物質(zhì)消失。然后將二氯乙烷濃縮，并溶解在180mL的二氯乙烷中。將三氟化硼乙醚合物(29.65mL，234mmol)加入到反應(yīng)中，并回流3小時(shí)。將粗制物濃縮，并經(jīng)柱層析純化，利用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，得到(47％，27g，73mmol)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.δ0-3.78(m，8H)，6.47(d，J＝15Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.84(m，1H)。
實(shí)施例3三氟甲烷磺酸4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基酯將3-(4-羥基-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(8.8g，23.8mmol)溶解在100mL的二氯甲烷中，并加入6mL的吡啶。將反應(yīng)冷卻至0℃并緩慢地加入三氟乙酸酐。溫?zé)嶂潦覝睾螅瑢⒎磻?yīng)用冷的1N HCl洗滌兩次，用冷的飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，并且然后用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮(80％，9.2g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.57-3.78(m，8H)，6.66(d，J＝15Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.85-7.93(m，1H)。
實(shí)施例43-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將3-氨基苯硫酚(2.75mL，25.7mmol)溶解在86mL的四氫呋喃(THF)中，并在-17℃放置。加入叔丁醇鋰(2.0g，25.7mmol)，并將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝厝缓笤俜呕刂?℃。在-個(gè)分開的圓底燒瓶中，將三氟甲烷磺酸4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基酯溶解在53mL的THF中，并放置在-78℃。然后在-78℃，將去質(zhì)子的3-氨基-苯硫酚通過導(dǎo)管加入到包含三氟甲烷磺酸4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基酯的圓底燒瓶中。在-78℃反應(yīng)1小時(shí)后，起始物質(zhì)消耗完畢。將反應(yīng)濃縮，并經(jīng)柱層析純化，利用2％甲醇/98％二氯甲烷(DCM)洗脫(61％，5.21g)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.57-3.75(m，8H)，5.45(s，2H)，6.70-6.74(m，3H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝15Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，1H)，7.65-7.75(m，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 477.3(M+H+)。
實(shí)施例53-[4-(3-甲基氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例4的產(chǎn)物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在240μL的二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入碘甲烷(10.61μL，0.26mmol)以及碳酸鉀(14mg，0.10mmol)。反應(yīng)在室溫進(jìn)行非常緩慢3天約有50％轉(zhuǎn)化。40％被單甲基化并且10％被二甲基化。將粗制反應(yīng)用DMF稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化得到純凈的單-甲基化的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 491.1(M+H+)。
實(shí)施例6
順式4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-環(huán)己烷羧酸將實(shí)施例4的產(chǎn)物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(1.5g，3.15mmol)，溶解在27mL的二氯乙烷中，并加入1.1mL的乙酸。4-氧代環(huán)己烷羧酸乙基酯(1.6mL，9.45mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.67g，12.6mmol)，并將反應(yīng)攪拌過夜。HPLC分析顯示出現(xiàn)3∶7比例的兩個(gè)產(chǎn)物峰。將反應(yīng)產(chǎn)物用碳酸氫鈉萃取兩次，并用鹽水洗滌兩次，然后用硫酸鎂干燥，并濃縮得到黃色的油狀物。將油狀物溶解在DMSO中，并利用制備性HPLC分離兩種異構(gòu)體。每一種異構(gòu)體然后通過加入2N LiOH至堿性在2∶1 THF/H2O中水解。然后將單一的溶液濃縮，并溶解在水中。然后加入1N HCL直到pH到達(dá)約4并且產(chǎn)生產(chǎn)物的沉淀。然后過濾產(chǎn)物并用水洗滌數(shù)次。通過解析與LFA-1的X-射線晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)于環(huán)己烷環(huán)而言，異構(gòu)的產(chǎn)物確定為順式以及反式。順式化合物在HPLC上洗脫稍晚并且為主要產(chǎn)物。
順式1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.56-2.07(m，8H)，2.59(m，1H)，3.45(m，1H)，3.52-3.78(m，8H)，6.57(d，J＝16Hz，1H)，6.63-6.86(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)；MS(ESI(+))m/z603.5(M+H+)。
反式1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(m，2H)，1.56(m，2H)，2.15(m，4H)，2.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.57-3.78(m，8H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，6.80-6.99(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)；MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。
實(shí)施例7反式4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-環(huán)己烷羧酸將實(shí)施例6的步驟用來制備反式異構(gòu)體，將其在HPLC上洗脫，為次要的產(chǎn)物。
反式1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(m，2H)，1.56(m，2H)，2.15(m，4H)，2.35(m，1H)，3.25(m，1H)，3.57-3.78(m，8H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，6.80-6.99(m，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，1H)，7.80-7.89(m，1H)；MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。
實(shí)施例83-[4-(3-環(huán)丁基氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例4的產(chǎn)物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在450μL的二氯乙烷中，并加入19μL的乙酸。加入環(huán)丁酮(11.6μL，0.16mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(44mg，0.208mmol)，并將反應(yīng)攪拌過夜。將粗制的反應(yīng)混合物用DMSO稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化為三氟乙酰胺鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.65-1.85(m，4H)，2.26-2.35(m，2H)，3.53-3.71(m，8H)，3.82(m，1H)，6.59-6.65(m，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.17-7.23(m，2H)，7.68(m，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z531.3(M+H+)。
實(shí)施例9(2-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-環(huán)戊基)-乙酸按照實(shí)施例6的步驟，利用(2-氧代-環(huán)戊基)-乙酸乙基酯作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 603.4(M+H+)。
實(shí)施例103-[4-(3-二(2-亞甲基-環(huán)丙烷羧酸)氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例6的步驟，利用2-甲?；?環(huán)丙烷羧酸乙基酯作為起始的醛。反應(yīng)進(jìn)行得到完全二取代的產(chǎn)物。兩個(gè)環(huán)丙基環(huán)周圍的立體化學(xué)主要為反式?；衔餅榄h(huán)丙基環(huán)周圍的異構(gòu)體的混合物。MS(ESI(+))m/z 673.5(M+H+)。
實(shí)施例113-(4-{3-[(3，5-二甲基-異_唑-4-基甲基)-氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用(3，5-二甲基-異_唑-4-基)-乙醛作為起始的醛。MS(ESI(+))m/z 586.4(M+H+)。
實(shí)施例123-[4-(3-芐基氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用苯甲醛作為起始的醛。MS(ESI(+))m/z567.4(M+H+)。
實(shí)施例13順式3-{4-[3-(4-甲基-環(huán)己基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮實(shí)施例14反式3-{4-[3-(4-甲基-環(huán)己基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用4-甲基環(huán)己酮作為起始的酮。順式以及反式產(chǎn)物都在該反應(yīng)中形成。二者利用制備性HPLC分離并且確認(rèn)?；诒Ａ魰r(shí)間以及產(chǎn)物的分布?xì)w屬各異構(gòu)體的確定。
順式(ESI(+))m/z 573.3(M+H+)，反式(ESI(+))m/z 573.5(M+H+)。
實(shí)施例151-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(四氫-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用四氫-4H-噻喃-4-酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 577.4(M+H+)。
實(shí)施例163-{4-[3-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1，1-二氧代-四氫-1λ6-噻喃-4-酮作為起始的酮。該酮按照Rule等J Org Chem.1995，601665中的描述制備。MS(ESI(+))m/z 609.3(M+H+)。
實(shí)施例171-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用四氫-4H-吡喃-4-酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
實(shí)施例183-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例2的步驟，按照利用甲烷磺酸代替三氟化硼乙醚合物。得到的產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)施例3和4的步驟得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮。然后進(jìn)行實(shí)施例8的步驟，利用1-甲基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
實(shí)施例193-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-乙基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 588.2(M+H+)。
實(shí)施例201-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-丙基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 602.6(M+H+)。
實(shí)施例213-{4-[3-(1-異丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-異丙基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 602.6(M+H+)。
實(shí)施例223-{4-[3-(8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用托品酮作為起始的酮。得到兩種非對(duì)映體。主要的異構(gòu)體純凈并且經(jīng)過確認(rèn)(submitted)而次要的異構(gòu)體不純并且不能確認(rèn)。主要以及次要異構(gòu)體的立體化學(xué)在此時(shí)是不知道的。MS(ESI(+))m/z600.5(M+H+)。
實(shí)施例233-{4-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-乙酰基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 602.4(M+H+)。
實(shí)施例244-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酯按照實(shí)施例8的步驟，利用N-乙氧基羰基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 632.4(M+H+)。
實(shí)施例251-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用N-BOC-4-哌啶酮作為起始的酮。將中間體Boc保護(hù)的哌啶通過加入到1mL的三氟乙酸(TFA)(無溶劑)中進(jìn)行脫保護(hù)。HPLC分析顯示定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗制的反應(yīng)濃縮，并溶解在DMSO中以利用制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 560.5(M+H+)。
實(shí)施例264-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸酰胺按照實(shí)施例8的步驟，利用4-氧代-哌啶-1-羧酸酰胺作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 603.6(M+H+)。
實(shí)施例271-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用N-BOC-3-哌啶酮作為起始的酮。中間體Boc保護(hù)的哌啶利用1mL的TFA(無溶劑)處理進(jìn)行脫保護(hù)。HPLC分析顯示定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗制的反應(yīng)濃縮，并溶解在DMSO中以利用制備性HPLC純化。得到的產(chǎn)物為消旋混合物。MS(ESI(+))m/z 560.7(M+H+)。
實(shí)施例283-{4-[3-(1-乙基-哌啶-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用N-乙基-3-哌啶酮作為起始的酮。得到的產(chǎn)物為消旋混合物。MS(ESI(+))m/z 588.5(M+H+)。
實(shí)施例293-{4-[3-(1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮作為起始的酮。得到的產(chǎn)物為消旋混合物。MS(ESI(+))m/z 586.6(M+H+)。
實(shí)施例303-{4-[3-(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-芐基-吡咯烷-3-酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 636.7(M+H+)。
實(shí)施例313-{4-[3-(1-異丁基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1-異丁基-4-哌啶酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 616.5(M+H+)。
實(shí)施例321-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照實(shí)施例8的步驟，利用1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-酮作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 630.5(M+H+)。
實(shí)施例33乙烷磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.42mmol)，溶解在180μL DCM中，并加入8μL的吡啶。將反應(yīng)冷卻至0℃，然后加入乙烷磺酰氯(4.2μL，0.44mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌0.5小時(shí)然后在室溫再攪拌0.5小時(shí)。將粗制反應(yīng)用DMSO稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(t，J＝7Hz，3H)，3.15(q，J＝7Hz，2H)，3.55-3.76(m，8H)，6.57(d，J＝15Hz，1H)，6.65(m，1H)，7.15-7.26(m，2H)，7.26-7.47(m，3H)，7.84(m，1H)；MS(ESI(+))m/z 569.3(M+H+)。
實(shí)施例342，2，2-三氟乙烷磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.42mmol)，溶解在180μL DCM中，并加入8μL的吡啶。將反應(yīng)冷卻至0℃然后加入三氟乙烷磺酰氯(4.2μL，0.44mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌0.5小時(shí)然后在室溫再攪拌0.5小時(shí)。將粗制反應(yīng)用DMSO稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.54-3.76(m，8H)，4.39(q，J＝10Hz，2H)，7.13(d，J＝16Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.79-7.94(m，2H)，9.51(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 623.3(M+H+)。
實(shí)施例35N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-甲烷磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用甲烷磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 555.1(M+H+)。
實(shí)施例36丙烷-1-磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用丙烷磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 583.3(M+H+)。
實(shí)施例37丁烷-1-磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用丁烷磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 597.5(M+H+)。
實(shí)施例38N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-吡啶-4-基-甲烷磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用4-吡啶基甲基磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 632.2(M+H+)。
實(shí)施例39N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-吡啶-2-基-甲烷磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用2-吡啶基甲基磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 632.3(M+H+)。
實(shí)施例40N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-吡啶-3-基-甲烷磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用3-吡啶基甲基磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 632.3(M+H+)。
實(shí)施例41N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 617.2(M+H+)。
實(shí)施例422-氟-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用2-氟苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 635.2(M+H+)。
實(shí)施例433-氟-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用3-氟苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 635.2(M+H+)。
實(shí)施例44
4-氟-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用4-氟苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 635.3(M+H+)。
實(shí)施例454-甲基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用4-甲基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 631.3(M+H+)。
實(shí)施例463-甲基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用3-甲基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 631.3(M+H+)。
實(shí)施例472-氯-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用2-氯苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)實(shí)施例483-氯-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用3-氯苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
實(shí)施例494-氯-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用4-氯苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
實(shí)施例504-甲氧基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用4-甲氧基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 647.3(M+H+)。
實(shí)施例51N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-硝基-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用2-硝基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
實(shí)施例52N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用3-硝基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
實(shí)施例53N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-4-硝基-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用4-硝基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 662.1(M+H+)。
實(shí)施例543-甲氧基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用3-甲氧基苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 647.3(M+H+)。
實(shí)施例55N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-苯基-甲烷磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用芐基磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 631.2(M+H+)。
實(shí)施例565-甲基-異_唑-3-磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用5-甲基-異_唑-3-磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 622.2(M+H+)。
實(shí)施例57噻吩-2-磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用噻吩-2-磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 622.9(M+H+)。
實(shí)施例58噻吩-3-磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用噻吩-3-磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 623.1(M+H+)。
實(shí)施例59C-甲烷磺?；?N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-甲烷磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用甲基磺甲烷磺酰氯(methylsulfo-methanesulfonyl)作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 633.0(M+H+)。
實(shí)施例602，6-二氯-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用2，6-二氯苯磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 684.9(M+H+)。
實(shí)施例61氨基磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用氨基磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 556.1(M+H+)。
實(shí)施例62二甲基氨基磺酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺進(jìn)行用于實(shí)施例33的步驟，利用二甲基氨基磺酰氯作為起始的磺酰氯。MS(ESI(+))m/z 584.1(M+H+)。
實(shí)施例631-異丙基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲將實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在225μL THF中，并加入異氰酸異丙基酯(7.67μL，0.078mmol)和三乙基胺(9.3μL，0.068mmol)。攪拌過夜后HPLC分析顯示定量形成產(chǎn)物。將粗制反應(yīng)用DMSO稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.08(d，J＝7Hz，6H)，3.54-3.78(m，9H)，6.07(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝16Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.42(d，8Hz，1H)，7.63-7.71(m，2H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，8.53(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 562.3(M+H+)。
實(shí)施例641-甲基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲將實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在225μL THF中，并加入異氰酸甲基酯(5.93μL，0.104mmol)。攪拌o/n之后HPLC分析顯示定量形成產(chǎn)物。將粗制反應(yīng)用DMSO稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.62(d，J＝5Hz，3H)，3.53-3.70(m，8H)，6.09(d，J＝5Hz，1H)，7.07(d，J＝7Hz，1H)，7.20(d，J＝15Hz，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.71(m，2H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，8.75(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 534.1(M+H+)。
實(shí)施例651-乙基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于實(shí)施例63的步驟，利用異氰酸乙基酯作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 548.3(M+H+)。
實(shí)施例661-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-丙基-脲按照用于實(shí)施例63的步驟，利用異氰酸丙基酯作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 562.5(M+H+)。
實(shí)施例671-丁基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于實(shí)施例64的步驟，利用異氰酸丁基酯作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 576.5(M+H+)。
實(shí)施例681-環(huán)戊基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于實(shí)施例64的步驟，利用異氰酸環(huán)戊基酯作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 588.4(M+H+)。
實(shí)施例691-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-苯基-脲按照用于實(shí)施例64的步驟，利用異氰酸苯基酯作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 596.2(M+H+)。
實(shí)施例701-芐基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于實(shí)施例64的步驟，利用異氰酸芐基酯作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 610.5(M+H+)。
實(shí)施例711-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-(2-噻吩-2-基-乙基)-脲按照用于實(shí)施例64的步驟，利用2-(2-異氰?；?isocyanato)-乙基)-噻吩作為起始的異氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 630.4(M+H+)。
實(shí)施例72(3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-乙酸按照用于實(shí)施例64的步驟，利用異氰酰基乙酸乙基酯作為起始的異氰酸酯。然后通過加入2N LiOH直至堿性將純化的產(chǎn)物在2∶1 THF/H2O中水解。然后將粗制物濃縮，并在DMSO中稀釋用于制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 578.3(M+H+)。
實(shí)施例733-(3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-丙酸按照用于實(shí)施例64的步驟，利用3-異氰?；嶙鳛槠鹗嫉漠惽杷狨?。然后通過加入2N LiOH直至堿性將純化的產(chǎn)物在2∶1 THF/H2O中水解。然后將粗制物濃縮，并在DMSO中稀釋用于制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 592.3(M+H+)。
實(shí)施例744-(3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-丁酸按照用于實(shí)施例64的步驟，利用4-異氰?；∷嶙鳛槠鹗嫉漠惽杷狨?。然后通過加入2N LiOH直至堿性將純化的產(chǎn)物在2∶1 THF/H2O中水解。然后將粗制物濃縮，并在DMSO中稀釋用于制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 606.3(M+H+)。
實(shí)施例75嗎啉-4-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在400μL二氯甲烷中，并加入4-嗎啉基羰基氯(9.12μL，0.078mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^周末得到60％轉(zhuǎn)化。然后將粗制物在DMSO中稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.57-3.79(m，16H)，7.08-7.20(m，2H)，7.31-7.43(m，3H)，7.65-7.91(m，5H)，8.05-8.18(s，1H)；MS(ESI(+))m/z590.7(M+H+)。
實(shí)施例761-(2-羥基-乙基)-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲按照用于實(shí)施例64的步驟，利用2-甲基-丙烯酸2-異氰?；?乙基酯作為起始的異氰酸酯。然后通過加入2N LiOH直至堿性將純化的產(chǎn)物在2∶1THF/H2O中水解。然后將粗制物濃縮，并在DMSO中稀釋用于制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 564.2(M+H+)。
實(shí)施例771-甲基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲將實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在250μL THF中，并加入異硫氰酸甲基酯(22.8μl，0.312mmol)。攪拌o/n之后，HPLC分析顯示定量形成產(chǎn)物。將粗制反應(yīng)用稀釋DMSO并經(jīng)制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 550.2(M+H+)。
實(shí)施例781-乙基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于實(shí)施例77的步驟，利用異硫氰酸乙基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 564.2(M+H+)。
實(shí)施例791-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-丙基-硫脲按照用于實(shí)施例77的步驟，利用異硫氰酸丙基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 577.7(M+H+)。
實(shí)施例801-丁基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于實(shí)施例77的步驟，利用異硫氰酸丁基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 592.2(M+H+)。
實(shí)施例811-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-3-苯基-硫脲按照用于實(shí)施例77的步驟，利用異硫氰酸苯基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 612.3(M+H+)。
實(shí)施例821-芐基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于實(shí)施例77的步驟，利用異硫氰酸芐基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 626.3(M+H+)。
實(shí)施例831-(2-甲氧基-乙基)-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲按照用于實(shí)施例77的步驟，利用異硫氰酸甲氧基乙基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 593.5(M+H+)。
實(shí)施例843-(3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-硫脲基)-丙酸甲基酯按照用于實(shí)施例77的步驟，利用3-異硫氰酰(isothiocyanato)丙酸甲基酯作為起始的異硫氰酸酯。MS(ESI(+))m/z 622.1(M+H+)。
實(shí)施例85{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸甲基酯將實(shí)施例4的產(chǎn)物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.042mmol)，溶解在200μL二氯甲烷中，然后加入吡啶(17μL，0.21mmol)和氯甲酸甲基酯(3.6μL，0.046mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后HPLC分析顯示定量形成產(chǎn)物。粗制的反應(yīng)在DMSO中稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.53-3.72(m，11H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.22(d，J＝16Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.64-7.73(m，2H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，9.87(s.1H)；MS(ESI(+))m/z 535.3(M+H+)。
實(shí)施例86{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸乙基酯將實(shí)施例4的產(chǎn)物、3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(20mg，0.042mmol)，溶解在200μL二氯甲烷中，然后加入吡啶(17μL，0.21mmol)和氯甲酸乙基酯(8.1μL，0.084mmol)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后HPLC分析顯示定量形成產(chǎn)物。粗制的反應(yīng)在DMSO中稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，3.53-3.70(m，8H)，4.12(q，J＝7Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝16Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.63-7.72(m，2H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，9.83(s.1H)；MS(ESI(+))m/z 549.3(M+H+)。
實(shí)施例87{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸丙基酯按照用于實(shí)施例86的步驟，利用氯甲酸丙基酯作為起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 563.2(M+H+)。
實(shí)施例88{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸丁基酯按照用于實(shí)施例86的步驟，利用氯甲酸丁基酯作為起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 577.3(M+H+)。
實(shí)施例89{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸異丙基酯按照用于實(shí)施例86的步驟，利用氯甲酸異丙基酯作為起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 563.2(M+H+)。
實(shí)施例90{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸苯基酯按照用于實(shí)施例86的步驟，利用氯甲酸苯基酯作為起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 597.3(M+H+)。
實(shí)施例91{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-氨基甲酸芐基酯按照用于實(shí)施例86的步驟，利用氯甲酸芐基酯作為起始的氯甲酸酯。MS(ESI(+))m/z 611.3(M+H+)。
實(shí)施例92順式4-({3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-環(huán)己烷羧酸將實(shí)施例51的產(chǎn)物，N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-硝基-苯磺酰胺(101mg，0.15mmol)、三苯基膦(101mg，0.39mmol)和順式-4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯(97mg，0.56mmol)溶解在1.5mL THF中。然后加入偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)(60μL，0.31mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?天。將粗制的反應(yīng)混合物濃縮，然后溶解在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯用鹽水洗滌一次，并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。將反應(yīng)經(jīng)快速層析純化，利用1∶1～1∶3己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(57mg，47％)。
然后脫去nosyl基團(tuán)通過將前述步驟的產(chǎn)物(57mg，0.07mmol)溶解在3mL的DMF中，并加入碳酸鉀(104mg，0.75mmol)、苯硫醚(22μL，0.21mmol)。在室溫處理30分鐘之后定量地形成產(chǎn)物。將粗制的產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，然后用鹽水萃取。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。然后將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用1∶1～1∶2己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫(38mg，86％)。
然后甲基酯的脫保護(hù)按照下述方法進(jìn)行將產(chǎn)物(38mg，0.060)溶解在6mL的1∶1 THF∶甲醇中，并加入3mL的2N LiOH。30分鐘之后，將酯水解，并將粗制的產(chǎn)物蒸發(fā)至干。將粗制物溶解在乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。將濃縮的粗制物溶解在DMSO中，并經(jīng)制備性HPLC純化得到純凈的產(chǎn)物(27mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.22(m，2H)，1.43-1.68(m，5H)，1.91(m，2H)，2.91(m，1H)，2.78(s，2H)，3.53-3.72(m，8H)，6.65-6.77(m，3H)，7.17-7.28(m，2H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.99-8.11(m，2H)；MS(ESI(+))m/z 617.5(M+H+)。
實(shí)施例93反式4-({3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-環(huán)己烷羧酸將實(shí)施例51的產(chǎn)物，N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-硝基-苯磺酰胺(99mg，0.15mmol)、三苯基膦(104mg，0.40mmol)和反式-4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯(106mg，0.62mmol)溶解在1.5mL THF中。然后加入DIAD(60μL，0.31mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?天。將粗制的反應(yīng)混合物濃縮，并且然后溶解在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯用鹽水洗滌一次，并將有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。將反應(yīng)經(jīng)過快速層析純化，利用1∶1～1∶3己烷∶乙酸乙酯梯度冼脫(82mg，67％)。
然后按照下述方法脫去nosyl基團(tuán)通過將前述步驟的產(chǎn)物(82mg，0.10mmol)溶解在3mL的DMF中，并加入碳酸鉀(110mg，0.80mmol)，苯硫醚(31μL，0.3mmol)。在室溫反應(yīng)30分鐘之后，定量地形成產(chǎn)物。將粗制物溶解在乙酸乙酯中，然后用鹽水洗滌。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾、并濃縮。然后將粗制物經(jīng)過快速層析純化，利用1∶1～1∶2己烷∶乙酸乙酯的梯度冼脫(55mg，87％)。
然后脫去甲基酯通過將產(chǎn)物(55mg，0.087)溶解在6mL的1∶1THF∶甲醇中，并加入3mL的2N LiOH。30分鐘之后，將酯水解并將粗制物蒸發(fā)至干。將粗制物溶解在乙酸乙酯中，并用鹽水洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將粗制物溶解在DMSO中，并經(jīng)制備性HPLC純化得到純凈地產(chǎn)物(50mg，93％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.98(m，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.47(br，1H)，1.88(m，4H)，2.14(m，1H)，2.85(t，J＝6Hz，2H)，3.53-3.72(m，8H)，6.01(t，J＝5Hz，1H)，6.63-6.71(m，3H)，7.15-7.23(m，2H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.68(m，1H)，8.03(d，J＝8Hz，1H)，12.00(s，1H)；MS(ESI(+))m/z617.4(M+H+)。
實(shí)施例94順式3-({3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-環(huán)己烷羧酸按照用于實(shí)施例93的步驟，利用順式3-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 617.4(M+H+)。
實(shí)施例95N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-異煙酰胺將異煙酸(7.63mg，0.062mmol)和二異丙基乙基胺(36μL，0.21)溶解在500μL的DMF中。然后加入HATU(25.7mg，0.067mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢钄?shù)分鐘。然后加入實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，并將反應(yīng)攪拌過夜。HPLC分析顯示起始物質(zhì)定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗制物在DMSO中稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.55-3.77(m，8H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，7.78-8.02(m，5H)，8.08(s，1H)，8.83(d，J＝6Hz，2H)；MS(ESI(+))m/z 582.3(M+H+)。
實(shí)施例96N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺將(1H-四唑-5-基)-乙酸(7.94mg，0.062mmol)和二異丙基乙基胺(36μL，0.21)溶解在500μL的DMF中。然后加入HATU(25.7mg，0.067mmol)，并將反應(yīng)在室溫?cái)嚢钄?shù)分鐘。然后加入實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，并將反應(yīng)攪拌過夜。HPLC分析顯示起始物質(zhì)定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗制物在DMSO中稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。
1H NMR((CD3)2CO，300MHz)δ3.59-3.76(m，8H)，4.24(s，2H)，7.14(d，J＝16Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.78-7.94(m，3H)，9.95(s，1H)；MS(ESI(+))m/z587.4(M+H+)。
實(shí)施例972-甲氧基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用甲氧基-乙酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 549.0(M+H+)。
實(shí)施例98吡啶-2-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用吡啶-2-羧酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 582.5(M+H+)。
實(shí)施例99吡啶-3-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用吡啶-3-羧酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 582.4(M+H+)。
實(shí)施例1002-二甲基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用二甲基氨基-乙酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 562.4(M+H+)。
實(shí)施例101異_唑-5-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用異_唑-5-羧酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 572.5(M+H+)。
實(shí)施例102N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-吡啶-2-基-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用2-吡啶基乙酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 596.3(M+H+)。
實(shí)施例103N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用3-吡啶基乙酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 596.4(M+H+)。
實(shí)施例104N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用4-吡啶基乙酸作為起始的羧酸。MS(ESI(+))m/z 596.5(M+H+)。
實(shí)施例105N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(25mg，0.052mmol)，溶解在400μL的二氯甲烷中，并加入乙酸酐(7.37μL，0.078mmol)。在室溫?cái)嚢柽^夜之后，HPLC分析顯示起始物質(zhì)定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。將粗制物在DMSO中稀釋，并經(jīng)制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 518.7(M+H+)。
實(shí)施例106N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-哌嗪-1-基-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用4-羧基甲基-哌嗪-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯作為起始的羧酸。然后用2mL的2∶8哌啶∶DMF脫保護(hù)FMOC保護(hù)的哌嗪產(chǎn)物。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后將反應(yīng)濃縮，并在DMSO中稀釋用于制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 603.4(M+H+)。
實(shí)施例107N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-哌嗪-1-基-乙酰胺按照用于實(shí)施例95的步驟，利用哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁基酯作為起始的羧酸。然后用2mL的100％TFA脫保護(hù)BOC保護(hù)的哌啶產(chǎn)物。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將反應(yīng)濃縮，并在DMSO中稀釋用于制備性HPLC純化。MS(ESI(+))m/z 588.6(M+H+)。
實(shí)施例108乙烷磺酸{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺類似于用于得到實(shí)施例41的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 569.2(M+H+)。利用類似于用于得到實(shí)施例4的產(chǎn)物的步驟制備得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作為起始的物質(zhì)。
實(shí)施例1094-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-環(huán)己烷羧酸類似于用于得到實(shí)施例6的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 603.5(M+H+)。利用類似于用于得到實(shí)施例4的產(chǎn)物的步驟制備得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作為起始的物質(zhì)。
實(shí)施例110N-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-C-苯基-甲烷磺酰胺類似于用于得到實(shí)施例41的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 631.4(M+H+)。利用類似于用于得到實(shí)施例4的產(chǎn)物的步驟制備得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作為起始的物質(zhì)。
實(shí)施例111N-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-苯磺酰胺類似于用于得到實(shí)施例41的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 617.2(M+H+)。利用類似于用于得到實(shí)施例4的產(chǎn)物的步驟制備得到起始苯胺化合物，除了利用2-氨基苯硫酚作為起始的物質(zhì)。
實(shí)施例1123-{2，3-二氯-4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮類似于用于得到實(shí)施例6的產(chǎn)物的步驟從相應(yīng)的二氯苯胺用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 492.9(M+H+)。
實(shí)施例113順式1-(3-{4-[3-(4-羧基-環(huán)己基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-3-羧酸類似于用于得到實(shí)施例4的產(chǎn)物的步驟用來得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙基酯，起始酯。將起始酯(1.28g，2.84mmol)溶解在25.5mL的THF和4.50mL的甲醇中。加入2N的氫氧化鋰溶液(5.88mL，11.8mmol)，并將溶液攪拌1小時(shí)。用24mL的1N HCl中和之后，加入100mL的乙酸乙酯(EtOAc)，并分層。將有機(jī)層用飽和的NaCl溶液洗滌，然后在Na2SO4上干燥，過濾并真空濃縮。將得到的固體用Et2O/石油醚研磨，然后過濾收集得到灰白色的固體(73％，878mg)。
將3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸(96.6mg，0.24mmol)加入到閃爍管中。將1-羥基苯并三唑(45.4mg，0.30mmol)的4.74mL的DMF/二氯甲烷溶液加入管中。加入乙基nipecotate(46.1μL，0.30mmol)和Et3N(82.7μL，0.63mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(56.8mg，0.31mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌3天，然后傾入到100mL的1N HCl中，并用100mL的乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用50mL的飽和的碳酸氫鈉溶液，50mL 1N HCl，50mL的飽和的碳酸氫鈉溶液以及50mL的飽和的NaCl溶液洗滌。將萃取液在Na2SO4上干燥、過濾并真空濃縮得到泡沫。經(jīng)柱層析純化，利用3.5％甲醇/96.5％二氯甲烷得到白色的泡沫(93％，121mg)。
將1-{3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；鶀-哌啶-3-羧酸乙基酯(110mg，0.20mmol)溶解在8.0mL的3％乙酸(AcOH)/二氯甲烷中。加入4-氧代環(huán)己烷羧酸乙基酯(95.4μL，0.60mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌數(shù)分鐘。一次性地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(212mg，1.0mmol)。攪拌過夜之后，將反應(yīng)混合物用100mL的乙酸乙酯稀釋，并用飽和的NH4Cl溶液洗滌。將有機(jī)萃取物在Na2SO4上干燥、過濾并真空濃縮得到油狀物。經(jīng)柱層析純化，利用30％～60％乙酸乙酯/己烷洗脫得到兩種產(chǎn)物順式異構(gòu)體(51％，72.4mg)，反式異構(gòu)體(29％，44.4mg)。
將順式1-(3-{4-[3-(4-乙氧基羰基-環(huán)己基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-3-羧酸乙基酯(72.4mg，0.10mmol)溶解在1.42mL的15％甲醇/THF中。加入2N NaOH溶液(200μL，0.40mmol)，并將反應(yīng)溶液快速攪拌過夜。加入400μL的1N NaOH中止反應(yīng)并攪拌過夜。然后將溶液在氮?dú)饬髦姓舭l(fā)，并將得到的殘留物再溶解在乙酸乙酯中。用水洗滌之后，將有機(jī)萃取物在Na2SO4上干燥、過濾并真空濃縮。將得到的固體用己烷/醚研磨得到標(biāo)題化合物，為白色的固體(97％，62.5mg)。MS(ESI(+))m/z644.9(M+H+)。
實(shí)施例114順式4-(3-{4-[3-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基}-苯基氨基)-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1，2，3，6-四氫吡啶縮合。MS(ESI(+))m/z598.9(M+H+)。
實(shí)施例115順式4-(3-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基氨基甲?；?-乙烯基]-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基}-苯基氨基)-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1-氨基-4-甲基-哌嗪縮合。MS(ESI(+))m/z 631.1(M+H+)。
實(shí)施例116順式4-[3-(4-{2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基甲?；鵠-乙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮縮合。MS(ESI(+))m/z 658.2(M+H+)。
實(shí)施例117順式4-[3-(4-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1-(2-乙氧基乙基)哌嗪縮合。MS(ESI(+))m/z 674.3(M+H+)。
實(shí)施例118反式4-[3-(4-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1-(2-乙氧基乙基)哌嗪縮合，并且其中，得到的反式異構(gòu)體，反式-4-[3-(4-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸乙基酯用LiOH水解。MS(ESI(+))m/z 674.3(M+H+)。
實(shí)施例119順式4-[3-(4-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1-(2-羥基乙基)哌嗪縮合。MS(ESI(+))m/z 646.4(M+H+)。
實(shí)施例120反式4-[3-(4-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸類似于實(shí)施例113的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸與1-(2-羥基乙基)哌嗪縮合并且其中，得到的反式異構(gòu)體，反式-4-[3-(4-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基氨基]-環(huán)己烷羧酸乙基酯用LiOH水解。MS(ESI(+))m/z 645.8(M+H+)。
實(shí)施例1211-(3-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸乙基酯類似于用于得到實(shí)施例113的產(chǎn)物的步驟用來得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸，起始酸。將起始酸(1.2g，2.7mmol)以及乙基isonipacotate(1.3g，8.1mmol)溶解在DMF中，并冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(2.4mL，13.5mmol)，并將溶液攪拌5分鐘。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基尿_六氟磷酸鹽(HATU)(1.4g，3.8mmol)，并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用700mL的乙酸乙酯稀釋，并且然后用75mL的10％HCl溶液洗滌，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，并用飽和的NaCl溶液洗滌四次。將萃取液在Mg2SO4上干燥，過濾并真空濃縮得到粘性的油狀物。經(jīng)柱層析純化，利用1.5％乙醇/98.5％乙酸乙酯得到淺黃色固體(85％，1.43g)。
將1-{3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；鶀-哌啶-4-羧酸乙基酯(60mg，0.11mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(25mg，0.22mmol)和AcOH(33μL，0.55mmol)在室溫溶解在1mL的ClCH2CH2Cl中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(69mg，0.33mmol)，并逐漸地形成溶液。攪拌過夜之后，用數(shù)滴TFA中止200μL等分并經(jīng)柱層析純化得到6.3mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 644.1(M+H+)。
實(shí)施例1221-(3-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例121的產(chǎn)物的步驟用來得到1-(3-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸乙基酯，起始酯。向起始酯的乙醇溶液中加入8當(dāng)量的2N LiOH。在室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，再加入4當(dāng)量的2N LiOH，并將反應(yīng)混合物再攪拌2小時(shí)。經(jīng)柱層析純化得到褐色固體的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 615.9(M+H+)。
實(shí)施例1231-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例121的產(chǎn)物的步驟用來得到1-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸乙基酯。該酯根據(jù)實(shí)施例122的步驟水解以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z603.0(M+H+)。
實(shí)施例1241-(3-{4-[3-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例121的產(chǎn)物的步驟用來得到1-(3-{4-[3-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-羧酸乙基酯。該酯根據(jù)實(shí)施例122的步驟水解以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 651.0(M+H+)。
實(shí)施例125[4-(3-{4-[3-(3-甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；被?-苯基]-乙酸類似于用于得到實(shí)施例113的產(chǎn)物的步驟用來得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸，起始酸。將起始酸(194mg，0.44mmol)和二異丙基乙基胺(391μL，2.2mmol)在室溫溶解在二氯甲烷中。用24小時(shí)分部分加入異氰酸甲基酯(75μL，1.3mmol)。然后將反應(yīng)混合物濃縮，并再溶解在乙酸乙酯中。將混合物用10％HCl溶液洗滌兩次，用水洗滌一次，并用飽和的NaCl溶液洗滌一次。將有機(jī)萃取物在Na2SO4上干燥，過濾并真空濃縮得到棕色的固體(99％，221mg)。
將3-{4-[3-(甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酸(50mg，0.11mmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲_六氟磷酸鹽(53mg，0.14mmol)，以及二異丙基乙基胺(77μL，0.44mmol)在室溫溶解在DMF中。立即加入4-氨基-苯基乙酸乙基酯(29mg，0.16mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后加入甲醇(500μL)，然后加入2N LiOH(350μL)。一旦用HPLC分析水解完全，將反應(yīng)混合物經(jīng)柱層析純化得到褐色固體的標(biāo)題化合物(33％，21mg)。MS(ESI(+))m/z 598.1(M+H+)。
實(shí)施例126N-(3-羥基-丙基)-3-{4-[3-(3-甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酰胺類似于用于得到實(shí)施例125的產(chǎn)物的步驟用來得到3-{4-[3-(甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酸，起始酸。將起始酸(41mg，0.088mmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲_六氟磷酸鹽(44mg，0.11mmol)以及二異丙基乙基胺(92μL，0.53mmol)溶解在DMF中。加入3-羥基丙基胺(20mg，0.26mmol)，并攪拌反應(yīng)直至HPLC分析表明完全形成產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物經(jīng)柱層析純化得到褐色固體的標(biāo)題化合物(50％，23mg)。MS(ESI(+))m/z 522.1(M+H+)。
實(shí)施例127N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-3-{4-[3-(3-甲基-脲基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酰胺類似于用于得到實(shí)施例126的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物，其中，2-羥基-1，1-二甲基-乙基胺用來作為起始的胺。MS(ESI(+))m/z 536.1(M+H+)。
實(shí)施例128噻吩-2-磺酸[3-(4-{3-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙烯基}-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-酰胺類似于用于得到實(shí)施例57的產(chǎn)物的步驟用來得到噻吩-2-磺酸(3-{4-(3-乙氧基羰基-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基}-苯基])-酰胺。類似于實(shí)施例113的步驟利用2N LiOH用來以水解乙基酯得到噻吩-2-磺酸(3-{4-(3-羧基-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基}-苯基])-酰胺。類似于實(shí)施例126的步驟用來將酸偶聯(lián)至1-(2-羥基乙基)哌嗪以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z665.9(M+H+)。
實(shí)施例129反式4-(3-{4-[2-(4-羧基甲基-苯基氨基甲?；?-乙烯基]-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基}-苯基氨基)-環(huán)己烷羧酸類似于用于得到實(shí)施例113的產(chǎn)物的步驟用來得到反式3-{4-[3-(4-乙氧基羰基-環(huán)己基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酸。類似于實(shí)施例125的步驟用來將酸偶聯(lián)至4-氨基-苯基乙酸乙基酯得到酰胺，并水解得到的酰胺的酯官能團(tuán)以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 667.2(M+H+)。
實(shí)施例1301-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮類似于用于得到實(shí)施例121的產(chǎn)物的步驟用來得到標(biāo)題化合物，其中，利用1-(2-羥基乙基)哌嗪作為起始的物質(zhì)得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-2-(羥基-乙基)-哌嗪-1-基-丙烯酮。然后將胺與四氫-4H-吡喃-4-酮類似于實(shí)施例113的步驟縮合得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 604.6(M+H+)。
實(shí)施例1311-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-{4-[3-(1-異丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮類似于用于得到實(shí)施例130的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-2-(羥基-乙基)-哌嗪-1-基-丙烯酮與1-異丙基-4-哌啶酮縮合。MS(ESI(+))m/z 644.8(M+H+)。
實(shí)施例132(4-{3-[4-(3-苯磺酰基氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基氨基}-苯基)-乙酸類似于用于得到實(shí)施例41的產(chǎn)物的步驟用來得到3-[4-(3-苯磺?；被?苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸乙基酯。類似于實(shí)施例113的步驟利用2N LiOH用來水解乙基酯得到3-[4-(3-苯磺?；被?苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸。類似于實(shí)施例125的步驟用來將酸偶聯(lián)至4-氨基-苯基乙酸乙基酯得到酰胺，并水解得到的酰胺的酯官能團(tuán)以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 681.1(M+H+)實(shí)施例1333-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙烯酮類似于用于得到實(shí)施例130的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物，其中，3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-2-(羥基-乙基)-哌嗪-1-基-丙烯酮與1-乙基-4-哌啶酮縮合。MS(ESI(+))m/z 631.6(M+H+)。
實(shí)施例1343-{2，3-二氯-4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮類似于用于得到實(shí)施例19的產(chǎn)物的步驟從相應(yīng)的二氯苯胺用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 520.0(M+H+)。
實(shí)施例1353-{2，3-二氯-4-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮從相應(yīng)的二氯苯胺，類似于用于得到實(shí)施例20的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 534.3(M+H+)。
實(shí)施例1363-{2，3-二氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮從相應(yīng)的二氯苯胺，類似于用于得到實(shí)施例18的產(chǎn)物的步驟用來得到該化合物。MS(ESI(+))m/z 506.3(M+H+)。
實(shí)施例1371-(3-{4-[3-(苯基磺?；被?-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-羧酸乙基酯類似于用于得到實(shí)施例121的產(chǎn)物的步驟用來得到1-{3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酰基}-哌啶-4-羧酸乙基酯。使用類似于用于得到實(shí)施例41的產(chǎn)物的步驟以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1381-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；０坊鶀-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸甲基酯類似于用于得到實(shí)施例113的產(chǎn)物的步驟用來得到3-[4-(3-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯酸。利用類似于實(shí)施例121的步驟，將酸與4-氨基-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-1-羧酸甲基酯縮合以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 573.2(M+H+)。
實(shí)施例1391-(3-{4-[3-(苯基磺?；被?-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例138的產(chǎn)物的步驟用來得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；０坊鶀-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸甲基酯。將胺用苯基磺酰氯?；妙愃朴趯?shí)施例41的步驟得到1-(3-{4-[3-(苯基磺?；被?-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；０坊?-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸甲基酯。利用類似于實(shí)施例113的步驟進(jìn)行酯水解以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 699.1(M+H+)。
實(shí)施例1401-(3-{4-[3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基酰胺基)-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例138的產(chǎn)物的步驟用來得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；０坊鶀-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸甲基酯。類似于實(shí)施例113的步驟使用LiOH用來將胺偶聯(lián)至1-甲基-4-哌啶酮并水解甲基酯以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 656.2(M+H+)。
實(shí)施例1411-(3-{4-[3-(1-嗎啉-4-基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；０坊?-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例138的產(chǎn)物的步驟用來得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；０坊鶀-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸甲基酯。類似于實(shí)施例113的步驟用來將胺偶聯(lián)至四氫-4H-吡喃-4-酮并使用LiOH水解甲基酯以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z 643.2(M+H+)。
實(shí)施例1421-(3-{4-[3-(1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；０坊?-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸類似于用于得到實(shí)施例138的產(chǎn)物的步驟用來得到1-{3-[4-(3-氨基苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-丙烯?；０坊鶀-[2.2.2]-二環(huán)辛烷基-4-羧酸甲基酯。類似于實(shí)施例113的步驟用來將胺偶聯(lián)至1，1-二氧代-六氫-1λ6-噻喃-4-酮并使用LiOH水解甲基酯以得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+))m/z691.6(M+H+)。
實(shí)施例1433-[4-(2-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將三氟甲烷磺酸4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基酯(0.96g，1.9mmol，實(shí)施例3)用甲苯共蒸發(fā)兩次，并且然后溶解在5mL的丙酮中。在真空加熱干燥碳酸鉀(0.37g，2.7mmol)，并且然后加入到2-羥基苯硫酚的丙酮溶液(0.35g，2.8mmol的5mL丙酮溶液)中。向該混合物中加入三氟甲磺酸酯溶液，然后加熱回流過夜。將反應(yīng)濃縮，然后在乙酸乙酯和1N氫氯酸水溶液之間分配。將有機(jī)層用飽和的氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘留物利用柱層析純化，利用1∶3-3∶1乙酸乙酯/己烷冼脫(18％，161mg)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.55-3.71(m，8H)，6.53(d，J＝15.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(td，J＝7.8，1.2Hz)，7.11(dd，J＝1.3，8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(ddd，J＝1.8，7.5，8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.83(dq，J＝14.3，4.2Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 478.0(M+H+)。
實(shí)施例1443-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例143的步驟，利用3-羥基苯硫酚作為起始的苯硫酚。MS(ESI(+))m/z 478.0(M+H+)。
實(shí)施例1451-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(四氫-噻喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮將3-[4-(2-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(30mg，0.063mmol，實(shí)施例143)、四氫-噻喃-4-醇(30mg，0.25mmol)和三苯基膦(68mg，0.26mmol)溶解在THF(1mL)中。加入偶氮二羧酸二異丙基酯(0.050mL，0.25mmol)，并將溶液攪動(dòng)過夜。將反應(yīng)蒸發(fā)至干，并經(jīng)制備性HPLC純化得到產(chǎn)物(24％，8.8mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ1.54(m，2H)，1.85(m，2H)，2.29-2.47(m，4H)，3.55-3.68(m，8H)，4.52(m，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝15Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(td，J＝7.8，1.8Hz)，7.61(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.66(dq，J＝15.3，4.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 578.3(M+H+)。
實(shí)施例1461-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(四氫-噻喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用實(shí)施例144作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 578.4(M+H+)。
實(shí)施例1471-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用吡啶-2-基-甲醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 569.0(M+H+)實(shí)施例1481-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用吡啶-3-基-甲醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 569.0(M+H+)。
實(shí)施例149
1-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用吡啶-4-基-甲醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 569.1(M+H+)。
實(shí)施例1501-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用2-吡啶-2-基-乙醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 583.1(M+H+)。
實(shí)施例1513-[4-(2-芐氧基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用芐基醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 568.1(M+H+)。
實(shí)施例1523-[4-(2-環(huán)己氧基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用環(huán)己醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 560.2(M+H+)。
實(shí)施例1533-[4-(3-環(huán)己氧基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用環(huán)己醇作為起始的醇以及3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 560.3(M+H+)。
實(shí)施例1543-{4-[2-(反式-4-甲基-環(huán)己氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用順式-4-甲基環(huán)己醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 574.2(M+H+)。
實(shí)施例1553-{4-[3-(反式-4-甲基-環(huán)己氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用順式-4-甲基環(huán)己醇作為起始的醇和3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
實(shí)施例1563-{4-[2-(順式-4-甲基-環(huán)己氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用反式-4-甲基環(huán)己醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 574.3(M+H+)。
實(shí)施例1573-{4-[3-(順式-4-甲基-環(huán)己氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用反式-4-甲基環(huán)己醇作為起始的醇和3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 574.4(M+H+)。
實(shí)施例1581-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(四氫-吡喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用四氫-吡喃-4-醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 562.2(M+H+)。
實(shí)施例1591-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例145的步驟，利用四氫-吡喃-4-醇作為起始的醇和3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-I-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 562.3(M+H+)。
實(shí)施例1601-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(噻吩-2-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮將樹脂結(jié)合的三苯基膦(164mg，1.1mmol/g，0.18mmol)用二氯甲烷溶脹，然后用二氯甲烷洗滌三次。干燥后，將珠在二氯甲烷(4mL)中溶脹。加入3-[4-(2-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(19mg，0.040mmol，實(shí)施例143)，并將混合物振蕩5分鐘。加入噻吩-2-基-甲醇(0.020mL，0.21mmol)，并將混合物振蕩5分鐘。加入偶氮二羧酸二異丙基酯(0.033mL，0.17mmol)，并將混合物振蕩1小時(shí)。過濾出樹脂并用二氯甲烷洗滌。合并有機(jī)層并濃縮至干。經(jīng)制備性HPLC純化得到產(chǎn)物(24％，5.5mg)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.51-3.69(m，8H)，5.23(s，2H)，6.88-7.17(m，5H)，7.31(dd，J＝0.9，8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.3，5.1Hz，1H)，7.41-7.56(m，1H)，7.57(dd，J＝1.7，7.5Hz，1H)，7.65(dq，J＝15.3，4.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ESI(+))m/z 574.2(M+H+)。
實(shí)施例1611-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(2-噻吩-3-基-乙氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例160的步驟，利用2-噻吩-3-基-乙醇作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 588.2(M+H+)。
實(shí)施例1623-[4-(3-芐氧基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例160的步驟，利用芐基醇作為起始的醇和3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 568.1(M+H+)。
實(shí)施例1633-{4-[3-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(43mg，0.090mmol，實(shí)施例144)溶解在乙醇(1.25mL)中。向該溶液中加入乙醇鈉的乙醇溶液(0.084mL，21％，0.23mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入4-氯甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(24mg，0.16mmol)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。HPLC分析顯示＞75％轉(zhuǎn)化。加入三氟乙酸(0.035mL)，并將反應(yīng)蒸發(fā)至干。經(jīng)過制備性HPLC純化得到產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.35-3.74(m，8H)，5.19(s，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.22(m，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dq，J＝15.0，4.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，9.09(s，1H)；MS(ESI(+))m/z 558.0(M+H+)。
實(shí)施例1643-{4-[2-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例163的步驟，利用3-[4-(2-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例143)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z558.4(M+H+)。
實(shí)施例165反式-4-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基}-環(huán)己烷羧酸將羥基-苯硫基-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(51mg，0.11mmol，實(shí)施例143)、順式-4-羥基-環(huán)己烷羧酸甲基酯(68mg，0.43mmol)、三苯基膦(117mg，0.45mmol)溶解在THF(1.25mL)中。加入偶氮二羧酸二異丙基酯(0.084mL，0.43mmol)，并將溶液在密封管中在80℃攪拌過夜。將反應(yīng)蒸發(fā)至干，并經(jīng)制備性HPLC純化得到醚。將該物質(zhì)(48mg，0.078mmol)溶解在THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中。加入LiOH(1.5mL，2N)，并將反應(yīng)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)至干，然后在乙酸乙酯和1N氫氯酸之間分配。將有機(jī)層用飽和的氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。將殘留物經(jīng)制備性HPLC純化得到產(chǎn)物(36％，24mg)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.00(m，2H)，1.41(m，2H)，1.72(m，4H)，2.03(m，1H)，3.50-3.70(m，8H)，4.30(m，1H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝15.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(td，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.66(dq，J＝15.1，4.4Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)。
實(shí)施例166順式-4-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-環(huán)己烷羧酸按照用于實(shí)施例165的步驟，利用反式-4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 618.2(M+H+)。
實(shí)施例167反式-4-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-環(huán)己烷羧酸按照用于實(shí)施例165的步驟，利用反式-4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 618.4(M+H+)。
實(shí)施例168順式-4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-環(huán)己烷羧酸按照用于實(shí)施例165的步驟，利用順式-4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯作為起始的醇。MS(ESI(+))m/z 618.3(M+H+)。
實(shí)施例169反式-4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯氧基甲基}-環(huán)己烷羧酸按照用于實(shí)施例165的步驟，利用反式-4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲基酯作為起始的醇和羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
實(shí)施例1701-嗎啉-4-基-3-{4-[2-(哌啶-4-氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮將3-[4-(2-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(30mg，0.063mmol，實(shí)施例143)，4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(52mg，0.26mmol)、三苯基膦(68mg，0.26mmol)溶解在THF(1mL)中。加入二異丙基偶氮二羧酸酯(0.050mL，0.25mmol)，并將溶液振蕩過夜。將反應(yīng)蒸發(fā)至干。并經(jīng)制備性HPLC純化得到醚。將該物質(zhì)溶解在二氯甲烷(1mL)中。加入三氟乙酸(1mL)，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)蒸發(fā)至干，并將殘留物經(jīng)過制備性HPLC純化得到產(chǎn)物(35％，14.9mg)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.58(m，2H)，1.89(m，2H)，3.01(m，4H)，3.35-3.80(m，8H)，4.67(m，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝15.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H)，7.51(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.4，7.6Hz，1H)，7.67(dq，J＝15.1，4.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，8.41(br s，1H)；MS(ESI(+))m/z 561.3(M+H+)。
實(shí)施例1711-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-4-氧基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例170的步驟，利用3-[4-(3-羥基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮(實(shí)施例144)作為起始的苯酚。MS(ESI(+))m/z561.3(M+H+)。
實(shí)施例1724-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸乙基酯將實(shí)施例4的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例8中描述的步驟，利用N-(叔丁氧基羰基)-哌嗪作為起始的物質(zhì)，然后按照在實(shí)施例191中描述的步驟進(jìn)行水解。將粗制的產(chǎn)物溶解在DCM中，用過量的二異丙基乙基胺和氯甲酸乙基酯處理，經(jīng)HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 614(M+H+)。
實(shí)施例1733-(4-{3-[1-(2，2-二甲基-丙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用2，2-二甲基丙酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 626(M+H+)。
實(shí)施例1743-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用甲氧基乙酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 614(M+H+)。
實(shí)施例1753-甲基-1-(4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-丁烷-1-酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用3-甲基-丁酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 627(M+H+)。
實(shí)施例1763-[4-(3-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙?；鵠-哌啶-4-基氨基}-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用(2-甲氧基-乙氧基)-乙酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 658(M+H+)。
實(shí)施例1773-{4-[3-(1-異丁酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用異丁酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 612(M+H+)。
實(shí)施例1784-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸異丙基酯按照用于實(shí)施例172的步驟，利用氯甲酸異丙基酯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
實(shí)施例1793-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用二甲基氨基-乙酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 627(M+H+)。
實(shí)施例1804-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸2-甲氧基-乙基酯按照用于實(shí)施例172的步驟，利用氯甲酸甲氧基乙基酯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
實(shí)施例1813-{4-[3-(1-環(huán)丙基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用(1-乙氧基-環(huán)丙氧基)-三甲基甲硅烷作為烷基化試劑。MS(ESI(+))m/z 582(M+H+)。
實(shí)施例1823-(4-{3-[1-(3-甲氧基-丙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用3-甲氧基-丙酰氯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
實(shí)施例1834-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸烯丙基酯按照用于實(shí)施例172的步驟，利用2-丙烯基氯甲酸酯作為起始的酰氯。MS(ESI(+))m/z 626(M+H+)。
實(shí)施例1842-甲基-4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯按照用于實(shí)施例8的步驟，利用2-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯作為起始的酮。MS(ESI(+))m/z 656(M+H+)。
實(shí)施例1851-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮將3-嗎啉-4-基-1-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮在KOH(3eq.)的甲醇溶液中水解24小時(shí)，并且濃縮。將得到的酸以及二異丙基乙基胺溶解在DMF中。加入HATU，并在室溫?cái)嚢钄?shù)分鐘后，加入1-甲基-哌嗪。將反應(yīng)攪拌過夜得到期望的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z556(M+H+)。
實(shí)施例1861-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例185的步驟，利用4-(2-羥基乙基)-哌啶作為起始的胺。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
實(shí)施例1873-(4-{3-[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用2-溴-乙醇作為烷基化試劑。MS(ESI(+))m/z 586(M+H+)。
實(shí)施例1883-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用1-氯-2-甲氧基-乙烷作為烷基化試劑。MS(ESI(+))m/z 600(M+H+)。
實(shí)施例1893-(4-{3-[1-(1-甲基氨基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用1-甲基氨基-環(huán)丙烷-1-羰基氯作為酰氯。MS(ESI(+))m/z 639(M+H+)。
實(shí)施例1904-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯按照用于實(shí)施例185的步驟，1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪作為起始的胺。MS(ESI(+))m/z 642(M+H+)。
實(shí)施例1911-哌嗪-1-基-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮將實(shí)施例190用TFA的DCM溶液水解1小時(shí)。MS(ESI(+))m/z 542(M+H+)。
實(shí)施例1922-甲基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物溶解在DCM中，并且然后用過量的二異丙基乙基胺和溴乙酰氯處理。該反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)一步用甲基胺處理得到期望的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 530(M+H+)。
實(shí)施例1933-甲基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺按照用于實(shí)施例192的步驟，利用3-溴丙酰氯和甲基胺作為起始物質(zhì)。MS(ESI(+))m/z 544(M+H+)。
實(shí)施例1943-{4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮利用實(shí)施例4的步驟，利用2-氨基苯硫酚以及實(shí)施例8，利用N-甲基哌啶作為起始的物質(zhì)。MS(ESI(+))m/z 556(M+H+)。
實(shí)施例195(4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-乙酸按照用于實(shí)施例172的步驟，利用氯-乙酸作為酰氯。MS(ESI(+))m/z600(M+H+)。
實(shí)施例1963-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-氮雜環(huán)庚烷-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例179的步驟，利用4-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁基酯作為起始的胺。MS(ESI(+))m/z 641(M+H+)。
實(shí)施例1973-{4-[3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例184的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例191中描述的步驟。MS(ESI(+))m/z556(M+H+)。
實(shí)施例1982-環(huán)丙基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-乙酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物溶解在DCM中，并用過量的二異丙基乙基胺和溴乙酰氯處理。該反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)一步用環(huán)丙基胺處理得到期望的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 574(M+H+)。
實(shí)施例1993-環(huán)丙基氨基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物溶解在DCM中，并用過量的二異丙基乙基胺和3-溴丙酰氯處理。該反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)一步用環(huán)丙基胺處理得到期望的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 588(M+H+)。
實(shí)施例2001-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮實(shí)施例233的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例219中描述的步驟，利用4-哌啶-4-基-嗎啉代替硫嗎啉得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
實(shí)施例201[1-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁基酯實(shí)施例233的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例219中描述的步驟，利用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯代替硫嗎啉得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
實(shí)施例2021-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮實(shí)施例233的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例219中描述的步驟，利用二甲基-哌啶-4-基-胺代替硫嗎啉得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 602(M+H+)。
實(shí)施例2031-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮實(shí)施例233的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例219中描述的步驟，利用1-哌嗪-1-基-乙酮代替硫嗎啉得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 602(M+H+)。
實(shí)施例2041-(4-氨基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮實(shí)施例201的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例217中描述的步驟得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 574(M+H+)。
實(shí)施例2052-({3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-環(huán)丙烷羧酸實(shí)施例4的產(chǎn)物進(jìn)行實(shí)施例17的步驟，利用2-甲?；?環(huán)丙烷羧酸乙基酯代替四氫-吡喃-4-酮以制備2-({3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-環(huán)丙烷羧酸乙基酯。MS(ESI(+))m/z603(M+H+)。該產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例233中描述的步驟得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 575(M+H+)。
實(shí)施例2062-氧代-咪唑烷-1-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺實(shí)施例4的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例218中描述的步驟，利用2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯代替甲氧基乙酰氯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 589(M+H+)。
實(shí)施例207
1-嗎啉-4-基-3-(4-{3-[1-(四氫-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酮將實(shí)施例281的產(chǎn)物溶解在乙腈中，并加入過量的乙基胺。然后加入四氫-吡喃-4-羧酸(1.2eq.)和HATU(1.2eq.)，并且10分鐘之后將反應(yīng)混合物濃縮。將粗制的產(chǎn)物利用乙酸乙酯從水中萃取并濃縮，然后利用制備性HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 672(M+H+)。
實(shí)施例2083-(4-{3-[1-(4-羥基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例207的步驟，利用4-羥基-環(huán)己烷羧酸代替四氫-吡喃-4-羧酸。MS(ESI(+))m/z 686(M+H+)。
實(shí)施例2091-(4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羰基)-咪唑烷-2-酮實(shí)施例281的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例207中描述的步驟得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 672(M+H+)。
實(shí)施例2101-嗎啉-4-基-3-(4-{3-[1-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于實(shí)施例207的步驟，利用四氫-呋喃-2-羧酸代替4-羥基-環(huán)己烷羧酸得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 658(M+H+)。
實(shí)施例2113-(4-{3-[1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮實(shí)施例281的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例206中描述的步驟，利用嗎啉-4-羰基氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 673(M+H+)。
實(shí)施例2121-嗎啉-4-基-3-(4-{3-[1-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酮實(shí)施例281的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例206中描述的步驟，利用吡咯烷-1-羰基氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 657(M+H+)。
實(shí)施例2134-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸二甲基酰胺實(shí)施例281的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例206中描述的步驟，利用二甲基氨基-1-羰基氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 631(M+H+)。
實(shí)施例2143-{4-[3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮實(shí)施例281的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例206中描述的步驟，利用甲基磺酰氯代替2-氧代-咪唑烷-1-羰基氯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 638(M+H+)。
實(shí)施例2154-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯將實(shí)施例4的產(chǎn)物溶解在二氯乙烷中，向其中加入乙酸以及4_分子篩。將反應(yīng)加熱至70℃，然后加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。數(shù)小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入過量的三乙酰氧基硼氫化鈉。粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 660(M+H+)。
實(shí)施例216
4-{3-[4-(2-羧基-乙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯將實(shí)施例215的產(chǎn)物溶解在1∶1四氫呋喃/甲醇溶液中。向該溶液中，加入三當(dāng)量的氫氧化鉀水溶液，并將反應(yīng)混合物加熱至90℃。16小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，并用乙酸水溶液研磨得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 591(M+H+)。
實(shí)施例2173-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酸將實(shí)施例216的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，向其中加入摩爾過量的三氟乙酸。1小時(shí)后將反應(yīng)濃縮得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 491(M+H+)。
實(shí)施例2183-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酸將實(shí)施例217的產(chǎn)物溶解在1∶1的四氫呋喃和水溶液中。向該溶液中加入過量的碳酸鉀水溶液，然后加入1當(dāng)量的甲氧基-乙酰氯。0.5小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮，用乙酸乙酯從水中萃取并濃縮得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 563(M+H+)。
實(shí)施例2193-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-硫嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例218的產(chǎn)物溶解在乙腈中，并加入過量的乙基胺。然后加入硫嗎啉(1.2eq.)和HATU(1.2eq.)，10分鐘之后將反應(yīng)混合物濃縮。將產(chǎn)物從水中用乙酸乙酯萃取并濃縮。然后將粗制的產(chǎn)物利用制備性HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
實(shí)施例2203-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-吡啶-2-基-哌嗪代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 708(M+H+)。
實(shí)施例2213-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙烯酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用2-甲氧基-乙基胺代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 620(M+H+)。
實(shí)施例222N-乙基-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙烯酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用2-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
實(shí)施例2231-(4-乙烷磺?；?哌嗪-1-基)-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-乙烷磺酰基-哌嗪代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 723(M+H+)。
實(shí)施例2241-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于實(shí)施例215的步驟，利用1，2，3，6-四氫-吡啶代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 628(M+H+)。
實(shí)施例2251-(4-羥基-哌啶-1-基)-3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用哌啶-4-醇代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 646(M+H+)。
實(shí)施例2264-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌嗪-1-甲醛按照用于實(shí)施例219的步驟，利用哌嗪-1-甲醛代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 659(M+H+)。
實(shí)施例2273-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-丙烯酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用2-甲基-2H-吡唑-3-基胺代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 642(M+H+)。
實(shí)施例2283-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-氧代-哌啶-3-基)-丙烯酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用3-氨基-哌啶-2-酮代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 659(M+H+)。
實(shí)施例2293-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-基)-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 709(M+H+)。
實(shí)施例230{1-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯?；鵠-哌啶-4-基}-乙酸乙基酯按照用于實(shí)施例219的步驟，利用哌啶-4-基-乙酸乙基酯代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 716(M+H+)。
實(shí)施例231{1-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯?；鵠-哌啶-4-基}-乙酸將實(shí)施例230溶解在四氫呋喃以及數(shù)滴甲醇中，向其中加入過量的氫氧化鋰水溶液。2小時(shí)之后，將反應(yīng)濃縮，并用乙酸水溶液研磨得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 688(M+H+)。
實(shí)施例2322-{1-[3-(4-{3-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-乙酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用二甲基-胺代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 715(M+H+)。
實(shí)施例2333-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酸按照用于實(shí)施例216的步驟，利用實(shí)施例17代替實(shí)施例215。MS(ESI(+))m/z 492(M+H+)。
實(shí)施例2343 1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-吡啶-2-基-哌嗪代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 637(M+H+)。
實(shí)施例2351-(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1，2，3，6-四氫-吡啶代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 557(M+H+)。
實(shí)施例2361-(4-乙烷磺酰基-哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-乙烷磺酰基-哌嗪代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 652(M+H+)。
實(shí)施例2371-(4-羥基-哌啶-1-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用哌啶-4-醇代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 575(M+H+)。
實(shí)施例2381-(2，3，5，6-四氫-[1，2′]聯(lián)吡嗪-4-基)-3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用3，4，5，6-四氫-2H-[1，2′]聯(lián)吡嗪代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 638(M+H+)。
實(shí)施例239[1-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-基]-乙酸乙基酯按照用于實(shí)施例219的步驟，利用哌啶-4-基-乙酸乙基酯代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 645(M+H+)。
實(shí)施例240[1-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯?；?-哌啶-4-基]-乙酸按照用于實(shí)施例231的步驟，利用實(shí)施例242代替實(shí)施例230得到產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 617(M+H+)。
實(shí)施例241
N，N-二甲基-2-[1-(3-{4-[3-(四氫-吡喃-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-乙酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用實(shí)施例240的產(chǎn)物以及用二甲基-胺代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 644(M+H+)。
實(shí)施例2424-({3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯按照用于實(shí)施例17的步驟，利用4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯代替四氫-吡喃-4-酮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
實(shí)施例2433-(4-{3-[(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例242的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，向其中加入摩爾過量的三氟乙酸。1小時(shí)之后，將反應(yīng)濃縮得到仲胺產(chǎn)物。然后按照用于實(shí)施例220的步驟，用乙酰氯代替甲氧基-乙酰氯。MS(ESI(+))m/z 616(M+H+)。
實(shí)施例2443-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯按照用于實(shí)施例17的步驟，利用3-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯代替四氫-吡喃-4-酮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化。MS(ESI(+))m/z 646(M+H+)實(shí)施例2451-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(吡咯烷-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例217的步驟，用實(shí)施例244代替實(shí)施例218。MS(ESI(+))m/z 546(M+H+)。
實(shí)施例246
3-{4-[3-(1-乙?；?吡咯烷-3-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例22的步驟，用實(shí)施例245代替實(shí)施例217并用乙酰氯代替甲氧基-乙酰氯。MS(ESI(+))m/z 588(M+H+)。
實(shí)施例2471-甲基-1H-咪唑-2-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
實(shí)施例2481-甲基-1H-吡唑-3-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 585(M+H+)。
實(shí)施例2491，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 599(M+H+)。
實(shí)施例250嘧啶-5-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用嘧啶-5-羧酸代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 583(M+H+)。
實(shí)施例251吡嗪-2-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺按照用于實(shí)施例219的步驟，利用吡嗪-2-羧酸代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 583(M+H+)。
實(shí)施例2521，1-二甲基-3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲將實(shí)施例4的產(chǎn)物溶解在最少量的乙腈中，向其中加入過量的三乙基胺以及催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺(DMAP)。將反應(yīng)加熱至140℃，在該時(shí)間點(diǎn)加入大量過量的二甲基氨基甲酰氯。10分鐘之后將反應(yīng)冷卻并濃縮。將產(chǎn)物從水中用乙酸乙酯萃取并濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)制備性HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 548(M+H+)。
實(shí)施例2533-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-丙烯酸將施例217的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，并加入過量的二異丙基乙基胺(DIEA)，然后加入基氨基-乙酰氯。10分鐘之后，將反應(yīng)混合物用水洗滌，并將有機(jī)層濃縮。MS(ESI(+))m/z 576(M+H+)。
實(shí)施例2543-(4-{3-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-哌啶-1-基-丙烯酮將實(shí)施例253的產(chǎn)物進(jìn)行用于實(shí)施例219的步驟，利用哌啶代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 643(M+H+)。
實(shí)施例2553-{4-[3-(1-乙?；?哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酸按照用于實(shí)施例218的步驟，利用乙酰氯代替甲氧基乙酰氯，并將實(shí)施例217作為起始的物質(zhì)。MS(ESI(+))m/z 533(M+H+)。
實(shí)施例2561-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-{4-[3-(1-乙?；?哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮按照用于實(shí)施例219的步驟，利用1-哌嗪-1-基-乙酮代替硫嗎啉。MS(ESI(+))m/z 643(M+H+)。
實(shí)施例2571-甲基-4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-4-腈2，3-雙-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙烯酰胺按照用于實(shí)施例263的步驟，利用1-甲基-哌啶-4-酮代替四氫-吡喃-4-酮。MS(ESI(+))m/z 599(M+H+)。
實(shí)施例2581-甲基-4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-4-羧酸酰胺按照用于實(shí)施例264的步驟，利用實(shí)施例261的產(chǎn)物得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 617(M+H+)。
實(shí)施例259(3-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-脲基)-乙酸乙基酯將實(shí)施例4的產(chǎn)物與異氰?；?乙酸乙基酯在乙腈溶劑中反應(yīng)得到粗制的產(chǎn)物，將其經(jīng)HPLC純化。MS ESI(+)m/z 606(M+H+)。
實(shí)施例260四氫-吡喃-4-羧酸{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-酰胺將實(shí)施例4的產(chǎn)物與碳酸鉀以及四氫-吡喃-4-羰基氯(從四氫-吡喃-4-羧酸和亞硫酰氯在四氫呋喃制備得到)反應(yīng)得到粗制的產(chǎn)物，用甲醇研磨純化得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 589(M+H+)。
實(shí)施例2613-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例4的產(chǎn)物與2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮在二_烷溶劑中在108℃反應(yīng)3小時(shí)得到產(chǎn)物，經(jīng)過快速層析純化得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z613(M+H+)。
實(shí)施例2623-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-乙基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮將實(shí)施例261的產(chǎn)物與NaBH4在THF中反應(yīng)得到最終的產(chǎn)物，將其經(jīng)HPLC純化。MS ESI(+)m/z 615(M+H+)。
實(shí)施例2634-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-四氫-吡喃-4-腈將實(shí)施例4的產(chǎn)物與四氫-吡喃-4-酮以及氰化鉀在乙酸中在室溫反應(yīng)1小時(shí)得到最終的產(chǎn)物，在甲醇中研磨純化。MS ESI(+)m/z 586(M+H+)。
實(shí)施例2644-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-四氫-吡喃-4-羧酸酰胺將實(shí)施例263的產(chǎn)物與濃硫酸在室溫反應(yīng)24小時(shí)，然后利用氫氧化銨中和，并利用甲醇研磨純化得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 604(M+H+)。
實(shí)施例2652，3-二羥基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺將2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-羧酰氯從2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-羧酸鉀鹽以及草酰氯(2M的二氯甲烷溶液)制備得到，然后與實(shí)施例4的產(chǎn)物利用碳酸鉀反應(yīng)。隨后與三氟乙酸在室溫反應(yīng)、經(jīng)HPLC純化之后得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 565(M+H+)。
實(shí)施例2663-羥基-N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-丙酰胺3-羥基-丙酰氯從3-羥基-丙酸利用草酰氯(2M的二氯甲烷溶液)制備得到，并與實(shí)施例4的產(chǎn)物利用碳酸鉀反應(yīng)、經(jīng)HPLC純化之后得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 549(M+H+)。
實(shí)施例2673-(4-{3-[1-(2，3-二羥基-丙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用2，2-二甲基-[1，3]二氧環(huán)戊烷-4-羧酸鉀鹽得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 648(M+H+)。
實(shí)施例268N-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-1-氧基-異煙酰胺將實(shí)施例95的產(chǎn)物與m-氯過苯甲酸在二_烷中，在室溫反應(yīng)24小時(shí)、經(jīng)HPLC純化之后得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 598(M+H+)。
實(shí)施例2693-(4-{3-[1-(3-羥基-丙?；?-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用3-羥基-丙酰氯作為酰氯(從3-羥基丙酸以及草酰氯制備得到)得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 632(M+H+)。
實(shí)施例2703-(4-{3-[1-(2-羥基-乙酰基)-哌啶-4-基氨基]-苯硫基}-2，3-雙-三氟甲基-苯基)-1-嗎啉-4-基-丙烯酮按照用于實(shí)施例172的步驟，利用羥基乙酰氟作為酰氯(從羥基乙酸以及草酰氯制備得到)得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 618(M+H+)。
實(shí)施例271(4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-乙酸異丙基酯按照用于實(shí)施例172的步驟，利用溴-乙酸異丙基酯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 660(M+H+)。
實(shí)施例272(4-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯按照用于實(shí)施例172的步驟，利用溴-乙酸叔丁基酯得到最終的產(chǎn)物。MS(ESI(+))m/z 674(M+H+)。
實(shí)施例2736-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基氨基}-1H-嘧啶-2，4-二酮將實(shí)施例4的產(chǎn)物用6-氯尿嘧啶處理并加熱5分鐘得到粗制的產(chǎn)物，進(jìn)行HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 587(M+H+)。
實(shí)施例274N-{2-[4-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙烯基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺將在實(shí)施例194中制備的中間體3-[4-(2-氨基-苯硫基)-2，3-雙-三氟甲基-苯基]-1-嗎啉-4-基-丙烯酮，進(jìn)行在實(shí)施例193中描述的步驟，利用哌啶代替甲基胺經(jīng)HPLC純化后得到最終的產(chǎn)物MS ESI(+)m/z 602(M+H+)。
實(shí)施例275(2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮將實(shí)施例18的產(chǎn)物用三甲基锍碘化物的DMSO溶液在NaH存在下處理。將粗制的產(chǎn)物進(jìn)行HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。
實(shí)施例276(2-{4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-環(huán)丙基)-嗎啉-4-基-甲酮將實(shí)施例194的產(chǎn)物用三甲基锍碘化物的DMSO溶液在NaH存在下處理。將粗制的產(chǎn)物進(jìn)行HPLC純化得到最終的產(chǎn)物。
實(shí)施例277(1-甲基-哌啶-4-基)-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺按照用于實(shí)施例278的步驟，利用3-氨基-苯硫酚代替2-氨基-苯硫酚得到最終的產(chǎn)物。
實(shí)施例278(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺A.[2-(4-碘-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺按照實(shí)施例3、4和18的步驟，利用4-碘-2，3-雙-三氟甲基-苯酚(根據(jù)在Zhu等，Organic Letters 23345-3348(2000)中描述的步驟制備)代替實(shí)施例2的產(chǎn)物，得到最終的產(chǎn)物。
B.{2-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺將實(shí)施例278A的產(chǎn)物用4-吡啶硼酸(1eq.)在DMF中在催化量的Pd(0)存在下處理。將反應(yīng)混合物回流過夜得到粗制的產(chǎn)物，將其經(jīng)過快速層析純化。然后將產(chǎn)物用MCPBA在二氯甲烷中處理，然后用POCl3處理經(jīng)過快速層析純化得到最終的產(chǎn)物。
C.(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺將實(shí)施例278B的產(chǎn)物在DMF中在堿如氫氧化鈉以及嗎啉存在的條件下，經(jīng)HPLC純化之后得到最終的產(chǎn)物。
實(shí)施例279(1-甲基-哌啶-4-基)-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺按照用于實(shí)施例280的步驟，利用[3-(4-碘-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺代替[2-(4-碘-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺得到最終的產(chǎn)物。
實(shí)施例280(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺A.{2-[4-(6-碘-嘧啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺將實(shí)施例278A的產(chǎn)物的THF溶液依次用丁基鋰、氯化鋅、三苯基膦以及催化量的鈀催化劑處理，然后加入4，6-二碘-嘧啶。將反應(yīng)混合物回流過夜得到粗制的產(chǎn)物，經(jīng)過快速層析純化得到最終的產(chǎn)物。
B.(1-甲基-哌啶-4-基)-{2-[4-(6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-2，3-雙-三氟甲基-苯硫基]-苯基}-胺將實(shí)施例280A的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例278C中的步驟、HPLC純化之后得到最終的產(chǎn)物。
實(shí)施例2811-嗎啉-4-基-3-{4-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯硫基]-2，3-雙-三氟甲基-苯基}-丙烯酮將實(shí)施例215的產(chǎn)物進(jìn)行在實(shí)施例217中描述的步驟、HPLC純化之后得到最終的產(chǎn)物。MS ESI(+)m/z 560(M+H+)。
在各實(shí)施例中得到的化合物的結(jié)構(gòu)顯示如下。
實(shí)施例1實(shí)施例2 實(shí)施例3 實(shí)施例4 實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例7 實(shí)施例8 實(shí)施例9
實(shí)施例10 實(shí)施例11 實(shí)施例12 實(shí)施例13 實(shí)施例14 實(shí)施例15 實(shí)施例16 實(shí)施例17
實(shí)施例18 實(shí)施例19 實(shí)施例20 實(shí)施例21 實(shí)施例22 實(shí)施例23 實(shí)施例24 實(shí)施例25 實(shí)施例26 實(shí)施例27
實(shí)施例28 實(shí)施例29 實(shí)施例30 實(shí)施例31 實(shí)施例32 實(shí)施例33 實(shí)施例34 實(shí)施例35
實(shí)施例36 實(shí)施例37 實(shí)施例38 實(shí)施例39 實(shí)施例40 實(shí)施例41 實(shí)施例42 實(shí)施例43 實(shí)施例44 實(shí)施例45
實(shí)施例46實(shí)施例47 實(shí)施例48實(shí)施例49 實(shí)施例50實(shí)施例51 實(shí)施例52實(shí)施例53 實(shí)施例54實(shí)施例55
實(shí)施例56實(shí)施例57 實(shí)施例58實(shí)施例59 實(shí)施例60實(shí)施例61 實(shí)施例62實(shí)施例63 實(shí)施例64實(shí)施例65
實(shí)施例66 實(shí)施例67 實(shí)施例68 實(shí)施例69 實(shí)施例70 實(shí)施例71 實(shí)施例72 實(shí)施例73 實(shí)施例74 實(shí)施例75 實(shí)施例76 實(shí)施例77
實(shí)施例78 實(shí)施例79 實(shí)施例80 實(shí)施例81 實(shí)施例82 實(shí)施例83 實(shí)施例84 實(shí)施例85 實(shí)施例86 實(shí)施例87
實(shí)施例88 實(shí)施例89 實(shí)施例90 實(shí)施例91 實(shí)施例92 實(shí)施例93 實(shí)施例94 實(shí)施例95 實(shí)施例96 實(shí)施例97
實(shí)施例98 實(shí)施例99 實(shí)施例100實(shí)施例101 實(shí)施例102實(shí)施例103 實(shí)施例104實(shí)施例105 實(shí)施例106實(shí)施例107
實(shí)施例108 實(shí)施例109 實(shí)施例110 實(shí)施例111 實(shí)施例112 實(shí)施例113 實(shí)施例114 實(shí)施例115 實(shí)施例116
實(shí)施例117 實(shí)施例118 實(shí)施例119 實(shí)施例120 實(shí)施例121 實(shí)施例122
實(shí)施例123實(shí)施例124 實(shí)施例125實(shí)施例126 實(shí)施例127實(shí)施例128 實(shí)施例129 實(shí)施例130 實(shí)施例131
實(shí)施例132 實(shí)施例133 實(shí)施例134實(shí)施例135 實(shí)施例136 實(shí)施例137
實(shí)施例138實(shí)施例139 實(shí)施例140實(shí)施例141 實(shí)施例142 實(shí)施例143實(shí)施例144
實(shí)施例145 實(shí)施例146 實(shí)施例147 實(shí)施例148 實(shí)施例149 實(shí)施例150 實(shí)施例151 實(shí)施例152
實(shí)施例153 實(shí)施例154 實(shí)施例155 實(shí)施例156 實(shí)施例157 實(shí)施例158 實(shí)施例159 實(shí)施例160 實(shí)施例161 實(shí)施例162
實(shí)施例163 實(shí)施例164 實(shí)施例165 實(shí)施例166 實(shí)施例167 實(shí)施例168 實(shí)施例169
實(shí)施例170 實(shí)施例171 實(shí)施例172 實(shí)施例173 實(shí)施例174 實(shí)施例175 實(shí)施例176 實(shí)施例177 實(shí)施例178 實(shí)施例179 實(shí)施例180 實(shí)施例181
實(shí)施例182 實(shí)施例183 實(shí)施例184 實(shí)施例185 實(shí)施例186 實(shí)施例187 實(shí)施例188 實(shí)施例189 實(shí)施例190 實(shí)施例191
實(shí)施例192 實(shí)施例193 實(shí)施例194 實(shí)施例195 實(shí)施例196 實(shí)施例197 實(shí)施例198 實(shí)施例199 實(shí)施例200 實(shí)施例201
實(shí)施例202 實(shí)施例203 實(shí)施例204 實(shí)施例205 實(shí)施例206 實(shí)施例207 實(shí)施例208 實(shí)施例209 實(shí)施例210 實(shí)施例211
實(shí)施例212實(shí)施例213 實(shí)施例214實(shí)施例215 實(shí)施例216實(shí)施例217 實(shí)施例218實(shí)施例219 實(shí)施例220
實(shí)施例221 實(shí)施例222 實(shí)施例223 實(shí)施例224 實(shí)施例225 實(shí)施例226 實(shí)施例227 實(shí)施例228 實(shí)施例229
實(shí)施例230 實(shí)施例231 實(shí)施例232 實(shí)施例233 實(shí)施例234 實(shí)施例235 實(shí)施例236 實(shí)施例237
實(shí)施例238實(shí)施例239 實(shí)施例240實(shí)施例241 實(shí)施例242 實(shí)施例243實(shí)施例244 實(shí)施例245實(shí)施例246
實(shí)施例247 實(shí)施例248 實(shí)施例249 實(shí)施例250 實(shí)施例251 實(shí)施例252 實(shí)施例253 實(shí)施例254 實(shí)施例255 實(shí)施例256
實(shí)施例257實(shí)施例258 實(shí)施例259實(shí)施例260 實(shí)施例261實(shí)施例262 實(shí)施例263實(shí)施例264 實(shí)施例265實(shí)施例265
實(shí)施例267 實(shí)施例268 實(shí)施例269 實(shí)施例270 實(shí)施例271 實(shí)施例272 實(shí)施例273 實(shí)施例274 實(shí)施例275 實(shí)施例276
實(shí)施例277實(shí)施例278 實(shí)施例279實(shí)施例280 實(shí)施例281在考慮了這里公開的本發(fā)明的說明書以及實(shí)施以后，本發(fā)明的其他的實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是明顯的。本發(fā)明的說明書以及實(shí)施例只應(yīng)被認(rèn)為是示例性的，其真正的范圍以及實(shí)質(zhì)由下述權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R6選自醛、烷?；㈡溝┗?、鏈烯氧基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳氧基、羧基、氰基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基烷基、磺?；约盎撬峄瑮l件是R1和R3中至少一個(gè)選自A.肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n為0～3的整數(shù)；R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；以及C.環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺 “順式-環(huán)丙烷羧酸” “反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺”“反式-環(huán)丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羧基烷基、羥基烷基、羧基烷基、單烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定義；以及E.式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸”“反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定義；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷?；㈡溝┗?、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺?；?、硫代基團(tuán)，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，和含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中當(dāng)R3選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)；以及當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)，條件是R6不為未被取代的烷基、未被取代的飽和的環(huán)烷基、未被取代的羧基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)；或未被取代的雜環(huán)基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)。
2.式I的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R6選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基、條件是R1和R3中至少一個(gè)選自A.肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基和含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n為0～3的整數(shù)；以及R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺 “順式-環(huán)丙烷羧酸”“反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺” “反式-環(huán)丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羧基烷基、羥基烷基、羧基烷基、單烷基氨基羰基烷基以及二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定義；以及E.式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸”“反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定義；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷?；⑼榛?、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中當(dāng)R3選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)；以及當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)；條件是(i)當(dāng)R6為氫的時(shí)候，則R10或R11為環(huán)烷基；以及(ii)不為未被取代的烷基、未被取代的飽和的環(huán)烷基、未被取代的羧基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)，或未被取代的雜環(huán)基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6選自 其中Ra選自鏈烯基、炔基、芳基、氨基、羧基、氰基、醚、雜環(huán)基、酮、硝基，取代的烷基，被至少一個(gè)選自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)的取代基取代，以及取代的環(huán)烷基，被至少一個(gè)選自烷基、烷硫基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)的取代基取代；Rb選自烷基、烷?；?、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、環(huán)烷基、羧基烷基、氰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基和酮；Rc、Rd、Re和Rf各自獨(dú)立地選自氫、烷酰基、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、芳基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、酮、硝基和雜環(huán)基，或Rc和Rd，或Re和Rf可結(jié)合一起形成取代的或未被取代的3-至12-員環(huán)烷基環(huán)，或取代的或未被取代的3-至12-員雜環(huán)基環(huán)，其包括一或多個(gè)選自N、O和S的原子，其中取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)包括至少一個(gè)選自烷基、烷硫基、烷?；?、鏈烯基、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、羥基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺?；约傲虼鶊F(tuán)的取代基；Rg選自氫、烷基、烷?；?、醛、鏈烯基、烷氧基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基和酮；以及Rh選自氫、烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、烷?；⑷?、烷氧基、芳基、芳基羰基、芳硫基、酰胺基、羧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)。
4.式III的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；其中R6選自鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基，含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；羧基、氰基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、羧基烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、磺?；?、磺酸基，以及硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基；條件是R1和R3中至少一個(gè)選自A.肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基，和含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n為0～3的整數(shù)；以及R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺 “順式-環(huán)丙烷羧酸” “反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺”“反式-環(huán)丙酰胺”其中R35和R36各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基和羧基烷基，以及其中R37和R38各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基烷基、單烷基氨基羰基烷基，和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定義；以及E.式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定義；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷?；⑼榛?、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基，和含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中當(dāng)R3選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)；以及當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)，條件是當(dāng)R6為被取代的環(huán)烷基的時(shí)候，該取代基不為羧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自烷硫基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、芳基、芳硫基、芳基羰基、芳氧基、羧基、環(huán)烷基羰基、醚、酯、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、全氟烷基、取代的烷基、取代的羧基烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)基烷基、磺酰基、磺酸基，以及硫代基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自烷?；?、烷酰基烷基、氨基、酰胺基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、羧基環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基和磺?；?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為包括鍵連至羰基的烷基的烷?；渲型榛幢蝗〈虮恢辽僖粋€(gè)選自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為烷?；?，包括被至少一個(gè)選自烷氧基、烷基、氨基以及雜環(huán)基的基團(tuán)取代的烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為烷?；?，被至少一個(gè)選自氨基和羥基的基團(tuán)取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自烷基、烷硫基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、羧基烷基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自烷基、羧基和羧基烷基的基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為雜環(huán)基，其未被取代或被至少一個(gè)選自烷基、烷硫基、烷?；㈡溝┗?、炔基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、羥基、酮、硝基、氧代、磺酸基、磺酰基，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為雜環(huán)基，被至少一個(gè)選自烷基、烷酰基、酰胺、芳基羰基、氰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基羰基、酯、雜環(huán)基羰基、磺酰基以及氧代的基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被烷基取代的雜環(huán)基，所述的烷基被至少一個(gè)選自芳基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基以及羥基的基團(tuán)取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自烷?；王サ幕鶊F(tuán)取代的雜環(huán)基，其中烷酰基和酯的羰基鍵連選自鏈烯氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基以及羥基烷基的取代基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自烷硫基、醛、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳硫基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；约傲虼鶊F(tuán)的基團(tuán)取代的烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、羧基環(huán)烷基、環(huán)烷基以及雜環(huán)基的基團(tuán)取代的烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被雜環(huán)基取代的烷基，所述的雜環(huán)基被至少一個(gè)選自烷基、烷?；屯檠趸驶幕鶊F(tuán)取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被芳基取代的烷基，所述的芳基被羥基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自氫、烷硫基、烷酰基、鏈烯基、烷氧基、烷基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳硫基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)的基團(tuán)取代的酰胺基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自烷基、烷?；⒎蓟?、芳基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基以及羥基烷基的基團(tuán)取代的酰胺基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為硫代酰胺基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被烷?；〈孽０坊龅耐轷；煌檠趸〈?。
24.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自烷?；?、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、芳基烷氧基羰基、芳氧基羰基、環(huán)烷基羰基、酯、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基、羥基烷基羰基，以及硫代羰基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為被至少一個(gè)選自烷基、氨基、芳基、芳基烷基、鹵代烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和磺酰基烷基的基團(tuán)取代的磺?；?br> 26.式V的化合物 以及其可藥用鹽以及前藥，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基、條件是R1和R3中至少一個(gè)選自A.肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?、硫代基團(tuán)，和含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n為0～3的整數(shù)；以及R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺 “順式-環(huán)丙烷羧酸” “反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺” “反式-環(huán)丙酰胺”其中R35和R36各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基和羧基烷基，以及其中R37和R38各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基烷基、單烷基氨基羰基烷基，和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定義；以及E.式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定義；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷?；?、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酰基，硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；⒒撬峄?、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷酰基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中當(dāng)R3選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基以及環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R1和R2，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)；以及當(dāng)R1選自如上定義的肉桂酰胺、式IV的取代基、式VI的取代基、式VII的取代基和環(huán)丙基衍生物的時(shí)候，R2和R3、R3和R4，以及R4和R5能夠結(jié)合一起形成5-至7-員環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基環(huán)。
27.式I的化合物 以及其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；⑼檠趸?、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺?；?、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，條件是R1和R3中至少一個(gè)為順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺，選自A.肉桂酰胺，選自定義如下的順式-肉桂酰胺以及反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R6選自烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、氨基硫代羰基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酸基、磺酰基，硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CR31＝、-CR32R33-、-C(O)-、-O-、-SO2-、-S-、-N＝和-NR34-；n為0～3的整數(shù)；以及R31、R32、R33和R34各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羥基烷基、單烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基和羧基烷基；C.環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺 “順式-環(huán)丙烷羧酸” “反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺” “反式-環(huán)丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自獨(dú)立地選自氫、烷基、羧基、羧基烷基、羥基烷基、羧基烷基、單烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；D.式VI的取代基 其中R8和R9如上定義；以及E.式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定義；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷酰基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、芳基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磺酰基，硫代基團(tuán)選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基，以及其中Ar選自具有至少一個(gè)取代基的芳基以及雜芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈烯氧基、炔基、醛、烷?；?、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳氧基、羧基、氰基、環(huán)烷基、醚、酯、鹵素、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、氧代、全氟烷基、磺酰基、磺酸基、硫代基團(tuán)，選自烷硫基、芳硫基，以及巰基，以及含羰基基團(tuán)，選自芳基羰基、環(huán)烷基羰基以及雜環(huán)基羰基。
28.式I的化合物 以及其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立地選自氫、烷基、氨基、鹵代烷基和鹵素，其中R6選自酰胺基、酯、雜環(huán)基、磺?；⒒撬峄?、取代的烷基、取代的環(huán)烷基；和含羰基基團(tuán)，選自氨基烷基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基以及羥基烷基羰基，條件是R1或R3中至少一個(gè)為順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺，選自A.肉桂酰胺，選自如下定義的順式-肉桂酰胺或反式-肉桂酰胺 “順式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9各自為氫；B.式IV的取代基 其中D、B、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH＝和-N＝，以及n為1；C.環(huán)丙基衍生物，選自定義如下的順式-環(huán)丙烷羧酸、反式-環(huán)丙烷羧酸、順式-環(huán)丙酰胺以及反式-環(huán)丙酰胺 “順式-環(huán)丙烷羧酸” “反式-環(huán)丙烷羧酸” “順式-環(huán)丙酰胺” “反式-環(huán)丙酰胺”其中R35、R36、R37和R38各自為氫；以及D.式VII的肉桂酸 “順式-肉桂酸” “反式-肉桂酸”其中R8和R9如上定義；其中R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、酯、醚和雜環(huán)基，或者R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自氫、烷基、醛、烷?；Ⅴ０坊?、氨基、羧基、醚、酯、雜環(huán)基、羥基、酮和磺?；?，以及其中Ar為苯基，條件是R6不為未被取代的羧基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)；或未被取代的雜環(huán)基烷基，其中烷基鍵連母體化合物的NH基團(tuán)。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2為鹵代烷基、R3為“反式-肉桂酰胺”，R4和R5為氫、并且Ar為芳基環(huán)。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”并且R1不是“順式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為式IV的取代基并且R1不是式IV的取代基。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為環(huán)丙基衍生物以及R1不是環(huán)丙基衍生物。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為式VI的取代基并且R1不是式VI的取代基。
34.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為式VII的取代基并且R1不是式VII的取代基。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2選自氫、烷基、鹵素、鹵代烷基以及硝基。
36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、醛、烷酰基、烷基、烷硫基、鏈烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、芳基、芳基羰基、芳硫基、羧基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基、磺酸基、磺?；?，以及硫代基團(tuán)，以及當(dāng)R10和R11不與N一起結(jié)合形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基的時(shí)候，則R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷硫基、烷?；?、鏈烯基、炔基、酰胺基、烷氧基、芳基、芳硫基、芳基羰基、芳基烷基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、酮、硝基和磺酰基以及硫代基團(tuán)。
37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R10和R11各自獨(dú)立地選自烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基以及雜環(huán)基氨基。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R10和R11與氮一起形成鍵連至少一個(gè)取代基的雜環(huán)基，所述的取代基獨(dú)立地選自烷基、烷酰基、烷酰氧基、烷酰基氨基、烷酰氧基烷基、烷酰基氨基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氨基、烷基磺?；?、烷基磺?；被驶?、芳基烷氧基羰基、氨基烷基、氨基烷?；被驶?、芳基磺?；被驶?、羧基、羧基烷基、羧基羰基、羧醛、羧酰胺基、羧酰胺基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基氨基羰基、羥基、羥基烷酰基、羥基烷基、羥基烷氧基烷基、雜環(huán)基磺?；被驶约八倪蚧?。
39.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R10和R11與氮一起形成選自嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、四氫吡啶基以及硫嗎啉基的雜環(huán)基。
40.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物顯示小于或等于約1.0μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化學(xué)相互作用試驗(yàn)測(cè)定。
41.根據(jù)權(quán)利要求0的化合物，其中該化合物顯示小于或等于約0.1μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化學(xué)相互作用試驗(yàn)測(cè)定。
42.根據(jù)權(quán)利要求的化合物0，其中該化合物顯示小于或等于約0.01μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化學(xué)相互作用試驗(yàn)測(cè)定。
43.根據(jù)權(quán)利要求的化合物0，其中該化合物顯示小于或等于約0.001μM的IC50，如用ICAM-1/LFA-1生物化學(xué)相互作用試驗(yàn)測(cè)定。
44.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中該化合物顯示小于或等于約3.0μM的EC80，如用T細(xì)胞增殖試驗(yàn)測(cè)定。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中該化合物顯示小于或等于約0.3μM的EC80，如用T細(xì)胞增殖試驗(yàn)測(cè)定。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中該化合物顯示小于或等于約0.03μM的EC80，如用T細(xì)胞增殖試驗(yàn)測(cè)定。
47.藥物組合物，包括根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物。
48.權(quán)利要求47的藥物組合物，還包括可藥用載體。
49.一種治療炎性疾病的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
50.一種治療免疫疾病的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
51.一種抑制炎癥的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
52.一種抑制免疫應(yīng)答的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
53.一種治療與ICAM-1和LFA-1之間的相互作用有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
54.權(quán)利要求53的方法，其中該化合物結(jié)合至LFA-1的相互作用結(jié)構(gòu)域。
55.一種治療至少部分由LFA-1介導(dǎo)的疾病方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
56.一種治療響應(yīng)于LFA-1的抑制劑的疾病的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
57.一種治療牛皮癬的方法，包括對(duì)患者給藥包括權(quán)利要求1～46中任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
58.權(quán)利要求57的方法，其中牛皮癬為慢性斑塊狀牛皮癬。
59.權(quán)利要求57的方法，其中牛皮癬為膿皰性牛皮癬。
60.權(quán)利要求57的方法，其中牛皮癬為滴狀牛皮癬。
61.權(quán)利要求57的方法，其中牛皮癬為紅皮性牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明部分地涉及式I和III的化合物以及其可藥用鹽以及前藥。這些化合物能夠用于治療疾病如炎性和免疫疾病。本發(fā)明還涉及包括這些化合物的藥物組合物，以及抑制對(duì)象中炎癥或抑制免疫反應(yīng)的方法。
文檔編號(hào)C07D451/02GK1976911SQ200580021671
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者多諾萬·欽, 托馬斯·杜蘭德-雷維爾, 弗朗辛·S·法羅茲, 克里·W·福勒, 凱文·古凱恩, 艾瑞娜·雅各布森, 拉梅什·凱撒, 拉塞爾·C·彼得, 丹尼爾·斯科特, 格雷戈里·C·索厄爾, 尤金·索爾塞特, 愛德華·因希昂林 申請(qǐng)人:伊科斯公司, 比奧根艾迪克Ma公司