專利名稱：一種制備芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物的方法。
背景技術：
中國專利CN1280767A報道了用作殺菌劑的雜環(huán)取代的異噁唑啉類化合物。該文獻中所公布的雜環(huán)取代的異噁唑啉類化合物按以下反應式制備 式中X選自N或CH，R、R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基或雜環(huán)基。
反應以苯、甲苯或氯苯作溶劑，50℃至反應液回流溫度下完成。
進一步研究發(fā)現(xiàn)，某些如以下通式的芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物亦可按照以上方法制備 式中X選自氫，鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基或鹵(C1-C4)烷基，n為1-5的整數(shù)；Y選自碳或氮；R、R1、R2、R3、R4和R5各自獨立的選自氫、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基或芳基。
該類具有殺菌活性的化合物已申請中國專利，申請?zhí)?00410020467.9。
但是，該方法存在反應不容易進行、反應收率低(僅能達到20％左右)、產(chǎn)品含量低等缺點，僅適用于實驗室內(nèi)制備新化合物，不能滿足工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)具有高生物活性的異噁唑啉類化合物的需要，因此限制了該類殺菌劑的商業(yè)化開發(fā)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種高收率、高質(zhì)量且反應安全的制備如通式(I)所示的芳環(huán)取代異噁唑啉類化合物的方法。
式中X為N或C，R1選自氫、C1-C5烷基、鹵C1-C5烷基、C2-C5烯基、鹵C2-C5烯基、C2-C5炔基或鹵C2-C5炔基，R2為芳基，Y為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基，n為1-5的整數(shù)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在制備通式(I)化合物的過程中加入適宜的催化劑可以促進1，3-偶極環(huán)加成反應的完成，使反應取得令人滿意的意想不到的突出效果。同時加入的催化劑也可以作為硝酮(II)的穩(wěn)定劑、使反應能在安全的條件下完成，從而解決了現(xiàn)有技術中所存在的反應收率低、產(chǎn)品含量低以及生產(chǎn)不安全等問題。
本發(fā)明的技術方案如下本發(fā)明提供了一種制備芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物的方法，反應以硝酮(II)和單取代芳基乙烯(III)為原料，反應式如下 反應適宜的催化劑為路易斯酸或有機酸，催化劑的加入量為0.05-1.0摩爾/摩爾硝酮。
反應在有機溶劑中于80℃至反應液回流溫度下4-10小時完成。
較優(yōu)選的催化劑選自三氯化鋁、四氯化錫、三氟化硼、乙酸、乙酸酐或丙酸等，加入量為0.05-0.8摩爾/摩爾硝酮；進一步優(yōu)選的催化劑選自乙酸或乙酸酐，加入量為0.1-0.5摩爾/摩爾硝酮。
較優(yōu)選的溶劑為苯、甲苯或二甲苯，進一步優(yōu)選的溶劑是二甲苯。溶劑的用量以1-5升/摩爾硝酮為宜。優(yōu)選的溫度為反應液回流溫度，這樣既方便控制反應，又可以適當加快反應速度。例如使用二甲苯作溶劑回流反應，以乙酸作催化劑，能有效的縮短反應時間，大大提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量。
反應所用原料部分有市售或者可以按照已知方法制備，例如參照中國專利CN1280767A報道的方法制備硝酮(II)，參照Synthesis of ar-nitrostyrenes，Aust.J.Chem.197326(9)2067-2069報道的方法制備烯烴(III)。
通常加料順序為先加入溶劑、硝酮(II)、催化劑，然后在回流狀態(tài)下滴加烯烴(III)。為防止反應過程中烯烴聚合，一般加入0.05％-1％的阻聚劑(以加入的烯烴重量計)。常用的防止烯烴聚合的阻聚劑均可使用。試驗發(fā)現(xiàn)，本反應最適宜的阻聚劑為對叔丁基鄰苯二酚。阻聚劑既可以在反應過程中加入，也可以預先加入原料烯烴(III)中。
按照本發(fā)明提供的制備方法，可以大大提高通式(I)所示的芳環(huán)取代異噁唑啉類化合物的產(chǎn)品收率(從現(xiàn)有技術的20％左右提高到85％以上)。產(chǎn)品含量可以達到90％以上，無需進一步精制即可滿足工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)農(nóng)用殺菌劑的需要。同時生產(chǎn)工藝安全環(huán)保，可以稱之為一種非常有意義的綠色合成方法。
具體實施例方式
以下實施例用于進一步說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明并不僅限于下述實施例。
實施例12-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯基)異噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投料N-甲基-C-對甲氧基苯基硝酮3.4克(0.02摩爾)，二甲苯(30毫升)，攪拌，滴加10％乙酸酐二甲苯溶液(10克)，溶液pH＝6-7，加入對叔丁基鄰苯二酚(1.5毫克)，緩慢升溫至回流，滴加間甲氧基苯乙烯2.8克(0.0202摩爾)，約15分鐘加完，繼續(xù)回流反應，液相色譜跟蹤分析控制反應終點，總反應時間約4-5小時。降溫，反應液用2％碳酸氫鈉水溶液50毫升洗滌兩次，脫出甲苯得黃色油狀物5.8克(含量93.8％)，收率90.9％。分析結果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ2.68(S 3H)3.81(S 3H)，3.83(S 3H)，2.36-2.44，2.99-3.08(2m1H)，2.54-2.59，2.60-2.72(2m 1H)，5.21(t J＝7.8Hz 1H)，3.78(m 1H)，6.84(m 1H)，6.90(m 1H)，7.00(m 1H)，7.04(m 1H)，7.29(m 3H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)δ42.96(43.46)，48.38，55.05，72.59(73.20)，77.85(78.43)，111.3，112.9，114.2，118.7，128.6，129.3，130.7，142.7(144.9)，159.1，159.6。
紅外IR(NaCI)2980，2920，1620，1520，1250，1040，840cm-1。
質(zhì)譜MS(m/z)300([M++1]，100)，253(6)，166(6)，150(8)。
元素分析C18H21NO3理論值C 72.24，H 7.02，O 16.05，N 4.68；實測值C 72.00，H 7.26，O 16.08，N 4.64。
實施例22，3-二甲基-3-(3-吡啶基)-5-(4-氯苯基)異噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投料C，N-二甲基-C-(3-吡啶基)硝酮3.1克(0.02摩爾)，二甲苯(30毫升)，攪拌，滴加10％乙酸二甲苯溶液(8.5克)，溶液pH＝6.8，加入對叔丁基鄰苯二酚(1.5毫克)，緩慢升溫至回流，滴加對氯苯乙烯2.9克(0.0202摩爾)，約20分鐘加完，繼續(xù)回流反應，液相色譜跟蹤分析控制反應終點，總反應時間約4-5小時。降溫，加入10％鹽酸水溶液(20毫升)，分出水相，用30％氫氧化鈉中和至溶液pH值為9，甲苯萃取三次(20毫升/次)，脫出甲苯得棕色固液混合物5.6克(含量92.8％)，收率90.1％。分析結果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ1.58(S 3H)，2.64(S 3H)，2.36，2.97，2.89，2.56(4dd 2H)，5.01，5.25(t，dd 1H)，7.96(d1H)，8.53(d1H)，8.82(d1H)，7.14-7.34(m5H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)22.02，39.01，51.58，67.88，77.00(76.57，77.42)，123.3，127.5，128.4，133.4，134.4，139.5(140.2)，148.2(148.0)，142.7(144.9)，159.1，159.6。
紅外IR(NaCI)2990，2940，1570，1420，1090，820，720cm-1。
元素分析C16H17CIN2O理論值C 66.55，H 5.89，O 5.55，N 9.71；實測值C 66.56，H 5.86，O 5.58，N 9.73。
對照例按照中國專利CN1280767A報道的方法，制備實施例2所述的化合物2，3-二甲基-3-(3-吡啶基)-5-(4-氯苯基)異噁唑啉500毫升三口瓶中加入31克硝酮(0.2摩爾)、29克對氯苯乙烯(0.202摩爾)和200毫升甲苯，加熱回流，液相色譜跟蹤控制反應終點，總反應時間約9.5小時。反應完成后降溫，產(chǎn)品溶液用200毫升10％鹽酸萃取兩次，用10％氫氧化鈉調(diào)pH值至9。用200毫升甲苯萃取3次。合并有機相脫溶，得棕色油狀物32克，產(chǎn)品含量43.6％，反應收率24.2％，3-乙?；拎ず?1.4％。
粗產(chǎn)品32克，甲醇80毫升于250毫升三口瓶中，加入12克N-甲基羥胺硫酸鹽和21克無水乙酸鈉，室溫攪拌，液相色譜跟蹤分析控制反應終點，總反應時間約24小時。降溫，過濾。濾液中加入500毫升水和100毫升甲苯，分相，有機相用水洗。脫溶后得棕色固液混合物15克(含量88.5％)，收率23％。經(jīng)分析為目的產(chǎn)物。
實施例32，3-二甲基-3-(3-吡啶基)-5-(4-氯苯基)異噁唑啉的合成(反應同實施例2)3000升搪瓷釜投料C，N-二甲基-C-(3-吡啶基)硝酮156公斤(1000摩爾)，二甲苯(1000公斤)，攪拌，滴加10％乙酸二甲苯溶液(100公斤)，溶液pH＝6.8，加入對叔丁基鄰苯二酚(80克)，緩慢升溫至回流，滴加對氯苯乙烯147公斤(1020摩爾)，30分鐘加完，繼續(xù)回流反應，液相色譜跟蹤分析控制反應終點，總反應時間4.8小時。反應液降至室溫，加入10％鹽酸水溶液(450公斤)，分出水相，用30％氫氧化鈉中和至溶液pH值為9，甲苯萃取(200公斤三次)，脫出甲苯得棕色固液混合物291公斤(含量90.6％)，收率91.4％。分析結果同實施例2。
實施例42-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-吡啶基)異噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投入N-甲基-C-(4-甲氧基苯基)硝酮3.4克(0.02摩爾)，甲苯(20毫升)，攪拌，滴加10％乙酸甲苯溶液(6.5克)至溶液pH＝7.0，加入對叔丁基鄰苯二酚(2.0毫克)，緩慢升溫至回流，滴加4-吡啶基乙烯2.2克(0.0202摩爾)，約20分鐘加完，繼續(xù)回流反應，液相色譜跟蹤分析控制反應終點，總反應時間約9-10小時。反應液用2％碳酸氫鈉水溶液50毫升洗滌兩次。加入10％鹽酸水溶液(20毫升)，分出水相，用30％氫氧化鈉中和至溶液pH值為9，甲苯萃取(20毫升三次)，脫出甲苯，得黃色油狀物5.2克(含量91.2％)，收率87.8％。分析結果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ2.66，2.70(2S 3H)，3.78，3.81(2S 3H)，2.26-2.35，3.11-3.21(2m1H)，2.48-2.54，2.70-2.84(2m 1H)，3.65(m 1H)，5.20(q J＝6.6Hz，8.4Hz 1H)，6.84，6.90(2dd J＝8.7Hz2H)，7.20，7.30(2dd J＝8.7Hz 2H)，7.26-7.39(m 2H)，8.58-8.61(m 2H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)43.06，47.3(48.0)，55.18，72.23(73.35)，76.17(76.91)，114.1，120.7，122.7，129.9，130.3，150.0，159.3。
紅外IR(NaCI)2980，2920，1600，1520，1250，1040，840cm-1。
質(zhì)譜MS m/z(％)271([M++l]，64)，166(100)，106(8)，240(4)。
實施例52-甲基-3-對甲氧基苯基-5-對氯苯基異噁唑啉的合成 100毫升三口瓶投料N-甲基-C-對甲氧基苯基硝酮3.4克(0.02摩爾)，甲苯(20毫升)，攪拌，滴加10％乙酸酐甲苯溶液(11克)，溶液pH＝6.8，加入對叔丁基鄰苯二酚(2.0毫克)，緩慢升溫至回流，滴加對氯苯乙烯2.9克(0.0202摩爾)，約15分鐘加完，繼續(xù)回流反應，液相色譜跟蹤分析控制反應終點，總反應時間約9-10小時。降溫，反應液用2％碳酸氫鈉水溶液50毫升洗滌三次，脫出甲苯得淡黃色固體5.8克(含量92.8％)，收率88.7％，熔點80-90℃。分析結果如下核磁1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ2.3-2.36，3.04-3.13(2m 1H)，2.47-2.56，2.65-2.77(2m 1H)，2.66，2.67(2S 3H)，3.65-3.7(m 1H)，3.78，3.81(2S 3H)，5.22(t J＝8.41H)，6.86，6.90(2dd J＝8.7Hz2H)，7.24-7.30(m 2H)，7.30-7.43(m 4H)。
13C-NMR(CDCI3，300MHz)42.99(43.35)，47.50(48.52)，55.15，72.68(73.35)，77.25(77.90)，114.00，127.23，127.84，128.46，128.53，128.70，128.77，130.39，130.73，132.77，133.41。
紅外IR(KBr)2980，2920，1620，1520，1300，1260，1180，1040，830cm-1。
質(zhì)譜MS m/z(％)304([M++1]，100)，286(3)，257(7)，170(10)。
元素分析C17H18CINO2理論值C 67.22，H 5.93，O 10.54，N 4.61；實測值C 67.19，H 5.96，O 10.58，N 4.57。
權利要求
1.一種制備芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物的方法，反應以硝酮(II)和單取代芳基乙烯(III)為原料，在路易斯酸或有機酸催化劑存在下、于有機溶劑中、80℃至回流溫度4-10小時完成，反應式如下 式中X為N或C，R1選自氫、C1-C5烷基、鹵C1-C5烷基、C2-C5烯基、鹵C2-C5烯基、C2-C5炔基或鹵C2-C5炔基，R2為芳基，Y為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或鹵C1-C4烷基，n為1-5的整數(shù)；催化劑的加入量為0.05-1.0摩爾/摩爾硝酮。
2.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑選自乙酸或乙酸酐，加入量為0.1-0.5摩爾/摩爾硝酮；所述的溶劑選自甲苯或二甲苯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備芳環(huán)取代的異噁唑啉類化合物的方法，反應以硝酮(II)和單取代芳基乙烯(III)為原料，在路易斯酸或有機酸催化劑存在下、于有機溶劑中、80℃至回流溫度4－10小時完成，反應式如上式按照本發(fā)明提供的制備方法，產(chǎn)品收率85％以上，含量90％以上，生產(chǎn)工藝安全環(huán)保，可以滿足工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)農(nóng)用殺菌劑的需要。
文檔編號C07D401/00GK1847231SQ20051004626
公開日2006年10月18日 申請日期2005年4月15日 優(yōu)先權日2005年4月15日
發(fā)明者程春生, 鄒本勤, 李鵬, 蓋永明, 彭軍 申請人:沈陽化工研究院