專利名稱：噁唑啉衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種噁唑啉(oxazoline)衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
噁唑啉是含有N和O原子的五元雜環(huán)化合物，其中的N原子可作為供電子原子能與金屬 離子很好的配位，而且噁唑啉可以從天然手性氨基酸衍生物方便制得，并且作為手性試劑或 手性輔助化合物用來合成各種手性化合物取得了一定的成功，這使化學(xué)家們相信它作為配體 在不對稱催化方面具有廣闊的前景。經(jīng)過30年來的發(fā)展，已有大量的手性噁唑啉配體涌現(xiàn) 出來，特別是含有各種手性側(cè)鏈的手性噁唑啉配體相繼被開發(fā)出來。其中軸手性側(cè)鏈因其 特有的剛性結(jié)構(gòu)，在配體中得到了廣泛的應(yīng)用。為了得到單一構(gòu)型的軸手性配體，目前主要 通過拆分等方法得到，在很大程度上造成資源上地浪費。
Imai等報道了一種噁唑啉基團(tuán)的配體(J.Org.Chem， 65,3326-3333， 2000)。其如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>
即在溶液中(S,aS，S)-l和(S，aR,S)-l相互轉(zhuǎn)換，但通過和金屬鹽離子的螯合發(fā)現(xiàn)只有 (S，aS，S)-l和金屬鹽離子的螯合形成一種軸手性配位化合物(S，aS，S)-2。該軸手性配位化合物合 成簡單方便，且不必進(jìn)行拆分的復(fù)雜分離手段，而且在催化烯烴的不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)中 (S,aS，S)-2獲得了一定的對映選擇性。其不足在于該配體的骨架仍然是以聯(lián)芳基為主， 一個 軸手性配體，只是它的軸手性不穩(wěn)定，沒有突破軸手性配體的設(shè)計概念。通過文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn) 它們的設(shè)計開發(fā)是以聯(lián)芳基為骨架的。雖然人們已經(jīng)合成了上述結(jié)構(gòu)的手性配體，但迄今為 止，只有少數(shù)幾種配體能成功應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。其主要原因在于手性催化劑的反應(yīng)活性、穩(wěn)定性和不對稱催化效果上還存在著很大的局限性。因此發(fā)展具有新型骨架的手性配體變得
極為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種新型的噁唑啉衍生物及其制備方法，以此克服現(xiàn)有技術(shù)中 存在的缺陷。
本發(fā)明所說的噁唑啉衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu)
式l中，R,，R2，R3，R4和R5分別獨立選自氫、d-C6垸基、Cs-Cn)芳(香)環(huán)基或C5-do 芳環(huán)基取代的CrC6烷基中一種，且其中至少有兩個互為不同；An和Af2分別獨立選自5-6 元芳(香)環(huán)基中一種；
在本發(fā)明一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，RhR2，R3,R4和Rs分別獨立選自氫、Q-Ch)芳(香) 環(huán)基或C6-do芳(香)環(huán)基取代的d-C3垸基中一種，且其中至少有兩個互為不同；
更優(yōu)選的技術(shù)方案是RbR2,R3,R4和R5分別獨立選自氫、苯基、萘基或芐基中一種， 且其中至少有兩個互為不同。
在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，An禾BAr2相同，為5-6元芳(香)環(huán)基；更優(yōu)選 的技術(shù)方案是An和Ar2均為苯基。
具體實施例方式
一種制備本發(fā)明所述的噁唑啉衍生物的方法，其以2-硝基苯甲酸為原料，依次經(jīng)"酰鹵 化"、"酰胺化"、"環(huán)化"、"還原"、"烷基化"和"磷化"后得到，其合成路線如下所示
<formula>formula see original document page 5</formula>物)
E F G
其中X為鹵素(F、 Cl、 Br或I)， R,，R2,R3,R4,R5,An,和Ar2的含義與前文所述相同。 具體包括如下步驟-
(1) 將2-硝基苯甲酸與酰鹵化試劑(如氯化亞砜、SOCl2等)按摩爾比為1: (1 20) 于極性有機(jī)溶劑中(如液態(tài)鹵代垸)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為攝氏零度至所用溶劑的回流溫度(優(yōu) 選的反應(yīng)溫度為15°C 80°C)，反應(yīng)時間為l-25小時(優(yōu)選1-IO小時)，得化合物B;
將化合物B與氨基醇(化合物C)按摩爾比為l: (1 2)于極性有機(jī)溶劑中(如液態(tài)鹵 代垸)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0'C 4(TC，反應(yīng)時間為4-25小時，經(jīng)洗滌、干燥和重結(jié)晶后得化 合物D。
(2) 將化合物D與二氯亞砜按摩爾比為1: (1 20)，于極性有機(jī)溶劑中(如液態(tài)鹵代 垸)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0。C 80。C，反應(yīng)時間為0.1-25小時，經(jīng)洗滌、干燥、濃縮及柱層析 得化合物E;
在氫源(如氯化氫或氯化銨等)存在條件下，用鐵粉還原化合物E，所說還原反應(yīng)溫度為 (TC 15(TC，反應(yīng)時間為1-50小時，所得產(chǎn)物經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮及柱層析后即得化 合物F。
(3) 在無機(jī)堿(如碳酸鉀，碳酸鈉或氫氧化鉀等)存在條件下，將化合物F與烷基化試 劑[如鹵代烷(R5X)或硫酸二烷基酯等]于二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等有機(jī)溶劑中反應(yīng)， 反應(yīng)溫度為0'C 15(TC，反應(yīng)時間為l-50小時，得化合物G;
將化合物G與二芳基磷鹵按摩爾比為1: (1 2)，反應(yīng)溫度為0'C 5(TC，反應(yīng)時間為 0.1-10小時，經(jīng)洗滌、干燥濃縮和重結(jié)晶后得目標(biāo)化合物(式l所示化合物)。
本發(fā)明設(shè)計、并制備的化合物可用于由金屬催化的不對稱合成中(即作為金屬催化劑的 配體)。如其可與銅或鈀等金屬離子配位，催化不對稱環(huán)丙烷化反應(yīng)、分子內(nèi)Wacker-Type環(huán) 化反應(yīng)、烯烴的不對稱氧化反應(yīng)和分子內(nèi)[2+l]環(huán)加成反應(yīng)等。
下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此， 所舉之例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。除有特別說明以外，實施例中所說的室溫為15°C-35 °C實施例
(1) 將2-硝基苯甲酸(1.00 g， 5.99mmol)溶于二氯甲烷(11 mL)中，置于冰浴中， 向該溶液中加入二氯亞砜(1.0mL， 13.34 mmol)和16pL的DMF。反應(yīng)液的溫度升到室溫， 經(jīng)過2小時的室溫攪拌，將反應(yīng)液加熱至回流狀態(tài)，并在回流狀態(tài)保持8小時。停止回流， 濃縮所得的液態(tài)物，得化合物B-1。
在冰浴下，將化合物B-1溶于二氯甲烷(20mL)并緩慢滴加入至由(0.82 g， 0.60mmo1) L-苯甘氨醇(化合物C-1)和二氯甲烷(llmL)組成的溶液中。滴加完畢，再向該反應(yīng)體系 中加入三乙胺(1.8 mL， 12.96 mmol)。室溫攪拌20個小時后，水洗，有機(jī)相用無水硫酸鎂 干燥，濃縮，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得化合物D-1，收率91%。
NMR(400MHz, CD3OD) 7.48-7.52 (m， 6 H, Ar-H), 3.574-3.617 (m, 4 H, NCH), 3.46 (dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 4 H, OCH)， 3.39 (dd, J = 4.4， 11.6 Hz， 4 H, OCH)， 1.65-1.77 (m, 4 H， Me2CH)， 0.72 (d, J = 2.4Hz, 12H,CH3)， 0.71 (d, J = 2.4 Hz, 12 H, CH3)。
(2) 將二氯亞砜(7.86 mL， 0.10 mol)的二氯甲垸(45 mL)溶液緩慢滴加至由(5.15 g， 0.018 mol)化合物B-1和二氯甲烷(10 mL)組成的混合物中。加料畢，在室溫狀態(tài)保持2 小時后，將反應(yīng)液傾倒至冰中，加入10%氫氧化鈉(120 mL)，對水相用二氯甲垸萃取，用 水洗，飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用層析柱分離得化合物E-l (4.78 g， 98%)。
&麗R (CDC13, 400 MHz) 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, Ar-H)， 7.19 (d， J = 2.0 Hz， 1 H, Ar-H)， 6.87 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz， 1 H， Ar-H), 3.90 (s， 3 H, OCH3)， 3.84 (s， 3 H, OCH3)。
在有氮氣存在條件下，將化合物E-l (4.82 g， 0.018 mol)、鐵粉(7.9 g， 0.14 mol)及飽 和氯化銨溶液(2mL)在乙腈溶劑(19mL)中加熱至5(TC攪拌反應(yīng)過夜。冷卻后減壓蒸除乙 腈，加水，用二氯甲垸萃取，用水洗，飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃縮，用 層析柱分離得化合物F-l (3.21 g， 75%)。
'H NMR(CDC13， 300 MHz) S 7.76 (d， J = 7.5 Hz， 1 H， ArH), 7.24-7.36 (m， 5 H， ArH)， 6.70 (dd, J = 8.1,13.2 Hz， 2 H, ArH)， 6.15 (s， 2 H, NH2)， 5.45 (dd， /= 8.7， 9.6 Hz, 1 H, OCH)， 4.66-4.72 (m, 1 H,NCH)， 4.13 (t，《/= 8.1 Hz， 1 H， OCH)。
(3) 在有氮氣存在條件下，將化合物F-l (0.10 g， 0.42mmol)、芐溴(50 uL， 0.42 mmol) 和碳酸鉀(0.12 g， 0.85 mmol)在乙腈溶劑(4mL)中加熱至50'C攪拌反應(yīng)過夜。冷卻后減 壓蒸除乙腈，加水，用二氯甲烷萃取，用水洗，飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥， 濃縮，用層析柱分離得化合物G-l (0.078 g， 57%)。'H NMR(CDC13, 300 MHz) S 7.82 (d， J = 8.1 Hz， 1 H, ArH), 7.22-7.38 (m， 10 H， ArH), 6.62-6.66 (m, 2 H, ArH)， 4.47 (t， /= 7.8 Hz, 1 H, OCH), 4.71 (t， /= 8.4 Hz， 1 H，NCH)， 4.51 (s， 2 H, CH2)， 4.14(t, /=8.1 Hz, 1 H, OCH); 13C NMR (CDC13, 75 MHz) S 149.29， 142.87， 139.51， 132.83， 130.18， 128.80， 128.63， 127.62， 126.98， 126.67， 114.79， 111,09， 73.01， 70.23， 46.97。 在冰浴及有氮氣存在條件下，將二苯基磷氯(0.42 mL， 2.31 mmol)滴至由化合物G-K0.50 g, 2.10mmol)、三乙胺(0.44 mL， 3.15 mmol)和二氯甲烷(15 mL)組成的混合物中，室 溫攪拌反應(yīng)3小時。用二氯甲垸稀釋，水洗，'飽和食鹽水洗，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，濃 縮，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到無色晶體即為目標(biāo)化合物(化合物la) 'H NMR(CDC13， 300 MHz) S 9.90 (d， J = 8.7 Hz， 1 H， NH), 7.82 (d， J = 8.1 Hz, 1 H， ArH), 7.60 (dd: J = 5.1， 8.4 Hz， 1 H, ArH), 7.12-7.62 (m, 15 H， ArH), 6.75-6.81 (m， 1 H， ArH)， 5.45 (t, J = 2.1 Hz， 1 H, OCH), 4.71 (dd, /= 7.8, 9.9 Hz， 1 H,NCH)， 4.14 (t， 7= 8.4 Hz, 1 H， OCH); 13CNMR(CDC13,75 MHz) S 165.39， 132.62， 131.52， 131.34， 131.25， 131.07， 129.91， 129.90， 128.93， 128.86， 128.78， 128.57， 128.49， 128.48， 128.40， 127.50， 126.58， 72.98， 69.98;
31PNMR (CDC13， 121 MHz) S 26.21 。
權(quán)利要求
1、一種噁唑啉衍生物，其具有式1所示結(jié)構(gòu)式1中，R1，R2，R3，R4和R5分別獨立選自氫、C1-C6烷基、C5-C10芳(香)環(huán)基或C5-C10芳環(huán)基取代的C1-C6烷基中一種，且其中至少有兩個互為不同；Ar1和Ar2分別獨立選自5-6元芳(香)環(huán)基中一種。
2、 如權(quán)利要求1所述的噁唑啉衍生物，其特征在于，其中RhR2,R3,R4和R5分別獨立選自氫、C6-d()芳(香)環(huán)基或C6-do芳(香)環(huán)基取代的d-C3垸基中一種。
3、 如權(quán)利要求2所述的噁唑啉衍生物，其特征在于，其中R,R2，R3，R4和R5分別獨立選自氫、苯基、萘基或芐基中一種。
4、 如權(quán)利要求1所述的噁唑啉衍生物，其特征在于，其中An和AT2相同，為5-6元芳(香)環(huán)基。
5、 如權(quán)利要求4所述的噁唑啉衍生物，其特征在于，其中An和Ar2均為苯基。
6、 制備如權(quán)利要求1 5中任意一項所述的噁唑啉衍生物的方法，其特征在于，所說的 制備方法是以2-硝基苯甲酸為原料，依次經(jīng)"酰鹵化"、"酰胺化"、"環(huán)化"、"還原"、"垸 基化"和"磷化"后得目標(biāo)物，其合成路線如下所示<formula>formula see original document page 2</formula>酰鹵化酰胺化環(huán)化\<formula>formula see original document page 3</formula>物)其中X為鹵素。
7、如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟(1) 將2-硝基苯甲酸與酰鹵化試劑按摩爾比為1: (1 20)于極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反 應(yīng)溫度為攝氏零度至所用溶劑的回流溫度，反應(yīng)時間為1-25小時，得化合物B;將化合物B與化合物C按摩爾比為1: (1 2)于極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0°C 40°C，反應(yīng)時間為4-25小時，經(jīng)洗滌、干燥和重結(jié)晶后得化合物D;(2) 將化合物D與二氯亞砜按摩爾比為1: (1 20)，于極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫 度為0。C 8(TC，反應(yīng)時間為0.1-25小時，經(jīng)洗滌、干燥、濃縮及柱層析得化合物E;在氫源存在條件下，用鐵粉還原化合物E，所說還原反應(yīng)溫度為0'C 15(TC，反應(yīng)時間 為1-50小時，所得產(chǎn)物經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮及柱層析后即得化合物F;(3) 在無機(jī)堿存在條件下，將化合物F與烷基化試劑于二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等有 機(jī)溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0'C 15(TC，反應(yīng)時間為1-50小時，得化合物G;將化合物G與二芳基磷鹵按摩爾比為1: (1 2)，反應(yīng)溫度為0'C 50'C，反應(yīng)時間為 0.1-10小時，經(jīng)洗滌、干燥濃縮和重結(jié)晶后得目標(biāo)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種噁唑啉衍生物及其制備方法。所說的噁唑啉衍生物具有式1所示結(jié)構(gòu)。一種制備本發(fā)明所述噁唑啉衍生物的方法，其以2-硝基苯甲酸為原料，依次經(jīng)“酰鹵化”、“酰胺化”、“環(huán)化”、“還原”、“烷基化”和“磷化”后得目標(biāo)物。本發(fā)明設(shè)計、并制備的化合物可用于由金屬催化的不對稱合成中(即作為金屬催化劑的配體)。式1中，R₁，R₂，R₃，R₄和R₅分別獨立選自氫、C₁-C₆烷基、C₅-C₁₀芳(香)環(huán)基或C₅-C₁₀芳環(huán)基取代的C₁-C₆烷基中一種，且其中至少有兩個互為不同；Ar₁和Ar₂分別獨立選自5-6元芳(香)環(huán)基中一種。
文檔編號C07F9/00GK101293898SQ20081003909
公開日2008年10月29日 申請日期2008年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月18日
發(fā)明者琴 徐, 敏 施, 王飛軍, 趙謙益, 齊明輝 申請人:華東理工大學(xué)