專利名稱：二氮雜－螺哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物及其具有藥物活性的鹽， 其中，A-B是-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；X是氫或羥基；R1是任選被一個或兩個取代基取代的芳基，所述的取代基選自鹵素、低級烷基、氰基、CF3、-OCF3、低級烷氧基、-SO2-低級烷基，或者被雜芳基取代，R2是任選被一個或兩個取代基取代的芳基，所述的取代基選自鹵素、低級烷基、CF3或低級烷氧基；R3是氫或低級烷基；n是0、1或2。
本發(fā)明涉及通式I化合物、包含它們的藥物組合物以及它們在治療神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神病學(xué)紊亂中的用途。
已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑，并且它們對甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(GlyT-2)抑制劑有良好選擇性。
精神分裂癥是以發(fā)作性陽性癥狀(如妄想、幻覺、思維障礙和精神病)和持續(xù)性陽性癥狀(如flattened affect、注意力受損和社交回避)以及認(rèn)知缺損為特征的發(fā)展性和破壞性神經(jīng)疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28325-33，2000)。數(shù)十年的研究聚焦于“多巴胺能活動過度”假說，它產(chǎn)生了涉及阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98，2000)。這種藥理學(xué)途徑不是很好地解決了陰性和認(rèn)知癥狀，而它們是功能輸出的最佳預(yù)測者(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)44-51，1999)。
在20世紀(jì)60年代中期，基于由非競爭性NMDA受體拮抗劑化合物象苯環(huán)利定(PCP)和相關(guān)藥物(氯胺酮)阻斷谷氨酸系統(tǒng)引起的致幻覺作用，提出了精神分裂癥的補(bǔ)充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-誘導(dǎo)的致幻覺作用摻合有陽性和陰性癥狀以及認(rèn)知機(jī)能障礙，由此非常貼切地模擬了患者的精神分裂癥(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45668-679，1999及其中的參考文獻(xiàn))。此外，表達(dá)降低的NMDAR1亞基水平的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出與精神分裂癥的藥理學(xué)誘導(dǎo)模型類似的行為異常，這支持了其中NMDA受體活性降低導(dǎo)致精神分裂癥樣行為的模型(Mohn AR等人，Cell，98427-236，1999)。
谷氨酸神經(jīng)傳遞，特別是NMDA受體活性，在突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶中起關(guān)鍵作用，例如NMDA受體表現(xiàn)出可作為通往突觸可塑性和記憶形成的閾的分級開關(guān)起作用(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，36131-39)。過表達(dá)NMDA NR2B亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出突觸可塑性增加以及學(xué)習(xí)和記憶能力較佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏參與精神分裂癥的病理生理學(xué)，那么谷氨酸傳遞增加，特別是經(jīng)NMDA受體激活的傳遞增加，將預(yù)期可產(chǎn)生抗精神病和認(rèn)知增強(qiáng)作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少兩種重要的功能。它作為與士的寧敏感性甘氨酸受體結(jié)合的抑制性氨基酸起作用，并且還和谷氨酸一起作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體功能的基本共激動劑起作用來影響興奮活性。雖然谷氨酸以活性依賴性方式從突觸末端釋放出，但是甘氨酸顯然以更恒定的水平存在，并且似乎調(diào)節(jié)/控制其對谷氨酸產(chǎn)生應(yīng)答的受體。
更有效的控制神經(jīng)遞質(zhì)的突觸濃度的方法之一是，影響它們在突觸的再攝取。神經(jīng)遞質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)體通過從胞外間隙除去神經(jīng)遞質(zhì)可控制它們的胞外壽命，由此調(diào)節(jié)突觸傳遞的強(qiáng)度(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)367-373，2002)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(它構(gòu)成神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的鈉和氯家族的一部分)通過重新攝取甘氨酸進(jìn)入突觸前神經(jīng)末端和周圍精細(xì)的神經(jīng)膠質(zhì)過程而在突觸后甘氨酸能作用的終止和維持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已經(jīng)從哺乳動物的腦中克隆了兩種不同的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(GlyT-1和GlyT-2)，它們產(chǎn)生具有約50％氨基酸序列同源性的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體。GlyT-1存在四種來自可變剪接和可變啟動子用途的同工型(1a、1b、1c和1d)。在嚙齒動物的腦中僅發(fā)現(xiàn)這些同工型中的兩種(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2還存在一定程度的異質(zhì)性。在嚙齒動物的腦中已經(jīng)鑒別出兩種GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周組織中，而GlyT-2對CNS有特異性。GlyT-1主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)，被發(fā)現(xiàn)不僅存在于與士的寧敏感性甘氨酸受體相應(yīng)的區(qū)域，而且還存在于這些區(qū)域之外，在那里它被假定參與調(diào)節(jié)NMDA受體功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，1813-20，2001)。由此，增加NMDA受體活性的一種策略是，通過抑制GlyT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體增加突觸NMDA受體的局部微環(huán)境中甘氨酸的濃度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，9515730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)691-703，2003)。
甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑適用于治療神經(jīng)和神經(jīng)精神病學(xué)紊亂。所涉及疾病狀態(tài)中的大多數(shù)是精神病，精神分裂癥(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)，精神病心境障礙如嚴(yán)重的重癥抑郁性障礙、與精神障礙(如急性躁狂或抑郁)有關(guān)的心境障礙、與雙相性精神障礙有關(guān)的心境障礙、與精神分裂癥有關(guān)的心境障礙(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67173-202，2002)，孤獨(dú)癥(Carlsson ML，J.NeuralTransm.，105525-535，1998)，認(rèn)知障礙如癡呆，包括年齡相關(guān)性癡呆和阿爾茨海默氏型老年性癡呆，包括入在內(nèi)的哺乳動物的記憶障礙，注意力缺陷障礙和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572，2001)。
因此，NMDA受體經(jīng)GlyT-1抑制的激活增加可產(chǎn)生治療以下疾病的藥物精神病、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療與NMDA受體經(jīng)Glyt-1抑制的激活相關(guān)的疾病的藥物中的用途、它們的制備、基于本發(fā)明的化合物的藥物以及它們的生產(chǎn)和式I化合物在控制或預(yù)防疾病如精神病、記憶和學(xué)習(xí)功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病中的用途。
采用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是精神分裂癥、認(rèn)知缺損和阿爾茨海默氏病。
此外，本發(fā)明包括所有的外消旋混合物、它們所有的相應(yīng)對映異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體。
如本文所用的術(shù)語“低級烷基”指含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是含有1至4個碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“芳基”指由一個或多個稠環(huán)組成的單價環(huán)狀芳香族烴基，其中至少一個環(huán)是芳香性的，例如苯基或萘基。
術(shù)語“雜芳基”指含有一個、兩個或三個選自氧、硫或氮的雜原子的環(huán)狀芳香族烴基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異噻唑基或異唑基。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”囊括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的式I化合物是如下定義的式I化合物及其具有藥物活性的鹽，
其中，A-B是-CH2-CH2-或-CH2-O-；X是氫或羥基；R1是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、低級烷基、氰基、CF3、-OCF3、低級烷氧基、-SO2-低級烷基，或者被雜芳基取代，R2是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素或低級烷氧基；R3是氫；n是1。
最優(yōu)選的是如下定義的化合物，其中n是1且A-B是-CH2-CH2-。該組中尤其優(yōu)選的化合物是如下定義的化合物，其中R1和R2均為任選被低級烷基、鹵素或CF3取代的苯基，例如下述化合物順式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-4-苯基-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，4-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，4-(4-氟-苯基)-8-[2-(2-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，8-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，或者4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮。
優(yōu)選的其中X是氫的化合物。
本發(fā)明還涉及其中X是羥基的化合物。
本發(fā)明的目的是其中n是1且A-B是CH2-O-的化合物。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法來制備，例如通過下述方法來制備，該方法包括a)使式11化合物 與式7化合物反應(yīng)， 得到其中X為氫的式I化合物， 其中，取代基如上定義，或者b)使式15化合物 與式8化合物反應(yīng)，R1Br8得到其中X為羥基的式I化合物，
其中，取代基如上定義，或者c)如果希望的話，將所得外消旋形式分離為相應(yīng)的對映異構(gòu)體，并且如果希望的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
式I化合物可按照a)、b)或c)的變通方法、按照流程1、2和3來制備。
使用下列縮寫LDA＝二異丙基氨基化鋰TFA＝三氟乙酸DCM＝二氯甲烷THF＝四氫呋喃PMHS＝polymethylhydrosiloxaneDMSO＝二甲基亞砜以適宜的1-被保護(hù)-哌啶-4-甲酸烷基酯2為原料，用適宜的堿、通常是LDA處理，然后用適宜取代的硝基鏈烯烴3處理，形成硝基烷烴4。通過阮內(nèi)鎳和氫、通常在60bar壓力和55℃在EtOH溶劑中使氨基還原，形成5。隨后在甲苯中回流加熱進(jìn)行環(huán)化，得到酰胺6。在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去保護(hù)基團(tuán)(對于R＝Boc而言，在DCM中用TFA處理；或者對于R＝Bn而言，用Pd/C在DCM和MeOH中進(jìn)行氫解)，得到二氮雜螺哌啶7(流程1)。
流程1 式7化合物與相應(yīng)的式11化合物(通過式8芳基鹵化物與BuLi反應(yīng)以及隨后與式9環(huán)氧化物反應(yīng)，得到式10醇，式10醇用Dess-Martin過碘烷(periodinane)氧化為相應(yīng)的式11酮而制得)在Ti(OPr-i)4和NaBH(OAc)3存在下進(jìn)一步反應(yīng)，得到式I化合物(流程2)?；蛘?，式7和11化合物在Ti(OPr-i)4和NaBH(OAc)3存在下反應(yīng)(有或無PMHS存在)也可以得到式I產(chǎn)物。進(jìn)行可選策略，即式11酮與式12化合物在Dean-Stark阱中綜合還原胺化，得到中間體烯胺，烯胺原位還原為式13化合物。按照流程1所述的步驟1-3得到式I化合物。
流程2 其中X＝OH的式I化合物通過使式7化合物與式9氧化物在回流的乙醇中反應(yīng)來制備。然后使所得式14β-氨基醇被氧化為酮，優(yōu)選用吡啶.SO3復(fù)合物在三乙胺存在下、在DMSO中進(jìn)行，得到式15化合物，然后用芳基鋰試劑(通過鹵素-金屬交換獲得)處理式15化合物，得到所需的式I產(chǎn)物(流程3)。
流程3 所有的式I、4、5、6、7、11、10、13、14、15化合物通常在得到(R，R，S)-、(S，S，R)-、(R，R，R)-和(S，S，S)-對映異構(gòu)體的相等混合物(外消旋形式)的反應(yīng)序列中獲得，然后進(jìn)行下述方法。它們可通過采用Chiralpak OD或AD柱(5×50cm)的制備型HPLC于室溫采用乙醇∶庚烷作為流動相于220nm UV檢測來分離為非外消旋的對映異構(gòu)體。
堿性式I化合物的酸加成鹽可通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適宜堿處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿，所述的堿例如是氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氨等。
式I化合物及其可藥用的加成鹽具有有價值的藥理性質(zhì)。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的良好抑制劑。
按照下文的測試研究化合物。
溶液和材料DMEM完全培養(yǎng)基營養(yǎng)素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/鏈霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)攝取緩沖(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目錄號R758-07)細(xì)胞。
甘氨酸攝取抑制分析(mGlyT-1b)在第1天，將用mGlyT-1b cDNA轉(zhuǎn)染的哺乳動物細(xì)胞(Flp-inTM-CHO)以40,000個細(xì)胞/孔的密度鋪在96-孔培養(yǎng)板上不含有潮霉素的F-12完全培養(yǎng)基中。在第2天，吸取培養(yǎng)基，細(xì)胞用攝取緩沖液(UB)洗滌兩次。然后將細(xì)胞在(i)沒有潛在競爭劑、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各濃度潛在競爭劑的存在下于22℃孵育20分鐘。采用一系列濃度的潛在抑制劑獲得數(shù)據(jù)，計(jì)算抑制劑產(chǎn)生50％作用的濃度(例如IC50，競爭劑抑制甘氨酸攝取50％的濃度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。將培養(yǎng)板在輕微振搖下孵育，吸取混合物中止反應(yīng)，用冰冷的UB洗滌(三次)。將細(xì)胞用閃爍液溶解，振搖3小時，采用閃爍計(jì)數(shù)器對細(xì)胞中的放射性強(qiáng)度進(jìn)行計(jì)數(shù)。
作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GlyT-1)的抑制劑的活性取決于其外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)形式。
優(yōu)選化合物顯示出對GlyT-1的IC50(nM)＜100。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可經(jīng)口施用，例如以片劑、包衣片劑、錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式施用。然而，施用還可經(jīng)直腸(例如以栓劑形式)或胃腸道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工來生產(chǎn)藥物制劑。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等例如作為片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊的載體。適于軟明膠膠囊的載體例如是植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，當(dāng)為軟明膠膠囊時還可以不使用載體。適于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的載體例如是水、多元醇、甘油、植物油等。適于栓劑的載體例如是天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或抗氧化劑。它們還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性的載體的藥劑也是本發(fā)明的目的，所述藥劑的制備方法亦如此，該方法包括將一種或多種式I化合物和/或其可藥用的酸加成鹽以及酌情的一種或多種其它有治療價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋侖給藥的形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂的那些，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、認(rèn)知缺損和阿爾茨海默氏病。
劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然應(yīng)當(dāng)根據(jù)每個具體病例中的個體需求來調(diào)節(jié)。當(dāng)口服施用時，成人日劑量為約0.01mg至約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的可藥用鹽。日劑量可作為單一劑量或分開的劑量施用，此外，當(dāng)指明時也可超出該上限。
下述實(shí)施例非限制性地解釋了本發(fā)明。所有溫度以攝氏度給出。
結(jié)構(gòu)單元11的制備外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己醇a)于-78℃和氬氣中，向1-溴4-氟苯(12.5mL，114mmol)的乙醚(250mL)溶液中加入BuLi(1.6M，68mL，109mmol)。于此溫度5分鐘后，加入環(huán)己烯氧化物(11.0mL，109mmol)，然后加入乙醚合三氟化硼(13.8mL，109mmol)，由此溫度升至約-50℃。于此溫度4小時后，加入氯化銨(飽和，200mL)淬滅反應(yīng)物，用水(50mL)稀釋。然后用乙醚(3×100mL)萃取產(chǎn)物，將所合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)，從己烷中研制，得到標(biāo)題化合物(11.9g，56％)，為白色結(jié)晶。MSm/e＝194.1(M)。
外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮bi)于室溫向外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己醇(3.8g，20mmol)的DCM(320mL)溶液中加入Dess-Martin過碘烷[1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烯-3-(1H)-酮](10g，24mmol)，2小時后將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉洗滌(10％，150mL)。然后分離有機(jī)相，用硫代亞硫酸鈉(10％，150mL)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(3.4g，89％)，為白色結(jié)晶。MSm/e＝192.1(M)。
外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮bii)或者，在氬氣中向外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己醇(7.5g，39mmol)在無水DMSO(67mL)中的溶液中加入三乙胺(27mL，190mmol)，將所得混合物冷卻至0℃，然后歷經(jīng)15分鐘滴加三氧化硫.吡啶復(fù)合物(18.4g，116mmol)在無水DMSO(98mL)中的溶液。1小時后，將混合物用水(200mL)稀釋，產(chǎn)物用DCM萃取(2×100mL)。然后將所合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，隨后過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠過濾純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物(7.1g，95％)，為白色結(jié)晶。MSm/e＝192.1(M)。
外消旋-2-對甲苯基-環(huán)己酮外消旋-2-對甲苯基-環(huán)己醇a)向?qū)妆交?17.1g，100mmol)在無水THF(100mL)中的溶液中加入鎂(2.43g，100mmol)，然后將所得混合物冷卻至-20℃，加入CuBr-二甲基硫復(fù)合物(2.0g，10mmol)，將混合物于-20℃攪拌10分鐘。然后滴加環(huán)己烯氧化物(10mL，100mmol)在無水THF(10mL)中的溶液，反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃，此時放熱反應(yīng)開始，通過冰浴冷卻，使溫度維持低于25℃。然后將反應(yīng)混合物于0-5℃另外攪拌2小時，然后用氯化銨溶液(飽和，30mL)淬滅，產(chǎn)物用叔丁基甲基醚萃取。然后將所合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。從己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(9.9g，52％)，為白色結(jié)晶。MSm/e＝190.1(M)。
外消旋-2-對甲苯基-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-對甲苯基-環(huán)己醇(4.86g，26mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.68g，97％)，其為白色結(jié)晶。MSm/e＝188.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，4-溴-三氟甲基苯(10.0g，44mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.64g，52％)，其為白色固體。MSm/e＝244.1(M)。外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇(5.5g，23mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.26g，96％)，其為白色固體。MSm/e＝242.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(10.3g，43mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(6.7g，60％)，其為白色固體。MSm/e＝260.1(M)。
外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己醇(6.6g，25mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.36g，82％)，其為白色固體。MSm/e＝258.2(M)。
外消旋-2-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(3-氟-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，1-溴-3-氟苯(10.0g，57mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.1g，46％)，其為白色固體。MSm/e＝194.1(M)。
外消旋-2-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(3-氟-苯基)-環(huán)己醇(5.0g，26mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(3.9g，80％)，其為白色固體。MSm/e＝192.1(M)。
外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，3-溴三氟甲基苯(10.0g，44mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.87g，45％)，其為白色固體。MSm/e＝244.1(M)。
外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇(4.7g，19mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.34g，93％)，其為淺黃色的油。MSm/e＝242.1(M)。
外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，4-溴-2-氟甲苯(10.0g，53mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(6.33g，58％)，其為白色固體。MSm/e＝208.3(M)。
外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-環(huán)己醇(6.2g，30mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.53g，91％)，其為白色固體。MSm/e＝206.1(M)。
外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，4-甲基-3-(三氟甲基)溴苯(4.2g，18mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.95g，43％)，其為白色固體。MSm/e＝258.2(M)。
外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇(1.91g，7mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.8g，95％)，其為白色固體。MSm/e＝256.1(M)。
外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，5-溴-2-氟甲苯(10.0g，53mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(5.47g，50％)，其為白色固體。MSm/e＝208.2(M)。
外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-環(huán)己酮
b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-環(huán)己醇(5.4g，26mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(14.7g，88％)，其為淺黃色的油。MSm/e＝206.1(M)。
外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇a)如結(jié)構(gòu)單元11步驟a所述，5-溴-2-氯三氟甲基苯(8.32g，30mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.4g，52％)，其為白色固體。MSm/e＝278.1(M)。
外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-環(huán)己醇(4.3g，15mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.13g，97％)，其為白色固體。MSm/e＝276.1(M)。
結(jié)構(gòu)單元7的制備外消旋-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮外消旋-1-芐基-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯a)通過在-78℃和氬氣中用BuLi(1.6M，8.5mL，14mmol)在無水THF(10mL)中處理二異丙胺(1.37g，14mmol)，然后溫?zé)嶂?20℃，制得LDA(14mmol)溶液。然后將該溶液冷卻-60℃并加入1-芐基-哌啶-4-甲酸乙基酯(3.05g，12mmol)在THF(8ml)中的-60℃溶液中，歷經(jīng)1小時溫?zé)嶂?40℃，此時滴加反式-β-硝基苯乙烯(1.93g，13mmol)在THF(8ml)中的溶液。歷經(jīng)1小時使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用氯化銨(飽和，40mL)淬滅，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。然后用鹽水洗滌所合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(4.1g，84％)，為淺黃色膠。MSm/e＝397.4(M+H)。
外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-芐基-哌啶-4-甲酸乙酯b)將外消旋-1-芐基-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.18g，8mmol)在無水EtOH(240mL)中的溶液在Ra-Ni(3g)存在下于60bar和55℃氫化3小時。使反應(yīng)容器冷卻并減壓后，經(jīng)celite過濾混合物，蒸發(fā)濾液，剩下標(biāo)題化合物(2.9g，99％)，為澄清的油。MSm/e＝367.4(M+H)。
外消旋-8-芐基-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮c)將外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-芐基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.9g，8mmol)的甲苯(30mL)溶液回流加熱4小時。冷卻至室溫并蒸發(fā)后，將混合物經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH∶NH4OH(95∶4.5∶0.5)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(1.47g，58％)，為白色固體。MSm/e＝321.4(M+H)。
外消旋-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮d)將外消旋-8-芐基-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(28.8g，90mmol)在MeOH∶DCM(4∶1,500mL)中的混懸液在Pd(10％，在C上，14g132mmol)存在下、在2bar下于室溫氫化48小時。經(jīng)celite過濾后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物溶于NaOH(2N，200mL)中。產(chǎn)物用DCM(3×150mL)萃取，所合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)，從乙醚中研制后得到標(biāo)題化合物(13.1g，63％)，為白色固體。MSm/e＝231.4(M+H)。
流程1，步驟1來自Boc保護(hù)基團(tuán)的F-衍生物外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯a)于0℃向哌啶-4-甲酸乙酯(20g，127mmol)在二烷∶水(1∶1,120mL)中的溶液中加入三乙胺(12.87g，127mmol)，然后加入碳酸二叔丁酯(35.2g，161mmol)，將所得混合物在此溫度維持2小時。然后將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，所合并的有機(jī)萃取液用HCl(1N，100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)Kugelrohr蒸餾純化，得到標(biāo)題化合物(29.0g，89％)，為無色液體，0.13mbar時的沸點(diǎn)為140℃。MSm/e＝275.2(M+NH4)。
外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯b)于-78℃和氬氣中，用在無水THF(45mL)中的BuLi(1.6M，41.3mL，66mmol)處理二異丙胺(6.98g，69mmol)并溫?zé)嶂?20℃，制得LDA溶液。然后將該溶液冷卻至-60℃，于-60℃加入哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(15.44g，60mmol)在無水THF(45mL)中的溶液中，歷經(jīng)1小時溫?zé)嶂?40℃，此時滴加4-氟-反式-β-硝基苯乙烯(10.02g，60mmol)在無水THF(40mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物歷經(jīng)1小時溫?zé)嶂潦覝兀缓笥寐然@(飽和，250mL)淬滅，產(chǎn)物用乙醚萃取(3×100mL)。然后用鹽水洗滌所合并的有機(jī)萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(26.7g，99％)，為淺黃色膠狀。MSm/e＝442.4(M+NH4)。
外消旋-4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-叔丁基-哌啶-1，4-二甲酸乙酯c)將外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(26.6g，60mmol)在無水EtOH(600mL)中的溶液在Ra-Ni(25g)存在下于50bar和50℃氫化20小時。使反應(yīng)容器冷卻并減壓后，將混合物經(jīng)celite過濾，蒸發(fā)濾液，剩下標(biāo)題化合物(23.4g，99％)，為澄清的油，直接用于下一步驟。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯d)將4-(2-氨基-1-苯基-乙基)-1-叔丁基-哌啶-1，4-二甲酸乙酯(23.4g，60mmol)的甲苯(200mL)溶液回流加熱18小時。冷卻至室溫后，蒸發(fā)，從熱戊烷中研制后得到標(biāo)題化合物(17.17g，83％)，為白色固體。MSm/e＝349.3(M+H)。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮e)將4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(46.0g，132mmol)在含有TFA(150mL，1.32mol)的DCM(260mL)中的溶液于0℃劇烈攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入NaOH(3N，200mL)中，產(chǎn)物用DCM萃取(3×100mL)。然后將所合并的有機(jī)萃取液用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾并蒸發(fā)，從乙酸乙酯中研磨后，得到標(biāo)題化合物(22.14g，68％)，為白色固體。MSm/e＝249.2(M+H)。
實(shí)施例1順式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯a)將哌啶-4-甲酸乙酯(3.7g，24mmol)、2-苯基環(huán)己酮(5.0g，29mmol)在含有對甲苯磺酸(446mg，2mmol)的甲苯(50mL)中的溶液用Dean-Stark阱回流加熱13小時。冷卻至室溫后，將混合物蒸發(fā)，剩下約15mL溶液，然后用1，2-二氯乙烷(120mL)稀釋，然后加入乙酸(0.95mL)，隨后分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7.3g，33mmol)。3.5小時后將混合物用NaOH(3N，50mL)淬滅，用水(50mL)稀釋，分離有機(jī)層。然后將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，剩下殘余物，經(jīng)硅膠色譜法用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1)至(4∶1)至(3∶2)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色的油(5.5g，75％)。MSm/e＝316.2(M+H)。
順式-外消旋-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯b)如結(jié)構(gòu)單元7步驟a所述，1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.1g，73％)，其為灰白色固體。MSm/e＝465.4(M+H)。
順式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮c)如結(jié)構(gòu)單元7步驟b所述，4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-1-(2-苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，2mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(810mg，87％)，其為淺黃色的油，直接用于下一步驟。MSm/e＝435.4(M+H)。
d)如例如結(jié)構(gòu)單元7步驟c所述，氨基化合物(810mg，2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(607mg，93％)，其為白色固體。MSm/e＝389.4(M+H)。
實(shí)施例2順式-外消旋-4-苯基-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮將外消旋-2-對甲苯基-環(huán)己酮(410mg，2mmol)、外消旋-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(502mg，2mmol)和異丙醇鈦(IV)(810uL，3mmol)的混合物于室溫?cái)嚢?小時。然后將混合物用THF(5mL)稀釋，隨后加入聚甲基羥基硅氧烷(261mg，4mmol)的THF(5mL)溶液，將所得溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。向該溶液中加入Na(CN)BH3(245mg)，并將所得混合物于室溫?cái)嚢?小時。然后加入NaOH(3M，10mL)，將混合物攪拌1小時。隨后經(jīng)celite過濾所得沉淀，濾液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，剩下淺黃色泡沫。經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH∶NH4OH(25％)(98∶2∶0.1至95∶4.5∶0.5)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(250mg，29％)，其為白色固體。MSm/e＝403.6(M+H)。
實(shí)施例3順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1a所述，外消旋-2-對甲苯基-環(huán)己酮(4.2g，22mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(3.7g，48％)，其為淺黃色的油。MSm/e＝330.4(M+H)。
順式-外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯b)如實(shí)施例1b所述，順式-外消旋-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(700mg，2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(880mg，83％)，其為黃色膠狀。MSm/e＝497.3(M+H)。
順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮c)如實(shí)施例1c所述，順式-外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(880mg，2mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(670mg，81％)，其為黃色膠狀，直接用于下一步驟。MSm/e＝467.3(M+H)。
d)如實(shí)施例1d所述，氨基化合物(665mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(130mg，22％)，其為淺黃色固體。MSm/e＝421.2(M+H)。
實(shí)施例4順式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1b所述，外消旋-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(700mg，2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(772mg，66％)，其為黃色固體。MSm/e＝547.2(M)。
b)如實(shí)施例1c所述，順式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(772mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(43mg，6％)，其為黃色膠狀。MSm/e＝471.3(M)。
實(shí)施例5順式-外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]
癸烷-1-酮順式-外消旋-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1b所述，外消旋-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(700mg，2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(620mg，57％)，其為黃色膠狀。MSm/e＝509.4(M+H)。
順式-外消旋-4-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-時甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b)如實(shí)施例1c所述，順式-外消旋-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-1-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-哌啶-4-甲酸乙酯(620mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(410mg，70％)，其為黃色膠狀。MSm/e＝433.5(M+H)。
實(shí)施例6順式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例2所述，外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮(417mg，2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(150mg，17％)(采用4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮代替4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮)，其為白色固體。MSm/e＝407.5(M+H)。
或者順式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1b所述，順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(800mg，2.4mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(677mg，59％)，其為淺黃色膠狀。MSm/e＝483.3(M)。
順式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b)如實(shí)施例1c所述，1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-(2-硝基-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(627mg，1.3mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(497mg，85％)，其為淺黃色的油，直接用于下一步驟。MSm/e＝453.6(M)。
c)如實(shí)施例1d所述，氨基化合物(497mg，1.1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(197mg，44％)，其為灰白色固體。MSm/e＝407.3(M+H)。
實(shí)施例7順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1a所述，外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮(7.0g，36mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(4.5g，38％)，其為淺黃色的油。MSm/e＝334.3(M+H)。
順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯b)如實(shí)施例1b所述，順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol)(采用4-氟-反式-β-硝基苯乙烯代替反式-β-硝基苯乙烯)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.2g，77％)，其為白色固體。MSm/e＝501.4(M+H)。
順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮c)如實(shí)施例1c所述，順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.1g，2mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(1.0g，99％)，其為淺黃色的油，直接用于下一步驟。MSm/e＝471.3(M+H)。
d)如實(shí)施例1d所述，氨基化合物(1.05g，2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(670mg，71％)，其為白色固體。MSm/e＝425.2(M+H)。
順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮e)或者，將外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮(775mg，3mmol)、外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，3mmol)和異丙醇鈦(IV)(887μL，3mmol)的混合物于60℃攪拌過夜。然后將所得溶液冷卻至室溫，加入Na(CN)BH3(245mg，4mmol)，將所得混合物于50℃攪拌3小時。然后加入NaOH(6M，15mL)，將混合物攪拌1小時。然后將所得混合物經(jīng)celite過濾，濾液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，剩下淺黃色泡沫。經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH∶NH4OH(25％)(98∶2∶0.1至95∶4.5∶0.5)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(212mg，20％)，其為白色固體。MSm/e＝425.2(M+H)。
順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮f)或者，如實(shí)施例2所述，外消旋-2-(4-氟-苯基)-環(huán)己酮(500mg，3mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(219mg，20％)，其為白色固體。MSm/e＝425.2(M+H)。
實(shí)施例8順式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1b所述，順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(800mg，2.4mmol)(采用3，4-二氯-ω-硝基苯乙烯代替反式-β-硝基苯乙烯)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(779mg，59％)，其為淺黃色泡沫。MSm/e＝551.3(M)。
順式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b)如實(shí)施例1c所述，順式-外消旋-4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(729mg，1.3mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(646mg，93％)，其為淺黃色的油，直接用于下一步驟。
c)如實(shí)施例1d所述，氨基化合物(646mg，1.2mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(270mg，46％)，其為灰白色固體。MSm/e＝475.2(M)。
實(shí)施例9順式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-(4-甲氧基-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1b所述，順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(800mg，2.4mmol)(采用4-甲氧基-β-硝基苯乙烯代替反式-β-硝基苯乙烯)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(642mg，52％)，其為淺黃色泡沫。MSm/e＝513.4(M+H)。
順式-外消旋-4-(3，4-二氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b)如實(shí)施例1c所述，順式-外消旋-1-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-硝基-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯(601mg，1.2mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(523mg，92％)，其為淺黃色的油，直接用于下一步驟。MSm/e＝483.5(M+H)。
c)如實(shí)施例1d所述，氨基化合物(523mg，1.1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(216mg，46％)，其為白色泡沫。MSm/e＝437.3(M+H)。
實(shí)施例10順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮順式-外消旋-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯a)如實(shí)施例1a所述，外消旋-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己酮(5.0g，21mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(2.7g，34％)，其為淺黃色的油。MSm/e＝384.2(M+H)。
順式-外消旋-4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯b)如實(shí)施例1b所述，1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(610mg，43％)，其為淺黃色的油。MSm/e＝551.3(M+H)。
順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氯雜-螺[4.5]癸烷-1-酮c)如實(shí)施例1c所述，4-[1-(4-氟-苯基)-2-硝基-乙基]-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-哌啶-4-甲酸乙酯(610mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為氨基化合物(345mg，60％)，其為淺黃色的油，直接用于下一步驟。MSm/e＝521.4(M+H)。
d)如實(shí)施例1d所述，氨基化合物(345mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(268mg，85％)，其為白色固體。MSm/e＝475.4(M+H)。
結(jié)構(gòu)單元15的制備外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮外消旋-8-(2-羥基-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮a)將外消旋-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(13.10g，56.9mmol)和7-氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷(5.58g，56.9mmol)在乙醇(250mL)中的混懸液回流加熱3天。冷卻至室溫后，將混合物過濾，蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(18.14g，97％)，其為灰白色固體。MSm/e＝329.3(M+H)。
外消旋-8-(2-氧代-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi所述，8-(2-羥基-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(18.10g，55.0mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(15.26g，76％)，從熱乙醚中研制后，獲得淺黃色固體。MSm/e＝327.2(M+H)。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮a)如結(jié)構(gòu)單元15步驟a所述，外消旋-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(8.45g，34.0mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(11.63g，99％)，其為灰白色固體。MSm/e＝347.0(M+H)。
外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b.)如結(jié)構(gòu)單元15步驟b所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(2.06g，6.0mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(1.26g，59％)，經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH(95∶5 to 85∶15)洗脫純化后，獲得淺黃色固體。MSm/e＝345.2(M+H)。
實(shí)施例118-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮在氬氣和-78℃下，向1-溴-4-氟苯(1.4g，8mmol)在無水THF(5mL)溶液中加入BuLi(1.6M己烷溶液，5mL，8mmol)，使混合物在此溫度維持1小時。向該溶液中加入8-(2-氧代-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(687mg，2mmol)在無水THF(15mL)中的溶液，2小時后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?20℃，加入氯化銨(飽和，20mL)。然后蒸發(fā)所得混合物，加入水(20mL)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，所合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌(10mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，剩下淺棕色固體。經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH-NH4OH(0.5％)(95∶5至4∶1)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(380mg，45％)，其為白色固體。MSm/e＝423.5(M+H)。
實(shí)施例128-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，8-(2-氧代-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，1.53mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(348mg，50％)(采用3-溴-氟苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝423.4(M+H)。
實(shí)施例138-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，8-(2-氧代-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，1.53mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(88mg，15％)(采用4-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝435.6(M+H)。
實(shí)施例148-[2-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，8-(2-氧代-環(huán)己基)-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(500mg，1.53mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(411mg，69％)(采用3-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝435.4(M+H)。
實(shí)施例154-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(195mg，76％)(采用1-溴-3-氟苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。
實(shí)施例164-(4-氟-苯基)-8-[2-(2-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(178mg，70％)(采用2-溴氟苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝441.2(M+H)。
實(shí)施例178-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(205mg，77％)(采用1-溴-3-氯苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝457.3(M)。
實(shí)施例184-{2-[4-(4-氟-苯基)-1-氧代-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-1-羥基-環(huán)己基}-芐腈如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(118mg，45％)(采用4-溴芐腈代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝448.2(M+H)。
實(shí)施例194-(4-氟-苯基)-8-[2-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(271mg，95％)(采用4-溴三氟甲基苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝491.2(M+H)。
實(shí)施例204-(4-氟-苯基)-8-[2-羥基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(16mg，6％)(采用4-溴苯基甲基砜代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝501.5(M+H)。
實(shí)施例214-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(178mg，70％)(采用4-溴甲苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝437.4(M+H)。
實(shí)施例224-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-2-間甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(229mg，90％)(采用3-溴甲苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝437.3(M+H)。
實(shí)施例234-(4-氟-苯基)-8-(2-羥基-2-鄰甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(158mg，62％)(采用2-溴甲苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝437.4(M+H)。
實(shí)施例248-[2-(4-叔丁基-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(192mg，69％)(采用1-溴-4-叔丁基苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝479.6(M+H)。
實(shí)施例254-(4-氟-苯基)-8-[2-羥基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(216mg，0.63mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(209mg，66％)(采用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝507.3(M+H)。
實(shí)施例264-(4-氟-苯基)-8-[2-羥基-2-(4-咪唑-1-基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(344mg，1.0mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(231mg，47％)(采用1-(4-溴苯基)咪唑代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝489.3(M+H)。
實(shí)施例274-(4-氟-苯基)-8-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(517mg，1.5mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(568mg，84％)(采用4-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝453.3(M+H)。
實(shí)施例284-(4-氟-苯基)-8-[2-羥基-2-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(200mg，1mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(199mg，76％)(采用3-溴茴香醚代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝453.3(M+H)。
實(shí)施例294-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羥基-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮a)如實(shí)施例12a所述，(R)-4-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(100mg，0.4mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(57mg，41％)(采用3，5-環(huán)氧四氫呋喃代替氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷)，經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脫純化后，獲得白色固體MSm/e＝349.2(M+H)。
4-(4-氟-苯基)-8-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮b)如結(jié)構(gòu)單元11步驟bi)所述，4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羥基-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(128mg，0.37mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(100mg，79％)，經(jīng)硅膠色譜法用DCM∶MeOH(9∶1)洗脫純化后，獲得白色固體。MSm/e＝347.4(M+H)。
4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮c)如實(shí)施例11所述，4-(4-氟-苯基)-8-(4-氧代-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮(90mg，0.26mmol)被轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(65mg，59％)(采用苯基鋰代替1-溴-4-氟苯)，其為白色固體。MSm/e＝425.4(M+H)。


片劑制劑(濕法制粒)
制備方法1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，用純化水制粒。
2.將顆粒于50℃干燥。
3.將顆粒過適宜的研磨裝置。
4.加入第5項(xiàng)，混合3分鐘；用適宜壓片機(jī)壓制。
膠囊制劑
制備方法1.將第1、2和3項(xiàng)在適宜混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充入適宜膠囊殼中。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其具有藥物活性的鹽， 其中，A-B是-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；X是氫或羥基；R1是任選被一個或兩個取代基取代的芳基，所述的取代基選自鹵素、低級烷基、氰基、CF3、-OCF3、低級烷氧基、-SO2-低級烷基，或者被雜芳基取代，R2是任選被一個或兩個取代基取代的芳基，所述的取代基選自鹵素、低級烷基、CF3或低級烷氧基；R3是氫或低級烷基；n是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式I化合物及其具有藥物活性的鹽， 其中，A-B是-CH2-CH2-或-CH2-O-；X是氫或羥基；R1是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素、低級烷基、氰基、CF3、-OCF3、低級烷氧基、-SO2-低級烷基，或者被雜芳基取代，R2是任選被一個或兩個取代基取代的苯基，所述的取代基選自鹵素或低級烷氧基；R3是氫；n是1。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中A-B是-CH2-CH2-。
4.權(quán)利要求3的式I化合物，其中R1和R2均為任選被低級烷基、鹵素或CF3取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中的化合物為順式-外消旋-4-苯基-8-(2-苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-4-苯基-8-(2-對甲苯基-環(huán)己基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，順式-外消旋-4-(4-氟-苯基)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，8-[2-(4-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-苯基-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，4-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，4-(4-氟-苯基)-8-[2-(2-氟-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，8-[2-(3-氯-苯基)-2-羥基-環(huán)己基]-4-(4-氟-苯基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮，或者4-(4-氟-苯基)-8-反式-(4-羥基-4-苯基-四氫-吡喃-3-基)-2，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-1-酮。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是氫。
7.權(quán)利要求1的式I化合物，其中X是羥基。
8.權(quán)利要求2的式I化合物，其中A-B是-CH2-O-。
9.式I化合物及其可藥用鹽的制備方法，該方法包括a)使式11化合物 與式7化合物反應(yīng)， 得到其中X為氫的式I化合物， 其中，取代基如上定義，或者b)使式15化合物 與式8化合物反應(yīng)，R1Br 8得到其中X為羥基的式I化合物， 其中，取代基如上定義，或者c)如果希望的話，將所得外消旋形式分離為相應(yīng)的對映異構(gòu)體，并且如果希望的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，不論何時通過如權(quán)利要求9所要求的方法或等同方法制備。
11.藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1所要求的化合物以及可藥用賦形劑。
12.權(quán)利要求11的藥物，用于基于甘氨酸攝取抑制劑來治療疾病。
13.權(quán)利要求11和12的藥物，其中所述的疾病是精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病。
14.權(quán)利要求1所要求的化合物在制備藥物中的用途，所述的藥物用于治療精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)的神經(jīng)變性功能異常、精神分裂癥、癡呆和其它認(rèn)知過程受損的疾病，例如注意力缺陷紊亂或阿爾茨海默氏病。
15.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
通式I化合物及其具有藥物活性的鹽，其中，A－B是－CH
文檔編號C07D471/10GK1902202SQ200480039718
公開日2007年1月24日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月8日
發(fā)明者S·M·切卡雷利, S·喬里頓, E·皮那德, A·W·托馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司