專利名稱：一種治療呼吸道疾病的甾體藥物的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療呼吸道疾病的甾體藥物的制備方法及其中間體。
背景技術(shù)：
以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物(CAS126544-47-6)是一種治療呼吸道疾病尤其是哮喘的的甾體藥物，有較好的療效[Drugs 200464(5)511-519]，2004年已經(jīng)在澳大利亞、英國(guó)先后批準(zhǔn)上市。
西班牙的Jose Calatayud在美國(guó)專利(專利號(hào)US5482934，
公開(kāi)日為1996年6月9目)中公開(kāi)了一種制備式(I)化合物的方法
16α-羥基潑尼松龍[以下簡(jiǎn)稱四羥物(式VI)]與5eq的異丁酸酐在吡啶中酰化，得三異丁酰酯物(式VII)。三?；?式VII)隨后在酸性條件下與環(huán)己基甲醛進(jìn)行所謂“水解-縮醛化”反應(yīng)，16，17位的酯基在酸性條件下緩慢水解并馬上與環(huán)己基甲醛縮合形成縮醛，但21-位的酯可不被水解。所得縮醛為22位的R構(gòu)型與S構(gòu)型差向異構(gòu)體(VIII)。其生成比例按所選溶媒，特別是所選的酸性催化劑的不同而不同。例如，在干燥HCl中，如用PTS/二氧六環(huán)，則可得85～90％的S構(gòu)型。純的R構(gòu)型或S構(gòu)型可用Sephadex(交聯(lián)葡聚糖)LH-20或LH-60用庚烷/乙醇或乙醇/水洗脫行柱層析而得。該專利采用乙醇/丙酮/水三相溶媒重結(jié)晶，可得99.99％純度的22位S構(gòu)型體。Calatayud的這篇專利主要側(cè)重于如何合成22位S構(gòu)型體，其藥理結(jié)果是22位S構(gòu)型的生物活性優(yōu)于22位R構(gòu)型，實(shí)際上，式(I)化合物與布地奈德一樣，22位R構(gòu)型體的活性還是大于22位S構(gòu)型的。
其后，德國(guó)BYK Gulden公司的Gutterer申請(qǐng)了一種制備以22位R構(gòu)型為主的式(I)化合物專利方法(專利號(hào)為US5733901，
公開(kāi)日為1998年3月31日) 四羥物(式VI)先與環(huán)己甲醛縮合而得22-縮環(huán)己甲醛物(式IX)，它為混合的22位R構(gòu)型S構(gòu)型差向異構(gòu)體。然后再異丁酯化而得式(I)化合物(I)。其中，縮醛一步所得產(chǎn)物(式IX)中22位R/S的比例，依反應(yīng)條件例如所用溶劑、酸催化劑種類以及投料比，變化很大。以HClO4為催化劑，硝基甲烷為溶劑，所得產(chǎn)物(式IX)R/S達(dá)92/8。
Gutterer在美國(guó)專利(US5728826，
公開(kāi)日為1998年3月17日)中公開(kāi)了另外一種制備式(I)化合物的方法
21-位羥基的硅醚化可采用經(jīng)典的文獻(xiàn)方法(氯代硅烷與咪唑，在DMF中)進(jìn)行。氯代硅烷可為氯代三甲基硅烷，氯代二甲基叔丁基硅烷或氯代二甲基1，1，2-三甲基丙基硅烷等，硅醚化收率一般＞90％。然后，用各種溶劑對(duì)硅醚物(式XI)進(jìn)行重結(jié)晶，就可提高22位R構(gòu)型的比例。當(dāng)硅醚基為二甲基，1，1，2-三甲基丙基時(shí)，用乙酸乙酯重結(jié)晶效果最好，22位構(gòu)R型光學(xué)體含量可達(dá)98％以上，而且重結(jié)晶收率為80％左右。最后，再用酸(HOAc，HCl或CF3COOH)水解硅醚基成縮醛物(式XI)。
Gutterer在另一份專利(專利國(guó)際公布號(hào)WO98/09982，國(guó)際公布日1998年3月12日)公開(kāi)了，縮醛物的21位羥基直接異丁?；墒?I)化合物后，再重結(jié)晶提高22位R構(gòu)型含量至98％。采用一些可與水混溶的有機(jī)溶媒重結(jié)晶，在實(shí)例中有機(jī)溶媒優(yōu)選乙醇、甲醇、異丙醇與丙酮。
Gutterer在專利(專利國(guó)際公布號(hào)WO 02/38584，國(guó)際公布日2002年5月16日)中公開(kāi)了縮酮轉(zhuǎn)化法合成式(I)化合物 其中R5為H，或者異丁?；?；R6，R7為C1-4烷基，優(yōu)選為甲基。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的制備式(I)化合物化合物的方法。
本發(fā)明的目的是提供了一種新的中間體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種新中間體的制備方法式(I)的化合物，化學(xué)名16α，17α[(R)-環(huán)己基次甲基雙氧基]-11β-羥基-21-(異丁酰氧基)孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，其22位為R構(gòu)型(CAS126544-47-6)。
對(duì)于諸如式(I)化合物等含有手性中心化合物的合成方法，既要考慮合成的步驟和收率，更重要的還應(yīng)當(dāng)考慮其差向異構(gòu)體的比例，因?yàn)椴煌牟钕虍悩?gòu)體的藥理作用經(jīng)常是不同的，而且有些差向異構(gòu)體可能產(chǎn)生毒副作用。藥理試驗(yàn)結(jié)果表明，22R式(I)化合物的生物活性要幾倍強(qiáng)于其22S差向異構(gòu)體[Michael Stoeck等，J，Pharmac & Exp.Ther.309249-258，2004]。本發(fā)明人在大量深入的研究探索中，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用合適的中間體化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，可得到式(I)化合物，收率高達(dá)89％，而且22位R構(gòu)型含量達(dá)88％。
本發(fā)明提供的新的中間體化合物是以下通式(II)的化合物， 其中R1選自氫、四氫吡喃(THP)基或結(jié)構(gòu)如下式(A)的取代基
其中，R2，R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自C1～C7烷基或苯基；R2優(yōu)選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基(thexyl)，苯基；R3優(yōu)選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，苯基；R4優(yōu)選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，苯基。R2特別地優(yōu)選為甲基；R3特別地優(yōu)選為甲基；R4特別地優(yōu)選叔丁基，1，1，2-三甲基丙基。
上述的中間體化合物(式II)是用作合成式(I)化合物的中間體。
本發(fā)明提供的一種制備式(I)化合物的方法，其包括所述通式(II)化合物在酸性催化劑存在下，與環(huán)己基甲醛反應(yīng)。
所述反應(yīng)的反應(yīng)條件，可以是本領(lǐng)域常規(guī)或已知的條件。所述反應(yīng)可以在適合采用的溶劑中進(jìn)行，其可以選自醚，例如1，4-氧六環(huán)、異丙醚和四氫呋喃；酮，如丙酮；酯，如乙酸乙酯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿；硝基烷烴，如硝基甲烷；也可以不使用有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，二氯甲烷，氯仿，丙酮，硝基甲烷或者異丙醚。
所述酸性催化劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)或已知的酸性催化劑，可以選自磺酸，如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸；無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、四氟硼酸和氫氟酸。在不使用有機(jī)溶劑的情況下，也增加酸性催化劑的量，來(lái)作為溶劑。所述催化劑可以為甲磺酸，高氯酸，對(duì)甲苯磺酸，四氟硼酸，氫氟酸。
所述反應(yīng)可以在-30℃～60℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，優(yōu)選-20℃～40℃，更優(yōu)選-15℃～10℃。
在所述反應(yīng)中，當(dāng)R1為氫、四氫吡喃(THP)基或-Si(R2)(R3)R4時(shí)，所述通式(II)化合物在酸性催化劑存在下，與環(huán)己基甲醛反應(yīng)，得到式(I)化合物。所述通式(II)化合物、催化劑與環(huán)己基甲醛可以幾乎同時(shí)存在于反應(yīng)器中，進(jìn)行反應(yīng)。也可以先將所述通式(II)化合物先在酸性催化劑中反應(yīng)一段時(shí)間，例如10～20分鐘，待16位上的THP基或-Si(R2)(R3)R4水解掉后，再加入環(huán)己基甲醛反應(yīng)。
所述反應(yīng)可進(jìn)行1～12小時(shí)后，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮筇幚?，所述反?yīng)所得產(chǎn)物式(I)化合物，可以按照本領(lǐng)域常規(guī)或已知的方法分離、純化。例如參照專利國(guó)際公布號(hào)WO98/09982的方法。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明制備式(I)化合物的反應(yīng)中，當(dāng)R1為T(mén)HP基或硅烷基時(shí)，式II化合物16位上的THP基或-Si(R2)(R3)R4可被酸性催化劑水解掉，并同時(shí)與環(huán)己基甲醛反應(yīng)，得到式(I)化合物，收率可達(dá)到84％，R構(gòu)型含量為70％。其后，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，如若先將式II化合物(當(dāng)R1為T(mén)HP基或-Si(R2)(R3)R4時(shí))先在酸性催化劑中反應(yīng)10～20分鐘，待16位的THP基或-Si(R2)(R3)R4水解掉后，再加入環(huán)己基甲醛反應(yīng)，則所得式(I)化合物的R構(gòu)型含量可提高到86％以上，而且收率也可達(dá)89％左右。若以11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯為原料，其所得的式(I)化合物的R構(gòu)型含量可提高到89％以上。
本發(fā)明提供一種制備所述通式(II)化合物的方法，其包括(1)以11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(即下式III的化合物)為原料， 在酸性條件下，與二氫吡喃(DHP)反應(yīng)；或在堿性條件下，與下式(B)化合物反應(yīng)，
其中R2，R3，R4可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表C1-C7烷基或苯基，X為一個(gè)合適的離去基團(tuán)，反應(yīng)得下式(IV)化合物 其中R1為T(mén)HP基，或-Si(R2)(R3)R4(2)第(1)步驟所得式(IV)化合物皂化，得式(V)化合物， 其中，R1為T(mén)HP基，或-Si(R2)(R3)R4(3)將第(2)步驟所得式(V)化合物用異丁酸酐，對(duì)其21-位羥基異丁酰化；即得產(chǎn)物R1為T(mén)HP基或-Si(R2)(R3)R4取代基的通式(II)化合物；將所得異丁?；a(chǎn)物選擇性地酸性水解其THP基或16-Si(R2)(R3)R4，即得R1為氫的通式(II)化合物。
在第(1)步驟中，所述酸性條件包括對(duì)甲苯磺酸(PTS)，HClO4等；或者，所述堿性條件，可以由有機(jī)堿提供。所述有機(jī)堿可以是本領(lǐng)域常規(guī)或已知的有機(jī)堿中的一種或一種以上，優(yōu)選三乙胺、DIEA、N-甲基嗎啉、哌啶、咪唑、吡啶、或哌嗪。所述反應(yīng)可以在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行。所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)或已知的非質(zhì)子有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或四氫呋喃。
在第(1)步驟中所述式(B)化合物中R2，R3，R4可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表C1-C7烷基或苯基，R2優(yōu)選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，苯基；R3優(yōu)選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基(thexyl)，苯基；R4優(yōu)選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，苯基。R2特別地優(yōu)選為甲基；R3特別地優(yōu)選為甲基；R4特別地優(yōu)選叔丁基，1，1，2-三甲基丙基。
在第(1)步驟中所述離去基團(tuán)，可選自氯、溴或者碘。所述式(B)化合物優(yōu)選為氯代二甲基叔丁基硅烷。所述反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行0.5～10小時(shí)。
在第(1)步驟中在所述反應(yīng)中所述式(III)化合物的16α羥基完全與DHP反應(yīng)或硅醚化，而11β羥基和17羥基由于位阻大而不與DHP反應(yīng)或被硅醚化，因此所得的式IV化合物粗品收率幾乎定量。
在第(2)步驟中，所述皂化可以在本領(lǐng)域常規(guī)或已知的條件下進(jìn)行。所述的皂化是于無(wú)機(jī)堿的有機(jī)醇溶液中，在室溫下進(jìn)行，這里，無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，有機(jī)醇選自甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇，室溫下處理0.5h。當(dāng)R1為二甲基叔丁基硅烷時(shí)1H-NMR顯示0.01，0.06，0.86ppm處可分別見(jiàn)到硅醚的兩個(gè)甲基峰和叔丁基峰；當(dāng)R1為T(mén)HP基時(shí)1H-NMR顯示4.20，3.60ppm處可分別見(jiàn)到THP基的 和 的峰。將式(IV)化合物皂化后，21-位乙酸基選擇性地水解成化合物(式V)，1H-NMR顯示，2.17ppm處的乙?；募谆逑?；在第(3)步驟中，所述異丁酸酐化可以在本領(lǐng)域常規(guī)或已知的條件下進(jìn)行。優(yōu)選在K2CO3/丙酮溶液中，對(duì)其21-位羥基異丁?；?。所得產(chǎn)物分離純化即得純R1為T(mén)HP取代基或-Si(R2)(R3)R4的通式(II)化合物，H-NMR顯示，在1.20及1.16ppm處出現(xiàn)異丁酰基的兩個(gè)甲基峰。所得產(chǎn)物亦可無(wú)須分離，立即酸解，優(yōu)選2N HCl，選擇性地水解其16位上的THP基或-Si(R2)(R3)R4，得到R1為氫的通式(II)化合物即11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯。
本發(fā)明提供的方法的優(yōu)點(diǎn)在于，我們可從甾體工業(yè)常用的四羥基物-21-醋酸酯(式III)出發(fā)，通過(guò)與DHP反應(yīng)或硅醚化，皂化，異丁酰化等，即得四羥基-21-異丁酸酯(式II)。該21-異丁酸酯側(cè)鏈的存在，使得16，17-位的羥基與環(huán)己基甲醛得以實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱的縮醛化反應(yīng)，高收率的生成式(I)化合物，其中22R含量達(dá)88％。
從表面上看，本專利用了四步反應(yīng)合成式(I)化合物。然而，實(shí)際上，皂化21位的乙酸酯成四羥物(式VI)，以及21位的異丁?；?，是制備式(I)化合物的任何一條合成路線所必需的；而脫硅醚或THP保護(hù)基一步，如本發(fā)明的實(shí)施例5或8；以及實(shí)施例12或14的方法(見(jiàn)后)，亦可省去。實(shí)際上，本發(fā)明的方法只多了DHP反應(yīng)或硅醚化一步，但DHP或氯硅烷廉價(jià)，而且該步收率幾乎定量。本發(fā)明路線的重要意義在于，它不同于各國(guó)對(duì)式(I)化合物合成的專利方法，是一條有獨(dú)創(chuàng)性合成高22R含量的式(I)化合物的方法。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1 16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的合成將1g(2.4mM)11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯與1.59g(10.5mM)的叔丁基二甲基氯化硅烷，1.21g(17.8mM)的咪唑于10ml DMF中室溫下反應(yīng)過(guò)夜，直至TLC示反應(yīng)完全。加入10ml的10％HCl溶液終止反應(yīng)。用10ml乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)層，再用10％HCl洗滌有機(jī)層兩次；用3％NaHCO3洗滌三次，再用10ml水洗滌一次。用Na2SO4干燥，濃縮，用丙酮/石油醚重結(jié)晶，析晶后過(guò)濾，即得16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯微黃色結(jié)晶1.13g，收率89％，m.p.155.5～158.5℃。元素分析C29H44O7Si，計(jì)算值C 65.41％，H 8.27％；實(shí)測(cè)值C 65.28％，H 8.16％。IR(KBr，cm-1)3423(υO(shè)H)，1758，1732(υc＝o)，1655(υc＝o)，1614(υc＝c)，1171-1149(υc-o-c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.01，0.06(2×3H，S，Si(CH3)2)，0.86(9H，S，C(CH3)3)，0.97(3H，S，18-CH3)，1.44(3H，S，19-CH3)，2.17(3H，S，-OCOCH3)，4.48(1H，br.S，11β-H)，4.76，4.96(2H，dd，J＝18Hz，21-H2)，4.94(1H，d，16β-H)，6.01(1H，S，4-H)，6.27(1H，dd，J 10.2，1.2Hz，2-H)，7.27(1H，d，J 9.9Hz，1-H)。
實(shí)施例2 16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的合成將實(shí)施例1所得粗品16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯1g(1.88mM)溶于10ml的0.5NKOH/CH3OH中，于室溫下水解0.5h，TLC示反應(yīng)完全。冰水浴降溫至5℃，滴加10％HCl約1.5ml中和PH＝7，再滴加水至固體析出完全，得16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮0.82g，收率89％。m.p.＞120℃。用柱層析純化并用各種溶媒進(jìn)行重結(jié)晶，均析不出結(jié)晶，可直接用于下步反應(yīng)。IR(KBr，cm-1)3447(υO(shè)H)，1715(υc＝o)，1659(υc＝o)，1617(υc=c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.01，0.08(2×3H，S，Si(CH3)2)，0.86(9H，S，C(CH3)3)，0.99(3H，S，18-CH3)，1.45(3H，S，19-CH3)，4.49(1H，br.S，11β-H)，4.59，4.26(2H，dd，J＝20.4Hz，21-H2)，4.98(1H，m，16β-H)，6.03(1H，S，4-H)，6.29(1H，dd，J＝9.9，1.8Hz，2-H)，7.25(1H，d，J＝10.2Hz，1-H)。
實(shí)施例3 16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的合成將實(shí)施例2所得16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮0.5g(1.02mM)，室溫下溶于2.5ml丙酮中，攪拌下加入研磨并干燥過(guò)的無(wú)水K2CO30.28g(2.04mM)及0.25ml(1.52mM)異丁酸酐，攪拌下回流3h直至TLC示反應(yīng)完全后，降溫至0℃，并于冰浴下緩緩滴入50ml水，至不再析出沉淀，過(guò)濾，得白色粉末固體0.54g，收率94.5％。取部分用丙酮/石油醚重結(jié)晶，得16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯結(jié)晶，m.p.144.5～146.5℃。元素分析C31H48O7Si，計(jì)算值C 66.43％，H 8.57％；實(shí)測(cè)值C 66.46％，H 8.72％。IR(KBr，cm-1)3429(υO(shè)H)，1760，1733(υc＝o)，1665(υc＝o)，1620(υc＝c)，1190-1130(υc-o-c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.01，0.06(2×3H，S，Si(CH3)2)，0.86(9H，S，C(CH3)3)，0.97(3H，S，18-CH3)，1.45(3H，S，19-CH3)，1.26，1.21(2×3H，d，21-C(CH3)2)，4.48(1H，br.S，11β-H)，4.73，4.97(2H，dd，J＝18Hz，21-H2)，4.92(1H，d，16β-H)，6.0(1H，S，4-H)，6.28(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz，2-H)，7.27(1H，d，J＝9.9Hz，1-H)。
實(shí)施例4 11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的合成將實(shí)施3所得16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯1g(1.78mM)，室溫下溶于10ml甲醇中，冰浴降溫至0℃，攪拌下緩慢滴加2N HCl水溶液約5ml直至pH＝2-3，室溫下攪拌約2小時(shí)直至TLC示硅醚水解完全。用10％NaHCO3/H2O約10ml中和至PH＝7，加水至不再析出沉淀，過(guò)濾，得白色粉末狀固體0.75g，收率93.8％，m.p.＞135℃。取部分，用丙酮/石油醚重結(jié)晶，得純品(II)，m.p.220～221℃。元素分析C25H34O7，計(jì)算值C 67.26％，H 7.62％；實(shí)測(cè)值C 67.18％，H 7.56％。IR(KBr，cm-1)3408(υO(shè)H)，1730，1717(υc＝o)，1654(υc＝o)，1620(υc＝c)，1157(υc-o-c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.99(3H，S，18-CH3)，1.45(3H，S，19-CH3)，1.25，1.21(2×3H，d，21-C(CH3)2)，4.48(1H，br.S，11β-H)，4.87，4.96(2H，dd，J＝17.4Hz，21-H2)，5.0(1H，m，16β-H)，6.02(1H，S，4-H)，6.27(1H，dd，J＝9.9，2.1Hz，2-H)，7.27(1H，d，J＝5.1Hz，1-H)。
實(shí)施例5 11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的合成將實(shí)施例2所得16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮9.8g(20mM)，室溫下溶于50ml丙酮中，攪拌下加入研磨過(guò)干燥的無(wú)水K2CO35.5g(40mM)，5ml(30mM)異丁酸酐，攪拌下回流3h至TLC示反應(yīng)完全，降溫至0℃，緩慢滴加2N HCl約35ml至PH＝2-3，室溫?cái)嚢?h直至TLC示硅醚水解完全，再加10％NaHCO3水溶液中和至PH＝7，加入100-200ml水直至無(wú)沉淀析出，過(guò)濾，得白色固體約7.64g，收率85.7％。mp＞130℃。取部分用丙酮/石油醚重結(jié)晶，得白色結(jié)晶粉末，m.p.219.5-221℃。
實(shí)施例6式(I)化合物的合成將實(shí)施例4或5所得11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯9g(20mM)，70％HF 100ml投入塑料瓶中，冰鹽浴降溫至-5℃左右，緩慢滴加3.5ml(28.97mM)環(huán)己基甲醛，滴畢，保持-5℃攪拌1小時(shí)。TLC示反應(yīng)完全后用10％NH4OH/H2O約1000ml中和稀釋至PH＝7，過(guò)濾，干燥，得白色粉末狀固體9.72g，收率89.2％，m.p.＞130℃，HPLC示R/S＝88/12。
實(shí)施例7式(I)化合物的合成將實(shí)施例3所得的16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯5g(8.9mM)，70％HF 50ml投入塑料瓶中，冰鹽浴降溫至-5℃左右，緩慢滴加1.51ml(12.5mM)環(huán)己基甲醛，滴畢，保持-5℃攪拌1小時(shí)。TLC示反應(yīng)完全后用10％NH4OH/H2O約500ml中和稀釋至pH＝7，過(guò)濾，干燥，得白色粉末狀固體4.05g，收率84％，m.p.＞120℃，HPLC示R/S＝70/30。
實(shí)施例8 式(I)化合物的合成將實(shí)施例3所得的16α-(叔丁基二甲基硅氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯5g(8.9mM)，70％HF 50ml投入塑料瓶中，冰鹽浴降溫至-5℃左右，先攪拌水解10～20分鐘，再緩慢滴加1.51ml(12.5mM)環(huán)己基甲醛，滴畢，保持-5℃攪拌1小時(shí)。TLC示反應(yīng)完全后用10％NH4OH/H2O約500ml中和稀釋至pH＝7，過(guò)濾，干燥，得白色粉末狀固體4.32g，收率89.7％，m.p.＞135℃，HPLC示R/S＝86/14。
實(shí)施例9 16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯的合成將1g(2.4mM)11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯溶于20mlCH2Cl2中，攪拌下加入1.5ml(16.4mM)的二氫吡喃，加入PTS·H2O 6mg(0.032mM)，20℃下攪拌1.5h，直至TLC示反應(yīng)完全。加入10％NaHCO3溶液直至PH＝7。用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，用乙醚/石油醚重結(jié)晶，析晶后過(guò)濾，即得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯微黃色結(jié)晶1.03g，收率85.7％。取部分用丙酮/石油醚重結(jié)晶，mp246.5～218℃元素分析C28H38O8，計(jì)算值C 66.93％，H 7.57％；實(shí)測(cè)值C 66.97％，H 7.51％。IR(KBr，cm-1)3458(υO(shè)H)，1755，1730(υc＝o)，1657(υc＝o)，1614(υc＝c)，1170-1145(υc-o-c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.98(3H，S，18-CH3)，1.44(3H，S，19-CH3)，2.15(3H，S，-OCOCH3)，4.68(1H，br.S，11β-H)，3.81，3.55(2H，d，26-H)，4.83，4.96(2H，dd，J＝17.4Hz，21-H2)，4.82(1H，d，16β-H)，4.20(1H，d，22-H)，6.0(1H，S，4-H)，6.27(1H，dd，J 8.4，1.8Hz，2-H)，7.02(1H，d，J10.2Hz，1-H)。
實(shí)施例10 16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮的合成將實(shí)施例9所得粗品16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯1g(2.0mM)溶于10ml的0.2NKOH/CH3OH中，于室溫下水解20min，TLC示反應(yīng)完全。冰水浴降溫至5℃，滴加10％HAC約1.5ml中和PH＝7～8，再滴加水至固體析出完全，得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮0.88g，收率96.3％。用丙酮/石油醚重結(jié)晶，析晶后過(guò)濾，即得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮微黃色結(jié)晶，mp189.5～191℃。元素分析C26H36O7，計(jì)算值C 67.83％，H 7.83％；實(shí)測(cè)值C 67.89％，H 7.81％。IR(KBr，cm-1)3430(υO(shè)H)，1758，1730(υc＝o)，1658(υc＝o)，1614(υc＝c)，1170-1149(υc-o-c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.96(3H，S，18-CH3)，1.42(3H，S，19-CH3)，4.45(1H，br.S，11β-H)，3.70，3.90(2H，d，26-H)，4.11，4.63(2H，dd，J＝19.8Hz，21-H2)，4.84(1H，d，16β-H)，4.18(1H，d，22-H)，6.01(1H，S，4-H)，6.26(1H，dd，J 9.3，2.1Hz，2-H)，7.01(1H，d，J9.9Hz，1-H)。
實(shí)施例11 16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的合成將實(shí)施例10所得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮1.0g(2.2mM)，室溫下溶于5ml丙酮中，攪拌下加入研磨并干燥過(guò)的無(wú)水K2CO30.6g(4.4mM)及0.54ml(3.3mM)異丁酸酐，攪拌下回流3h直至TLC示反應(yīng)完全后，降溫至0℃，并于冰浴下緩緩滴入50ml水，至不再析出沉淀，過(guò)濾，得白色粉末固體1.07g，收率93.2％。取部分用丙酮/石油醚重結(jié)晶，析晶后過(guò)濾，即得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯結(jié)晶，mp153.5～156℃。元素分析C30H42O8，計(jì)算值C 67.92％，H7.92％；實(shí)測(cè)值C 67.90％，H 7.96％。IR(KBr，cm-1)3431(υO(shè)H)，1765，1740(υc＝o)，1672(υc＝o)，1615(υc＝c)，1170-1149(υc-o-c)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ，ppm，0.99(3H，S，18-CH3)，1.44(3H，S，19-CH3)，1.25，1.21(2×3H，d，21-C(CH3)2)，4.45(1H，br.S，11β-H)，3.53，4.0(2H，d，26-H)，4.82，4.94(2H，dd，J＝17.7Hz，21-H2)，4.81(1H，d，16β-H)，4.19(1H，d，22-H)，6.0(1H，S，4-H)，6.26(1H，dd，J 10.2，1.8Hz，2-H)，7.02(1H，d，J9.9Hz，1-H)。
實(shí)施例12 11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的合成將實(shí)施11所得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯1g(1.9mM)，室溫下溶于10ml甲醇中，冰浴降溫至0℃，攪拌下緩慢滴加2N HCl水溶液約5ml直至pH＝2-3，室溫下攪拌約2小時(shí)直至TLC示四氫吡喃基水解完全。用10％NaHCO3/H2O約10ml中和至PH＝7，加水至不再析出沉淀，過(guò)濾，得白色粉末狀固體0.78g，收率92.7％。取部分，用丙酮/石油醚重結(jié)晶，得純品(II)，m.p.220.5～221.3℃。
實(shí)施例13 11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯的合成將實(shí)施例10所得16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮1g(2.2mM)，室溫下溶于2.5ml丙酮中，攪拌下加入研磨并干燥過(guò)的無(wú)水K2CO30.6g(4.4mM)及0.54ml(3.3mM)異丁酸酐，攪拌下回流3h至TLC示反應(yīng)完全，降溫至0℃，緩慢滴加2N HCl約5.5ml至PH＝2-3，室溫?cái)嚢?h直至TLC示四氫吡喃基水解完全，再加10％NaHCO3水溶液中和至PH＝7，加水稀釋直至無(wú)沉淀析出，過(guò)濾，得白色固體約0.82g，收率84.6％。mp＞130℃。取部分用丙酮/石油醚重結(jié)晶，得白色結(jié)晶粉末，m.p.219-220.5℃。
式(I)化合物實(shí)施例14 式(I)化合物的合成將實(shí)施例11所得的16α-(2’-四氫吡喃基氧基)-11β，17α，21-三羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯5g(9.4mM)，70％HF 50ml投入塑料瓶中，冰鹽浴降溫至-5℃左右，先水解15～20min，再緩慢滴加2.4ml(19.9mM)環(huán)己基甲醛，滴畢，保持-5℃攪拌3小時(shí)。TLC示反應(yīng)完全后用10％NH4OH/H2O約500ml中和稀釋至pH＝7，過(guò)濾，干燥，得白色粉末狀固體4.15g，收率81.5％，m.p.＞130℃，HPLC示R/S＝85/15。
實(shí)施例15-17 式(I)化合物的合成按照實(shí)施例6、7和8的合成式(I)化合物的方法，以硝基丙烷為溶劑，70％高氯酸為催化劑式(I)化合物，70％高氯酸為4.8ml時(shí)得到的式(I)化合物的收率分別為70％(R/S＝80/20)、50％(R/S＝55/45)、64％(R/S＝68/32)。
實(shí)施例19 式(I)化合物粗品重結(jié)晶將實(shí)施例6所得式(I)化合物粗品10g(18.5mM，R/S＝88/12)溶于28ml丙酮中，攪拌回流下加入6ml純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，75％的丙酮/水洗滌，干燥，得白色結(jié)晶7.2g，收率72％，R/S＝95/5，m.p.204-206℃。
實(shí)施例20 式(I)化合物精制將實(shí)施例19所得式(I)化合物5g(9.2mM)溶于20ml無(wú)水乙醇中，攪拌回流下加入8.5ml純水，靜置降溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，用50％乙醇/水洗滌，干燥，得白色晶體3.5g，收率70％，R/S＝98.5/1.5，m.p.207-208.5℃。
HPLC的條件設(shè)備HP 1084B液相色譜儀，HP 79850 BLC終端和UV檢測(cè)器柱材料Hypersil C18，5um，125×4.6mm檢測(cè)波長(zhǎng)242nm流動(dòng)相乙醇∶水＝6∶4柱溫45℃流速約1.2ml/分
權(quán)利要求
1.一種制備以下式(I)化合物的方法， 其包括將以下通式(II)化合物在酸性催化劑存在的條件下與環(huán)己基甲醛進(jìn)行反應(yīng)， 其中，R1選自氫，四氫吡喃基，或下式硅烷基(A) 其中R2，R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自C1～C7烷基、苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其所述反應(yīng)在選自鹵代烴、硝基烷烴、醚、酮、或酯的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其所述溶劑是1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、丙酮、硝基甲烷或者異丙醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其所述酸性催化劑選自甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸在內(nèi)的一種或一種以上的磺酸，或包括鹽酸、氫溴酸、高氯酸、四氟硼酸和氫氟酸在內(nèi)的一種或一種以上的無(wú)機(jī)酸；如果所述反應(yīng)在不使用有機(jī)溶劑的情況進(jìn)行，酸性催化劑的量比所述反應(yīng)使用有機(jī)溶劑的情況時(shí)的用量多，此時(shí)酸性催化劑也作為溶劑使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述反應(yīng)在-30℃～60℃溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，所述酸性催化劑為氫氟酸，反應(yīng)溫度為-20℃～40℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，所述反應(yīng)溫度為-15℃～10℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，當(dāng)所述R1為四氫吡喃基或-Si(R2)(R3)R4(A)時(shí)，所述通式(II)化合物先在酸性催化劑中反應(yīng)一段時(shí)間，反應(yīng)時(shí)間以使16位上的四氫吡喃基或-Si(R2)(R3)R4(A)水解掉為宜；再加入環(huán)己基甲醛進(jìn)行反應(yīng)。
9.一種以下通式(II)的中間體化合物， 其中R1選自氫，四氫吡喃基，或以下通式的取代基 其中R2，R3和R4可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自C1～C7烷基、苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中間體化合物，所述R2選自甲基、異丁基、叔丁基、1，1，2-三甲基丙基、或苯基；所述R3選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，苯基；所述R4選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的中間體化合物，所述R2為甲基；R3為甲基；R4為叔丁基或1，1，2-三甲基丙基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其作為制備式(I)化合物的中間體的應(yīng)用。
13.一種制備如權(quán)利要求9所述的中間體化合物的方法，其包括(1)以11β，16α，17α，21-四羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯(即下式III的化合物)為原料， 在酸性條件下，與二氫吡喃反應(yīng)；或者，在堿性條件下，與以下通式(B)化合物反應(yīng)， 其中R2，R3，R4可以相同或不同，各自獨(dú)立地代表C1-C7烷基或苯基；X為一離去基團(tuán)，反應(yīng)得到以下通式(IV)化合物 其中R1為四氫吡喃基，或者-Si(R2)(R3)R4(A)(2)第(1)步驟所得式(IV)的化合物皂化，得到以下通式(V)的化合物， 其中，R1為四氫吡喃基，或者-Si(R2)(R3)R4(A)(3)將第(2)步驟所得式(V)化合物用異丁酸酐或者異丁酰氯，對(duì)其21-位羥基異丁?；吹卯a(chǎn)物R1為四氫吡喃基或-Si(R2)(R3)R4取代基的通式(II)化合物；將R1為四氫吡喃基或-Si(R2)(R3)R4取代基的通式(II)化合物選擇性地酸性水解其四氫吡喃基或-Si(R2)(R3)R4，即得R1為氫的通式(II)化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第(1)步驟中，所述酸性條件包括對(duì)甲苯磺酸，HClO4；所述堿性條件由包括三乙胺、DIEA、N-甲基嗎啉、哌啶、咪唑、吡啶、和哌嗪在內(nèi)的有機(jī)堿提供；所述反應(yīng)在包括二氯甲烷，二甲基甲酰胺、咪唑、和四氫呋喃在內(nèi)的非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行；所述式(B)中R2選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，和苯基；R3選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，和苯基；R4選自甲基，異丁基，叔丁基，1，1，2-三甲基丙基，和苯基；所述離去基團(tuán)選自氯、溴或者碘。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第(2)步驟中，所述的皂化是于無(wú)機(jī)堿的有機(jī)醇溶液中，在室溫下進(jìn)行，這里，無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀，有機(jī)醇選自甲醇、乙醇、丙醇或者異丙醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第(3)步驟中，所述異丁酸酐化在K2CO3/丙酮溶液中進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第(1)步驟中所述R2為甲基；R3為甲基；R4為叔丁基或1，1，2-三甲基丙基，X為氯；所述反應(yīng)在室溫下進(jìn)行0.5～10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備治療呼吸道疾病的甾體藥物式(I)化合物的方法，具體地說(shuō)通過(guò)中間體通式(II)化合物，其中R
文檔編號(hào)C07J7/00GK1651454SQ20041008673
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者凌仰之, 張德斌, 孫亮 申請(qǐng)人:天津藥業(yè)研究院有限公司