專利名稱：(s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，特別涉及一種以(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺為原料的制備方法。
背景技術(shù)：
(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)是一種制備抗抑郁藥物-度洛西汀的關(guān)鍵中間體。目前，度洛西汀正在進(jìn)行臨床評(píng)估。
所說的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)是以(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺為原料，立體專一合成的。美國專利5,023,269和中國專利1067681公開了其一種合成方法，所披露的方法均采用如下的步驟將(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉一起溶解，再加入鉀鹽化合物，然后加入1-氟萘，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得。在這些專利中特別強(qiáng)調(diào)，在反應(yīng)液中加入鉀鹽，如苯甲酸鉀、醋酸鉀等，是保持原料手性的關(guān)鍵方法，由此在權(quán)利要求書中對(duì)此方法加以保護(hù)。
由此可見，所述專利公開的方法在合成目標(biāo)產(chǎn)物時(shí)，通過加入鉀鹽以保持原料手性，從而使生產(chǎn)成本較高，產(chǎn)物中副產(chǎn)物較多，后續(xù)處理難度較高，并不是一種最理想的制備方法，有待進(jìn)一步改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種新的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)必須加入鉀鹽的缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的發(fā)明人徹底研究了反應(yīng)機(jī)理，認(rèn)為“加入鉀鹽對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物手性控制具有決定性意義”理由不充分，所以本發(fā)明革除鉀鹽，在反應(yīng)不加入鉀鹽的情況下，通過控制反應(yīng)條件，諸如溫度、反應(yīng)時(shí)間等能有效地完全地控制產(chǎn)物的手性，并有同等或優(yōu)于其反應(yīng)加入鉀鹽的收率。
發(fā)明人經(jīng)過大量試驗(yàn)，將起始原料在有機(jī)溶劑中與氫化鈉和1-氟萘反應(yīng)，不用加入鉀鹽，而是通過控制反應(yīng)體系溫度來控制手性產(chǎn)物的合成，得到立體專一的(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺本發(fā)明的方法包括如下步驟將(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺在有機(jī)溶劑中與氫化鈉混合，然后加入含有1-氟萘的有機(jī)溶劑，30℃～80℃反應(yīng)0.5-24小時(shí)，優(yōu)選1～6小時(shí)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。
按照本發(fā)明優(yōu)選的方案，可在30～45℃反應(yīng)10～60分鐘，然在50～70℃反應(yīng)2-6小時(shí)。
所說的有機(jī)溶劑包括二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、2-甲基吡咯烷酮中的一種，優(yōu)選二甲亞砜；(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉的摩爾比為(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺∶氫化鈉＝1∶1～1∶2；過量氫化鈉對(duì)反應(yīng)沒有優(yōu)勢(shì)。
(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與1-氟萘的摩爾比為(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺∶1-氟萘＝1∶1～1∶1.5；過量1-氟鈉只會(huì)增加副產(chǎn)物，對(duì)反應(yīng)無益。
有機(jī)溶劑中1-氟萘的濃度為1g/mL～0.01g/mL。
化學(xué)反應(yīng)式如下

一般情況下，起始原料(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺在有機(jī)溶劑中與氫化鈉混合，加入1-氟萘進(jìn)行醚化反應(yīng)，必須在加熱高溫條件下進(jìn)行，得到的醚化產(chǎn)物通常失去光學(xué)活性，為混旋的N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，要得到手性產(chǎn)物，特別是立體專一的標(biāo)題化合物很難。本發(fā)明通過對(duì)不同溫度條件的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)通過溫度選擇，可得到立體專一的標(biāo)題化合物。具體如下1.反應(yīng)溫度小于30℃，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，反應(yīng)在24小時(shí)以上都不完全。
2.反應(yīng)溫度在30℃～80℃之間，特別在40℃～65℃之間，反應(yīng)0.5-24小時(shí)，反應(yīng)完全，得到的醚化產(chǎn)物為有光學(xué)活性高的手性產(chǎn)物，經(jīng)重結(jié)晶可得到立體專一的標(biāo)題化合物。
3.反應(yīng)溫度大于80℃，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)迅速，但得到的化合物為失去光學(xué)活性的外混旋物，為標(biāo)題化合物的混旋體。
以下是反應(yīng)溫度與產(chǎn)物ee％的對(duì)照表

由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明在制備過程中通過控制溫度實(shí)現(xiàn)標(biāo)題化合物立體專一的合成，有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明革除了美國專利中控制手性必須加入的鉀鹽，使其反應(yīng)條件及步驟簡化，成本降低，產(chǎn)品純度提高。
本發(fā)明的另一特別優(yōu)勢(shì)是使反應(yīng)的后處理大大簡化。無需通過美國專利中所述的方法，即反復(fù)多次酸堿度調(diào)節(jié)以去除在有機(jī)溶劑中有較大溶解度的鉀鹽(如苯鉀酸鈉)，只需單次直接萃取反應(yīng)液，即可達(dá)到與美國專利同等的純化效果。
本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于有效地去除了成品藥物(度洛西汀)中由鉀鹽帶來的相關(guān)雜質(zhì)，從反應(yīng)路線選擇的角度本質(zhì)上提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1室溫下在2L四頸瓶中加入(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺74.0克，800毫升二甲亞砜和19.2克氫化鈉。攪拌0.5小時(shí)后緩慢加入64.2克1-氟萘溶于100毫升DMSO的溶液，并將內(nèi)溫升至40℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫至60℃反應(yīng)3-5小時(shí)。
反應(yīng)完畢后緩緩加入900毫升水，控制內(nèi)溫在50℃以下。用乙酸乙酯3L分三次萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)層后用水、飽和食鹽水各洗一次。無水硫酸鈉干燥后，濃縮有機(jī)層至1200毫升左右。加入75克85％磷酸，攪拌后得白色固體。抽濾，乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶140克。HPLC分析含量97.0％。
將上述固體置于1L甲苯中，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至水層PH＝9左右，分出甲苯層后，水層用1L甲苯再萃取一次。合并有機(jī)層，依次用水、飽和食鹽水各洗一次。經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。手性柱分析，HPLC顯示其ee值為99.8％。
分析方法1.含量測(cè)定的分析條件儀器HP1100高效液相色譜分析儀色譜柱C18[Dikma Diamonsil(鉆石)，200×4.6mm，5μm]流動(dòng)相乙睛∶pH5.8緩沖液＝67∶33檢測(cè)器UV檢測(cè)檢測(cè)波長230nm流速1.0ml/min進(jìn)樣量20μl2.光學(xué)純度測(cè)定的分析條件儀器HP1100高效液相色譜分析儀色譜柱CHIRALCEL OD column；10μm，4.6*250mm流動(dòng)相異丙醇∶正己烷∶三乙胺(V/V)＝20∶80∶0.3流速1.0ml/min檢測(cè)波長254nm柱溫25℃進(jìn)樣量20μl
權(quán)利要求
1.一種(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟將(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺在有機(jī)溶劑中與氫化鈉混合，然后加入含有1-氟萘的有機(jī)溶劑，30℃～80℃反應(yīng)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為0.5-24小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為1～6小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在30～45℃反應(yīng)10～60分鐘，然在50～70℃反應(yīng)2-6小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說的有機(jī)溶劑包括二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、2-甲基吡咯烷酮中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與氫化鈉的摩爾比為(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺∶氫化鈉＝1∶1～1∶2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺與1-氟萘的摩爾比為(S)-(-)-N，N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羥丙胺∶1-氟萘＝1∶1～1∶1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，有機(jī)溶劑中1-氟萘的濃度為1g/mL～0.01g/mL。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種(S)－(+)－N，N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺新的制備方法。將(S)－(－)－N，N－二甲基－3－(2－噻吩基)－3－羥丙胺在有機(jī)溶劑中與氫化鈉混合，然后加入含有1－氟萘的有機(jī)溶劑，30℃～80℃反應(yīng)0.5－24小時(shí)，優(yōu)選1～6小時(shí)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明在制備過程中通過控制溫度實(shí)現(xiàn)標(biāo)題化合物立體專一的合成，使其反應(yīng)條件及步驟簡化，成本降低，產(chǎn)品純度提高，使反應(yīng)的后處理大大簡化，有效地去除了成品藥物(度洛西汀)中由鉀鹽帶來的相關(guān)雜質(zhì)，從反應(yīng)路線選擇的角度本質(zhì)上提高了產(chǎn)品質(zhì)量。
文檔編號(hào)C07D333/20GK1676522SQ20041001735
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者肖旭華, 馬維勇, 胡杰旻 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院